opiáceos

Analgésicos mayores

• Generalmente son considerados de elección para el tratamiento del dolor agudo muy importante y del dolor crónico de origen tumoral.

• A diferencia de los analgésicos menores no presentan “techo” analgésico, por lo que la dosis máxima sólo está limitada por los efectos adversos.

Producen analgesia mediante su unión a varios receptores específicos del sistema nervioso central y periférico (μ, γ y δ).

INDICACIONES.

a. Su principal indicación es el control del dolor muy intenso, agudo

y crónico, que no responde a otras medidas.

b. La ausencia de efecto antipirético los aconseja cuando se desea

analgesia sin enmascarar la fiebre.

c. Pueden ser usados como antitusígenos para la tos en el cáncer

de pleura o de pulmón.

Receptores Opioides

• δ, μ, κ

• Pertenecen a la familia de rodopsina de los GPRC

• Amplia distribución en el SNC, encéfalo y medula espinal y tejidos periféricos (tej. vascular, cardiaco, vías respiratorias, pulmones, intestino y varias células inmunitarias/inflamatorias.

Subtipo de receptores

• MOR, DOR Y KOR

• Heterodimerizacion- en la membrana los Receptores Opioides pueden formar homodimeros y heterodimeros

▫ DOR-MOR

▫ DOR-KOR

Corte y empalme alternativo de

receptores de RNA

• Existen variantes de corte y empalme en cada una de las tres familias de receptores Opioides, crucial para la diversidad de estos.

• Varia principalmente su extremo C-terminal.

Subtipo de receptores de

agonistas/antagonistas

• Se han desarrollado agonistas de alta selectividad que muestran afinidad especifica para su sitio de unión y para los sistemas de expresión clonado en la activación acoplada a proteína G

• Los antagonistas mas utilizados son

▫ los análogos cíclicos de somatostatina como CTOP utilizado como antagonista de MOR

▫ Naltindrol (der.naloxona) antagonista de DOR

▫ Binaltorfimina (der. Naltrexona) antagonista de KOR

El suministro in vivo deagonistas y antagonistasselectivos en regionesencefálicas especificas hanestablecido los tipos de receptory la distribución que participaen la mediación de los efectosde varios Opioides

Estructura del receptor

• Cada receptor consiste de un extremo N-terminal extracelular

• Siete hélices transmembrana

• Tres asas extracelulares e intracelulares

• Un extremo C-terminal intracelular

También poseen dos residuos de cisteína conservados en la 1era y 2da asas que forman un puente de disulfuro

Unión y selectividad

• Todos los RO muestran un sitio de fijación formado por TM3 TM7

• La cavidad de un receptor respectivo esta cubierta en parte por la asas extracelulares que con la terminación de los segmentos TM proporcionan una puerta de selectividad.

• La selectividad se ha atribuido a las asas: la 1era y la 3era para MOR, la 2da para KOR y la 3era para DOR

Relaciones entre estructura y actividad

• La selectividad de los receptores por diversos agonistas Opioides explica mensajero-dirección

• Mensaje: elementos compartidos por todas las estructuras▫ Un nitrógeno ionizado tiamina▫ Un anillo fenólico ▫ un dominio hidrófobo

• Dirección: elementos relacionados con la unión del ligando a un receptor especifico

• Este mensaje se añade auna región de uniónvariable y a la direcciónque especifica laselectividad del receptorOpioides

• KOR y DOR- dirección

RECEPTOR

Receptores opiodes acoplados a la función de la

membrana

• La unión de un agonista da origen a cambios conformacionales en los GPCR

• Inicia un ciclo de activación/desactivación de proteína G

Inhibición de la actividad de adenilciclasaReducción de la abertura d de conductos Ca 2+ controlado por voltajeEstimulación de la corriente K Activación de PKG y PLC β

Consecuencias de la activación aguda

y crónica de los receptores Opioides

• Desensibilización ▫ Se observa en casos de

activación transitoria especifico para el receptor y desaparece en un tiempo paralelo a la eliminación del agonista

▫ Probablemente incluye fosforilacion de los receptores desacoplándolo a su proteína G

• Tolerancia- Disminución de la eficacia aparente de un

fármaco con la administración continua o repetida, al eliminarse el agonista desaparece después de varias semanas

▫ Los cambios en la respuesta dependen del tiempo (largo y corto plazo)

▫ Puede superarse aumentando la dosis

▫ Es reversible después de la interrupción del fármaco

▫ Diferentes respuestas fisiológicas desarrollan tolerancia a diferentes tiempos

▫ Reducción en la respuesta de un sistema que se vuelve tolerante a otra sustancia de la clase farmacológica

• Dependencia

▫ Es un estado de adaptación manifestando por sx de abstinencia especifico para el receptor/clase farmacológica y que es ocasionado por la interrupción del fármaco

▫ Sx de abstinencia- signos exagerados de activación celular

▫ SNC incremento de adenilciclasa, liberación de aminoácidos y citocinas excitadores, activación de la microglia y astrocitos y el inicio de procesos de apoptosis

• Al nivel de sistemas orgánicos

▫ Agitación

▫ Hiperanalgesia

▫ Hipertemia

▫ Hipertensión

▫ Diarrea

▫ Dilatación pupilar

▫ Liberación de hormonas hipofisarias y medula suprarrenal

▫ Disforia

▫ Ansiedad

▫ Depresión

• Adicción

▫ Es un patrón conductual caracterizado por el uso compulsivo de un fármaco o droga y los esfuerzos intensos por obtenerla y utilizarla

▫ Cuando el estimulo para adquirir la droga ocasiona conductas de búsqueda de la sustancia que ocurre a pesar de los daños físicos, emocionales y sociales del fármaco dependiente, entonces la obsesión para adquirir y utilizar la droga se considera el reflejo de adicción

▫ Todo individuo expuesto durante algún periodo a los Opioides muestra grado de tolerancia y si el fármaco se retira de forma súbita aparecen síntomas de abstinencia cuya gravedad depende de la dosis y duración de exposición

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LOS

OPIÁCEOS.• 1. Agonistas puros (morfina).

• Son los fármacos que activan los receptores μ.

• Producen analgesia espinal y supraespinal, euforia, depresión respiratoria, miosis, vómitos, estreñimiento y aumento de presión en la vía biliar.

• 2. Agonistas/ antagonistas mixtos (pentazocina).

• Se caracteriza por activar el receptor Opioides γ, y por comportarse como agonistas débiles o incluso como antagonistas de los receptores μ.

• Producen menor grado de depresión respiratoria, no producen estreñimiento, ni aumentan la presión en la vía biliar.

• No se acompañan de euforia, sino de disforia.

• 3. Agonistas parciales (buprenorfina).

• Interactúa con los receptores μ, con menor eficacia y techo antiálgico que los agonistas puros.

• 4. Antagonistas puros. • Son fármacos con alta afinidad por los tres tipos

de receptores, en el orden μ>δ>γ. • Se utilizan en intoxicaciones agudas (naloxona

i.v.) y programas de deshabituación