Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w nieswoistych ... · Piotr Radwan . Katedra i Klinika Gastroenterologii w Lublinie . Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w nieswoistych

Piotr Radwan Katedra i Klinika Gastroenterologii w Lublinie

Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w

nieswoistych chorobach zapalnych jelit

Preparaty kwasy 5-aminosalicylowego

Glikokortykosteroidy

Leki immunosupresyjne

Leki biologiczne

Chirurgia

Lecznicza piramida terapeutyczna NChZJ Infliksymab Adalimumab Vedolizumab Certolizumab Ustekinumab Golimumab Etrolizumab Tofacitinib Mongersen ……




Leki biologiczne

Chirurgia

Lecznicza piramida terapeutyczna NChZJ

Leczenie „konwencjonalne”

Leczenie „konwencjonalne” jest u większości chorych skutecznym sposobem postępowania w indukowaniu i podtrzmywaniu remisji choroby

Ponad połowa chorych z NChZJ nie wymaga nawet stosowania glikokortykosteroidów (GKS)

Leczenia biologicznego (preparaty anty TNFα, anty α4ß7, anty IL12/23) wymaga niewielka grupa pacjentów nie reagujących na „leczenie konwencjonalne”

Leczenie NChZJ

Faubion W.A. et al. Gastroenterology 2001 Sparrow M.P. et al. Curr. Gastroenterol Rep. 2009

Biorąc pod uwagę, że NChZJ są chorobami

przewlekłymi, trwającymi zwykle przez całe życie,

jest szczególnie ważnym, żeby każdą metodę

terapeutyczną maksymalnie zoptymalizować,

zanim uzna się ją na nieskuteczną i sięgnie po inne,

bardziej agresywne (i obarczone większym ryzykiem !)

sposoby leczenia

Sparrow M.P. et al. Curr. Gastroenterol. Rep. 2009

● Wygaszenie zapalenia

● Ustąpienie objawów

● Poprawa jakości życia

● Zapobieganie nawrotom

● Zapobieganie powikłaniom

● Zmniejszenie ryzyka operacji

● Objawy niepożądane wczesne

● Objawy niepożądane późne

● Koszt

Rozważenie potencjalnych korzyści i ryzyka stosowanego leczenia




Leki biologiczne

Chirurgia

Optymalizacja leczenia WZJG preparatami 5-ASA

Zależność między stężeniem kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) a stopniem nasilenia

zapalenia, ( wyrażonego przez stężenie rozpuszczalnego receptora IL2R)

Frieri G. et al. Gut 2000

Nas

ileni

e za

pale

nia

(sIL

2R U

/ml)

Jelito zdrowe ChLC WZJG

szczelina pogrubienie ściany

owrzodzenia

pseudopolipy

Śluzówka „brukowa”

5-ASA

Odpowiedź na leczenie, bez objawów nietolerancji

% o

dpow

iedz

i

Schroeder, Tremaine, Ilstrup, 1997; Hanauer, 1993; Sninsky, 1991

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PLACEBO 1.6g 2g 2.4g 4g 4.8g

Skuteczność mesalazyny w zmniejszeniu objawów WZJG w zależności od dawki

( p = 0.0034 ) ( p = 0.058 )

*

58% 53%

72% 62%

0

20

40

60

80

6 tydzień

% p

acje

ntów

z po

praw

ą

2.4 g/dz. 4.8 g/dz

Porównanie skuteczności różnych dawek mesalazyny w leczeniu aktywnej fazy WZJG

o umiarkowanym nasileniu (ASCEND I i II)

3 tydzień

Hanauer S. et al. Gastroenterology 2005

n=223 n=198 n=223 n=200

Zasięg działania różnych postaci mesalazyny w miejscowym leczeniu colitis ulcerosa

Wskazówki terapeutyczne leczenia miejscowego WZJG mesalazyną

Faza Lokalizacja Wybór leku Zalecane kliniczna dawkowanie

● aktywna Proctitis czopek 1 g/dz (zaostrzenie) Proctosigmoiditis pianka lub żel 1-4 g/dz Lewostr.colitis wlewka lub żel 1-4 g/dz ● remisja Proctitis czopek 3 g/tydz. lub 1g/dz* Lewostr.colitis wlewka 3-4 g/tydz. lub 1g/dz* .

* u chorych z częstymi nawrotami rozważyć podwojenie dawki dziennej lub połączyć z tabletkami

0

20

40

60

80

100 odbytnica

esica

zstępnica

30ml 60ml 100ml

Stosowanie wlewek doodbytniczych może nie dostarczać odpowiedniej ilości 5-ASA do odbytnicy

Śre

dnia

iloś

ć za

war

tośc

i wle

wki

w

pos

zcze

góln

ych

częś

ciac

h je

lita

grub

ego

Van Bodegraven A.A. et al. APT 1996

mesalazyna p.o.(4g) + wlewka (1g) n=71

mesalazyna p.o. (4g) + placebo n=56

remisja poprawa remisja poprawa

4 tydzień 8 tydzień

10 20 30 40 50

60 70

80 90

100

% c

hory

ch

Porównanie skuteczności mesalazyny podawanej doustnie (4g/dz.) z łącznym podawaniem mesalazyny doustnie (4g/dz.) i we wlewkach (1g/dz.)

* * p = 0.034

Marteau P. et al. Gut 2005

Stężenie mesalazyny w błonie śluzowej odbytnicy i esicy w czasie doustnego (2,4g/d) oraz doustnego i miejscowego (4g/d) leczenia WZJG

Frieri A. et al. APT 1999

tabletki tabletki + wlewki

tabletki tabletki + wlewki

odbytnica zstępnica

mesalazyna (ng/mg )

ECCO - ustalenie 11A • Mesalazyna doodbytniczo - 1g dziennie (czopki) jest preferowanym

sposobem leczenia łagodnych i umiarkowanych postaci proctitis.

• Mesalazyna w postaci pianek czy wlewek może być alternatywnym

sposobem leczenia, ale czopki bardziej efektywnie dostarczają

lek do odbytnicy i są lepiej tolerowane.

• Miejscowe leczenie mesalazyną jest bardziej skuteczne niż miejscowe

leczenie glikokortykosteroidami.

• Większą skuteczność ma jednoczesne stosowanie mesalazyny

miejscowo i doustnie. (…) Harbord M. et al. JCC 2017

ECCO - ustalenie 11C

• Lewostronne colitis o łagodnym i umiarkowanym przebiegu powinno być

leczone wlewkami mesalazyny w dawce ≥ 1g/dz. w połączeniu z doustnym

podawaniem mesalazyny w dawce ≥ 2,4 g/dz.

• Leczenie to jest bardziej skuteczne niż podawanie mesalazyny tylko

doustnie, lub tylko doodbytniczo a także niż miejscowe podawanie

glikokortykosteroidów

• Podawanie mesalazyny w jednej dziennej dawce jest równie skuteczne jak

w dawkach podzielonych

Harbord M. et al. JCC 2017

ECCO - ustalenie 11E

• Łagodne do umiarkowanego aktywne WZJG o rozległej lokalizacji zmian

powinno być początkowo leczone wlewkami ≥ 1g/dz. w połączeniu z doustnym

podawaniem mesalazyny w dawce ≥ 2,4g/dz..

• Podawanie mesalazyny w jednorazowej dawce jest równie skuteczne jak w

dawkach podzielonych (…)

* Pacjenci z umiarkowanym rzutem WZJG odniosą korzyść z większej dawki mesalazyny (4,8g/dz.)

Wang Y et al. Cochrane Database of Systemaitc Reviews, 2016, Issue 4

Harbord M. et al. JCC 2017

Porównanie skuteczności mesalazyny w postaci tabletek i wlewek w leczeniu podtrzymującym dystalnych postaci

WZJG

Preparat Dawka Liczba pacjentów w remisji po 24 mies obserwacji

Mesalazyna -tabl 0,5g 3 x dz 6/19 (32 %) Mesalazyna -wlewki 4g co 3- cią noc 14/19 (74 %)

Mantzaris G i wsp. Dis Colon Rectum 1994

P > 0,001

ECCO - ustalenie 12F

• Skuteczną dawką mesalazyny dla podtrzymania remisji jest 2g/dz. • W miejscowym ( doodbytniczym) leczeniu podtrzymującym

wystarczające jest podawanie 3g/ tydz., w kilku podzielonych dawkach

• Preferowanym sposobem podawania mesalazyny doustnie

jest jednorazowa dawka dobowa.

• Chociaż sulfasalazyna jest równie skuteczna, a nawet

nieco skuteczniejsza, preferowane są doustne preparaty mesalazyny,

ze względu na mniejsze ryzyko objawów ubocznych

• Skuteczne są wszystkie preparaty mesalazyny Harbord M. et al. JCC 2017

Przestrzeganie zaleceń lekarskich ( w tym przyjmowania leków) przez pacjentów z WZJG

( compliance)

• W codziennej praktyce lekarskiej compliance jest na poziomie ok. 40%

• Średnia przyjęta ilość mesalazyny jest na poziomie 70% tej zleconej.

• Gdy objawy choroby ustąpią, compliance spada do poziomu 25%

• Pacjenci nie stosujący się do zaleceń mają <40% szans na utrzymanie

remisji.

• W czasie 2 letniej kuracji podtrzymującej brak stosowania się do zaleceń –

5 x częściej występują zaostrzenia

Kane S. et al. Am.J.Med. 2003 Prantera C. et al. W.J.G. 2009 Dignass A. et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009 Boehm S. et al. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014

25

50

75

100

% c

hory

ch p

ozos

tają

cych

w re

mis

ji

0 12 24

Czas ( miesiące )

Chorzy przestrzegający zaleceń

Chorzy nie przestrzegający zaleceń

Nawrotowość WZJG u chorych przyjmujących zalecane dawki leków oraz u nie stosujących się do

zaleceń.

Kane S. et al. Am. J. Gastroenterol. 2003

Nawrotowość WZJG w zależności od przestrzegania zaleceń i czasu trwania remisji

Higgins P.T. et al. APT 2009

10

20

30

40

50

60

70

przestrz. nie przestrz. przestrz. nie przestrz. przestrz. nie przestrz.

6 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące

69 18

12

30

6

19

13

39

7

20

32

remisja

zaostrzenie

Licz

ba c

hory

ch

Problem stosowania się pacjentów do zaleceń i przyjmowania przepisanych dawek sulfasalazyny

lub mesalazyny

Ok. 40-60 % pacjentów nie przyjmuje zalecanych dawek leków

Podawane powody:

50 % : „ po prostu zapominam”

30 % : „ za duża liczba tych tabletek”

20 % : „ wątpię żeby w moim przypadku była konieczność stosowania tak wielu

tabletek”

Kane S. et al. Am. J. Med.. 2003

Jak poprawić stosowanie się chorych do zaleceń lekarskich i przyjmowania leków w

odpowiednich dawkach

Rozmawiać z chorym !

● pomóc zrozumieć charakter choroby

• zaangażować pacjenta w ustalanie planu leczenia

● pomóc uznać za konieczne przestrzeganie zaleceń zarówno w okresie zaostrzenia, jak i w okresie remisji

● maksymalnie ułatwić dawkowanie

(zmniejszenie liczby tabletek i dawek w ciągu dnia)

0

20

40

60

80

100

79,1 75,7

Cho

rzy

w re

mis

ji po

8 ty

g. (%

)

151/191 143/189

n = 380

Porównanie skuteczności mesalazyny 3,0 g/dz w jednej dawce z mesalazyną 3xdz 1,0 g/dz.

w leczeniu aktywnej postaci WZJG (8 tygodni)

mesalazyna 3g 1xdz.

mesalazyna 3xdz.1g

Kruis W. et al. Gut 2009

• 82% - preferowało branie leku 1xdz. 2% - - „ - 3xdz 14% - nie miało preferencji 2% - brak danych

10

20

30

40

50

60

70 61,0

48,3 52,1

41,8

PP ITT

p = 0,105 p = 0,140

Pentasa 2 saszetki a 2g 1xdz

Pentasa 2 x 2saszetki a 2g

Porównanie skuteczności 8 tyg. leczenia WZJG mesalazyną w saszetkach ,podawaną w dawce jednorazowej (4g) i dwa razy dziennie (2x 2g)

(MOTUS) P

acje

nci w

rem

isji

(UC

DA

I≤1)

%

Flourie B. et al. MOTUS. APT 2013

20

40

60

80

100 87,5

71,1

47,6

36,8

p = 0,007

p = 0,145

Pac

jenc

i %

UCDAI ≤ 1 UCDAI = 0

Pentasa 4g (2 sach) 1xdz

Pentasa 2 x dz. 2 sach. a 2g

Wygojenie błony śluzowej po 8 tygodniowym leczeniu mesalazyną podawaną w jednorazowej dawce 4g

i 2xdziennie po 2g

Flourie B. et al. MOTUS. APT 2013

Średni czas do osiągnięcia remisji : 26 dni (4g 1xdz) 28 dni (2xdz.2g)

p = 0,04

25

50

75

100

Pancolitis Lewostronne Dystalne colitis colitis

Pancolitis Lewostronne Dystalne colitis colitis

25

50

75

100

Mesalazyna – granulki 3g /1xdz Mesalazyna – tabletki 3 x dz 1g

72 71 66 67 78

55

p < 0,001

Mesalazyna w granulkach jest bardziej skuteczna niż w tabletkach (Eudragit-L) w leczeniu aktywnego WZJG,

z dystalną lokalizacją zmian

Leifeld L. et al. APT 2011

Rem

isja

klin

iczn

a %

Rem

isja

end

osko

pow

a %

58 49

56

37

p = 0,025 p < 0,001

67

43

pH 6,8 -7,8

pH 5,26 - 6,72

WZJG pH 2,3 – 3,4

pH 4,7 – 5,5 Raimundo A. et al. GE 1992 Nugent S.G. et al. Gut 2001

MMX-Multi Matrix-System®

Osłonka oporna na kwas.solny. rozpuszcz, pod wpływem.pH

Macierz hydrofilna

Macierz lipofilna 5-ASA

5-ASA uwalniany z macierzy lipofilnej

Hydrofilna macierz –tworzy lepki żel

cząstka żelu śluzówka

Tenjarla S. et al. Adv. Ther. 2007

Mesalazyna MMX®

Uwalnianie 5 - ASA z tabletki MMX ( 1,2 g ) po podaniu doustnym- ( obraz scyntygraficzny )

330 min 390 min 450 min

Brunner M. et al. APT 2003

10

20

30

40

50

placebo mesalazyna MMX 2,4 g 1xdz.

mesalazyna MMX 4,8 g 1xdz.

mesalazyna Asacol 0,8 g 3xdz

** ***

Ods

etek

cho

rych

w k

linic

znej

i en

dosk

opow

ej re

misj

i

** p= 0,01

*** p = 0,007

vs placebo

Porównanie skuteczności mesalazyny MMX w dawkach 2,4g i 4,8g 1xdz. z mesalazyną 0,8g 3xdz. w leczeniu aktywnych łagodnych i średniociężkich postaciach WZJG (8 tyg.)

40,5 41,2 32,6 22,1

Kamm M.A. et al. Gastroenterology 2007

n=86 n=84 n=85 n=86

0

0,25

0,5

0,75

1,0

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Sto

sune

k ch

oryc

h po

zost

ając

ych

w re

mis

ji

Dni od początku randomizacji

Pentasa 2g 1xdz. (n=169)

Pentasa 1g 2xdz.(n=184)

p = 0,02

Dignass A. et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2009

Mesalazyna podawana w jednej dawce dziennej (2g)jest bardziej skuteczna od podawanej 2x dz. 1g

w leczeniu podtrzymującym WZJG (PODIUM)

25

50

75

100

70,9%

58,9%

Mesalazyna podawana w jednej dawce dziennej (2g)jest bardziej skuteczna od podawanej

2x dziennie 1g w leczeniu podtrzymującym WZJG (PODIUM)

Ods

etek

cho

rych

w re

mis

ji

po 1

2 m

ies.

lecz

enia

p = 0,02

Pentasa 2g 1xdz. (n=169)

Pentasa 1g 2xdz.(n=184)

Dignass A. et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2009

n =169 n= 184

Wnioski

• Dawkowanie mesalazyny w okresie zaostrzenia 2,4 - 4,8g/dz

• Przyjmowanie mesalazyny w jednej dawce dziennej jest

co najmniej tak samo skuteczne jak w dawkach podzielonych

• Doustne preparaty mesalazyny w postaci granulek są

bardziej skuteczne w dystalnych postaciach WZJG w

porównaniu do tabletek z otoczką z Eudragitu




Leki biologiczne

Chirurgia

Optymalizacja leczenia GKS w NChZJ

Optymalizacja leczenia GKS NChZJ

● Glikokortykosteroidy (GKS) pozostają nadal obok preparatów 5-ASA lekami najczęściej stosowanymi w aktywnych postaciach NZJ

co wynika z:

- dużej skuteczności w indukowaniu remisji klinicznej (u 60-80% chorych)

- szybkiego działania zmniejszającego nasilenie objawów

- niskiej ceny ( GKS-”konwencjonalne” )

- bezpieczeństwa ( o ile stosowane są zgodnie ze wskazaniami przez możliwie krótki czas)

Faubion W.A. et al. GE 2001 Lichtenstein G. et al. IBD 2001 Ho G.T. et al. APT 2006 Irving P.M. et al. APT 2007

Optymalizacja leczenia GKS w NChZJ

● Unikać nieprawidłowego stosowania GKS

- włączyć leczenie GKS w aktywnej fazie choroby

- zaplanować ograniczenie okresu stosowania GKS

- zaplanować strategię stopniowego odstawiania GKS

- rozważyć rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego w trakcie

stosowania GKS

- nie ulegać sugestiom pacjenta do niepotrzebnego przedłużania

leczenia GKS

● Niekorzystne aspekty leczenia GKS

- objawy niepożądane

- brak skuteczności gojenia błony śluzowej ( u większości chorych)

- brak skuteczności w leczeniu podtrzymującym

- steroido-oporność (u ok. 20-30% chorych)

- steroidozależność ( u ok. 20-40% chorych)

Glikokortykosteroidy w leczeniu NChZJ

Niekorzystne następstwa stosowania GKS

• Otyłość /twarz „księżycowata”/ • Rozstępy skórne, trądzik • Osteoporoza, martwica aseptyczna kości • Nadciśnienie tętnicze • Zmniejszenie masy mięśniowej • Cukrzyca • Zaćma • Zaburzenia elektrolitowe/hipokaliemia) • Zaburzenia psychiczne • Obniżenie odporności • Zanik nadnerczy • Zaburzenia wzrostu dzieci

Zależą od dawki i czasu trwania leczenia GKS

Maksymalna aktywność w zmienionym

zapalnie jelicie z niską aktywnością

ogólnoustrojową

/mała biodostępność/

Budezonid

Hydrokortyzon Prednizon Budezonid

Powinowactwo do receptora GKS 1 13 195

Miejscowe działanie przeciwzapalne 1 2,2 1000

Klirens wątrobowy (l/min) 0,23 1,2

Biodostępność ogólnoustrojowa (%) 80 10

Edsbacker S. et al. Clin. Pharmacokinet 2004 Teshima C. et al. Inflamma Bowel Dis. 2008 Sidoroff M. et al. Ann Med. 2012

Farmakokinetyka GKS stosowanych w NChZJ

Kapsułka żelatynowa

Eudragit - otoczka Odporna na pH < 6.4 Budezonid warstwa leku Peletki cukrowe

Contents Möllmann et al. (1996a)

Kapsułka preparatu budezonidu CIR, uwalniającego się w jelicie krętym i kątnicy

krążenie systemowe

wątroba

absorbcja 60 – 70% w ileum terminale i kątnicy

100 %

10 % Budezonid CIR (kapsułki)

10

20

30

40

50

60

70

80

chor

zy w

rem

isji

(%)

2 4 8 12 16

tygodnie Budezonid (9mg/dz.)

Mesalazyna (2x2g/dz.)

Thomsen O.O. et al. NEJM 1998

*** *** **

***

** p < 0,01

p < 0,001

(vs. mesalazyna)

Porównanie skuteczności budezonidu CIR i mesalazyny w leczeniu aktywnej postaci

choroby Leśniowskiego-Crohna

n = 182

0

2

4

6

8

10

wiz. pocz. tydz. 2 tydz. 4 tydz. 6 tydz. 8 wiz. końc.

Clin

ical

act

ivity

inde

x (C

AI)-

śred

nia

budezonid (n=177)

mesalazyna (n=166)

Porównanie skuteczności budezonidu CIR (9mg) i mesalazyny (3g) w leczeniu aktywnej łagodnej

i średnio ciężkiej postaci WZJG

Gross V. et al. JCC 2011

p = 0,015

Budezonid CIR (Entocort® , Budenofalk® ) ?

Krążenie systemowe 10 %

Budezonid w piance indukuje remisję u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego WZJG, z lokalizacją zmian zapalnych

w odbytnicy oraz odbytnicy i esicy

6 tyg. leczenia

Sandborn W. et al. Gastroenterology 2015

Budezonid CIR

Wlewki doodb. Pianki doodb.

Tabletki MMX

Rozprzestrzenianie się budezonidu w okrężnicy po stopniowym uwalnianiu z tabletek MMX®

Obraz scyntygraficzny w 7 godzin po podaniu tabletki (znakowanie 153Sm)

Brunner M. et al. Brit J. Clin. Pharmacol. 2006

żołądek j.kręte ileum wstępnica poprzeczn.

zstępnica esica

pg/ml

godziny

Stężenie budezonidu po podaniu tabletki MMX

CORE I: projekt badania

Travis SP et al. Gut. 2014;63:433-441.

Placebo (n=129) Budezonid MMX 9 mg (n=127) Budezonid MMX 6 mg (n=126)

Asacol 2,4g (n=127)

Wizyta 4: tydzień 4


Wizyta 5 tydzień 8

Wizyta 2: dzień 1

Wizyta kontrolna ~2

tygodnie później

Placebo (n=89)

Budezonid MMX 9 mg (n=109)

Budezond MMX 6 mg (n=109)

Entocort® EC 3 x 3 mg (n=103)



Wizyta 5 tydzień 8

Wizyta 2: dzień 1

Wizyta kontrolna ~2

tygodnie później

CORE II : projekt badania

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23436336





Rem

isja

klin

iczn

a i e

ndos

kopo

wa

w

8. t

ygod

niu

(%)

Placebo (n = 210)

0

5

10

15

20

Bud MMX 9 mg ( n= 232)


6,2

17,7

10,9

Budezonid MMX w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci WZJG (remisja kliniczna i endoskopowa)

(Analiza sumaryczna CORE I + II ; n = 672)

*

* p < 0,0002 Sandborn W. et al. Gastroenterology 2012 Travis S. et al. Gut 2014 Sandborn W. et al. Aliment Pharm Ther 2015

5

10

15

20

25

30

14,3

26,3 21,7

Placebo (n = 210)



Budezonid MMX w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci WZJG (ustąpienie objawów) (Analiza sumaryczna CORE I + II ; n = 672)

* * *

* p < 0,0015

* * p < 0,009

Ust

ąpie

nie

obja

wów

w 8

tyg.

(%)

Sandborn W. et al. Gastroenterology 2012 Travis S. et al. Gut 2014 Sandborn W. et al. Aliment Pharm Ther 2015

5

10

15

20

25

30

17,1

27,6

16,1

Placebo (n = 210)



Budezonid MMX w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci WZJG (wygojenie śluzówki) (Analiza sumaryczna CORE I + II ; n = 672)

*

* p < 0,0092

Wyg

ojen

ie ś

luzó

wki

w 8

tyg.

(%)


Analiza sumaryczna CORE I+II:

objawy niepożądane

Objawy niepożądane n (%) Placebo (n=258)

Budezonid MMX 9mg (n=255)

Budezonid MMX 6mg (n=254)

Wszystkie zdarzenia niepożądane 138 (53,5) 144 (56,5) 154 (60,6)

Zaostrzenie WZJG 36 (14,0) 34 (13,3) 42 (16,5)

Ból głowy 27 (10,5) 29 (11,4) 37 (14,6)

Nudności 11 (4,3) 13 (5,1) 12 (4,7)

Ból brzucha 15 (5,8) 9 (3,5) 7 (2,8)

Biegunka 11 (4,3) 3 (1,2) 7 (2,8)

Wzdęcia 5 (1,9) 6 (2,4) 8 (3,1)

Zapalenia nosogardła 6 (2,3) 4 (1,6) 13 (5,1)

TEAE, zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia; UC, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Analiza dotyczy 767 pacjentów, każdy otrzymał conajmniej 1 dawkę leku badanego


Podsumowanie wyników badań CORE I + II

• Budezonid MMX w dawce 9 mg jest skuteczniejszy niż placebo w indukowaniu łacznej klinicznej i endoskopowej remisji u chorych z łagodną do umiarkowanej postaci WZJG

• Budezonid MMX zarówno w dawce 9 mg , jak i 6 mg

powodował ustąpienie objawów WZJG • Budezonid MMX jest lekiem dobrze tolerowanym

CONTRIBUTE: opis badania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leku Budezonid MMX 9mg w porównaniu z placebo w indukcji remisji u pacjentów z aktywną postacią łagodnego do umiarkowanego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) nieskutecznie leczonego preparatami 5-ASA.

Opis • Faza IIIb, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo

Ośrodki badawcze

• 120 ośrodków w USA, Kanadzie i Europie

Dawkowanie • Raz dziennie przez 8 tygodni: Budezonid MMX 9 mg vs placebo jako terapia dodana do preparatów 5-ASA

Kryteria włączenia

• Wiek 18-75 lat. Potwierdzona klinicznie oraz endoskopowo i histopatologicznie diagnoza WZJG. • Wartość wskaźnika UCDAI ≥ 4 and ≤ 10 , gdzie stan śluzówki ≥ 1 oraz ocena subiektywna lekarza między 1 lub 2. • Pacjenci z aktywną postacią choroby mimo przyjmowania terapeutycznych dawek preparatów 5-ASA doustnie

przez ≥ 6 tygodni przed randomizacją .

Kryteria wykluczające

• Pacjenci z zapaleniem odbytnicy (od krawędzi odbytu do 15 cm powyżej linii grzebieniastej) • Pacjenci z aktywnym lub ostatnio przebytym zapaleniem o etiologii infekcyjnej • Pacjenci z chorobą Crohna lub innym niezdefiniowanym zapaleniem jelita grubego

Leczenie zakazane

• Terapie doodbytnicze • Leki prokinetyczne, przeciwbiegunkowe, steroidy układowe lub inne preparaty zawierające budezonid,

immunomodulatory, leki biologiczne

Rubin DT, Cohen RD, Sandborn WJ, Lichtenstein GR, Axler J, Riddell R, Zhu C, Barrett AC, Bortey E, Forbes WP. Crohn’s & Colitis Foundation’s Clinical Research Conference, December 4-6, 2014, Orlando/ ECCO 219-21.02.2015 oral presentation

CONTRIBUTE: remisja kliniczna i endoskopowa oraz wygojenie bł. śluzowej po 8 tygodniach leczenia

Budezonid MMX 9 mg

Budezonid MMX 9 mg

Placebo Placebo

13 %

7,5 %

27 %

17,5%

p= 0.0488 p< 0,155

Rubin DT, Cohen RD, Sandborn WJ, Lichtenstein GR, Axler J, Riddell R, Zhu C, Barrett AC, Bortey E, Forbes WP Crohn’s & Colitis Foundation’s Clinical Research Conference, December 4-6, 2014, Orlando

Remisja kliniczna i endoskopowa Wygojenie bł. śluzowej

% p

acje

ntów

% p

acje

ntów

• Budezonid MMX w dawce 9mg jest generalnie dobrze tolerowany w terapii

dodanej z preparatami 5-ASA

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią WZJG, u których utrzymywały

się objawy zaostrzenia choroby, mimo stosowania doustnych preparatów 5-ASA

po dodatkowym zastosowaniu leku Budezonid MMX 9mg uzyskano znaczącą

remisję kliniczną i endoskopową w porównaniu z placebo.

CONTRIBUTE: podsumowanie

Rubin DT, Cohen RD, et alCrohn’s & Colitis Foundation’s Clinical Research Conference, 2014, Orlando/ECCO 2015

Algorytm postępowania we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

(z uwzględnieniem Budezonidu MMX)

WZJG - zaostrzenie łagodne do umiarkowanego

5-ASA doustnie ± 5-ASA doodbytniczo

Remisja Brak odpowiedzi, lub częściowa odpowiedź

Kontynuacja 5-ASA Nawrót Budezonid MMX

Glikokortykosteroidy systemowe Danese S. et al.. APT 2014




Leki biologiczne

Chirurgia

Optymalizacja leczenia lekami immunosupresyjnymi w NChZJ

Tiopuryny Azatiopryna (AZA) i 6 merkaptopuryna (6-MP)

mają ustaloną skuteczność w leczeniu NChZJ:

- w przypadkach steroidooporności – dla indukowania remisji

- w przypadkach steroidozależności – możliwość odstawienia GKS

- w leczeniu podtrzymującym remisję

- w leczeniu zmian okołoodbytowych w w Ch L-C

- w wygojeniu błony śluzowej

- w zapobieganiu nawrotowości pooperacyjnej Ch L-C

- w zmniejszaniu immunogenności w przypadkach epizodycznego leczenia preparatami anty -TNFα

Tiopuryny są skuteczne u ok. 60 – 70% chorych z NZJ

Niepowodzenie leczenia u ok. 30-40%

z powodu nietolerancji - ok. 15-20%

z powodu braku odpowiedzi - ok. 15-20%

Tiopuryny

Odpowiednie dawkowanie !

AZA - 2,0 - 2,5 mg/kg m.c. 6-MP - 1,0 - 1,5 mg/kg m.c.

Szansa na utrzymanie remisji w leczeniu AZA Dawka (mg/kg m.c.) OD 1,0 - 1,20 (95%CI:0,60-2,41) 2,0 - 3,01 (95%CI:1,66-5,45) 2,5 - 4,13 (95%CI:1,59-10,71)

Sachar DB Inflamm Bowel Dis 2003

Objawy niepożądane przy leczeniu tiopurynami

● Supresja szpiku

● Hepatotoksyczność

● Zapalenie trzustki

● Nudności, bóle brzucha

● Objawy „rzekomogrypowe”

● Reakcje nadwrażliwości

● Zwiększone ryzyko infekcji

● Zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaka

W przypadku objawów nietolerancji AZA ( nudności,

wymioty, bóle brzucha) i niewielkiego podwyższenia

aktywności aminotransferaz korzystna jest zamiana

preparatu na 6-MP

Gisbert JP et al. WJG 2011 Meijer B et al. WJG 2016

6-tioguanina (6-TGN)

Azatiopryna

6-Mercaptopuryna Kwas

tiomoczowy 6-MMP

TPMT Oksydaza ksantynowa

IMPDH

- - -

Immunosupresja Efekt terapeutyczny

metylotransferaza tiopurynowa

(6-metylomerkaptopuryna) TPHG (transferaza fosforybozylo-hipoksantyno-

guaninowa)

Metabolizm tiopuryn

AZA 6-MP 6-TGN

TPMT

6-MMPR

Hepatotoksyczność (> 5700 pmol/8x108 RBC)

Mielosupresja ( >450 pmol/8x108 RBC)

Efekt terapeutyczny (>230-260 pmol/8x108erytr)

Metabolizm tiopuryn

Osterman M.T. et al. Gastroenterology 2006

śladowa

pośrednia

normalna

b. wysoka

Aktywność TPMT w populacji C

zęst

ość

(licz

ba p

acje

ntów

)

Aktywność TPMT (pmol/h/mg Hb)

Sanderson J. et al. Ann. Clin. Biochem. 2004

Decyzja o rozpoczęciu leczenia tiopurynami

Oznaczenie aktywności TMPT lub genotypu

Całkowity brak Częściowy niedobór (heterozygotyczność)

Normalna aktywność

Bardzo wysoka aktywność

● UNIKAĆ LECZENIA TIOPURYNAMI !

● Rozważyć inne leki immunosupresyjne

● rozpocząć AZA od 0,5mg/kg i stopniowo zwiększać do 1mg/kg (6MPod 0,25mg/kg do 0,5mg/kg)

● częste bad. krwi

● ostrożnie zwiększać do >1mg/kg(6MPdo >0,5mg/kg), jeśli jest dobra tolerancja, a brak odp. klinicznej

● rozpocząć AZA od 1mg/kg. Zwiększyć do 2mg/kg oraz ew. do pożądanej dawki (6MP od 0,5mg/kg do 1mg/kg)

● standardowe monitorowanie badań krwi i testów wątrobowych

● rozpocząć AZA od 1mg/kg i rozważyć wczesne zwiększenie dawki do >2 mg/kg

● stand. monitorowanie badań krwi i testów wątrobowych

Sanderson J. et al. Ann. Clin. Biochem. 2004

Prawidłowa aktywność TPMT nie zwalnia od

konieczności ścisłego monitorowania morfologii krwi !

Mielotoksyczność tiopuryn wielokrotnie może

występować przy prawidłowej aktywności TPMT !

Ale ….

Ods

etek

odp

owie

dzi k

linic

znej

Liczba wyników oznaczeń TGNs powyżej 100 pmol/8x108RBC

Zależność odpowiedzi klinicznej na leczenie AZA od poziomów nukleotydów

tioguaninowych (TGNs)

Ansari A. et al. APT 2008

Niskie/brak 6TGN Niskie/brak 6-MMP

Niskie 6TGN Niskie 6-MMP

Niskie 6-TGN Wysokie 6-MMP

Nie przestrzeganie zaleceń

(non-adherence) Za niska dawka

Mała „produkcja” 6TGN. .Wysoka aktywność TMPT (shunters)

Wysokie 6-TGN wysokie 6-MMP

Oporność na tiopuryny

Edukacja Zwiększenie dawki

Allopurinol Zmiana leku

Kiedy oznaczać poziom 6-TGN ? - przy braku odpowiedzi klinicznej

= = = =

Sparrow M.P.et al. Curr. Gastroenterol. Rep. 2009

Feagan.B.G et al NEJM 1995

% c

hory

ch w

rem

isji

0

25

19.1% 39.4%

P =0.025

Placebo Metotreksat

50

Skuteczność metotreksatu (MTX) w leczeniu aktywnej postaci Ch L-C

Objawy niepożądane metotreksatu

● Hepatotoksyczność

● Uszkodzenie szpiku

● Zapalenie płuc alergiczne

● Teratogenność

● Zapalenie jamy ustnej

● Nudności, wymioty

● Bóle brzucha

● Bóle głowy

Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w nieswoistych zapaleniach jelit

● Optymalizacja

przestrzegania zaleceń (adherence)

● Optymalizacja

skuteczności leczenia

● Optymalizacja

bezpieczeństwa leczenia

● Rodzaj leku

● Dawka

● Droga podania

● Schemat terapii

● Monitorowanie

Dziękuję za uwagę

Dziękuję za uwagę

Documents

Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w nieswoistych ... · Piotr Radwan . Katedra i Klinika Gastroenterologii w Lublinie . Optymalizacja leczenia konwencjonalnego w nieswoistych