OVER REZERVĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ

DOÇ .DR. ERBĠL DOĞAN

DOKUZ EYLÜL ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABĠLĠM DALI

OVER REZERVĠ OVERĠN FONKSĠYONEL

KAPASĠTESĠNĠ VE

OVERDE BULUNAN OOSĠTLERĠN

SAYI VE KALĠTESĠNĠ ĠFADE ETMEK ĠÇĠN

KULLANILAN BĠR TERĠMDĠR.

Ġdeal Over Rezerv Testi

Basit, kısa, doğru ve kesin olmalı

Tekrarlanabilir (inter-observer variability)

Siklusdan bağımsız olmalı

Tedavi ile veya tedavisiz canlı doğum Ģansının bulunduğunu / bulunmadığını öngörmelidir.

Ovülasyon indüksiyonuna zayıf cevabı öngörmelidir (siklus iptali)

Gonadotropin dozu için fikir vermelidir.

IVF tedavisine çiftin alınıp alınmayacağı hakkında fikir vermelidir.

Over Rezerv Testleri

Statik Testler

YaĢ

FSH

E2

inhibin-B

Antimüllerian Hormon (AMH)

Dinamik

Klomifen sitrat testi (CCCT)

GnRHa Stimülasyon testi (GAST)

Eksojen FSH Stimülasyon Testi (EFORT)

Ultrasonografi

Over hacmi

Antral folikül sayısı (AFC)

Over sistolik akım hızı (Doppler)

Over biyopsisi

Stimulasyona over cevabı (Ġlk IVF Siklusu)

ORT ENDĠKASYONLARI

Ġleri kadın yaĢı (>35y)

GeçirilmiĢ over cerrahisi, frozen pelvis

Tek over

Sigara kullanımı

POF için aile öyküsü

Otoimmun hastalık

Kemoterapi, radyoterapi

DM, HT, sistemik hastalıklar

20 hafta fetus 8 milyon

Doğumda 1-2 milyon

Puberte 250 – 400bin

37 yaĢ 25 bin

Menapoz <1000

Primordial Folikül Sayısı

Folikül sayısı

Kötü kalite oosit

YAġ

ART’de canlı doğum oranı

40yaĢında %16

44 yaĢında ~%1CDC Report for ART in USA; 2006

YAġ

CDC Report for ART in USA; 2006

YAġ

YaĢ - Spontan Abortus

YAġ ABORTUS

<33yas %13

40 yaĢ %27

>43 yaĢ %64

Likelihood ratio:

sensitivite

1-spesifisite

Poor response var

Poor response yok (+)LHR:

(+)LHR >1: hastalık olasılığı artar

(hastalığı öngörmede)

(-)LHR <1: hastalık olasılığı azalır

(hastalığı dıĢlamada)

(Prevalans)

+LHR>10 ve –LHR <0.1: yüksek tanısal doğruluk

+LHR>5 ve –LHR<0,2 : orta tanısal doğruluk

AUC: 1

çok iyi test

AUC: 0.5

çok kötü test

ROC EĞRĠSĠ

Prevalans - Tarama testi Öngörü iliĢkisi

Bazal FSH

FSH için eĢik değeri: 10.8-25IU/l

2-5. gün arasında fark yok.

ArtmıĢ FSH: siklus iptal oranlarında artma, daha az oosit, az embryo, düĢük gebelik oranları

Tek yüksek (>20) FSH ölçümü sonraki sikluslarda değer ne olursa olsun prognoz olumsuz (%5.6 gebelik/siklus)

Bazal FSH – gebelik (IVF)

Bazal FSH (3.gün)<15 15-25 >25

0

10

20

30

<15 15-25 >25

Doğum

Gebelik

Scott TR, 1989

%24

%13.6%10.7

Bazal FSH

Poor response ve nonpregnancy için çok yüksek eĢik değerleri gerekir

Akande et al Hum Rep. 2002; 2003-8

Bazal FSH

“Ovaryan YaĢlanma”

(artmıĢ bazal FSH)

kronolojik yaĢtan

bağımsız olarak oosit

kalitesini ve fekunditeyi

etkilemektedir.

<35 yaĢ kadınlarda FSH artıĢı gebelik oranını anlamlı azaltmaz

FSH<5IU/I olanlarda yaĢın artması gebelik ve canlı doğum oranlarını etkilemez

FSH>10IU/I %23,6 gebelik %16.9 canlı doğum oranı

YÜKSEK FSH + GENÇ KADIN

VEYA

DÜġÜK FSH + YAġLI KADIN

KABUL EDĠLEBĠLĠR

CANLI DOĞUM ORANLARI

FSH<5

FSH5-10

FSH>10

YAġ OOSĠT KALĠTESĠ

FSH OOSĠT SAYISI

AzalmıĢ over rezervi olan hastalarda prognoz kötüdür ve

tekrarlayan FSH ölçümlerinin faydası yoktur

Bazal Estradiol

3. günü E2 değerinin ovarian cevabı

belirlemede etkili olduğu ileri sürülmüĢtür.

3. gün E2 düzeyi arttıkça gebelik ve oosit

sayıları azalmaktadır.

Farklı eĢik değerleri kullanılmıĢtır:

>30pg/ml LHR:1.2

>75pg/ml gebelik oranı %0

>80pg/ml LHR:3.1 (PR) ve 3.9(CR)

Bazal Esradiol

IVF öncesi poor response ve non-pregnancy için öngörü değeri düĢük

Ġnhibin B

TGF B ailesinden glicoprotein dimerik

hormon

FSH duyarlı antral folikül kohortu

tarafından salgılanır.

Hipofizden FSH salgısını inhibe eder

(daha çok inhibin A)

Cutt of 45pg/mL

<45pg/mL siklus iptalleri 3 kat fazla

YaĢla birlikte kademeli azalma

görülmez

Ovaryan rezervden çok ovaryan

aktivitenin göstergesi

Ġnhibin B ölçümü

3. gün bazal Ġnhibin B düzeyi

<45 IU/ml olanlarda OĠ daha

kötü cevap verirler.

LHR:3.5

Siklus iptallerini belirlemede

yaĢa göre daha iyi bir

belirteçtir.

Bazal FSH düzeyi

yükselmeden önce azaldığı için

daha erken bir belirteç olabilir.

LHR:4; post-testprobability:%55 LHR:4 posttest probability: %5

Zayıf cevap ve gebelik olmayacağını öngörmede ortad erecede bir testtir.

Prognoz için değil, çiftlere danıĢmanlık amacıyla kullanılabilir

Ġnhibin B

AFC

AFC

Kronolojik yaĢ ile en iyi korelasyon gösteren

test(Sheffer et al 2002; van Rooij et al. 2005)

Down regülasyon öncesi veya sonrası

bakılabilir.(Hansen et al. 2003; Yu et al. 2004; Jayaprakasan 2008)

Ġkinci bir siklusda tekrarlamak testin performansını

arttırmaz

AFC

AFC

LHR:8 posttest probability:%70 LHR:5 posttest gebelik %5

Zayıf cevabı öngörmede iyi bir test, ancak

gebelik olmayacağını öngörmede zayıf bir test

Ovaryan Volum Ölçümü

3D USG 2D’ye göre daha

iyi

Uzunluk X geniĢlik X derinlik X π /6

Ovaryan Volum Ölçümü

Ovaryan Volum

Orta derecede öngörü Gebelik için öngörü değeri yok

Ovaryan rezerv değerlendirilmesinde rutin bir test

olarak uygun değil

17 çalıĢma ; AFC: 2-12mm;

AFC

AFC< 4

– 8.7kat non-pregnancy (95% CI:2,4-31,7)

– 37 kat siklus iptali (95% CI:13,68 – 100,45)

Sens: %66,7 spe:%94,7

Over volümü <3cm3

– Non pregnancy öngörü değeri %93

– Siklus iptali öngörü oranı %92

AMH 4-6mm antral foliküllerin granüloza hücrelerinden salgılanır

Esas fizyolojik rolü erken evre folikül geliĢimini inhibe etmektir

Resting pool Active pool

Ġnhibin B

AMH

•Doğumda AMH düzeyleri kanda tespit edilemez düzeydedir,

•2-4 yaĢında hafif artıĢ olmaya baĢlar.

•YetiĢkin hayatta sabit düzeydedir.

•Folikül rezervinin azalmasıyla seviyeleri düĢmeye baĢlar

•Menapozda tespit edilemez hale gelir

Serum AMH’nın Ġnter cycle ve intra cyle değiĢkenliği yoktur.

Menstrüasyonun herhangi bir günü ölçülebilir

AMH

Gebelikte, GnRH agonist kullanırken veya kısa

dönem OCP kullanımında değerlerinde değiĢim

olmaz.

PCOS’da AMH değerleri normal overlere göre 2

kat artmıĢtır ve hastalığın Ģiddeti ile korelasyon

gösterir.

PCOS’da tanısal bir marker olarak kullanılabilir

(Sensitivite %92; spesifisite:%67)

KOH Cevabını Öngörmede AMH

Gonadotropinlere kötü cevabıöngörmede AMH

Kötü cevabı öngörmede sensitivite ve spesifisite

AMH

Interpretation AMH Blood Level

High (often PCOS) > 3.0 ng/ml

Normal >1.0 ng/ml

Low Normal Range 0.7 - 0.9 ng/ml

Low 0.3 - 0.6 ng/ml

Very Low Less than 0.3 ng/ml

Conversion factor 7.14 (ng to pmol)

Normal değerler: 2-6.8 ng/ml

14.28 - 48.55 pmol/l

AMH Normal Değerler

Cut off değeri poor response

≤1.26ng/mL ≤4 oosit (sens:%97)

≤0.5ng/mL ≤2 oosit (sens:%88)

AMH ovaryan rezerv taramasında faydalıdır

ve ≤1.26 değerler zayıf cevap için iyi bir

göstergedir.

Fertil Steril 2010;93:855–64

AFC: cut off: <10 folikül

AMH: cut off <0.99 ng/Ml

Poor response’ı öngörmede

AFC ve AMH benzer

etkinliktedir

AFC için sensitivite: 93%

spesifisite: 88%

AMH için sensitivite: 100%

spesifisite: 73%

AFC:0.935

AMH:0.905

Broekmans et al 2006

Kronolojik yaĢ ayarlandığında, AFC ve AMH

ovaryan primordial folikül sayısıyla korelasyon gösterir

Ooferektomi yapılan 40 sağlıklı kadın (26-52 yaĢ)

Klomifen Sitrat Testi (CCCT)

Siklusun 3. günü FSH bakılır.

Siklusun 5-9. günleri 100mg/gün CC verilir.

Siklusun 10. günü FSH bakılır.

10. gün FSH yüksek çıkarsa test anormaldir.

Normal cevap veren overlerde CC bağımlı FSH artıĢı

E2 ve Ġnhibin B tarafından suprese edilir.

D3+D10 <26IU/L

Klomifen Sitrat TestiGenel infertil popülasyonunda

YaĢ anormal test sonucu

<30 %3

30-34 %7

35-39 %10

>40 %26

Gebelik oranı:

anormal test sonucu olanlarda %9

normal sonucu olanlarda %43

Bazal FSH ve AFC daha iyi öngörü değeri yoktur.

GAST Testi(GnRH Agonist Stimülasyon Testi)

GnRH’nın hipofizdeki flare-up etkisine bağlı olarak FSH ve LH artıĢı ve buna bağlı olarak serum E2 düzeyindeki artıĢa bakılır.

D 2: 1mg GnRH agonisit (LA)

D 2- D 3: günlük E2 değerleri ölçülür.

E2 seviyesi bazale göre ≥ 2 kat artan ve artıĢın devam ettiği hastada ovarian rezerv yeterlidir.

EFORT Testi(Eksojen FSH Ovaryan Rezerv Testi)

IVF sikluslarında iyi ve kötü cevap veren hastaları taramak için geliĢtirilmiĢtir.

D 3: FSH ve E2 ölçümü yapılır

300 IU FSH verilir.

D 4: Serum E2 ölçülür.

24 saat içindeki E2 düzeyindeki artıĢ >30pg/ml olanlarda IVF’e cevap daha iyidir.

Testler standardize edilmemiĢ

Eldeki kanıtlara dayanarak bu testler tamamen terk edilmelidir

CCCT; GAST ve EFORT Testleri

skor>14

azalmıĢ ovaryan rezervi (>3 oosit)

tanısında Sensitivite: %88,

Spesifisite:%69

IR PR

Skor>14 %6.7 %11.3

Skor<14 %22.4 %38,6

YaĢ (37) 4.8

D3 FSH 1.8-3,9

D 3 Ġnhibin B 0.9-3.5

D 3Estradiol 1.2-3.1 3.9

AFC 19.7

AMH

CC Challange 6.2-14.5

EFORT 2.0 2.0

GAST 1.2-2.8

Over volümü 1.0-3.8 2.0-6.8

Gebelik için LHR Siklus iptali için LHR

Basal FSH ve AFC spontan gebeliği öngörmede faydalı gibi gözükse

de, klinik değeri sınırlıdır , hiçbir ORT ovulatuar çiftlerin subfertilite

araĢtırmasında spontan gebeliği öngörmede kullanılmamalıdır

FSH, AFC, Ġnhibin B, CCT

ORT - SONUÇ

Ġdeal ORT standart ovaryan stimülasyon protokolüne overlerin cevabı olmalıdır.

Günümüzde kullanılan testler ovülasyon indüksiyonuna cevabı öngörmede orta –yüksek derecede etkilidir.

Gebeliği öngörme güçleri ise zayıftır.

Kronolojik yaĢ ORT’de en etkili ilk basamaktır.

Çiftleri ART programına almak veya

almamak için ORT kullanılmamalıdır.

Antenatal takip ve pediatrik büyüme

tablolarına benzer nomogramlar infertilite

hastalarında da AMH ve AFC için

oluĢturulmalıdır.

ORT - SONUÇ

TEġEKKÜRLER