Opzioni terapeutiche evidenze scientifiche e individuazione degli

Outcomes nel trattamento dellaCITBL

Terapia anti‐androgenica e BMD/1

Body,  BMC Cancer 2011

Opzioni terapeutiche

Vitamina D

Bisfosfonati

Denosumab

Vitamina D

Target dei farmaci/5

OSTEOPOROSI

CARENZA DI VITAMINA D

Se severa e prolungata

Aumento PTH

Riduzione calcemia

Aumento del turnover osseo ed in particolare dell’attività di riassorbimento

Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio

OSTEOMALACIA

FRATTURE

Miopatia prossimale

Disturbi dell’equilibrioRischio di cadute

Valore basale di 25(OH)D opresunto stato carenziale Dose iniziale di vitamina D Dose giornaliera di

mantenimento

<10 ng/ml o 25 nmol/l 600.000 2.000

10-20 ng/ml o 25- 50 nmol/l 400.000 1.000

20-30 ng/ml o 50-75 nmol/l 100.000 800

Supplementazione di vit D durante la somministrazione di farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo

F Bertoldo LG AIOM 2016

BP

Non Amino-bisphosphonates

Amino-bisphosphonates

Active osteoclast Inactive osteoclast Apoptotic osteoclast

FP and GPsynthesis

BP

BP BP

BPBP

BP

Active osteoclast Inactive osteoclast Apoptotic osteoclastBone

Bone

Bisphosphonates: mechanisms of osteolysis inhibition

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited by Denosumab

Matureosteoclast

CFU-M

Prefusion osteoclast

Multinucleatedosteoclast

Growth factors HormonesCytokines

RANKRANKLOPG

Bone

Denosumab

Mechanism of Action of Denosumab

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Outcomes

Primario

Prevenzione delle complicanze scheletriche

Surrogato

Maglioramento della BMD

Esplorativi

Prevenzione della recidiva neoplastica

Outcomes; fratture

Greenspan, JCE&M 2008

non vertebrali vs vertebrali

BMD come parametro surrogato

OSTEOPOROSI

FRATTURE

AUMENTATA FRAGILITA’

ALTERATA QUALITA’RIDOTTA MASSA

OMS 1994

L’Osteoporosi è una patologia scheletrica caratterizzata da una compromessa resistenza ossea che predispone la persona ad un aumentato rischio di fratture.

Alterata “qualità” dell’ossoGeometriaMicroarchitetturaTurnoverProprietà del materialeAccumulo di microdanni

anamnesi personale di frattura da fragilità !

Le fratture possono osservarsi anche in assenza di osteoporosi

Body,  BMC Cancer 2011

BMD e Fratture

Female sex Age*

Premature menopause Previous fragility fracture*

Primary or secondary amenorrhoea Glucocorticoid therapy*

Asian or white ethnic origin High bone turnover*

Low bone mineral density Family history of hip fracture*

Excessive alcohol consumption Poor visual acuity*

Long-term immobilisation Low body-weight*

Low dietary calcium intake Neuromuscular disorders*

Vitamin D deficiency Cigarette smoking*

RISK FACTORS FOR OSTEOPOROTIC FRACTURES

* Independent risk when adjusting for BMD

Ris

chio

di F

rattu

ra

EFFETTI CUMULATIVI DI DIFFERENTI FATTORI DIRISCHIO PER FRATTURE OSTEOPOROTICHE

50 60 70 80 90 anni

Bone quality

Falls

BMD

Turnover

Fratture

Bone Quality

Genetica

Cadute

Rischio fratturativo in pazienti con carcinoma mammario sottoposto a trattamento con AI

Rabaglio et al., Ann Oncol 2009

Quantizzare il rischio

Body,  BMC Cancer 2011

Chi trattare?

Efficacia dei farmaci: dati disponibili

carcinoma della mammella

Inibitori dell’aromatasi

Eastell, JBMR 2006

Markers di turnover osseo

Inibitori dell’aromatasi/4

Eastell, JBMR 2006

BMD/1

Inibitori dell’aromatasi/6

Chang et al., PLOSone 2015

Fratture/2

Bisfosfonati neltrattamento dellaCITBL da AI 

Bisfosfonati OP da inibitori dell’aromatasi

Alendronato +

Risedronato +

Ibandronato +

Pamidronato NV

Zoledronato +

BMD come end‐point primario

Brufky, The Oncologist 2008

Terapia: Bisfosfonati/2

Acido zoledronico

Studio ZO‐FAST

Brufky, et al. J Clin Oncol 2007

Primary end point: percentage change from baseline at month 12 in lumbar spine bone mineral density (BMD).

Ellis et al., J Clin Oncol 2008

Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, Hubalek M, Greil R, Jakesz R, Wette V, Balic M, Haslbauer F, Melbinger E, Bjelic-Radisic V, Artner-Matuschek S, Fitzal F, Marth C, Sevelda P, Mlineritsch B, Steger GG, Manfreda D, Exner R, Egle D, Bergh J, Kainberger F, Talbot S, Warner D, Fesl C, Singer CF; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group.

Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):433-43.

3425 postmenopausal patients with early hormone receptor-positive breast cancer receiving treatment with aromatase inhibitors

RANDOM

1711 ptsDenosumab 60 mg subcutaneously every 6 months

1709Placebo subcutaneously every 6 months

primary endpoint : time from randomisation to first clinical fracture

Gnant et al.,  Lancet 2015

Gnant et al.,  Lancet 2015

Efficacia dei farmaci: dati disponibili

carcinoma della prostata

Terapia anti‐androgenica e fratture/1

Lopez et al., Osteoporos Int 2005

Shahinian et al., NEJM 2005

Terapia anti‐androgenica e fratture/2

Management della fragilità scheletrica da ADTEfficacia dei bisfosfonati: BMD

Bisfosfonati OP da terapia anti‐androgenica

Alendronato +Risedronato +Clodronato +Pamidronato +Zoledronato +

Management della fragilità scheletrica da ADT/4Efficacia dei bisfosfonati: fratture

Serpa Neto et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2012

Primary end point:percent change in bonemineral densityat the lumbar spine at 24 months.

Key secondary end pointincidence of new vertebral fractures.

Management della fragilità scheletrica da ADT

Efficacia del Denosumab (60mg ogni 6 mesi)

Smith et al., NEJM 2009

Farmaci inibenti il riassorbimentoosseo come terapia adiuvante

Brian Ell and Yibin Kang  Cell 151, October 26, 2012

BPDenosumab

any recurrence distant recurrence

Eur Urol 2014, in press

PSA DT <10 m PSA DT <6 m PSA DT <4 m

With a median follow-up of 4 years, 370 DFS events were recorded with 203 DFS events in the placebo group and 167 in the denosumab group (hazard ratio 0.816, p=0.051).

Subgroup analyses indicate that the denosumab benefit (overall absolute 2.1% at 5 years) may be particularly driven by tumours larger than 2 cm (hazard ratio 0.66, p=0.016), ductal breast cancer histology type (hazard ratio 0.79, p=0.048), and tumours that are both ER and PR positive (hazard ratio 0.75, p=0.013).

The Impact of Adjuvant Denosumab on Disease-free Survival in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor Positive Breast Cancer

Results from the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group trial presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2015

Nota 79

NOTA 79 – maggio 2015

trattamento in atto o previsto per > 3 mesi con prednisone equivalenti e ≥ 5mg/die

trattamento in corso di blocco ormonale adiuvante in donne con carcinoma mammario o uomini con carcinoma prostatico

T‐score colonna o femore ≤ ‐4

T‐score colonna o femore ≤ ‐3 e almenouna delle seguenti condizioni

Familiarità per frattura di vertebre o di femore

Comorbilità a rischio di frattura (artrite reumatoide o altre connettiviti, diabete, broncopneumopatia cronica ostruttiva, 

malattia infiammatoria cronica intestinale, AIDS, Parkinson, sclerosi multipla, grave 

disabilità motoria)

Grado diraccomandazioneSIGN

Raccomandazione clinicaForza dellaraccomandazioneclinica

B

Per le pazienti in amenorrea da terapia ormonaleadiuvante si dovrebbe iniziare subito la terapia coninibitori del riassorbimento osseo e protratta per tuttala durata delle terapia ormonale stessa

Positiva Forte

B

Peri le pazienti in menopausa in terapia ormonaleadiuvante o per i pazienti in blocco androgenicoadiuvante la terapia con farmaci antiriassorbitiviandrebbe protratta per tutta la durata delle terapiaormonale adiuvante

Positiva Forte

B

Gli aminobisfosofonati orali ( alendronato, risedronatoe ibandronato) e endovenosi ( ac zoledronico 5 mg /anno) prevengono la perdita di massa ossea. Il datoantifratturatvo è indiretto, dedotto da quanto avvienenell’osteoporosi postenopausale

Positiva Debole

A

Il denosumab previene le fratture vertebrali cliniche emorfometriche nel maschio con cancro della prostatain blocco androgenico e le fratture vertebrali e le nonvertebrali nella donna con tumore della mammella inpostmenopausa in terapia con inibitori della aromatasi

Positiva forte

B

La supplementazione con calcio e vitamina D da solanon è in grado di prevenire o curare la CTIBL ma la loroassociazione con farmaci antiriassorbitivi èfondamentale per l’effetto antifratturativo e per evitarel’ipocalcemia

Positva forte

LG AIOM CTIBL 2016