Ondansetron pada kehamilan dan Resiko yang merugikan hasil janinBjrn Pasternak, M.D., Ph.D., Henrik Svanstrm, M.Sc.,and Anders Hviid, Dr.Med.Sci.

AbstrakLatar BelakangOndansetron sering digunakan untuk mengobati mual dan muntah selama kehamilan, tetapi keamanan obat ini untuk janin belum diteliti dengan baik.MetodeKami menyelidiki resiko terjadinya hasil yang merugikan janin terkait dengan pemberian ondansetron selama kehamilan. Berdasarkan data kohort dari 608.385 kehamilan di Denmark, wanita yang mengkonsumsi ondansetron dan mereka yang tidak mengkonsumsi ondansetron dimasukkan dalam penilaian, dalam rasio 1: 4, dalam analisis kecenderungan-skor-kecocokan didapatkan pada abortus spontan (1849 mengkonsumsi vs 7396 tidak mengkonsumsi), stillbirth (1915 vs 7660), kecacatan lahir (1233 vs 4932), kelahiran prematur (1792 vs 7168), dan kelahiran bayi pada berat lahir rendah dan kecil untuk usia kehamilan (1784 vs 7136). Selain itu, perkiraan disesuaikan untuk pasien rawat inap dengan mual dan muntah selama kehamilan (sebagai proxy untuk keparahan) dan penggunaan antiemetik lainnnya.HasilPenggunaan ondansetron tidak berhubungan dengan peningkatan resiko yang signifikan dariabortus spontan, pada 1,1% wanita yang mengkonsumsi ondansetron dan 3,7% dari wanita yang tidak mengkonsumsi ondansetron selama minggu kehamilan 7 sampai 12 (rasio hazard, 0,49; 95% confidence interval [CI], 0,27-0,91) dan pada 1,0% dan 2,1%, masing-masing, selama kehamilan minggu 13 sampai22 (rasio hazard, 0,60; 95% CI, 0,29-1,21). Ondansetron juga tidak memberikan hasil signifikan terhadap peningkatan resiko stillbirth (0,3% untuk wanita yang mengkonsumsi ondansetron dan 0,4% untuk wanita yang tidak mengkonsumsi ondansetron; rasio hazard, 0,42; 95% CI, 0,10-1,73), kecacatan lahir (2,9% dan 2,9%, masing-masing; prevalensi odds rasio, 1,12; 95% CI, 0,69-1,82), kelahiran prematur (6,2% dan 5,2%; prevalensi odds rasio, 0,90; 95% CI, 0,66-1,25), persalinan bayi berat lahir rendah (4,1% dan 3,7%; prevalensi odds rasio, 0,76; 95% CI, 0,51-1,13), atau persalinan bayi kecil usia kehamilan (10,4% dan 9,2%; prevalensi odds rasio, 1,13; 95% CI, 0,89-1,44).KesimpulanPenggunaan ondansetron selama kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan resiko hasil janin yang merugikan secara signifikan.

Mual dan muntah merupakan hal yang sering terjadi selama kehamilan, mempengaruhi lebih dari setengah wanita hamil.1,2 Walaupun gejala ini dapat diobati secara konservatif pada kebanyakan wanita hamil, 10 sampai 15% menerima pengobatan medis.1,3 Karena mual dan muntah sering terjadidi awal kehamilan, dengan onset antara 3 dan 8 minggu kehamilan dan kebanyakan mengalami gejala puncak pada minggu 7 hingga 12 kehamilan, 1,2,4 pengobatan sering bertepatan dengan periode dimana janin paling rentan terhadap efek teratogenik. Di antara obat yang tersedia untuk pengobatan mual dan muntah selama kehamilan,1 penggunaan 5-hydroxytryptamine jenis antagonis reseptor 3 ondansetron menjadi resep antiemetik yang paling sering digunakan di Amerika.5 Antara 2004 dan 2008, hampir 3% dari perempuan yang terdaftar di Slone Epidemiology Center Birth Defect Study dilaporkan telah menerima ondansetron selama trimester pertama; ondansetron merupakan urutan kelima sebagai resep yang paling sering digunakan.5 Meskipun terdapat prevalensi penggunaan umum obat ini selama kehamilan, data yang mendukung mengenai keamanan obat bagi janin terbatas. Sebuah penelitian kohort menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kehamilan dan hasil janin antara 176 perempuan yang mengkonsumsi ondansetron dan 352 perempuan yang tidak mengkonsumsi ondansetron.6 Sebuah studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa penggunaan ondansetron dikaitkan dengan peningkatan risiko bibir sumbing tapi bukan dari sumbing bibir, hipospadia atau neural-tube defek.3 Menggunakan daftar penduduk Denmark, kami melakukan penelitian kohort historikal untuk menyelidiki apakah penggunaan ondansetron selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko hasil janin yang merugikan yang dinilai sebagai abortus spontan, stillbirth, kecacatan lahir, kelahiran prematur, kelahiran berat badan rendah dan kelahiran kecil untuk usia kehamilan.

MetodeStudi CohortMenggunakan informasi dari registrasi kelahiran dan registrasi Pasien Nasional di Denmark, kami membentuk kelompok historikal kohort nasional dari seluruh kehamilan yang mengakibatkan kelahiran tunggal hidup atau stillbirth atau berakhir dengan aborsi pada periode dari 1 Januari 2004 hingga 31 Maret 2011. Sebelum periode studi ini, ondansetron jarang digunakan selama kehamilan. Sumber data untuk penelitian ini termasuk Registrasi Resep Nasional,9 Registerasi Perorangan Pusat,10 dan data Statistik Denmark, dijelaskan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap pada NEJM.org. Waktu dimulainya kehamilan didefinisikan sebagai hari pertama periode menstruasi terakhir dan diperkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari tanggal lahir atau hasil yang gagal. Kami tidak mengikutsertakan data yang tidak memiliki informasi usia kehamilan atau tidak masuk akal dan kehamilan dengan beberapa catatan pada tanggal yang tumpang tindih. Untuk analisis abortus spontan dan stillbirth, kami juga tidak mengikutsertakan perempuan yang mengalami aborsi pada usia kehamilan kurang dari 6 minggu penuh (karena banyak kehilangan pada awal kehamilan tidak diakui secara klinis dan hasil tersebut akan dianggap sebagai kesalahan klasifikasi) dan perempuan yang menggunakan ondansetron dalam 6 minggu pertama kehamilan. Untuk analisis yang melibatkan berat badan lahir, kehamilan yang tidak memiliki informasi

tentang berat badan lahir akan dikeluarkan. Studi ini disetujui oleh Badan Perlindungan Data Denmark. Di Denmark, persetujuan etika dan informed consent tidak diperlukan untukpenelitian berbasis registrasi.Paparan Ondansetron Kami menggunakan informasi dari Registrasi Peresepan Nasional untuk mengidentifikasi resep untuk ondansetron yang dibagikan kepada perempuan dalam kelompok. Tidak ada wanita yang menggunakan 5-hydroxytryptamine jenis antagonis reseptor 3 lainnya. Kami mendefinisikan waktu jendela paparan tertentu untuk masing-masing analisis: trimester pertama (hingga usia kehamilan 12 minggu) untuk kecacatan lahir, setiap saat sebelum usia kehamilan 37 minggu penuh untuk kelahiran prematur, setiap waktu selama kehamilan untuk analisis yang melibatkan berat badan lahir, minggu ke-7 hingga minggu ke-22 untuk abortus spontan dan minggu 7 sampai kelahiran untuk stillbirth. Waktu paparan didefinisikan sebagai tanggal resep diberikan. Dalam setiap analisis, wanita yang tidak menerima ondansetron pada jendela waktu paparan dikategorikan sebagai "unexposed." Wanita yang mendapat resep ondansetron selama 1 bulan sebelum waktu kehamilan tidak diiukutsertakan dalam penelitian.

HasilRegistrasi Pasien Nasional digunakan untuk mengidentifikasi kasus kecacatan lahir mayor (1 tahun follow-up setelah kelahiran) dan abortus spontan (kematian janin hingga 22 minggu kehamilan). Studi validasi dari Registrasi Pasien Nasional menunjukkan bahwa registrasi benar untuk 99% dari diagnosis abortus spontan dan 88% dari diagnosis kecacatan lahir.11,12 Kecacatan lahir mayor didefinisikan menurut klasifikasi European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT),13 dengan beberapa modifikasi, termasuk pengecualian terhadap bayi dengan penyimpangan kromosom (seperti Down sindrom) dan orang-orang dengan penyebab kecacatan lahir mayor yang diketahui (seperti fetal alcohol syndrome) (lihat Lampiran). Kasus kelahiran prematur (kelahiran sebelum usia 37 minggu penuh), bayi yang lahir kecil untuk usia kehamilan (dibawah nilai persentil ke-10 dari usia kehamilan- berat lahir tertentu dalam kohort), bayi lahir pada berat lahir rendah (