GHID DE TRATAMENT CU OXID NITRIC PENTRU HIPERTENSIUNEA PULMONARA PERSISTENTA

I. Definitie

a. NO sau factorul de relaxare endotelial este produs în celula endoteliala de NO

sintetaza din L-arginina.

b. NO este un vasodilatator puternic al muschiului neted vascular si când este

administrat inhalator este un vasodilatator selectiv pulmonar.

II. Mecanism de actiune

a. Difuzeaza rapid din alveole spre musculatura neteda vasculara

b. Stimuleaza activitatea guanilat ciclazei care creste concentratia GMP ciclic si

determina vasodilatatie

c. Contrabalanseaza selectiv vasoconstrictia pulmonara acuta generata de hipoxie

sau tromboxan

d. Este rapid inactivat la methemoglobina astfel ca nu determina hipotensiune

sistemica

III. Dozarea NO

a. Inhalarea continua a NO prin partea inspiratorie a circuitului respirator

b. Timpul de înjumatatire este de 3-4 secunde

c. Intervalul teoretic în care se manifesta efecte: 6-80 ppm

d. Verificati concentratia NO inhalat folosind chemiluminescenta.

IV. Efectele adverse ale NO

a. Methemoglobinemia - (NO + Hb) - NO se leaga strâns de HbO, astfel HbNO nu

mai poate transporta oxigenul (vezi tabelul)

1. acidoza metabolica – dispnee si tahipnee la examenul clinic

2. cianoza tip central apare la nivelul de 10-15% (NL < 2%)

3. sângele apare neoxigenat chiar la valori mari ale PaO2

4. tratament: 100% O2, albastru de metil, exangvinotransfuzie, oxigen hiperbar

b. Nitrogen Dioxide (NO2)

1. nivel > 3 ppm: distructie celulara ,edem pulmonar

2. normal < 2% din nivelul NO

3. NO2 si H2O -- H2NO3 (nitric acid)

c. Inhibarea agregarii plachetare

TERAPIA CU OXID NITRIC

Oxidul nitric (NO) produs in celule sub actiunea nitric oxid sintetazelor (NOS) intervine in toate etapele vindecarii, prin: efect antimicrobian, antiagregant plachetar, vasodilatator, modulator al chemotactismului, proliferarii si diferentierii celulare, depunerii de colagen, angiogenezei si contractiei plagii. Capacitatea de a regla proliferarea celulara depinde de nivelul NO si de sensibilitatea celulei la actiunea antiproliferativa a acestuia (in cantitate mica-in vitro, inhiba proliferarea fibroblastelor si a celulelor musculare netede, dar stimuleaza proliferarea keratinocitelor si a celulelelor endoteliale, iar in doza mare are efecte contrarii). Supraproductia NO poate avea acelasi efect nefavorabil pe care il poate avea productia deficitara in anumite faze ale vindecarii.

Tratamentul cu donori de NO (nitroprusiat de sodiu), arginina (substrat al NOS) sau stimularea expresiei genetice a NOS inductibile poate accelera vindecarea plagilor cutanate, a anastomozelor gastrointestinale sau colonice, insa efectul NO este variabil, depinzand de etapa vindecarii si de concentratia la nivelul plagii, care trebuie bine cantarite in vederea obtinerii efectului terapeutic. Administrarea donorilor de NO nu este utila in vindecarea normala, scazand depunerea de colagen.

Modularea nivelului NO poate constitui o varianta terapeutica in: malnutritia proteincalorica si corticoterapie (deficit de NO respectiv NOS), cicatrizarea excesiva (expresie scazuta a NOS in fibroblasti), psoriazis, ulcerul venos cronic, sepsis (hiperexpresie a NOS inductibila), ulcerul diabetic (supraproductie de NO) (5).

Studii recente au arătat că factorul vasodilatator derivat din endoteliu (EDRF) si oxidul nitric au un rol important în tendinta la sângerare a pacientilor uremici. Oxidul nitric inhibă aderarea plachetară la endoteliul vascular si inhibă vasoconstrictia consecutivă leziunilor vasculare. Studii pe sobolani au arătat că administrarea de N-monometil-L-arginină, un inhibitor al producerii de oxid nitric din L-arginină, a normalizat probele de coagulare (5).

Studiul publicat in revista Science de cercetatorii Universitatii din New York arata ca oxidul nitric produs de bacterii neutralizeaza efectele celor mai multe antibiotice, potrivit BBC News.

Oamenii de stiinta au descoperit ca enzimele responsabile de producerea oxidului nitric sunt activate in mod expres ca raspuns la prezenta antibioticelor, ai caror compusi toxici sunt neutralizati rapid iar efectele lor sunt mult diminuate.

De asemenea, cercetatorii au mai descoperit ca in absenta oxidului nitric, antibioticele pot functiona si in doze mai mici si mai putin toxice.

In aceste conditii, inhibarea procesului de sinteza al acestui compus ar putea deschide calea spre dezvoltarea unor noi tratamente mai eficiente si mai putin toxice pentru organism.

Ventilaţia cu oxid nitric (NO)• NO – vasodilatator selectiv în hipertensiunea pulmonarădin hernia diafragmarică, ARDS, după intervenţiicorective cardiace.• Dilatarea vasculară pulmonară sporeşte perfuzarearegiunilor pulmonare ventilate.• NO – inhalat timp de 2 ore la o concentraţie – 20-40 ppm

Substanta activa continuta de INOmax, oxidul nitric, este un compus chimic natural al organismului care produce relaxarea musculaturii peretelui vaselor de sange. Daca este administrat pe cale inhalatorie, oxidul nitric permite dilatarea (largirea) vaselor de sange de la nivel pulmonar, reducand hipertensiunea pulmonara si permitand ca sangele sa ajunga mai usor la tesuturi, ameliorand aprovizionarea cu oxigen si eliminarea dioxidului de carbon rezultat. De asemenea, ajuta la distribuirea sangelui in zonele pulmonare care contin cantitatea cea mai mare de oxigen si reduce inflamatia de la nivel pulmonar.Cel mai frecvent efect secundar asociat cu INOmax (observat la mai mult de 1 din 10 pacienti) este trombocitopenia (scaderea numarului de trombociteINOmax nu trebuie utilizat la nou-nascutii care pot fi hipersensibili (alergici) la oxidul nitric sau la celalalt ingredient (azotul). De asemenea, medicamentul nu trebuie utilizat la nou-nascutii cu sunturi semnificative dreapta-stanga sau stanga-dreapta (circulatie anormala a sangelui la nivelul cordului).

• Ventilaţia în decubit ventralHipoxemia refractara poate fi tratata cu metode adjuvante precum oxidul nitric sau ventilatia cu frecventa mare sau oxigenarea extracorporeala, dar aceste tratamente nu sunt disponibile in orice serviciu. Spre deosebire de ele ventilatia in decubit ventral poate fi usor implementata dar este o tehnica a carei beneficii versus riscuri trebuiesc cunoscute

• Inhalarea de oxid nitricDeoarece mecanismele fiziopatologice ce stau la baza ALI/ARDS presupun alterarea raportului ventilaţie/perfuzie şi hipertensiune pulmonară posibilitatea utilizării oxidului nitric (NO) a generat interes.

NO este un vasodilatator selectiv la nivel pulmonar şi posedă şi interesante proprietăţi antiinflamatorii.In practica clinică utilizarea lui a fost rapid adoptată deşi nu pe baza unor studii clinice mari. Astfel in 1997 63% din unităţile de terapie intensivă din Europa au raportat utilizarea lui în ALI/ARDS. O meta-analiză făcută în 2003 care a inclus 5 studii mari randomizate nu găseşte nici o îmbunătăţire a mortalităţii la pacienţii ce au primit NO, şi nici o reducere a zilelor de ventilaţie mecanică; un singur studiu dovedeşte îmbunătăţirea oxigenării.O altă meta-analiză ce cuprinde data aceasta 12 studii şi un număr considerabil de pacienţi (1237) ajunge la aceleaşi rezultate.In concluzie utilizarea de rutină a NO nu este benefică pacienţilor cu ALI/ARDS în termeni de ameliorare a supravieţuirii. Oxigenarea este îmbunătăţită în primele 24 de ore, uneori ameliorarea durând până la 96 de ore. Riscul de insuficienţă renală este mai mare la această categorie de pacienţi. Utilizarea NO nu este deci recomandată ca o modalitate terapeutică de rutină la această categorie de pacienţi.

ALI = Acute lung injuryARDS = Acute respiratory distress sindrome

Efectele patofiziologice ale oxidului nitric

Se considera ca atat deficitul, cat si excesul de NO* sunt implicate in diferite stari fiziopatologice. NO* este un determinant important al tonusului bazai vascular si un deficit de oxid nitric este asociat cu hipertensiune, asa cum a fost recent aratat pe un model murin de inactivare a genei Nos 3 prin recombinare omoloaga. Totusi, studiile genetice nu au putut demonstra o asociere intre locusul Nos 3 si hipertensiunea arteriala esentiala. Oricum, Deng si Rapp au demonstrat o legatura clara intre locusul Nos 2 si hipertensiunea sensibila la sare la sobolanii Dani S. De asemenea, asigurarea L-argininei in dieta acestor animale corecteaza raspunsul hipertensila clorura de sodiu din dieta. In insuficienta renala cronica, concentratia plasmatica a demetilargininei, un derivat natural al L-argininei, este crescuta si inhiba competitiactivitatea enzimei ce stimuleaza sinteza NO», posibil contribuind astfel la hipertensiunea din insuficienta renala cronica.

Bolile care favorizeaza ateroscleroza, ca de exemplu, hipertensiunea, hiperlipidemia, fumatul si diabetul zaharat, sunt toate asociate cu o functie endoteliala anormala, una dintre manifestarile acesteia fiind deficitul de NO bioactiv. Acest deficit, care este reprezentat fie de scaderea sintezei oxidului nitric, fie de inactivarea sa de catre radicalii liberi ai oxigenului, este asociat cu cresterea tonusului vascular, reducerea activitatii antitrombotice, scaderea actiunii antiproliferative, cresterea permeabilitatii endoteliale si susceptibilitate marita la oxidare a lipoproteinelor cu densitate moleculara mica. Toate aceste actiuni intercorelate pot favoriza ateroscleroza si complicatiile sale.Exprimarea iNOS survine in cateva stari patologice, cea mai proeminenta fiind sepsisul bacterial. Stimularea Nos 2 e initiata de endotoxine si citokine, iar producerea NO in aceste conditii este responsabila de hipotensiunea starilor de soc septic si contribuie la diateza hemoragica din socul septic prin inhibarea marcata a functiilor plachetare. Depresia miocardica asociata socului septic poate fi explicata in parte de inhibarea de catre NO* a contractilitatii miocardului. Mediul bogat in citokine ce insoteste leziunile de reperfuzie post-ische-mica poate, de asemenea, contribui la cresterea sintezei oxidului nitric, prin stimularea expresiei iNOS, ceea ce poate explica depresia miocardica ce urmeaza trombolizei coronare eficiente si revascularii.Un deficit al neuronilor ce sintetizeaza NO* la nivelul tractului gastrointestinal este considerat a fi responsabil de unele anomalii ale motilitatii gastrointestinale, ca de exemplu, in boala Hirschsprung, acalazia sipseudo-obstructia cronica intestinala.

Se crede, de asemenea, ca NO* are un rol important in citopro-tectia gastrica, posibil prin cresterea fluxului sangvin in mucoasa gastrica si prin modularea functiei epiteliului gastric.Producerea crescuta de NO* datorata inducerii de Nos 2 in hepatocite, fibroblasti si celulele endoteliale pare a fi la baza starii circulatorii hiperdinamice din ciroza Laennec. De asemenea, tot oxidul nitric produs in hepatocite are rolul de a apara aceste celule impotriva diferitelor toxine hepatice, inclusietanol si acetaminofen. NO inhiba sinteza proteica hepatocitara la nivel posttranslational, cateva enzime mitocon-driale implicate in transportul de electroni, printre care cw-aco-nitaza, NABH-ubiquinon si oxireductaza, succinat-ubiquinon oxidoreductaza. De asemenea, inhiba gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza hepatica, influentand astfel meolismul glucozei. Dupa expunerea la o toxina hepatica oxidanta, oxidul nitric previne consumul de echivalenti reducatori celulari (glutation redus). Aceste efecte ale NO* asupra functiei hepatice sugereaza ca efectul sau hepatoprotector se datoreste reducerii activitatii meolice celulare, ceea ce conserva depozitele de energie.Citotoxicitatea datorata NO* pare a fi importanta in SNC. Dupa lezarea neuronala este eliberata o cantitate mare de L-glutamat, ce determina neurotoxicitate prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartat, cu cresterea consecutiva a activitatii nNOS. In timp ce neuroni ce contin nNOS sunt rezistenti la efectul citotoxic al stimularii receptorilor, oxidul nitric elaborat de acestia este responsabil de citotoxicitatea asupra neuronilor adiacenti. Interesant este ca NO* poate fi si citoprotector in SNC, efect ce depinde de statusul redox molecular: NO+ reactioneaza cu receptorul pentru N-metil-D-aspartat, limitand astfel intrarea excesiva a Ca2+ in citosol; invers, NO* stimuleaza intrarea Ca2+ in celula si, astfel, citotoxicitatea.Deficitul in producerea NO de catre celulele endoteliale in disfunctiile endoteliale sau dupa angioplastia percutana, poate facilita raspunsul proliferatial celulelor musculare netede. in plus, cresterea NO poate contribui la mecanismele citotoxice din boala gazdei contra grefei si respingerea transtului. Efectele citoprotective si citotoxice ale oxidului nitric sunt importante si contrastante;

echilibrul dintre ele este determinat de concentratia locala de NO in organul respectiv, de posibilitatea altor radicali liberi de a reactiona cu NO* pentru a forma alti compusi oxidanti (ca si O2« care reactioneaza cu NO pentru a forma OONO) si de susceptibilitatea celulei sau organului respectila efectele toxice ale stresului oxidant.