2019年3月8日がんゲノム医療Young Summit

がんゲノム医療“Tumor agnostic”

国立がん研究センター東病院消化管内科 谷口浩也

2分子標的治療薬（IOを含む）の登場

殺細胞性抗がん剤 分子標的治療薬

Mode of Action 腫瘍に広く作⽤特定の分⼦異常を持つ

腫瘍細胞

第I相試験の目的推奨⽤量の決定有害事象確認

推奨⽤量の決定探索的な抗腫瘍効果

推奨⽤量 ⽤量制限毒性 PK/PDや効果も

第I相試験デザイン 3+3 Basket, Umbrella等

次相試験デザイン 臓器別Phase2試験 治療標的別Phase 2

ゴールPhase3試験

⇒承認Signal finding

Fast track

Calvo E, et al 2017 ASCO 改変

3臨床開発デザインの変化

4小細胞肺癌の遺伝子異常

“Long tail”

5癌種別ERBB2遺伝子異常の頻度

多くの癌腫で低頻度な集団（Orphan fraction）

6

7

8

9Tumor agnostic trialの問題点

10

11

12SUMMIT試験：HER2/3変異陽性癌へのNeratinib

Nature. 2018 Feb 8; 554(7691): 189–194.

13Tumor agnostic trialの難しさ:癌腫の違いNature. 2018 Feb 8; 554(7691): 189–194.

14Tumor agnostic trialの難しさ:変異タイプの違い

15Tumor agnostic “trial” から“approval”へ

Pembro for MSI-H/dMMRsolid tumors

Larotrectinib for solid tumorswith NTRK fusions

Tumor agnostic (TA) trial⇒ TA developmentへ

・ Heterogeneity of effects?・ Differences in CNS penetration・ How will treatment effects be measured?・ Does the drug work best in combination?・ Unmet need?

・ How will patients be identified?・ Pediatric formulation necessary?

Lemery S, et al. Regulatory Considerations ASCO 2018

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Diaz LA Jr, et al: 2017 ASCO #3071.

Endometrial

Gastric

Small intestinal Pancreatic

Biliary

Small cell lung

Mesothelioma

AdrenocorticalBladderThyroidCervicalGlioma

NeuroendocrineOvarianProstateRenal cell

RetroperitonealSalivarySarcomaTesticular

1％1％1％1％1％1％1％1％1％1％1％1％1％

Colorectal

ORR 28％, DCR 51％

1009080706050403020100

-10-20-30-40-50-60-70-80-90

-100

Change f

rom

base

line, ％

CRC1009080706050403020100

-10-20-30-40-50-60-70-80-90

-100

Change f

rom

base

line, ％

non-CRCORR 38％, DCR 58％

KN164/158試験

⻑期奏効例が多い

19Absence ofimmunotherapy

PD-L1/PD-1 interactionblocks T-cell activation

Presence ofanti–PD-1

PD-L1/PD-1 interactionblocked by antibody, freeing

T cell to kill tumor cell

Mismatchrepair

deficiencyFrameshiftmutations

Mismatchrepair

deficiencyFrameshiftmutations

Protein withmutation-associatedneoantigen (MANA)

Protein withmutation-associatedneoantigen (MANA)

Tumor cell Tumor cell

MANA/MHC

TCR

PD-L1

PD-1

T-cellanergy

MANA/MHC

TCR

PD-L1

PD-1

Anti–PD-1antibody

T-cellactivation

MSI-H癌は腫瘍組織によらずTMB-Hである(hypermutated phenotype)

TMB-Hはneoantigen高発現である

Neoantigen高発現は腫瘍細胞の⾃⼰免疫認識 (autologous immune recognition)に繋がる

腫瘍neoantigen特異T細胞上のPD-1をブロックすることにより抗PD1抗体は抗腫瘍免疫応答を活性化する

MSI-H癌におけるPD-1のブロックは癌腫によらず有効な抗腫瘍免疫に繋がる可能性がある

共通の抗腫瘍メカニズム

20

子宮内膜がん

胃がん

小腸がん

大腸がん

子宮頸がん

神経内分泌がん

肝細胞がん

前立腺がん

胆管がん

子宮肉腫

甲状腺がん

腹膜または後腹膜肉腫

ぶどう膜黒色腫

女性器悪性腫瘍(

子宮以外)膵がん

卵巣がん(

間質性)

小細胞肺がん

原発不明がん

卵巣がん(

表層上皮性)

非小細胞肺がん

乳がん

食道がん

膠芽腫

軟部組織肉腫

StageI-III

Stage IV

MSI-H固形がんの割合

癌腫別での第Ⅲ相試験実施は非現実的である

希少フラクションである

21

14癌種で奏効が認められた “Durable” response

多数の癌種で効果が認められた

22

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

メルケル細胞がん

メルケル細胞がん

dMMR固形がん

悪性黒色腫

メルケル細胞がん

悪性黒色腫

dMMR大腸がん

既治療悪性黒色腫

尿路上皮がん

尿路上皮がん

尿路上皮がん

腎細胞がん

悪性黒色腫

尿路上皮がん

肺扁平上皮がん

尿路上皮がん

肺非扁平上皮がん

肝細胞がん

頭頸部がん

尿路上皮がん2次治療

子宮頸がん

肝細胞がん

非小細胞肺がん

頭頸部がん

胃がん

メラノーマでは第Ⅲ相試験で有意な生存延⻑を認めている奏効割合

生存への効果は課題があるが・・・

23

24

25GOZILA Project

26まとめ：”Tumor agnostic” development

分子標的治療薬の登場により、新たな治療開発のスキームが生まれた Phase I expansion cohorts, phase II basket trials.. これらのデザインを用いたpivotal trialsが実施されている 実例：MSI-H/dMMR固形がんへのPembro、TRK阻害剤..

Tumor agnostic trialsは新しい研究へのプラットフォームでもある 未知のrare variantへの有効性の確認 早い治療ラインや補助療法への展開 耐性メカニズムへの理解 耐性克服のための新しい治療