Upload
shintadewipermatasari
View
18
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
ONKOGENESIS
Citation preview
PERTUMBUHAN PERKEMBANGAN SEL DAN KANKER
Siklus pembelahan sel Regulasi dalam pembelahan sel Studi onkogenesis in vitro Transformasi sel oleh virus Onkogen dan tumor suppressor gene Perubahan genetik dan epigenetik pada kanker manusia
Empat fase dalam siklus sel : Fase M (mitosis) sitokinesis G1 Fase S : replikasi DNA G2
Siklus sel embrionik : Tidak terjadi pertumbuhan sel Fase S dan fase M
Siklus pembelahan sel : Regulasi Terkoordinasi dengan pertumbuhan sel dan replikasi DNA Progeni sel dengan genom yang lengkap
Pengaturan siklus selInternal : fase2 pertumbuhan sel control points mengatur keberlanjutan siklus sel pada tiap tahapDipengaruhi oleh faktor ekstrasel
START pada Saccharomyces cerevisiaeSinyal : nutrien, mating factors, ukuran sel
Pada sel binatang : Pengaturan pada restriction points oleh faktor pertumbuhan
Pada umumnya pengaturan siklus sel yang utama terjadi di G1
Cell cycle checkpoints:Mencegah pembelahan sel masuk ke fase selanjutnya bila fase sebelumnya belum lengkapMemastikan kromosom yang rusak atau tidak lengkap tidak bereplikasi dan diwariskan ke sel anak.
DNA rusak/ replikasi tidak sempurna Aktivasi jalur sinyal (terutama berupa kinase protein)- Penghentian siklus- Aktivasi reparasi DNA- apoptosis
Protein pengendali siklus sel a.l. : p53, MPF (maturation promoting factor), Rb, dll.)
Protein p53 berperan penting pada penghentian siklus di G1.Kerusakan DNA akan mengaktivasi ATM dan Chk2 ----- fosforilasi p53 ---- stabilisasi p53 ----- jumlah meningkat ------ induksi berbagai protein ------- cell arrest
Replikasi DNA hanya terjadi sekali per siklus sel Dikendalikan oleh protein MCM MCM dan ORC berikatan pada ORI ---- inisiasi replikasi DNA MCM : licencing factor Setelah replikasi dimulai, MCM akan dilepaskan MCM hanya mengikat DNA pada fase G1
Pengendalian dari fase G2 ke fase M oleh Maturation promoting factor (MPF). Chk1 & Chk2 memfosforilasi Cdc25C fosfatase---- inaktif ---- MPF tidak aktif --- G2 arrest
Pada fase S dan G2, Cdc2 membentuk kompleks dengan cyclin BFosforilasi Cdc2 pada Thr 161 : aktivasi MPFFosforilasi Cdc2 pada Thr 14 dan Tyr 15 : inaktivasiDefosforilasi ----- MPF aktif ---- mitosisAktivitas MPF berakhir dengan degradasi Cyclin B
Peranan cyclin dan cdk pada siklus selMekanisme aktivasi Cdk
Faktor pertumbuhan dan siklin tipe DProliferasi sel binatang terutama dikendalikan oleh faktor pertumbuhan ekstrasel
Tahap-tahap mitosis pada sel binatang
Referensi :
GM Cooper & RE Hausman. The Cell A Molecular Approach, 3rd ed. ASM Press, 2004 (Chapter 15)
LM Franks & NM Teich (Eds). Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer, 3rd ed. Oxford University Press, 1999
GM Cooper. Oncogenes, 2nd ed. Jones and Barlett Publisher, 1995
DJ McCance. Human Tumor Viruses. ASM Press, 1998
SJ Flint et al. Virology: Molecular Biology , Pathogenesis, and control. ASM Press,
M Verma et al. Epigenetics and Cancer, Critical Reviews in Clinical Laboratory Science 2004; 41, 5/6; Proquest Medical Library pg585.
Kanker adalah penyakit genetik dan epigenetik. Onkogenesis mencakup pertumbuhan berkelanjutan populasi sel yang mengalami akumulasi mutasi.
Proses genetik : perubahan urutan DNA (mutasi, dll) Mutasi ini mempengaruhi berbagai tahap pada jalur-jalur yang mengatur komunikasi sel, pertumbuhan dan pembelahan sel --- pertumbuhan tidak terkendali --- disorganisasi sel --- akhirnya kanker Mutasi : keturunan, atau merupakan akibat pemaparan dengan karsinogen atau mikroorganisme, termasuk virus. Diperkirakan sekitar 20% dari kanker pada manusia disebabkan oleh infeksi virus
Proses epigenetik :- Perubahan kromatin- Metilasi daerah promoter
Tumor : any abnormal proloferation of cellsCancer : a malignant tumorCarcinogen : a cancer-inducing agentCell transformation : the conversion of normal cells to tumor cells in cultureOncogene : a gene capable of inducing one or more characteristics of cancer cellsTumor supressor gene : a gene whose inactivation leads to tumor developmentTumor initiation : the first step in tumor development, resulting from abnormal proliferation of a single cellTumor progression : The accumulation of mutations within cells of a tumor population, resulting in increasingly rapid growth and malignancyTumor promoter : A compound that leads to tumor develop-ment by stimulating cell proliferationTumor virus : a virus capable of causing cancer in humans or animals
Penelitian onkogenesis in vitro Transformasi selPotensi onkogenik pada sel terinfeksi virusCatatan : transformasi = tumor
Sifat-sifat sel yang tertransformasi
Dapat tumbuh tak terbatas (imortal) Kebutuhan akan faktor pertumbuhan berkurang Kerapatan sel tinggi Hilangnya contact inhibition (dapat tumbuh menumpuk, membentuk fokus sel) Anchorage independent (dapat tumbuh pada agar semisolid) Bentuk sel berubah (sel membulat dan refraktil) Membentuk tumor pada binatang percobaan.
Sifat-sifat lain sel kanker: Sekresi protease (mis. Kolagenase ----- menembus lamina basal) Mensekresi faktor pertumbuhan yang menstimulasi proliferasi sel endotel kapiler di sekitarnya ----- angiogenesis gagal berdiferensiasi ---- proliferasi berlanjut- Tidak mengalami apoptosis, meskipun terjadi kerusakan DNA sel
PENGENDALIAN PERTUMBUHAN DAN PEMBELAHAN SELRangkaian transduksi signalsel membelah/ berhenti tumbuh/ berdiferensiasi / mati
Onkogen : sebagai gen virus atau gen sel yang bila dimasukkan ke dalam sel yang sesuai, sendiri atau bersama gen yang lain, dapat mengubah sifat sel normal menjadi sel ganas (disebut transformasi sel), atau menginduksi sifat transformasi neoplastik.
Protoonkogen : sedangkan gen normal sel yang dapat berubah menjadi onkogen aktif karena mutasi atau ekspresi yang berlebihan
Gen pengendali tumor (tumor suppressor gene) : gen yang terlibat dalam transformasi neoplastik hanya bila gagal berfungsi.
Tumor : any abnormal proliferation of cellsCancer : a malignant tumorCarcinogen : a cancer-inducing agentCell transformation : the conversion of normal cells to tumor cells in cultureOncogene : a gene capable of inducing one or more characteristics of cancer cellsTumor supressor gene : a gene whose inactivation leads to tumor developmentTumor initiation : the first step in tumor development, resulting from abnormal proliferation of a single cellTumor progression : The accumulation of mutations within cells of a tumor population, resulting in increasingly rapid growth and malignancyTumor promoter : A compound that leads to tumor develop-ment by stimulating cell proliferationTumor virus : a virus capable of causing cancer in humans or animals
Karsinogen:Menginduksi mutasi / kerusakan DNA Radiasi, karsinogen kimia (asap rokok : benzo(a)pyrene, dimetilnitrosamin, dll), aflatoxin.Menstimulasi proliferasi sel (tumor promoters) Phorbol esters : mengaktifkan kinase protein C Hormon estrogen
VIRUS ONKOGENIK Onkogenesis : hasil akumulasi berbagai perubahan genetik yang mengubah ekspresi atau fungsi dari protein yang penting pada pengendalian pertum- buhan dan pembelahan sel. Virus onkogenik dapat menyebabkan perubahan- perubahan yang mempengaruhi proses ini.
VIRUS ONKOGENIK DAN KANKER PADA MANUSIAVIRUSKANKERVirus RNA Virus Hepatitis C Karsinoma hepatoseluler HTLV-1 ATLVirus DNA Virus hepatitis B Karsinoma hepatoseluler Virus papilloma manusia Papilloma dan karsinoma Herpes virus 8 Sarkoma Kaposi Virus Epstein BarrLimfoma Burkitt Ca nasofarings
Tumor supressor genesGeneChromosomeNeoplasmsAPC5q21-22Familial adenomatosis polyposisBCNS9q31MedulloblastomaBRCA117q12-21Breast & ovarian carcinomaBRCA213q12-13Breast carcinomaCMAR/CAR16qBreast & prostate carcinomaDCC18q21Colon carcinomaINHA (a inhibin) 2q33-qterGonadal tumoursMEN 111q13Parathyroid, pancreatic and pituitary tumorsNF117q11.2Neurofibromatosis type 1 (Neurofibroma)NF222q12Neurofibromatosis type 2 (Schwannoma, meningioma)NM2317q21.3Neuroblastoma, colon carcinomaP16/MLM/9p21Melanoma, pancreas adenocarcinoma, MTSnon-small cell lung carcinomap5317p13.1Breast, colon & lung carcinomasosteosarcoma, astrocytoma, etcRB13q14Retinoblastoma, osteosarcoma, breast, bladder & lung carcinomaVHL3p25renal ca., pheochromocytoma, hemangiomaWT111p12Wilms tumorINK4melanoma, lung ca, brain tumors, leukemia, lymphomasPTCBasal cell carcinomaPTENBrain tumors, melanoma, prstate, endometrial, kidney and lung carcinoma
Fusi sel normal dan sel neoplastik menghasilkan sel hibrid yang non-neoplastik Gen supressor tumor inaktif bersifat resesif
- Manifestasi retinoblastoma terjadi setelah kedua alel gen Rb terinaktivasi
Adenovirus E1A,SV40-LT, HPV16&18 E7-- bind to Rb-related proteins
Pembatalan kontrol titik restriksi oleh Rb
Inaktivasi p53 oleh protein-protein virus adeno dan papova
Regulasi apoptosis oleh protein virus dan protein sel
MEKANISME INDUKSI TUMOR OLEH VIRUSTidak langsungSupresi sistem imun pejamu(HTLV-1, HIV-1, CMV, avian reticuloendotheliosis virus, feline leukemia virus, Mareks disease virus)Stimulasi proliferasi sel, target perubahan neoplastik lain bertambah.a. Regenerasi sel setelah sitolisis oleh virus (kemungkinan : HBV, HCV)b. Mitogenesis sel imunokompeten atau sel lain (kemungkinan : beberapa virus lekemia mencit, HTLV-1, HIV-1)
LangsungHit & run- DNA atau fungsi virus bekerja sesaat- Keberadaan gene atau struktur virus tidak perlu menetap- Contoh : BPV, beberapa virus herpes (a.l. EBV)Bagian gene virus yang penting tetap berada di sela. Virus memiliki gen yang produknya secara langsung atau tidak langsung berfungsi dalam terjadinya tumor (onkogen) I. Onkogen telah berevolusi dari proto-onkogen sel normal (RSV) ii. Onkogen langsung ditransduksi dari protoonkogen saat infeksi virus (FLV, ALV) iii. Onkogen tidak mempunyai homolog gen sel normal (SV40, polyomavirus, papillomavirus, adenovirus, EBV, HTLV-1)MEKANISME INDUKSI TUMOR OLEH VIRUS
2.b. Mutagenesis dengan insersi - Insersi DNA virus pada genome sel meningkatkan atau menekan ekspresi gen normal (a.l. ALV, beberapa virus papilloma)
Onkogen retrovirus dan onkogen seluler Aktivasi protoonkogen c-onc vs v-onc Golongan : faktor pertumbuhan reseptor transducer intrasel (a.l. sebagai kinase protein) sebagai faktor inti atau faktor transkripsi
Tranduced oncogeneFunction of cellular homologGrowth factor sis
Hormone receptor erb-APlatelet-derived growth factor (PDGF)
Thyroid hormone receptor
Autocrine stimulation of cell growth
Tranduced oncogeneFunction of cellular homologTyrosine kinase growth factor receptor erbB fms kit mpl sea, ros, eyk
Epithelial growth factor (EGF) receptorColony stimulating factor 1 (ASF-1) receptorHematopoietic receptor, product of the mouse W locusMember of hematopoietin receptor familyReceptor, ligand unknown
Tranduced oncogeneFunction of cellular homologG protein H-ras, K-ras
Adapter protein crk
Nonreceptor tyrosine kinase src, abl, fps, fes, fgr, yes
Serine/ threonine kinase mos, raf, mil, aktGTP-ase
Signal transduction
Signal transduction
Required for germ cell maturation
Hormonal activation of adenylate cyclaseInteraction of Ras with guanine nucleotidesRas target: Raf (serine/threonine kinase)
Tranduced oncogeneFunction of cellular homologNuclear proteins jun, fos
myc
myb, ets, rel, maf, ski, qinTranscriptional regulator (AP-1 complex)Unknown, possibly transcriptional regulatorTranscriptional regulator
AKTIVASI RANGKAIAN TRANSDUKSI SINYAL SELULER
Produk gen transformasi dari virus RNA dan virus DNA dapat mempengaruhi berbagai tahap dalam rangkaian transduksi sinyal. Caranya antara lain dengan :1. Virus meniru molekul sinyal sel.2. Virus mempunyai protein spesifik yang mempengaruhi rangkaian transduksi sinyal. Homolog selulernya tak dikenal.Misal : LMP-1 dari EBV3. Virus mengubah ekspresi atau aktivitas protein transduksi sinyal, yaitu dengan - aktivasi oleh insersi retrovirus - mengubah aktivitas molekul transduksi sinyal dari sel
Integrasi ALV mengakibatkan ekspresi protein c-Myc normal secara berlebihan
Pembentukan tumor oleh transforming retrovirus dan virus tanpa onkogen
Amplified oncogenes in tumor cells
Translokasi c-onc dapat mengakibatkan aktivasi onkogen melaluiterbentuknya protein fusi atau ekspresi yang salah.Contoh : kromosom Philadelphia pada CML dan ALL
Contoh regulasi epigenetik :
Karsinome Kolorektal hipermetilasi promoter hMLH1 --- hMLH1 protein hipermetilasi Ecadherin ---- ekspresi Ecadherin
Kanker prostat Hipo / hipermetilasi histon Perubahan asetilasi histon
Dari : Verma, 2004
Dari : Verma, 2004
Onkogenesis mencakup pertumbuhan berkelanjutan populasi sel yang mengalami akumulasi mutasi.
Multistep carcinogenesisSel normal ------ Inisiasi ------ Promosi ----- Progresi
Cooperation of 2 oncogenes in transformationmycrasmyc+ras
Multistep carcinogenesis in mouse skin
Multistep carcinogenesis in human colon carcinoma
Risk factors in viral carcinogenesisThe characteristics of virus infection- Exposure to virus- Genetic susceptibility to virus- Non-cytolytic host-virus interaction
The inherent nature of the neoplastic cells- Exposure to other initiating agents or complete carcinogen- Exposure to promoting agent
The host response to virus and neoplasia- Lack of passive immunity- Impaired active specific and non-specific immunity to virus and neoplastic cells
- Exposure to virus- Genetic susceptibility to virus- Non-cytolytic host virus interaction
- Exposure to other initiating agents or carcinogen- Exposure to promoting agent
- Lack of passive immunity- Impaired active specific and non-specific immunityStage :1. SuccessfulVirus infection2. Cell conversion to neoplasiaGrowth of neoplastic growth to clinical tumour
Terima kasihApa manfaat biologi molekuler dalam diagnosis, pencegahan dan pengobatan kanker?