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FISIOLOGIA MOLECOLAREormoni: messaggeri chimici (coordinano le attività cellulari
negli organismi multicellulari)
1. molecole sintetizzate da tessuti specifici (ghiandole a secrezione interna),2. secreti direttamente nel sangue (→ siti d’azione),3. modificano specificamente le attività di alcuni tessuti (organi o cellule
bersaglio).
sangue
ghiandolaendocrina(sintesi)
tessutibersaglio
secrezione
legame coni recettori
circolazione
ORMONI TROFICIcontrollano la sintesi e la secrezione di un altro ormone
tiroidesintesi e
secrezioneazione
ormonetireotropo
(TSH)
ormonitiroidei
LUOGHI DI SINTESI
1. ghiandole endocrine (strutture anatomiche distinte),
2. strutture microscopiche parte di un altro organo (es. isole del
Langerhans nel pancreas).
CHIMICA DEGLI ORMONI
1. derivati amino-acidici modificati
2. polipeptidi o piccole proteine
3. steroidi (sintesi a partire dal colesterolo)
4. derivati dell’acido arachidonico
adrenalinatiroxina
vasopressinaormone adrenocorticotropo (ACTH)glucagoneinsulina
MODI D’AZIONE
1. influenzano la velocità di sintesi di enzimi o altre proteine,2. alterano la velocità delle catalisi enzimatiche,3. alterano la permeabilità delle membrane cellulari.
ghiandolaendocrina(sintesi)secrezione
legame coni recettori
secrezione
peptide steroide
Trasporto degli ormoni di natura aminoacidica, peptidica e proteica:generalmente solubili nel plasma
TRASPORTO DEGLI ORMONI NEL SANGUE
Trasporto degli ormoni steroidei e tiroidei:poco solubili nel plasma
Ormone legatoalle proteinedi trasporto
Ghiandolaendocrina
Ormone libero
Degradazionedell’ormone
Secrezione
Recettoredell’ormone
Effettibiologici
IPOTALAMOTRH
TIROIDET3, T4
ADENOIPOFISITSH
(+)
(+)
(+)
(-)
CT3, T4 basse CT3, T4 alte
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ORMONALEmeccanismo a feedback
TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropinaTSH = ormone tireotropo
T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina
RAPPORTO IPOTALAMO-IPOFISI
ADENOIPOFISI
NEUROIPOFISI
IPOTALAMO
PEDUNCOLOIPOFISARIO
cellule secernenti
RH = releasing h.RIH = release
inhibiting h.
nucleosopraottico(vasopressina)
nucleoparaventricolare(ossitocina)
circolo sanguigno
vasi portali assoni
cellule secernentigli ormoni trofici
FATTORI IPOTALAMICI (1)controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari
Prolattinaprolattina (PRH)
ßMSHormone stimolante i melanociti(MRH)
GHormone della crescita (GHRH)
LH / FSHluteinizzante e follicolinico(LHRH / FSHRH)
TSHtireotropo (TRH)
ACTHadrenocorticotropo (CRH)
Ormone ipotalamicostimolante la liberazione di:
Ormone adenoipofisario controllato
FATTORI IPOTALAMICI (2)controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari
ßMSHormone stimolante i melanociti(MRIH)
Prolattinaprolattina (PRIH)
GHormone della crescita (GHRIH)
Ormone ipotalamicoinibente la liberazione di:
Ormone adenoipofisario controllato
Chimica dei fattori ipotalamici: piccoli polipeptid i (3 – 14)
es. TRH (3; acido glutammico – istidina – prolina)
ORMONI SECRETI DALL’ADENOIPOFISI
sintesi e liberazione di corticosteroidicorticale del surreneadrenocorticotropo
(ACTH)
produzione e liberazione di T3 e T4
tiroidestimolante la tiroide (TSH) o tireotropo
ovulazione, formazione corpo luteo, secrezione di progesteroneproduzione testosterone
nella femmina: follicolo
nel maschio: testicolo
luteinizzante (LH)
maturazione del follicolospermatogenesi
nella femmina: follicolonel maschio: testicolo
stimolante il follicolo (FSH)
produzione lattemammellaprolattina (PRL) o mammotropo
sintesi proteicanumerosidella crescita (GH) o somatotropo (STH)
melanotropo (ββββ-MSH)
Ormone
pigmentazione
Funzioni principali
melanociti
Tessuto bersaglio
Chimica degli ormoni adenoipofisari
polipeptidi
7 ormoni sintetizzati
glicoproteine
es. ββββ-MSH (solo 22 aminoacidi)
ORMONE DELLA CRESCITA (GH)(proteina di 188 aminoacidi)
• stimola l’assunzione di aminoacidi da parte del muscolo,• aumenta la sintesi proteica in molti tessuti,• liberazione inibita da iperglicemia,• solo quello umano è attivo nell’uomo,• usato negli allevamenti per aumentare la produzione di latte e di carne.
effetti
diretti
indirettifegato e vari tessuti producono IGF-1in risposta a GH
GH si lega ai recettori delle
cellule bersaglio
metabolismo proteinelipidicarboidrati
crescita
IGF-1 = insulin-like growth factor 1
TESSUTI PERIFERICIIGF-1
ADENOIPOFISIGH
(+)(+)
(+)
(-)
estradiolo
REGOLAZIONE DEL GH
(-)
SS
IPOTALAMO
GHRH
(-)
nutrizione(+)
effetti metabolicicrescita
(-)
SS = somatostatinaIGF-1 = insulin-likegrowth factor 1
(-)
nanismo
normalità
gigantismo
acromegalia(negli adulti)
LA PRINCIPALE AZIONE DEL GHcrescita corporea postnatale
carenza di GH(GRH, IGF-I, etc.)
eccesso di GH
LE GONADOTROPINEFSH (ormone follicolinico) – LH (ormone luteinizzante)
ovaie (nella femmina)stimolano
testicoli (nel maschio)
• in generale controllano le funzioni delle gonadi compresa (LH) la sintesi degli ormoni sessuali steroidei (estrogeni, progesterone,testosterone)
• non essenziali per la vita, ma indispensabili per la riproduzione
αααα (identica in TSH, FSH, LH)• glicoproteine con subunità
ββββ (specifica per il proprio recettore)
IPOTALAMOGnRH (LHRH – FSHRH)
OVAIE
ADENOIPOFISILH - FSH
(-)
(+)
(+)
(-)
TestosteroneEstrogeni
Progesterone
REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPINE
TESTICOLI
(-)
(+)
(-)
L’AZIONE DEL TSH (tireotropina)stimola la secrezione degli ormoni tiroidei; T3, T4
ipertiroidismo (T 3↑↑↑↑, T4 ↑↑↑↑)
• ipertermia
• palpitazioni
ipotiroidismo (T 3↓↓↓↓, T4↓↓↓↓)
• ipotermia
• mixedema(ipometabolismo,
sensibilità al freddo, perdita dei peli, anemia, riflessi rallentati, ottusità mentale, etc.)
eccessivainsufficiente
SECREZIONE DI TSH
T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina
ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH)(proteina di 39 aminoacidi)
• attiva enzimi che catalizzano la idrossilazione e la rottura dellacatena laterale del colesterolo (formazione di pregnenolone),
• stimola l’idrolisi degli esteri corticosurrenalici del colesterolo,• stimola la lipolisi nel tessuto adiposo.
39
24 15comune in tutte le
specie di mammiferisequenza variabile da specie a specie
L’AZIONE DELL’ACTHstimola la secrezione di cortisolo (glucocorticoide)
sindrome di Cushing(neurochirurgo 1869 - 1939)
• obesità del tronco• faccia a luna piena• ipertensione• osteoporosi• miopatie• disturbi psichiatrici• diabete mellito (spesso)
insufficienza surrenalica• debolezza• anoressia• perdita di peso• ipotensione
eccessivainsufficiente
SECREZIONE DI ACTH
ORMONI DELLA NEUROIPOFISI(lobo posteriore ipofisi)
•Ossitocina•Vasopressina (ormone antidiuretico o ADH)
polipeptidi(9 aminoacidi)
*
*
*
*
valvaline *ileisoleucine *
tyrtyrosinehishistidine *
trptryptophan *glyglycine
thrthreonine *gluglutamic acid
serserineglnglutamine
proprolinecyscysteine
phephenylalanine *aspaspartic acid
metmethionine *asnasparagine
lyslysine *argarginine **
leuleucine *alaalanine
I “20” AMINOACIDI(* nutrizionalmente essenziali; ** nel bambino)
OSSITOCINA(secreta anche in: cervello, ovaie, testicoli)
• induce la contrazione dell’utero gravido,• usata in clinica ostetrica (induce travaglio di parto in gravidanzaa termine),
• stimola la fuoruscita di latte dalla mammella (la suzione determina la liberazione di ossitocina),
• stimola la muscolatura liscia,• ha ruolo importante nello stabilire il comportamento materno.
nell’uomo:• rilascio osservato durante l’eiaculazione,• probabilmente facilita il trasporto dello sperma,• probabilmente ha effetti in aspetti del comportamento sessuale.
il rilascio è inibito da:• stress acuto,• catecolamine (rilasciate dalla ghiandola surrenale in risposta avari tipi di stress).
VASOPRESSINA (ADH)
• stimola l’inserimento di acquaporine nelle membrane dei tubuli renali,
• azione sui tubuli contorti distali,• azione sui tubuli collettori.
osmolarità del sangue ↑↑↑↑ipotensioneipovolemianausea e vomito
liberazione di ADH
recettori da stiramento nel cuore e nelle grosse arterie
osmorecettori ipotalamici
DISIDRATAZIONE
VOLUME INTERSTIZIALE ↓↓↓↓ OSMOLARITÀ PLASMATICA ↑↑↑↑
OSMORECETTORI
SETE
ASSORBIMENTO H 2O ↑↑↑↑
LIBERAZIONE ADH ↑↑↑↑
ADH PLASMATICO ↑↑↑↑
RIASSORBIMENTO H 2O ↑↑↑↑
ESCREZIONE H20 ↓↓↓↓
PH2O DOTTO COLLETTORE ↑↑↑↑
FLUIDOVOLUME NORMALE
RECETTORI DA STIRAMENTOCARDIOVASCOLARI
ORMONI DELLA TIROIDE
rimossi dal circolo dal fegato ed eliminati conla bile
• aumentano il metabolismo basale,• aumentano il consumo di O2 di molti tessuti,• influenzano la fosforilazione ossidativa,• influenzano la struttura dei mitocondri.
diiodotirosinaDIT
monoiodotirosinaMIT
tireoglobulina(prodotta dalle cellule follicolari)Tg
esocitosi fagocitosi
IPOTALAMOTRH
TIROIDET3, T4
ADENOIPOFISITSH
(+)
(+)
(+)
(-)
CT3, T4 basse CT3, T4 alte
REGOLAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI
TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropinaTSH = ormone tireotropo
T3 = triiodotironinaT4 = tiroxina
La Resurrezione di Piero Della Francesca (1416/17 – 1492)
è facilmente identificabile
un nodulo tiroideo
nell’autoritratto di Piero.
La Madonna del Parto di Piero Della Francesca, affetta da gozzo.
documentazione storica
della relazione stabilita tra
carenza iodica e gravidanza.
ORMONE PARATIROIDEO(dalle ghiandole paratiroidi)
PARATORMONE (polipeptide di 84 aminoacidi)
regola:
• metabolismo del Ca
• metabolismo del P
• solubilizzazione del Ca dalle ossa
azione globale: aumento della calcemia
azione su:
1) tubulo renale (inibisce riassorbimento dei fosfati - AMPc dip.) →→→→eliminazione ↑↑↑↑ →→→→ (fosfati ossa →→→→ sangue, cematica= cost.); nelle ossa
fosfati in idrossiapatite, Ca10(PO4)6(OH)2 →→→→ Ca passa nel sangue
2) ossa(passaggio di Ca nel sangue ↑↑↑↑)
CALCITONINA
tiroidesintetizzata in cellule epiteliali di:
paratiroidi
antagonista del paratormoneeffetti:deposizione ossea di Ca↑↑↑↑
eliminazione urinaria Ca ↑↑↑↑→→→→ PCa ↓↓↓↓
peptide lineare di 32 aminoacidi – 3,4 kDa)
VITAMINA D (regola il metabolismo del Ca)
effetti:
• assorbimento intestinale di Ca↑↑↑↑• mobilizzazione ossea del Ca
• eliminazione renale dei fosfati↑↑↑↑ vitamina D
BILANCIO DEL CALCIO E CALCIFICAZIONE
Ca nel plasma ↓↓↓↓
Ca nel plasma ↑↑↑↑
paratormone
calcitonina
vitamina D
mobilizzazione ossea
deposizione ossea
intestino
(+)
(+)
(+)
(+)
calcificazione ossea
METABOLISMO DEL Ca NELL’ADULTO NORMALE(250 mM⋅die-1)
liquido intracellulare2750 mM
liquido extracellulare225 mM
filtrato glomerulare2500 mM
tubogastro-
intestinale400 mM
scambiabile1000 mM
stabile250000 mM
urine 25 mMfeci 225 mM
dieta 250 mM
assorbimento 150 mM
secrezione 125 mMriassorbimento 2475 mM
scambi rapidi 5000 mM
riassorbimento 75 mM
accrescimento 75 mM
osso
ORMONI DEL PANCREAS(polipeptidi)
glucidicoeffetti antitetici su metabolismo: lipidico
proteico
• insulina• glucagone
• insulina [cellule ββββ; proinsulina (84 aminoacidi) →→→→ insulina]
effetti:• Pglucosio ↓↓↓↓• Pacidi grassi liberi ↓↓↓↓• stimola la biosintesi delle proteine• azione su vari enzimieffetto globale: blocco liberazione in circolo di glucosio dal fegato,stimolazione sintesi proteica
• glucagone(cellule αααα; 1 catena polipeptidica di 29 aminoacidi)
azione opposta all’insulina
ORMONI DEL SURRENE
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare parte corticale
adrenalina ormoni steroidei
• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare parte corticale
adrenalina
ORMONI DEL SURRENE
• fcardiaca ↑↑↑↑• Vsistolico ↑↑↑↑• gettata cardiaca ↑↑↑↑• Parteriosa sistolica↑↑↑↑• consumo di O2 ↑↑↑↑
adrenalina(da tirosina)
immagazzinata in vescicole intracellulari = granuli cromaffini
azioni (meccanismi AMPc dipendenti):
• stimola la glicogenolisi→→→→ Pglucosio↑↑↑↑
• stimola la lipolisi →→→→ Pacidi grassi liberi ↑↑↑↑
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare parte corticale
ormoni steroidei
• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni
ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)
• glucocorticoidi••
proteineagiscono su metabolismo di: carboidrati
lipidi
effetti del cortisolo:
• catabolismo proteico↑↑↑↑• perdita di Ca dallo scheletro
• gluconeogenesi↑↑↑↑• lipolisi ↑↑↑↑
IPOTALAMOCRH
CORTECCIA SURRENALEcortisolo
ADENOIPOFISIACTH
(+)
(+)
(+)
(-)
basso tassodi cortisolo
elevato tassodi cortisolo
(-)
CRH = ormone liberante il corticotropo; ACTH = adrenocorticotropo
REGOLAZIONE DEL CORTISOLO
(-)
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare parte corticale
ormoni steroidei
• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni
ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)
regolano il metabolismo degli elettroliti (Na+, K+)
desossicorticosterone: azione modesta sul bilancio elettroliticoangiotensina II: sostanza ipertensiva (Pa ↑↑↑↑),
stimola secrezione di aldosterone
•• mineralcorticoidi•
aldosterone: azione su tubulo renale• riassorbimento Na+ ↑↑↑↑ →→→→ H2O ↑↑↑↑ (ΠΠΠΠsangue= cost) →→→→ Vplasma ↑↑↑↑• escrezione K+ e H+ ↑↑↑↑
aldosterone
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ALDOSTERONE
aldosterone + proteina citoplasmatica→→→→ nucleo (trascrizione)→→→→ proteina canale
14
3
2
65
7
GHIANDOLA SURRENALE
parte midollare parte corticale
ormoni steroidei
• glucocorticoidi• mineralcorticoidi• androgeni
ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi)
••• androgeni
effetti mascolinizzanti(produzione di estrogeni solo in condizioni patologiche)
• deidroepiandrosterone• androstenedione
meno potenti del testosterone(secreto dal testicolo)
ORMONI SESSUALI MASCHILI
TESTOSTERONE
• il più importante,
• prodotto dalle cellule di Leydig (interstiziali del testicolo),
• LH forma legame specifico sulla superficie delle cellule di
Leydig ⇒⇒⇒⇒ stimolazione e produzione cAMP ⇒⇒⇒⇒ stimolazione
e sintesi testosterone,
• responsabile delle caratteristiche somatiche maschili.
TESTOSTERONE ED ETÀ
1. piccola quantità prodotta durante lo sviluppo fetale,2. praticamente non prodotto nell’infanzia (fino a 11 – 13 anni),3. aumento rapido all’inizio della pubertà,4. rapido decremento dopo i 40 anni,5. dopo 80 anni è 1/5 del valore massimo.
METABOLISMO DEL TESTOSTERONE
IMPORTANZA DELLE VIE METABOLICHE
4
3
2
1
via
5-α-reduttasi5
androgeno attivo3
aromatasi1
90
[%]
ORMONI SESSUALI FEMMINILI
PROGESTERONE- Produzione
� femmina normale non gravida1. quasi tutto secreto dal corpo luteo (II metà del ciclo
ovarico),2. ghiandole surrenali (piccola quantità),
� in gravidanza1. placenta (dopo il IV mese, 10 volte la quantità normale
prodotta).
- Effetti1. preparazione dell’utero per la gravidanza,2. preparazione dell’apparato mammario per la lattazione,3. induce la sintesi di proteine specifiche,4. circolazione periferica ↓↓↓↓ ⇒⇒⇒⇒ tcorporea ↑↑↑↑.
ESTROGENI- Produzione
� femmina normale non gravida1. ovaie (quantità significativa),2. corticale surrenale (piccola quantità).
� in gravidanza1. placenta (in quantità fino a 50 volte superiore).
- Effetti1. responsabili dello sviluppo degli organi e dei caratteri
sessuali femminili:- maturazione della vagina,- proliferazione dell’endometrio,
2. deposito di grasso sottocutaneo al seno e alle natiche,3. facilitano la formazione di trombi,4. vasodilatazione periferica ⇒⇒⇒⇒ tcorporea ↓↓↓↓.
GASTRINASECRETINACOLECISTOCHININA
ORMONI REGOLANTI IL PROCESSO DIGESTIVO
Proteine nello stomaco →→→→ secrezione di gastrina⇒⇒⇒⇒• secrezione acida dello stomaco ↑↑↑↑, • motilità ↑↑↑↑(muovere il cibo).
Cibo all’arrivo nel duodeno →→→→ produzione di secretina⇒⇒⇒⇒• promuove il rilascio delle secrezioni alcaline del pancreas, • ferma il passaggio ulteriore di cibo fino a neutralizzazionedell’acido.
Colecistochinina (CCK): rilasciata dall’epitelio intestinale in risposta ai grassi ⇒⇒⇒⇒
• rilascio bile da colecisti,• lipasi dal pancreas.
REGOLAZIONE IPOTALAMICA DELL’APPETITO(dipende principalmente da due aree)
nuclei dell’ipotalamo lateraleo
centro della fame
nuclei ventromedialio
centro della sazietà
INIBISCE
SISTEMI E SEGNALI
cellula bersagliocellula secernente
sangue
H
sistema endocrinosistema nervoso
sistema neuroendocrino ormoni: azione locale
H
cellula bersaglio
sangue
cellula nervosa
N
H
autocrino paracrino iuxtacrino