医薬品開発における薬物間相互作用予測の意義

第一三共株式会社

薬物動態研究所

井上 晋一

医薬品開発におけるSimCYPの利用

第一三共株式会社

薬物動態研究所

井上 晋一

2

医薬品開発における薬物間相互作用予測／シミュレーションの意義

薬物相互作用（DDI）のない安全な医薬品を開発する

DDIの程度を前臨床段階で見積もる

3

医薬品開発における薬物間相互作用予測／シミュレーションの意義

探索 DDIリスクのない候補化合物の探索

DDIリスク回避の方向性

CYP阻害／誘導能があってもDDIリスクの低い化合物を救う

開発 適切な臨床DDI試験のプロトコール立案

臨床におけるDDIメカニズムの解析

SimCYPは大変有用なツールである

4

SimCYP

G.T. Tucker教授、 Dr. A. Rostami-Hodjegan教授（英国シェフィールド大学／SimCYP社）により開発

Population-Based ADME SimulatorIn vitroデータからin vitro-in vivo外挿（IVIVE）により、 薬物クリアランス／血漿中濃度推移のシミュレーション 薬物相互作用のシミュレーション

全ての生理学的パラメータに個体間変動を考慮

5

SimCYP

コンソーシアムによる運営 メンバー（製薬企業のみ記載）

Abbott, Biovitrum, Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, GSK, Johnson & Johnson, Lundbeck, Merck, Novartis, Nycomed, Otsuka, Pfizer, Roch, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda, UCB, Daiichi Sankyo

コンソーシアム企業

SimCYP社

研究開発費研究内容要望

研究、新機能開発（年1回のバージョンアップ）

現在Ver. 8.2

6

SimCYPプロジェクト

IVIVEの確度を向上させる

新しいモデル、モデル検証、適切なパラメータ

個人差を考慮 （SimCYPポリシー）

Virtual populationでのシミュレーション

Prospectiveな解析

IVIVE

Cf. PopPK Retrospective手法

Environment Disease

Genetics

7

IVIVE

一般的なアプローチ

In vitro代謝データ（発現系etc）

PKモデル(Well stirred model etc)

パラメータ(QH、CYP発現量、体重etc)平均値

CL＝○ L/hr （平均値）

健常人男性体重70 kg…

In vitro代謝データ（発現系etc）

PKモデル(Well stirred model etc)

パラメータ遺伝的、生理学的人口統計学的、民族的変動を考慮

クリアランス

頻度

SimCYP

8

肝臓における各CYP分子種の発現量Rowland Yeo K et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 57: 678-9.

Abundance:

Other

2C9

2C192E12D6

3A4

1A22C18

2C8

pmols P450 isoformper

mg of microsomal protein

35047336371Total219671311553A118119761113A42346149612E19861782D6

1261069142C191745460732C91148119242C82411477112B6428429362A6

1196737521A2

NCV(%)GMMean

CaucasianCYP

9

IVIVEのプロセス（SimCYP）

In vitro CYP代謝データ（発現系）

肝血流速度（QH）CYP発現量／肝臓血漿蛋白非結合型分率（fu）血球／血漿中濃度比（RB）

肝クリアランス（CLH）

肝アベイラビリティ（FH）

腎クリアランス（CLR）全身クリアランス（CLsys）

バイオアベイラビリティ（F）

経口吸収率（Fa）

経口クリアランス（CLpo）

小腸アベイラビリティ（Fg）

CYP3A発現量／小腸Qgut

青字：ユーザー入力赤字：SimCYPライブラリー

小腸モデル

肝臓モデル

10

SimCYPを用いた経口クリアランス予測の一例：Midazolam (2 mg)

0

100

200

300

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011

Trial Groups

Cle

aran

ce (l

/hr)

Trials MedianIn vivo medianIn vivo 95th PercentileIn vivo 5th Percentile

Real in vivo data from 35 individuals

N=35のシミュレーションを10サイクル実施

11

経口クリアランスの予測（SimCYP）

0.01

0.1

1

10

100

1000

10000

0.01 0.1 1 10 100 1000 10000Observed CL (L/h)

Pred

icte

d C

L (L

/h)

s-wrf

caf

zlp

cyc

mdzsld

tltclz s-mph

dexomp

chlr

trz

apz

tlb

buf

theophen

met

dic

simCentraltendency

&

Measure ofvariability

12

In vitro代謝

データ

In vivoクリアランス予測

IVIVE

分布PBPKモデル

トランスポータ蛋白結合

吸収ADAMモデルP-gp

代謝阻害（直接阻害、MBI）誘導UGT

SimCYPの幹

SimCYPでできること

Virtual populationにおける個体差を考慮した

薬物相互作用シミュレーション経時変化シミュレーション

13

SimCYP applications

Drug-drug interaction Enzyme induction Pediatric Ethnic difference Polymorphism PK/PD Rat version (SimCYP Rat) Etc.

14

Application: Ethnic difference

*p<0.01.Boxes represents geometric means and 50% confidence intervals.Wiskers represent 90% confidence intervals.Numbers of livers: Caucasian: 42-241, Japanese: 31-132

Oriental (JP+Chinese) Only 1A2, 2C9, 3A4, 3A: 108-174

2C19

**

* *

*

*

p=0.11**

**

*

*p=0.24

CY

P (

pmol

P45

0/m

g pr

otei

n)

2C9

2E1

3A4 3A 1A2

2A6

2B6

2C8

2D6

CaucasianJapaneseOriental

0

20

40

60

80

100

120

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Applications: Paediatric CL 15

Caffeine (Birth to 18 years)[an example of a low extraction drug]

0.01

0.1

1

0.01 0.1 1Observed CL

(L/kg/h)

Pred

icte

d C

L (L

/kg/

h)

Neonate

Infants

Adults

Children

Applications: Paediatric CL

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Applications: Drug interaction

被相互作用薬 or 阻害／誘導薬

CYP 阻害（直接阻害、mechanism based阻害）

CYP 誘導

蛋白結合

トランスポーター 開発中（2010リリース）

肝臓および小腸：

PK parameterモード 阻害／誘導剤濃度が一定、CLH、FHおよびFgの変化

PK profileモード

阻害／誘導剤の濃度推移を考慮、濃度推移の変化

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FDA Draft Guidance

rifampicin, carbamazepine

atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, zefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin

midazolam, buspirone, felodipine, lovastatin, eletriptan, sildenafil, simvastatin, triazolam

3A4/3A5

ethanoldisulfirumclorzoxazone2E1

paroxetine, quinidine, fluoxetine

desipramine, dextromethorphan, atomoxetine

2D6

rifampicinomeprazole, fluvoxamine, moclobemide

omeprazole, esoprazole, lansoprazole, pantoprazole

2C19

rifampicinfluconazole, amiodaronewarfarin, tolbutamide2C9

rifampicingemfibrozilrepaglinide, rosiglitazone2C8

efavirenz2B6

fuvoxaminetheophylline, caffeine1A2

InducerInhibitorSubstrateCYP

18

探索研究におけるCYP阻害／誘導リスク

評価

CYP阻害（直接阻害、MBI）、誘導のポテンシャル評価 クライテリア例： CYP3A4阻害 IC50 10 µM以上

DDIリスク CYP阻害／誘導ポテンシャル 阻害／誘導剤血中濃度 ミクロソーム中の蛋白結合 血中蛋白結合 投与量 吸収速度定数

DDIの定量的予測が必要

19

DDIシミュレーションにおけるSimCYPの利用：探索研究

CYP阻害／誘導によるDDIリスクを簡単に目に見えるかたちにして合成研究者に示すことができる

DDIシミュレーションにより、DDIリスク回避の必要性、リスク回避の方向性を合成研究者に示す

20

Simvastatin (40 mg)と化合物A (20 mg)のSimCYPによるDDIシミュレーション

化合物A：CYP3A4直接阻害Ki 1 µM、ミクロソーム中非結合型分率（fumic） 0.1、他はnifedipineと同じプロファイル

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

0 12 24

Time - Substrate (h)

Sys

tem

ic C

once

ntra

tion

(mg/

L)

Simvastatin濃度推移

化合物A併用

Control 0.620.48Fh

0.840.06Fg

5758CL (L/h)

+化合物AControl

Simvastatin PKパラメータ

21

DDIリスク低減の方向性

0

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

0.007

0 12 24

Time - Substrate (h)

Syst

emic

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

0

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

0.007

0 12 24

Time - Substrate (h)

Syst

emic

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

0

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

0.007

0 12 24

Time - Substrate (h)

Syst

emic

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

阻害ポテンシャルの軽減Ki 1 µM 10 µM

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

0 12 24

Time - Substrate (h)Sy

stem

ic C

once

ntra

tion

(mg/

L)

fumicの増大fumic 0.1 1

薬効の増強Dose 20 mg 2 mg

22

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1.0

1.6

2.2

2.8

3.4

4.0

4.6

5.2

Increase in Plasma Methadone Concentration(Ratio)

Popu

latio

n

0%

25%

50%

75%

100%

Cum

ulat

ive

Perc

enta

ge

High 3A4Renally Impaired

Mean = 1.6

Min = 1.2

Max = 5.2

RITONAVIR - METHADONE

Applications: Drug interaction

23

Application: PK/PD

The use of mechanistic DM-PK-PD modelling to assess the power of pharmacogeneticstudies – CYP2C9 and warfarinas an exampleGL. Dickinson, MS. Lennard, GT. Tucker & A. Rostami-Hodjegan (University of Sheffield and Simcyp Limited)Br J Clin Pharmacol, 64: 14-26 (2007)

24

Frequency and relative activity of each of the common CYP2C9 genotypes

100.4*3/*3

401.4*2/*3

700.9*2/*2

5511.6*1/*3

8520.4*1/*2

10063.5*1/*1 (WT)

Relative activity (%)

Frequency (%)

Genotype

25

PK-PD model: (S)-warfarin

PC: prothrombin complex, PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio

SimCYPアルゴリズム

26

Outcomes of simulations to determine the statistical power of PK studies of (S)-warfarin to detect differences between AUC in wild-type vs.

*1/*3, 11.6%, 55%

*2/*3, 1.4%, 40%

*2/*2, 0.9%, 70%

*1/*2, 20.4, 85%

*3/*3, 0.4%, 10%

ゲノタイプ, 頻度, 相対活性

27

Outcomes of simulations to determine the statistical power of PD studies of (S)-warfarin to detect differences between AUEC in wild-type vs.

ゲノタイプ, 頻度, 相対活性

*1/*3, 11.6%, 55%

*2/*3, 1.4%, 40%

*2/*2, 0.9%, 70%

*1/*2, 20.4, 85%

*3/*3, 0.4%, 10%

28

The outcomes of reported studies of the PK and/or PD of warfarin with respect to CYP2C9 genotype

X: 差なし、: 差あり

29

結果、結論

Published studies 21% (20/95)：統計的差あり

Simulation 20% (19/95)：統計的差あり

In vitro代謝データを含むmechanistic population PK/PDモデルを用いたclinical trial simulationにより、臨床試験におけるCYP2C9 genotypeに関連するPKまたはPDの差の検出力

を見積もることが可能

臨床試験の計画に有用

30

http://www.simcyp.com/