Opiouxa Pharmacology 2

8/17/2019 Opiouxa Pharmacology 2

1/45

ΟΠΙΟΥΧΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ

Ή ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ


2/45

Φάρµακα παρόµοια µε την µορφίνη που προκαλούν αναλγησία και υπνηλία, σε αντίθεση µε τα

αντιπυρετικά-αντιφλεγµονώδη

Ιστορία:

• γνωστά από τους Σουµέριους για την ψυχολογική επίδραση •γραπτά στοιχεία από τον Θεόφραστο 3πΧ

•opium=οπός, χυµός από κωδία του φυτού Papaver Somniferum

•Άραβες γιατροί χρήση

•Άραβες έµποροι ανατολή για την δυσεντερία

• Ευρώπη µεσαίωνας στον 10ο αιώνα η γνώση των ιδιοτήτων που έχουµε σήµερα

από τον Παράκελσο

•18ος αιώνας κάπνισµα στην ανατολή νόµιµη χρήση

•1806: ο Sertuner καθάρισε την µορφίνη( Μορφέας, θεός των ονείρων)

•τον 19ο αιώνα τα καθαρά αλκαλοειδή είχαν Ιατρική χρήση•στην Αµερική οι κινέζοι εργάτες και οι πληγωµένοι στον εµφύλιο (κατάχρηση)


3/45


4/45

Σύνθεση νέων ενώσεων µη εξαρτησιογόνων

1967: συµπέρασµα λόγω πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων

ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ ΥΠΟ∆ΟΧΕΙΣ

1973: οι Goldstein και Snyder ανεξάρτητα περιγράφουν την

σύνδεση οπιοειδών στον εγκέφαλο

1975: Hughes Kosterlitz ανακαλύπτουν ΕΝ∆ΟΓΕΝΗ πεπτίδιαµε δράση οπιούχων αλκαλοειδών

1980 σήµερα υποδοχείς


5/45

Συλλογή,

κατεργασία στο

µάθη

µα

ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑ

Όπιο:20 τουλάχιστον αλκαλοειδή

Μορφίνη 10% του οπού

Κωδεΐνη 0,5% του οπού

Σε µικρώτερες ποσότητες

Θηβαΐνη:πρόδροµη ένωση για αγωνιστές και αγωνιστές

(Ηµισυνθετικά ναλοξόνη)Παπαβερίνη

* η θηβαΐνη και η παπαβερίνη είναι µη ναρκωτικά αναλγητικάκαι χρησιµοποιούνται ως πρόδροµες ενώσεις για σύνθεση

αγωνιστών και ανταγωνιστών πχ ναλοξόνη

Όλα διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό


6/45

Αναλγητικά και Ανταγωνιστές

α. Παράγωγα φαινανθρενίου

β. Φαινυλοεπτυλαµίνες

γ. Φαινυλοπιπεριδίνες

δ. Μορφινάνες

ε. Βενζοµορφάνες


7/45

Παράγωγα φαινανθρενίου

φαινυλοεπτιλαµίνης

φαινυλοπιπεριδίνης

µορφινάνες βενζοµορφάνες

Υποκαταστάσεις στην µορφίνη µετατρέπουν αγωνιστές σε ανταγωνιστέ

*στη µορφίνη η µεθυλο- υποκατάσταση επηρεάζει την σύνδεση µε

γλυκουρονικό→ απέκκριση


8/45

Φαρµακοκινητική

Απορροφώνται καλύτερα παρεντερικά υποδόρια & ενδοµ υϊκά

Από ΓΕΣ απορροφούνται καλά, µεταβολίζονται όµως γρήγορα

συνδέονται µε πρωτεΐνες πλάσµατος → κατανέµονται σε όλους

τους ιστούς

καταβολλίζονται σαν γλυκουρονικά άλατα→ στο ήπαρ

κύριος στόχος: ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ

περνούν τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό λόγω λιπώδη χαρακτήρα

διέρχονται και από τον πλακούντα


9/45

Φαρµακοδυναµική

Μορφίνη: κύριος αντιπρόσωπος

αναλγησία →ελάττωση της ευαισθησίας του οργανισµού στοαίσθηµα του πόνου

καταλαµβάνουν υποδοχείς και µπλοκάρουν το µήνυµα από την

περιφέρεια και µιµούνται την δράση των ενδογενών πεπτιδίων

(→ έχουν παυσίπονη δράση)


10/45

Οπιοειδείς υποδοχείς

µέχρι και 8 στο ΚΝΣ

µε ραδιοεπισηµασµένα αναλγητικά

Είδ δ έ


11/45

Είδη υποδοχέων

µ µορφίνη συνδέεται εκλεκτικά

ευφορίααναλγησία

καταστολή αναπνοής

φυσική εξάρτηση

∆ύο µεταλλαγές του MOR1 γονιδίου κλωνοποιήθηκαν και διαφέρουν µόνο στην

παρουσία ή απουσία οκτώ αµινοξέων στο C- τελικό άκρο

µ1 και µ2 υποτύποι

Ανακάλυψη νέας µορφής µ- υποδοχέα στον οποίο ανάλογα της µορφίνης µε

αντικαταστάσεις στην 6 θέση είναι αγωνιστές

Η ίδια η µορφίνη δεν αλληλεπιδρά

Οι αναλγητικές δράσεις ηρωϊνης και µορφίνης 6β- γλυκουρονιδίου

επιτυγχάνονται µέσω του καινούριου τύπου υποδοχέα που παράγεται από µεταλλαγµένο αντίγραφο του MOR1 στο εξόνιο1


12/45

µ-υποδοχείς και ανοσοποιητικό σύστηµα

Η σύνδεση της ναλοξόνης στα Τ λεµφοκύτταρα γίνεται:

•στην εξωτερική κυτταρική επιφάνεια

•στο εσωτερικό του κυττάρου

Οι εσωτερικοί υποδοχείς µπορεί να αντιπροσωπεύουν:

α) νέους υποδοχείς στο δρόµο τους για την επιφάνεια του κυττάρου

β) χρησιµοποιηµένους υποδοχείς µετά από ενδοκυττάρωσηγ) την αληθινή θέση δράσης των υποδοχέων των λεµφοκυττάρων


13/45

µ3 υποδοχέας

Παρουσιάζει:

α) Αυστηρή εκλεκτικότητα για µορφίνη και ορισµένα άλλα

αλκαλοειδή του οπίου

β) Ανύπαρκτη συνάφεια για τα φυσικά ενδογενή οπιοειδή

πεπτίδια

Βρίσκεται:

α) στα ανοσοκύτταρα ασπονδύλωνβ) στα µακροφάγα των ανθρώπων στο περιφερικό αίµα

γ) στα κοκκιοκύταρα

δ) στο νευροβλάστωµα

Μεσολαβεί:

α) στη διαφοροποίηση των νευρώνων

β) στη κυτταρική διαίρεση

γ) στη νευρική σύναψηΠροτάσσεται ως ένας σηµαντικός ανοσονευρικός σύνδεσµος


14/45

µ-υποδοχείς και ευαισθησία στον πόνο

Ζώα µε περισσότερες ενεργές µορφές του γονιδίου έχουν

µεγαλύτερους αριθµούς µ- υποδοχέων και µεγαλύτερη αντοχή

στον πόνο

Όσο λιγότεροι υποδοχείς υπάρχουν τόσο τα ζώα έχουν

µικρότερη απόκριση στη µορφίνη

Σε µερικά άτοµα έχουµε διπλάσιους µ- υποδοχείς

Οι γυναίκες έχουν περισσότερους κ - υποδοχείς


15/45

κ δινορφίνη συνδέεται εκλεκτικά

Αναλγησία στον νωτιαίο µ υελό

Υπνηλία

Μύση

∆υσφορία

Ψυχοµιµητικές επιδράσεις

Καταστολή αναπνοής (λιγότερη από τους µ)

Μειωµένη γαστρεντερική κινητικότητα

∆ιαπίστωση ύπαρξης κ 1 και κ 2 λόγο σύζευξης µε τη χρήση [ 3 Η]-εθυλ -κετο-

κυκλαζοσίνη (EKC)

∆ιαπίστωση ύπαρξης κ 3 ή MRF λόγο σύζευξης µε τη χρήση [ 3 Η]-ετορφίνης

Σε ινδικά χοιρίδια ευρέθηκαν οι υποτύποι κ 1α και κ 1β ([3 Η]-U-69,593)

Πιθανή υποδιαίρεση της κ 2 θέσης σε κ 2α και κ 2β ([3 Η]-µπρεµαζοσίνη)

Περαιτέρω υποδιαιρέσεις της κ 2α σε κ 2α1 και κ 2α2Περαιτέρω υποδιαιρέσεις της κ 2β σε κ 2β1 και κ 2β2


16/45

δ εγκεφαλίνη συνδέεται εκλεκτικάπαρόµοιες ιδιότητες όπως οι µ υποδοχείς

Αναλγησία Μερική ευφορία

Μειώνουν γαστρεντερική κινητικότητα

∆εν έχουν επίδραση στην αναπνοή

Τύποι υποδοχέων

δ1/δ2

δcx/δnc

Οι φαρµακολογικές ιδιότητες του κλωνοποιηµένου DOR1 υποδοχέα είναι ανάµεσα σε εκείνες του δ1 και δ2

Οι δncx χωρίζονται σε δncx1 και δncx2

Οι δ1 αναλογούν προς τους δncx ενώ οι δ2 προς τους δcxΥποτύπος

υποδοχέα

Ανταγωνιστής

Συναγωνιστικός

δ1 DPDPE/DADLE BNTX DALCE

δ2 ∆ελτορφίνη2-DSLET ναλτριβένη 5΄-ΝΤ2

1.σύνθεση


17/45

1.σύνθεση

2.µεταφορά

3.απελευθέρωση

4.σύνδεση µε υποδοχέα

µ→ενεργοποίηση

cAMP, Κ + άνοιγµα,

Ca++κλείσιµο

κ →Ca++ κλείσιµο

δ→όπως µ


18/45

Κατανοµή υποδοχέων στο ΚΝΣ


19/45

Κατανοµή υποδοχέων στο ΚΝΣ

πρόσθια κέρατα νωτιαίου µ υελού

ραφιαίους πυρήνες στέλεχος

φαιά ουσία µεσεγκεφάλου

οπτικούς θαλάµους και υποθάλαµο

*οι δυνορφίνες κατανέµονται όπως οι εγκεφαλίνες

*Ενδιάµεσοι νευρώνες στον ΝΜ συµβάλλουν στην µετάδοση του πόνου


20/45

Ενδιάµεσοι νευρώνες στον ΝΜ συµβάλλουν στην µετάδοση του πόνου

εκκρίνοντας sub P

Αναστολή νευροδιαβιβαστών πόνου από µορφίνη και ενδορφίνες

οι βιοχηµικές αντιδράσεις είναι ακόµη άγνωστες


21/45

Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων - αυτοραδιογραφίες


22/45

Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων στο ΚΝΣ


23/45

Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων στην περιφέρεια

Περιφερικοί οπιούχοι υποδοχείς

Γαστρεντερική οδόςΑρθρώσεις

∆έρµα


24/45

σ-υποδοχείς

Εντοπίζονται στον ιππόκαµπο του εγκεφάλου

Υπεύθυνοι για:

Ψυχοµιµητικές δράσεις

∆υσφορία

Καρδιαγγειακές δράσεις των οπιούχων

Ευρήµατα υποστηρίζουν ότι:

Ίσως σ- προσδέτες διαµορφώνουν µ νήµη και µάθηση,

καταστέλλουν το νευρωνικό θάνατο από ανοξία, κλείνουν τα

κανάλια ασβεστίουΠροκαλούν ηλεκτρικό ρεύµα κλείνοντας τα κανάλια καλίου


25/45

«Ορφανός» υποδοχέας

Βρέθηκε σε αρουραίους, ποντικούς και τον άνθρωπο

Η νοσισεπτίνη ή ορφανίνη FQ είναι αγωνιστής ενδογενών πεπτιδίων του ORL1

Αρχική έλλειψη ενός ενδογενούς προσδέτη είναι η αιτία που

ονοµάστηκε «ορφανός υποδοχέας»


26/45

ε-υποδοχείς

Ειδικοί για τη β-ενδορφίνη στον εγκέφαλο

Πολλοί είναι λειτουργικά συζευγµένοι µε G πρωτεΐνες

Έγχυση αγωνιστών των ε- υποδοχέων στον εγκέφαλο έχει

άµεση σχέση µε την βαθιά αναλγησία


27/45

Άλλοι οπιοειδείς υποδοχείς

ι- υποδοχείς: µεγάλη συγγένεια για εγκεφαλίνες

λ - υποδοχείς: µεγάλη συγγένεια για 4,5 εποξυ-µορφινάνες

ζ- υποδοχείς

ΕΝΟΓΕΝΗ ΠΕΠΤΙ∆ΙΑ


28/45

MSH αβγ µελανοφόρα

διεγερτική ορµόνη

∆υνορφίνες

Γονίδια

β ενδορφίνη

Προ οπιο µελανοκορτίνη POMC

M εγκεφαλίνες/ L εγκεφαλίνες 6:1Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu


29/45


30/45

Συνοπτικά


31/45

Συνοπτικά

Πρόδροµος Ενδογενές πεπτίδιο Σύνδεση µε υποδοχείς

προ-οπιο-

µελανοκορτίνη

β-ενδορφίνη µ και δ

προ-εγκεφαλίνη [Met]-εγκεφαλίνη

[Leu]-εγκεφαλίνη

δ

προ-δυνορφίνη ∆υνορφίνη Α

∆υνορφίνη Α(1-8)

∆υνορφίνη Βα- νεοενδορφίνη

β- νεοενδορφίνη

κ

µ και δ

προ- νοσισεπτίνη

/OFQ

Νοσισεπτίνη ORL1

προ-ενδοµορφίνη Ενδοµορφίνη-1

Ενδοµορφίνη-2

µ


32/45

∆οµή νευροπεπτιδίων

του ΚΝΣ

Συνήθως προκαλούν πολύπλοκες

φυσιολογικές διεργασίες

Μορφίνη


33/45

*προκαλεί αναστολή των νευροδιαβιβαστών, cAMP, Ca++

*ελαττώνει 5HT, Ach, DA και sub P

Τοξικότητα α.οξεία

β. χρόνια

-οξεία τοξικότητα (λόγω µεγάλης δόσης)→αναπνευστική καταστολή

→κωµατώδη κατάσταση, βραδύπνοια, καρδιακή αρρυθµία, αύξηση

ενδοκρανιακής πίεσης, µ ύση, πνευµονικό οίδηµα→ θάνατος

-χρόνια χρήση→βραδύπνοια, µείωση γενετήσιας ορµής, µολύνσεις,

εµπύρετες καταστάσεις, AIDS, ηπατίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, σηψαιµία

→θάνατος

Αποτέλεσµα: Αντοχή, Ψυχική και Σωµατική εξάρτηση (αδιευκρίνιστου

µηχανισµού, µε ανάµιξη στον µηχανισµό ενδογενών πεπτιδίων)Εµφάνιση/εξαφάνιση υποδοχέων (down+up regulation)


34/45

∆ιάγνωση


35/45

Σχετικά εύκολη → ιστορικό, σύριγγες κλπ

∆ύσκολη σε κωµατώδη κατάσταση

0,1-0,2mg ναλορφίνης→ υποχώρηση των συµπτωµάτων

Αντιµετώπιση Συνδρόµου Στέρησης


36/45

µ η ρ µ ρη ης

Νοσοκοµειακή περίθαλψη και Θεραπευτική Αγωγή

*µορφίνη → αντικατάσταση µε µεθαδόνη→ αποτοξίνωση

*εναλλακτικά κλονιδίνη→ δρα προσυναπτικά στους αδρενεργικούς

υποδοχείς, επιφέρει όµως πτώση της πίεσης (παρενέργεια)

Άλλα υποκατάστατα: φαινοζοκίνη

δεξτροπροποξυφαίνη

κωδεΐνη

Αντιµετώπιση µε ανταγωνιστές ναλοφρίνη και ναλοξόνη

Προφυλακτικά µετά

την αποτοξίνωση

Φαρµακολογικές ενέργειες Μορφίνης


37/45

ΚΝΣ: αναλγησίαευφορία

υπνηλία

αναπνευστική καταστολήκαταστολή βήχα → κωδεΐνη κυρίως

Περιφερικά

καρδιαγγειακό: υπόταση λόγω αγγειοδιαστολής

γαστρεντερικό:ελάττωση περισταλτικών κινήσεων

ουροποιητικό , γενετικό:καταστολή νεφρικής λειτουργίας,

καθυστέρηση τοκετού

δυσκοιλιότητα

Θεραπευτικές χρήσεις


38/45

Χορήγηση µορφίνης για καταστολή του έντονου πόνου (καρκίνος,

κολικοί)

•οπιούχα για πνευµονικό οίδηµα λόγω καρδιακής ανεπάρκειας

•κωδεϊνούχα για τον βήχα

Αντιδιαροϊκά: διφαινοξυλάτη

Νωτιαία Αναισθησία

Αλληλεπιδράσεις

µε κατασταλτικά και µε αναστολείς ΜΑΟ

Άλλα Οπιούχα


39/45

Α. Κύριοι Αγωνιστές


40/45

αράγωγα φαινανθρενίου: µορφίνη

υδροµορφόνη (παρόµοια δράση)οξυµορφόνη

διακετυλοµορφίνη

ηρωίνη, ισχυρότερο 2-3 φορές παρεντερικάλιπόφιλο→καλύτερη και πιο γρήγορη

απορρόφηση

αινυλο επτυλαµίνες: µεθαδόνη, δράση παρόµοια µε τηςµορφίνης χωρίς έντονο σύνδροµο στέρησης

αινυλο-πιπεριδίνες: µεπεριδίνη, Fentanyl, α-προδίνη

πεθιδίνη! ηµισυνθετικό αλκαλοειδέςµε παρενέργειες: σπασµοί, τρεµούλα, ψευδαίσθηση

χορηγείται για προεγχειρητική αναισθησία

ορφινάνες: λεβορφανόλη

Β. Μέτριοι Αγωνιστές


41/45

Κωδεΐνη

Οξυκωδόνη∆ιυδροξυκωδεΐνη

Υδροξυξωδόνη

Αντιβηχικά άγνωστος µηχανισµός δράσης

δρουν σε άλλους υποδοχείς, όχι της αναλγησίας

Γ. Φάρµακα µικτής δράσης

(Αγωνιστές-ανταγωνιστές)

ΝαλβουφίνηΒουπρενορφίνη

Πενταζοκίνη

Αντιβηχικά άγνωστος µηχανισµός δράσης

δρουν σε άλλους υποδοχείς, όχι της αναλγησίας

Ανταγωνιστές οπιοειδών υποδοχέων


42/45

Ναλοξόνη

Ναλτρεξόνη

δρουν κυρίως στους µ- υποδοχείς, χορηγούνται παρεντερικά για αντιµετώπιση οξείας τοξικότητας

δρουν µέσα σε λίγα λεπτά της ώρας


43/45


44/45

Προγράµµατα αντιµετώπισης µορφινοµανίας


45/45

Προγράµµατα αντιµετώπισης µορφινοµανίας

Documents

Opiouxa Pharmacology 2