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Organohalogen-Verbindungen
Although large numbers of organohalogens are known, very few of them occur naturally....Almost all of the organohalogen compounds we use today are synthetic in origin.You may wonder why, if nature doesn't chose to make them, man elects to do so.
J.D. Roberts, M.C. Caserio (1979)
...A myriad of simple haloalkanes have been isolated from marine algae... It seems likely that the "smell of the ocean" is due to this potpourri of volatile halocarbons
G. W. Gribble (1999)
TU Kaiserslautern - 22. 03. 04
Organohalogen-Verbindungen
1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs
2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen
4 Biohalogenierung
Organohalogen-Verbindungen
Medizin
Atmosphären-forschungChemie
C Halogen
GeologieBiologie
Mikrobiologie
Organohalogen-VerbindungenKohlenhydrate
NaturstoffeSubstitution
Cl
F Br
I
AminosäurenEliminierung
TerpeneAddition
AcetogenineUmlagerung
AlkaloideReduktion
Lipide
Intermediate Materialien
C Hal
δ+ δ–
CMetallierung
Homolyse
nucleophile
Substitution
C
C
–
+
Reaktivität
Erhöhung der Lipophilie
verzögerter MetabolismusWirkstoffe
temporär Kohlenstoff-Halogen-Bindung permanent
Halogene - Fluor
XVII
9 FFluor
17 ClChlor
35Br
Brom
53I
Iod
85At
Astat
FCH2CO2H
C2F4
(H3C)2SiF2
CFCl3 (Freon 11)
CF2Cl2 (Freon 12)
Halogene - Chlor
XVII
9 FFluor
17 ClChlor
35Br
Brom
53I
Iod
85At
Astat
C. W. Scheele
H. Davy
Technische Darstellung von elementarem Chlor
50 Mio t pro Jahr (2003)
Technische Darstellung von elementarem Chlor
50 Mio t pro Jahr (2003)
Chlor-Alkali-Elektrolyse
Chlor-Chemie
Organochlor-Verbindungen
CCl3
ClCl O
O Cl
Cl
Cl
Cl
CHCl3 ClCl
Cl
Cl
Cl
Cl
N
NCl
H3CO
O
Cl
Cl
OH
Cl
N
N
NN
Cl
Cl
Cl
OCH3
Cl
Cl
Cl Cl Cl Cl
n
Cl
Halogene - Brom
XVII
9 FFluor
17 ClChlor
35Br
Brom
53I
Iod
85At
Astat
A. Balard
Die Farbe der Könige – Purpur
1909 Friedländer : Purpur ist 6,6‘-Dibromindigo
12000 Muscheln (Murex brandaris) lieferncirca 1 g Purpur
Halogene - Iod
KI
XVII
9 FFluor
17 ClChlor
35Br
Brom
53I
Iod
85At
Astat
NH2
CO2H
HO
I
I
Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen
Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen
F
Cl
BrI
–
–
–
Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen
F
Cl
BrI
–
–
–
CH3Cl
CH3Br
CH3I
CH2Br2
CH2I2
CHCl3
CHI3
CCl4
CBr4
Cl3C
O
CCl3
Br
O
Br
Cl
Cl I I
O
Der Bromkreislauf
" Br "
R–BrBr–
Bromierung
Wirkstoff
Zwischenprodukt
Erdkruste:
Ozean: 120 Mrd. t
10 Mrd. t
Abbau, Folgereaktion
OxidationAktivierung
Der Bromkreislauf
" Br "
R–BrBr–
Bromierung
Wirkstoff
Zwischenprodukt
Erdkruste:
Ozean: 120 Mrd. t
10 Mrd. t
Abbau, Folgereaktion
OxidationAktivierung
OH H
AcO
Br
Aplysiapyranoid A
Aplysia kurodai Mycale rotalis
Br
O
Br Br
O
O
Br Br
Br
OH
H H H
AB
trans -Kumausin
Laurencia nipponica
Cl
Organohalogen-Verbindungen
1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs
2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele
3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen
4 Biohalogenierung
Die Kohlenstoff-Halogen-Bindung
Bindungsenergien [kJ mol–1] Polarität EN (Pauling)Bindung
C Fδ+ δ–
C F 486 3.98
C Clδ+ δ–
C Cl 340 3.16
C Brδ+ δ–
C Br 2.96286
C Iδ+ δ–
C I 214 2.66
Kohlenstoff: EN (Pauling) = 2.55
Gasphasenchlorierung von Methan
BarriereBarriere
Reaktand
Aktivierunsenergie Ea
Produkt
EnergieEnergie
Produkt Reaktand
Reaktionskoordinate Reaktionskoordinate
energetisch günstige Reaktion energetisch ungünstige Reaktion
Thermodynamik
CH4 Cl2 CH3Cl HCl+ +
K[ CH4 ] [ Cl2 ]
[ CH3Cl ] [ HCl ]
eq. =
∆G ° = – 2.303 RT log K = ∆H ° – T∆S ° eq.
C (s) 2 H2 (g) CH4 (g)+
+ 1.5 H2 (g) 0.5 Cl2 (g) CH3Cl (g)
∆G ° = – 50.1 kJ mol –1
C (s) + ∆G ° = – 58.8 kJ mol –1
+ 0.5 H2 (g) 0.5 Cl2 (g) HCl (g) ∆G ° = – 95.8 kJ mol –1
(1)
(2)
(3)
(2) + (3) – (1) CH4 (g) + Cl2 (g) CH3Cl (g) + HCl (g) ∆G ° = – 104.5 kJ mol –1
K eq. = 10
–104.5 × 1000 J mol K
2.303 × 8.314 × 298.15 J K mol
–
= 1018.3
(298.15 K)
Radikalkettenreaktion
Energetik
–1(1)
(2)
kJ molClH3C H H3C+ ∆H ° = + 4.2
CH3Cl
+ HCl
H3C + Cl2 + Cl–1kJ mol∆H ° = – 109.2
–1kJ mol∆H ° = – 105.0
Radikalkettenreaktion
Cl
H3C
CH4
HCl
CH3Cl
Cl2
Abbruchreaktionen
(3)
(5)
(4)
H3C H3C
H3C Cl
Cl Cl
CH3Cl
Cl2
C2H6
Selektivitäten
–1kJ mol∆H ° = + 29.4
HCl
+ Cl
–1kJ mol∆H ° = – 74.6
CH3
CH3
CH2
CH3
+ Cl2
CH3
Cl
+ Cl –1kJ mol∆H ° = – 155.4
CH2
+ Cl2
CH2Cl
+ Cl –1kJ mol∆H ° = – 46.2
Energetik - Organohalogen-Verbindungen
+ C H X2 C H + HX
∆H° [ kJ mol –1 ]X
F – 487
– 113Cl
Br – 42
55I
Regioselektivität als Funktion des eingesetzten Halogens
CH3C
CH3
H
CH2 CH3
Br2 / hν Cl2
300 °C25 °C
CH3C
CH3
Br
CH2 CH3
CH3C
CH3
H
CH CH3
Br
94 %
6 %
CH3C
CH3
Cl
CH2 CH3
CH3C
CH3
H
CH CH3
Cl
22 %
33 %
CH3C
CH2Cl
H
CH2 CH3 30 %
CH3C
CH3
H
CH2 CH2Cl 15 %
Regioselektivitäten – relative Radikalstabilitäten
C H + Br C + HBr ∆H° > 0 kJ mol –1
Bindungsenergien [kJ mol –1 ]
CH3C
CH3
H
CH CH2 H
H399386
412
Radikalstabilitäten
CH3C
CH3
H
CH CH3 CH3C
CH3
H
CH2 CH2CH3C
CH3
CH2 CH3 > >
tertiär sekundär primär
Initiatoren
O O RR
126 – 210 kJ mol –1
∆T2 RO ∆H ° ~ – 50 kJ mol
–1
C H
+
C + ROHRO
C + Cl2SO2 C Cl ClSO2+
C H ClSO2 C HCl SO2+ +
weitere Halogenierungsreagenzien:CCl4 , BrCCl3 , C O Cl N Br
O
O
,
Neue Methoden zur radikalischen Halogenierung
(A) Synthese der Radikalvorläufer
∆T
HCl
R CO2HSOCl2 /
SO2
R COCl
NaCl
N
O
S– Na+
N
O
S
C
R
O
(B) Radikalerzeugung (Initiation)
+
N
O
S
C
R
ON S
OC
R
O
N S
k > 10 s8 –1
CO2 + R
Neue Methoden zur radikalischen Halogenierung
(C) Radikalkettenreaktion
CCl3
RBrCCl3
R BrN
O
S
C
R
O
N SCCl3
CO2 +
(C) verwandte Reaktion:
Hunsdiecker-Reaktion
Neue Methoden zur radikalischen Fluorierung und Iodierung
N
O
S–
Na+
CO2H
XeF2 / HF
CH2Cl2 / 20° C 1) SOCl2 / ∆T
2)
O
O XeF
O
O N
S
CHI3 / hν
F + CO2+Xe I CO2+ N
I2HCS
+
Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
(A) Homolytische Substitution
C I+ C + I C4F9 C4F9
S H
C6H5CF3
(B) Nucleophile Substitution
CBr
H3CH5C2
H
+ S N 2
C
H
ICH3
C2H5LiI +
AcetonLiBr
C
CH3
BrH5C6
H5C2+
S N1+ LiBr
HCO2HC
CH3
OAcH5C6
H5C2NBu4OAc
Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
(C) Addition
Br2+
Br
Br
BrBr
BrBr
Racemat
Weiterhin: HBr-Addition nach Markownikow und anit-Markownikow
Selektive Fluorierung Organischer Substrate
+ R OTs
DMF
S N 2
N
N
F
CH2Cl
+
+
2 BF4– R F
80 – 90 %
Anwendung: Stereoselektive Synthese von Narkotika (z.B. Halothane)
Balz-Schiemann-Reaktion
NH2 HNO2
HBF4
H2O– 2
N2+
BF4– F
∆T
Synthese iodierter Aromaten
Problem: elektrophile aromatische Substitution
I2+
H I
+
I –
I
Lösung: oxidative Generierung elektrophiler Iodierungsintermediate
I2 HNO34 [ H2OI ] 2 NO3+ + – 2 NO2+ 2
I2 + H2O2 2 H+ + [ H2OI ] + IOH
H2
+
I
[ H2OI ] + +
I+
Iodierte Aromaten als Wirksubstanzen
HONH2
CO2H
ONH2
CO2H
I
I
I
I
HO
L-Thyrosin (Prohormon, T4)
L-Thyrosin
ONH2
CO2H
I
I
I
HO
L-Thyronin (Hormon, T3)
Bioiodierung
Biodeiodierung
Iodierte Aromaten als Wirksubstanzen
Na+ Blutkapillare
Iodination
I –
I –
Thyreoglobulin
ProteinbiosyntheseH2O2
Peroxidase
Peroxidase
Exozytose
Schilddrüsenkolloid
T3-Thyreoglobulin-T4
MIT
DIT
Peroxidase
Endozytose
L-Thyrosin
Proteolyse
T3 T4
Organohalogen-Verbindungen
1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs
2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele
3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen
Vinylhalogenide, Allylhalogenide und Benzylhalogenidenucleophile aromatische SubstitutionMetallierung
4 Biohalogenierung
Vinylbromid, Allylbromid und Benzylbromid
(A) Vinylbromid ist gegenüber nucleophilen Substitutionen inert, da…
DMF
S N 2
Br
S–
S + –Br
C CH
H
Br
H
S–
C CH
H H
++H2C CH
+
sehr energiereich
S N1 S N 2
Vinylbromid, Allylbromid und Benzylbromid
(B) Allylbromid reagiert sehr bereitwillig in nucleophilen Substitutionen, da…
Br
–Br
CH2 H2C+ +
S–
S
CC
C
H
H
HH
H
+
Allylkation
(B) Benzylbromid reagiert sehr bereitwillig in nucleophilen Substitutionen, da…
CH2Br
–Br
CH2 S–
SPh
+
++
Nucleophile Aromatische Substitution SNAr
+
Cl
NO2
NO2
(H3C)2NH
N(CH3)2
NO2
NO2
S N Ar
EtOH
NO2
NO2
(H3C)2N Cl
Addition
NO2
NO2
(H3C)2N ClNO2
N
(H3C)2N Cl
OO
(H3C)2NH
(H3C)2NH2+
––
–– +
Cl–
Eliminierung
Anwendung: Proteinsequenzierung, Endgruppenmarkierung nach Sanger
Eliminierung-Addition - der Arinmechanismus
+
Cl
H
OH
Addition
–
Eliminierung
NaOH
H2O
340 °C
OH
+
δ+
50 : 50
NaOH
H2O
Cl Na+
NaCl
ein Dehydrotoluol - ein Arin
H2O
Bildung von TCDD
NaOH
H2O
H2O
ClCl
ClCl
NaClClCl
OHCl
NaOH
ClCl
OCl –Na +
H2O
2 × O
O Cl
Cl
Cl
Cl
ClCl
OCl CO2H
2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure
2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p -dioxin
Metallorganische Verbindungen
C Halδ+ δ–
Et2O
Metallierung
C Metallδ+δ–
C O δ–δ+
C C O–
Metall+
Metalle: z.B. Li, Mg
2 EtBr 2 Mg+ Et2Mg MgBr2+MgEt2O
Et
Br
BrMg
Et
OEt2
Schlenck-Gleichgewicht
Et2O
Grignard-Verbindung
Synthesen mit Metallorganischen Verbindungen
R MgBr
R CH2OH
R2CHOH
R3COH
RCO2H
CO2
R2CO
RCHO
HCHO
O2
O
ROH
ROH
Organohalogen-Verbindungen
1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs
2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen
Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele
3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen
Vinylhalogenide, Allylhalogenide und Benzylhalogenidenucleophile aromatische SubstitutionMetallierung
4 Biohalogenierung
Grundlagen: die Bromidperoxidase A.n.Ibiomimetische Synthese von Aplysiapyranoid A
Darstellung von Organobrom-Verbindungen
C Y +
nucleophile Substitution
radikalische Halogenierung
elektrophile Addition
+ Y –
Br–Y+ + Y
C Br
C Br
Br –
C C + Br–Yδ+ δ–
CC BrY
C
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Darstellung von Organobrom-Verbindungen
C Y +
nucleophile Substitution
radikalische Halogenierung
elektrophile Addition
+ Y –
Br–Y+ + Y
C Br
C Br
Br –
C C + Br–Yδ+ δ–
CC BrY
C
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Maas und Hiebert (1924) H2O2 + HBr HOBr H2O+ Br2 + HBr
2 H2O
Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid
H3N CH2
+Lys 341
O O–
Asp 490
Arg 480
Arg 349
CH2 OHSer 416
N
N
H
His 418
Gly 417
His 411
Asp 278
HN
H
H2N
NH
+
H
N HH2N
NH
+ N
N
OOO
O
V
H His 486
–
–
–
Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid
H3N CH2
+Lys 341
O O–
Asp 490
Arg 480
Arg 349
CH2 OHSer 416
N
N
H
His 418
Gly 417
His 411
Asp 278
HN
H
H2N
NH
+
H
N HH2N
NH
+ N
N
OOO
O
V
H His 486
–
–
–
Br –
R–H
R–Br
V
OO
OL V
OOH
OHL
V
O
L OV
OOO
LH
[HOBr]
+
H +
H2O H2O2
III
III IV
2
Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid
H3N CH2
+Lys 341
O O–
Asp 490
Arg 480
Arg 349
CH2 OHSer 416
N
N
H
His 418
Gly 417
His 411
Asp 278
HN
H
H2N
NH
+
H
N HH2N
NH
+ N
N
OOO
O
V
H His 486
–
–
–
Br –
R–H
R–Br
V
OO
OL V
OOH
OHL
V
O
L OV
OOO
LH
[HOBr]
+
H +
H2O H2O2
III
III IV
2
Aplysiapyranoid A
Br
O
Br
Cl
(Z )-β-Ocimen
Br+ Br+
HO–
HO–
Cl+HClCl
–
H2O
≡
O
Cl
Br
Br
Synthese von Aplysiapyranoiden
VOL(EtO)
Br
Br
Ph
MeO2C 1) LDA
2) Aceton
TBHP
pyHBrO
BrMeO2C
DIC
O
BrHO2C
PTOH
BrCCl3 / hνO
Br
RuCl 3 / NaIO4
O
Br 3 Stufen Br
O
Br
Aplysiapyranoid A
BrCCl3
CO2H
Ph
PhPh
MeO2C
H / H2O+
Cl
PTOH =
OHPh
OPhBr
N
OH
S
Organohalogen-Verbindungen
Medizin
Atmosphären-forschungChemie
C Halogen
GeologieBiologie
Mikrobiologie