「印刷技術で生命を守る：印刷技術で拓く未来医療 …...「印刷技術で生命を守る：印刷技術で拓く未来医療」 6 JST 「富山大学新技術説明会」2017年10月31日（火）JST

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JST 「富山大学新技術説明会」2017年10月31日（火） JST 東京本部別館

「印刷技術で生命を守る：印刷技術で拓く未来医療」

富山大学大学院理工学研究部（工学）

生命工学科教授中村真人

准教授黒岡武俊

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1. Re-imagining medical imaging

2. Replacing tissues and organs

3. Designing human-centered medicines

３とおりの方法

By Bhaskar Chakravorti March 7 2016

3 ways in which a 3D printer may one day save your life

医学教育用3次元模型

治療シミュレーション用3次元模型

http://www.washingtonpost.com/people/bhaskar-chakravorti

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Bio-ink

細胞

生体材料

増殖因子

生体組織・臓器

再生医工学：バイオプリンティングへの応用


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Aprecia Pharmaceuticals社

抗てんかん薬「Spritam」

「ZipDoze Technology」

紛体固化式３次元積層造形即崩壊錠

３Dプリンター・印刷技術の薬製造への応用


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本日ご紹介する技術

1. インクジェットの応用①：インクジェット微粒子作製法

2. インクジェットの応用②：

エレクトロスピニングによるナノファイバーシート

3. スクリーン印刷の応用：フィルム製剤製造への応用

4.なぜ今、印刷で製剤を目指すのか？

「印刷技術で生命を守る：印刷技術で拓く未来医療」

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インクジェット・プリンティング技術

＜インクジェットの特徴＞1. 直接印刷2. 写真画質＝高精細印刷

微量な液滴（ピコリットル単位）を作製。極めて均一性の高い液滴を作製。高精度配置技術

3. カラー印刷多色インクコンピュータ制御・オンデマンド印刷

4. ピエゾ式ヘッド熱をかけず打ち出せる。様々なインクが打ち出せる。

5. 高速印刷・大版印刷6. 非接触印刷

微小ノズルから微量のインク液滴を打ち出して、直接インクで描画する印刷技術。

顕微鏡画像

均一なドット

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連続式インクジェット DOD式：ドロップ・オン・ディマンド

サーマル式

Buble

ピエゾ式

Heater

Piezo素子

インクジェットのいろいろ

静電式

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2.0% CaCl2 溶液

インクジェットヘッド

アルギン酸マイクロゲルビーズ

0.8%

アルギン酸Na

均一な微量液滴

①インクジェットによる微粒子作製

セールスポイント①インクジェットの利用で均一な微粒子が得られます。

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Iwanaga S, et．al．Colloids Surf B Biointerfaces. 2013

セールスポイント②インクジェットの利用で均一な乾燥微粒子が得られます。

インクジェット・ドライ法

濃縮

乾燥

均一化

サイズの調整


空気中に吐出

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作製した粒子の電顕像

粒子サイズ：6～7μm


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A：ジェットミル方式（破砕方式）→ 粒子形・サイズとも不整

B：エマルジョン方式（乳化方式）→粒子サイズ不整→油性薬液成分が流出→回収・洗浄・乾燥の工程が必要

C：スプレードライ方式→ サイズ不整

従来の微粒子作製法

D：インクジェット：ゲル微粒子→ サイズ均一*インクジェットドライ法→ サイズ均一→ 造粒・乾燥・分級

A：ジェットミル B：エマルジョン

いろいろな手法で作製した微粒子

C：スプレードライ D：インクジェット

インクジェット微粒子作製法

D：インクジェットドライ


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細胞・タンパク質ゲル材料色素・顔料・染色剤薬剤・生理活性物質ナノ粒子・機能性分子

ピエゾ式インクジェット→熱で変性する材料や薬剤、タンパク質などが使える

インクジェットドライ→室温でも乾燥可能

可視化・染色用微粒子

薬剤・増殖因子デリバリー用微粒子

ナノ粒子・機能性微粒子

可視化・診断用

DDS・治療用


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サイズのコントロール

粒径（μm）

頻度

作製微粒子のサイズのヒストグラム

作製条件によりサイズの制御が可能

薬液造粒乾燥分級

整粒

均一な乾燥微粒子

薬液インクジェットドライ

均一な乾燥微粒子

従来

インクジェットドライ

３つの工程を短縮

② サイズの調整可能

③ 室温で乾燥可能

大きなポテンシャル④ いろいろな材料に対応可能

① １工程で均一な乾燥微粒子を得る


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【まとめ：①】

◎インクジェットによる微粒子作製技術により、

①1つの工程で、均一な乾燥微粒子が得られる

②サイズの調整も可能

③室温で乾燥が可能

④いろいろな材料に応用が可能→可視化・診断用・DDS・治療用従来の医薬品を高度化→次世代の医薬品創出へ

大きなポテンシャル


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ポリマー溶液

表面張力＜電気的吸引力

+

++

+

+

+

電圧

電極版

-

-

-

-

-

ナノファイバー(1～1000nm)

エレクトロスピニング

②電界式インクジェット～エレクトロスピニング

薬剤

DDS:Drug delivery system

静電反発力乾燥

静電式 inkjet

高電圧

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1, Super-specific-surface-area effect

2, Nano-size effect

3, Super-molecular-alignment effect

ナノファイバーの効果

表面積/重量が大きい→溶出性や吸着性の向上乱流がない領域＝流れを妨げない

空気や水蒸気は通過するが水は通過しない

分子の配向性の制御→物性の向上

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（1）Hydrophobic Drugs (疎水性薬剤）

（2）Hydrophilic Drugs（親水性薬剤）

電界式インクジェット～エレクトロスピニング

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薬物放出試験

Nano-fiber 1 : Indomethasin 10%, Polyurethan 90%,

Nano-fiber 2 : Indomethasin 10%, Polyurethan 80%, Propylene Glycol Dicaprylate10%

(absorption enhancer)

経皮サンドイッチ法による薬物溶出試験

経皮放出量の比較


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薬物放出試験・経皮吸収試験

Nano-fiber 1 : Indomethasin 10%, Polyurethan 90%,

Nano-fiber 2 : Indomethasin 10%, Polyurethan 80%, Propylene Glycol Dicaprylate10%


Franzセルによる薬物皮膚透過試験

薬物利用率の比較


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課題：

皮膚バリアのため吸収量は少ない

➢ 吸収性の向上が課題

薬剤が高濃度・大量に必要

➢ 利用効率の向上

皮膚への刺激への対策

個体差への対応

放出制御機能を持たせる

経皮吸収剤利点：

肝臓で代謝される前に患部へ届く

消化管への副作用が少ない

作用時間が長い

貼る面積で調整可能

皮膚刺激：真夏のテープ地獄との声

角質層

表皮

真皮

皮下組織

静脈

毛細血管


病変部経口剤

肝臓を通らず直接、病変部へ

肝臓で分解胃腸障害

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課題：

皮膚バリアのため吸収量は少ない

➢ 吸収性の向上が課題

薬剤が高濃度・大量に必要

➢ 利用効率の向上

皮膚への刺激への対策

個体差への対応

放出制御機能を持たせる

経皮吸収剤利点：

肝臓で代謝される前に患部へ届く

消化管への副作用が少ない

作用時間が長い

貼る面積で調整可能

薬剤放出ナノファイバー製剤

親水性・疎水性のいろいろな薬物材料で作製可能

ナノファイバーによる超比表面積効果とナノサイズ効果

結果として、薬剤利用率の向上

ナノファイバーのナノの特性通気性がよい空気含有率が高い

新剤形への大きなポテンシャル


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共同研究先：富山県工業技術センターより

【まとめ：②】

◎エレクトロスピニングによる薬剤放出ナノファイバー作製技術により、

①親水性・疎水性のいろいろな薬剤で作製可能

②超比表面積効果＋ナノサイズ効果で

→薬剤利用率の向上が期待できる

③ナノファイバーのナノの特性により、皮膚への刺激が少ない経皮吸収剤への応用が期待できる


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スクリーン印刷

孔版印刷

紙に漆を塗った型紙を切り抜き、布地に模様を印刷する。

大正の初めに富山の常木さんという人が型紙に絹を張る方法を考案。スクリーン印刷の始まり。

母体は捺染（なせん）

孔版

紙

スキージスクレッパ

孔からインクを刷りつける

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幅広い材料に適用できる。「空気と水以外ならどんな物にも印刷できる。」

多様なインクに適用できる。高粘度インクに適用できる。

厚膜印刷が出来る。

スクリーン印刷の特徴

ポスター、看板、旗、標識など

玩具、Tシャツ、化粧品容器など

プリント回路、メモリ板、厚膜IC、

プラズマディスプレイ、

液晶、半導体など

商業分野：

生活用品：

工業製品：

スクリーン印刷の応用例

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いろいろな薬の剤形

内服薬錠剤カプセル剤

散剤液剤

外用剤点眼点耳・点鼻噴霧剤

塗布剤・貼付剤坐剤

注射剤皮内注射皮下注射筋肉注射静脈注射

錠剤

散剤・顆粒剤・ドライシロップシロップ剤

カプセル剤

処方薬市販薬

処方薬

➢ 経皮吸収剤

➢ 口腔用フィルム製剤

➢ 口腔内貼付剤

フィルム製剤・シート製剤・経皮吸収剤が注目されている

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フィルム製剤の特徴と利点

1.経口フィルム製剤1.錠剤や散剤よりも服用しやすい高齢者でも飲める小児への優位性

2.介護する場合に飲ませやすい介護者の負担軽減

3.かさばらない、割れない

2.貼付剤・創傷被覆剤としての利用1.口腔内貼付剤2.創傷被覆フィルム剤

3.経皮吸収剤への利用1.経皮吸収剤の利点2.経皮吸収剤の発展性

4.Drug Delivery System(DDS）への発展性

物理的刺激化学的刺激から守る薬剤の浸透場所固定・長時間

フィルム剤：投与量制御容易

錠剤：投与量加減が困難

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◎口腔用フィルム製剤の製造上の課題

製造工程での主薬のロス現行の製造法は、塗工乾燥して製したフィルム製剤シートより所定の形状・サイズに裁断（打ち抜き）する方法

フィルム製剤シート打ち抜きカス

フィルム製剤

打ち抜きカス（残骸）は主薬とともに廃棄している

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印刷技術の応用

主薬を所定の箇所（形状･サイズ）にのみ塗布する形状塗布印刷

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フィルム製剤シート打ち抜きカス

フィルム製剤

打ち抜きカスに主薬は残らない！

◎口腔用フィルム製剤の製造上の課題

製造工程での主薬のロス

薬成分の印刷

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スクリーン印刷によるフィルム製剤の製造への応用

スクリーン印刷技術での薬物印刷実験印刷物

薬剤＋薬剤用色素

画像解析

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色素の濃度と輝度の関係

濃度と輝度の関係（対数軸）

→色素の輝度で薬剤の濃度が推定可能

色ムラの測定

にじみ

インク盛り上がり

→かなり正確に推定可能

スクリーン印刷技術での薬物印刷実験


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共同研究先：富山県工業技術センターより

【まとめ：③】

◎スクリーン印刷によるフィルム製剤の作製① 薬剤自体を塗布することで、薬剤製造上の薬剤の廃棄量

を解消できる

② 色素添加により色認識で、塗布量の推定が可能→ 高品質な製造システムへの展開が可能

◎フィルム製剤の利点

① 服用しやすい・飲ませやすい

② 経皮吸収剤・貼付剤・創傷被覆剤・DDSとしての発展性

◎フィルム製剤と印刷技術は相性が良い

印刷技術導入で、生産効率の向上と新製剤開発が可能


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1. 印刷技術の製造能力

2. 錠剤の欠点を克服する新製剤

3. DDSを含む高機能を発揮する製剤

➢ 日本独自の剤形と生産技術を発展させる

➢ 錠剤・カプセルの欠点を克服する新製剤

➢ 新しい製造技術による医薬品の創出

薬生産は、大量生産が進み、これからは価格競争となる。（錠剤・カプセル＝欧米がオリジナル）

途上国での最新装置を導入しての生産が進む。

対策

本提案印刷技術

フィルム製剤

DDS製剤

なぜ今、印刷で製剤を目指すのか？

現在の医薬品製造産業の問題点

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インクジェット微粒子作製法：欧米にない技術

スクリーン印刷による薬の印刷：欧米にない技術

経皮吸収剤・フィルム製剤：日本発の技術

DDS製剤：未開発領域・大きな発展性がある領域

印刷技術：日本に強みがある

• 高精細・カラー印刷・大量印刷・高速印刷• オンデマンド印刷・デジタル印刷• ３次元積層・３Dプリンター• 印刷周辺技術：画像計測・製造ライン化・自動化

未来への発展性：• オーダーメイド医療や、IoT／AI時代への発展性


本提案を進めるべき理由

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実用化に向けた課題

• 薬剤製造用装置の試作：実験機から実際の薬剤の製造装置にグレードアップが必要。

• 薬剤の選定：実用化に向けて行動するために、印刷での製造に適した具体的な薬剤を選定する。

• 医薬品製造プロセスの確立：技術を統合して製造ラインを確立する必要がある。印刷装置開発企業・製薬・製剤関連企業の参入を希望する。

• 事業化：医薬品生産ラインを稼働させ、医薬品製造を行い、それを事業化する企業の参加が必要。


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印刷による製剤：想定される用途

インクジェット微粒子

◎医薬品製造➢ 可視化・診断用微粒子➢ DDS・治療用微粒子➢ 製剤

◎再生医療：生体材料・足場材・バイオセンサ◎化粧品業界◎食品業界

エレクトロスピニング・ナノファイバー

◎医薬品製造➢ 経皮吸収薬・DDS・創傷被覆剤

◎化粧品業界◎食品業界

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スクリーン印刷によるフィルム製剤作り

◎医薬品製造➢ フィルム剤の製造・高度化へ➢ 小児用薬剤へ➢ 口腔内貼付剤➢ 創傷被覆剤➢ 経皮吸収剤➢ DDS剤➢ ３次元積層印刷

◎再生医療◎化粧品業界◎食品業界➢ サプリメント・菓子・可食フィルムなど

印刷による製剤：想定される用途

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• 生命を助けるためのものづくり：志の高い企業歓迎。

• 日本の印刷関連企業が持つ高い技術やノウハウにより、十分実現可能と考える。

• 印刷技術・印刷装置の開発＋薬製造技術・装置開発の技術と経験を持つ企業、および薬製造企業の連合での共同研究を希望。事業化を目指したい。

• 適した企業➢世界進出・世界展開を狙う企業➢DDSや機能的微粒子の生産を開発中の企業➢ライフサイエンス分野への展開を考えている企業

印刷による製剤：企業への期待

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• 発明の名称：インクジェット微粒子作製技術• 登録番号：特許第4644786号• 出願人：富山大学発明者：中村真人、渡邊昭彦

• 発明の名称：ナノファイバー経皮吸収剤• 特願：2012-201509号、申請：平成24年9月13日• 出願人：テイカ製薬株式会社、富山大学、富山県工業技術センター• 発明者：島谷隆夫、中村真人、九曜英雄、他

• 発明の名称「経口投与用フィルム製剤の製造方法」、• 特願2015-113775号、申請：平成27年6月4日• 出願人：救急薬品工業株式会社、東京プロセスサービス株式会社、富山大学、富山県工業技術センター、

• 発明者：山崎裕洋内冨遼、高木眞二、中村真人

• その他

本技術に関する知的財産権

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• 2009年インクジェット微粒子作製技術：JSTシーズ探索事業に採択

• 2011年学長裁量経費：富山医薬工連携の探索

• 2012年ナノファイバー：産学官共同研究実施

• 2014年フィルム製剤：企業と共同研究実施

• その他：企業との共同研究の経験あり

印刷による製剤：産学連携の経歴

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国立大学法人富山大学

研究推進機構産学連携推進センター兼研究戦略室

主任コーディネーター博士(工学)

髙橋修 Osamu Takahashi

〒930-8555富山県富山市五福3190

TEL:076-445-6120 FAX:076-445-6939

E-mail: [email protected]

印刷による製剤：お問い合わせ先

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