Paludisme : médicaments et chimio résistance en zone d’endémie

UMR 216

1

Jacques Le Bras

DIU Stratégies thérapeutiques en pathologie infectieuse, 12 janvier 2012

Le paludisme à P. falciparum

Moustique(Anopheles sp.)

Plasmodies(Plasmodium falciparum)

Homme

• Monde

- 250 millions d’accès par an���� 1 million de morts

• France

- 4000 cas importés par an���� 16 morts

2OMS 2008

Faire reculer le paludisme 1998-2010

- Réduire la morbidité et la mortalité :

→ intensifier l’accès et l’usage de la prévention

→ favoriser l’accès rapide à un traitement efficace

3

→ favoriser l’accès rapide à un traitement efficace

→ renforcer les systèmes de santé

→ soutenir les méthodes nouvelles d’un bon rapport coût/efficacité

OMS

WHO Malaria report 2011

4

Fièvres, diag et traitt (OMS 2010)

5

Un diagnostic du paludisme de bonne qualité devrait être ..

• Fiable • Sûr

• Rapide• Rapide• Economique

• Accessible aux sujets à haut risque• Lié à un traitement approprié efficace

CNRP

Plasmodium falciparumfrottis mince et goutte épaisse

Cnrpalu

Tests de diagnostic rapide (TDRs)

Cnrpalu

Microscopie et TDR selon les régions

Diagnostic (rapport OMS 2011)

10

Cycle et cibles de Plasmodium falciparum

n = ~ 10

SCHIZONTOCIDES préérythrocytaires (et gamétocytocides) :

-inhibiteurs synthèses protéiques (amino-8-quinoléines)

SCHIZONTOCIDES endoérythrocytaires SCHIZONTOCIDES endoérythrocytaires

- lysosomotropes (amino-4-quinoléines, amino-alcools, trioxanes)

- antimétabolites (anti-foliques, anti-foliniques, anti-ubiquinone)

- inhibiteurs synthèses protéique (cyclines)

XIXè siècleXIXè siècleXIXè siècleXIXè siècle

mortalité du paludisme- la moitié des soldats anglais stationnés

en Sierra Leone entre 1817 et 1836 ;- 16% par an des soldats français

stationnés au Sénégal entre 1819 et 1838 ; 1838 ;

- guerre de sécession : l'armée de l'union utilise 25 tonnes de quinine ;

- canal de Panama, guerres de Crimée, guerres mondiales, d'Indochine, du Viet-Nâm ...

CNRpaluCNRpalu

• 1826: 1,6 tonne de quinine extraites 1826: 1,6 tonne de quinine extraites d’écorce de d’écorce de CinchonaCinchona (usine Pelletier & (usine Pelletier & Caventou à Neuilly), Caventou à Neuilly), • 1856 : découverte de Cinchona ledgeriana, • 1870 : plantation aux Indes,

La quinine, premier médicament industriel

• 1870 : plantation aux Indes,• 1880 : plantation à Java, 90% de la quinine• 1890 : le prix du kilo de quinine chute de 490 à 23 francs,• 1930 : 10 000 tonnes d’écorces,• 2002 : Amsterdam, monopole du marché de la quinine. CNRpaluCNRpalu

Quinine

• Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5 -18h ;

• cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ;

N

N

OCH3

OH

CH2

QUININE

rapidement réversibles ;• pas abortive ;• lors de surdosage : hypotension, collapsus ;• dose : 8mg/kg toutes les 8h pendant 5-7 jours en IV, IR,

IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ;• hémoglobinurie (blackwater fever) si imunosensibilisation• les chimiorésistances de P. falciparum sont peu

fréquentes (régions frontalières de la Thaïlande, Amazonie).

XXè siècleXXè siècleXXè siècleXXè siècle

CNRpaluCNRpalu

antipaludiques majeurs : 1940 -1945

• 1941→1944, USA : 17 000 composés :– chloroquine (Résochin®), synthétisée en 1934 par suppression

d’une partie de l’hétérocycle de la quinacrine mais délaissée pour toxicité par Bayer,

– une autre amino-4 quinoléine, l'amodiaquine (Flavoquine®),– une autre amino-4 quinoléine, l'amodiaquine (Flavoquine®),– une amino-8 quinoléine, la primaquine ;

• 1945, Royaume Uni : – pyriméthamine et proguanil (Paludrine®), également peu

coûteux.

CNRpaluCNRpalu

Chloroquine (Nivaquine®)

• Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;

NCl

NH N

CH3

CH3

CH3

CHLOROQUINE

demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;

• peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ;

CNRpaluCNRpalu

chloroquine (2 )• médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en

zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ;

• en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires ;

• chloroquino-R fréquente de P. falciparum, R de P. vivax observées depuis 1989 en Asie.

3 jours ;

CNRpaluCNRpalu

proguanil (Paludrine®)• biguanide de synthèse (1948) ; absorption

lente, complète, Cmax 3-6 h, biotransformation hépatique partielle en cycloguanil (30%) qui est la forme active, variable selon les sujets : les "métaboliseurs lents" risquent parfois un échec prophylactique, demi-vie 8-24 h ;

ClN N N CH3

CH3

H H H

NH NH

PROGUANIL

• la cyclisation forme une molécule proche de la pyriméthamine : résistance croisée ;

• le mieux toléré des antipaludiques, sans contre-indication, aphtose buccale parfois ;

• chimioprophylaxie : 3 mg/kg/j (n'est plus utilisé en thérapeutique) plus 1,5 mg/kg/j (Savarine®)

• analogue : chlorproguanil (Lapudrine®). CNRpaluCNRpalu

pyriméthamine (Daraprim®)• diamino-pyrimidine de synthèse (1951) ;

absorption complète, Cmax en 2-6 h, Vd élevé avec stockage tissulaire : demi-vie 4j ;

• antifolinique inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR), active sur les stades préérythrocytaires et la gamogonie de l'Anophèle ;

N

NC l N H 2

NH 2

CH 2

C H 3

P Y R IM E T H A M IN E

• action lente, n'est plus prescrite en prophylaxie, est associée à un sulfamide pour le traitement ;

• la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud, moindre en Afrique (30 à 50%);

• anémie mégaloblastique transitoire à haute dose, agranulocytose (rare) ;

CNRpaluCNRpalu

Eradication 1943 - 1970- DDT :

→ applications murales, USA (1943) ; → réussites : Italie, Corse, Grèce (1960) ; → quasi réussites : Vénézuela, Indes (1965)

résistance des anophèles : Grèce 1953.résistance des anophèles : Grèce 1953.

- Programme global d ’éradication (1955) : → autres insecticides (malathion, propoxur…),→ Antipaludiques (chloroquine, amodiaquine, proguanil,

pyriméthamine),→ Afrique, région hors éradiction.

(Bruce-Chwatt, 1956, Bull OMS 15: 852)CNRpaluCNRpalu

Désarroi et réajustement 1970 - 2000

- 1968→ reconnaissance échec éradication ;

- 1973 → redéfinition des objectifs : supprimer la mortalité, diminuer la morbidité ;

- 1983 la morbidité ;

- 1983 → Alma Ata, intégration dans les soins de santé primaires ;→ moustiquaires imprégnées, lutte intégrée (verbale) ; → chimiorésistances (SP, méfloquine), réduction de la chimioprophylaxie.

CNRpaluCNRpalu

24

Chimiorésistance : définition

• Capacité d’une souche d ’agent pathogène

à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations

d’un médicament qui détruit normalement les parasites de la

même espèce ou prévient leur multiplication.même espèce ou prévient leur multiplication.

• Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre

après 72h de traitement avec une persistance de la même

souche de P. falciparum que la souche initiale.

CNRpaluCNRpalu

Pourquoi le paludisme (à falciparum) est chimiorésistant ?

• Production de la chimio-resistance : mutation(s),

• Usage massif des antipaludiques : 2 x 109 cp de chloroquine en 1978 en Afrique,

26

chloroquine en 1978 en Afrique,

• Le profil pharmacocinétique individuel d ’un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU)

CNRpaluCNRpalu

mefloquine.

pyrimethamine

chloroquine

artemisinin quinine

Racines de la RésistanceFacteurs influençant la progression de la résistance

– Immunité

– Choix des traitements•Demi vie des molécules

Anderson Acta Trop. 2005

•Demi vie des molécules

– Qualité du traitement

– Couverture de traitement

– Rôle des migrants dans la diffusion de la résistance de p. falciparum d’Asie en Afrique

Voies des Pyrimidines des Plasmodium humainsCO2 + aspartate

dihydroorotate

orotate

UDP dUTP

ubiquinone H 2

ubiquinone

cytochrome

cytochrome H 2

1/2 O2

H2ODHOD

atovaquone

28

dUTP

dUDP

dUMP dTMP

GTP

pteridine

dihydropteroate DHF

THF

N5,N10-CH3THF

ADN

DHPS

DHFR

TSpABA

sulfadoxine

pyriméthamine, cycloguanilCNRPalu

cytosol érythrocytaire

pH 7,4 CQ = 1

pH 6,8 CQ + CQH+ = 5

plasma

noyau

Pfcrt k76

Accumulation de CQ, inhibition de la digestion de l’hémoglobine

Cnrcp

Pfcrt 76t

29

vacuole digestive

cytoplasme parasitaire

pH 7,2CQ + CQH+ = 20

pH 5,2 CQ + CQH+ = 600

Pfcrt muté détermine la CQ-R

CnrcpCQ

CQ

marqueurs génétiques opérationnels de la résistance de P. falciparum

� pyriméthamine ou cycloguanil : S → N au niveau codon 108 + C → R au codon 59 + N → I au codon 51) de la dhfr (S108N + C59R + N51I) ;

� pyriméthamine-sulfadoxine : � pyriméthamine-sulfadoxine : 5 mutations présentes dans 70% des échecs cliniques à SP (dhfr : S108N + C59R + N51I et dhps A437G + K540E) ;

� chloroquine : K → T au codon 76 de crt (nécessaire mais pas suffisant) ;

� atovaquone : Y → S, N, C au codon 268 du cytb.

CNRpaluCNRpalu

1. Origines rares(1 à 3 SNPs)

2. Migrations

19591978

1978

Propagation de la chimiorésistanceaux antipaludiques

adapté de Ridley, 2002

Nair, 2003

3. Sélection intense

4. Transmission

19781980?

Mortalité du paludisme & chloroquino-résistance

Taux de mortalité attribuable au paludisme à Mlomp, Sénégal

4

6Mortalité du paludisme (pour

0-4 ans

32

L’émergence de la chloroquino-R dans une zone sous chimio-prophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité

attribuable au paludisme

0

2

4

1985-89 1990-92 1993-95

paludisme (pour mille par an)

5-9 ans

(Trape et al., 1998)

Utilisation des antipaludiques à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999

malarial in

take

2

2,5

3Quinimax (x 50 g)

Chloroquine (x 20 g)

Sulfadoxine (x 5g) + Pyrimethamine (x0,25g)

Month

ly a

nti-m

alarial in

take

0

0,5

1

1,5

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 19991990

Noranate PLoS One 2007

Proportions de mutants pyriméthamine-R et chloroquine-R à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999

30

40

50

60

70

0

10

20

30

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

Traitement quinine

Traitement chloroquine puissdx-pyriméthamine

Noranate PLoS One 2007%S108N%S108N

%S108N (pyrim%S108N (pyrim--R)R)

%K76T (CQ%K76T (CQ--R)R)

Retour de l’efficacité de la chloroquine au Malawi

Laufer, NEJM, 2006

1000

10000

Retour de la sensibilité à la chloroquine de P. falciparum en Côte d’Ivoire, 2008-10 (n=772)

R2 = 0,8544

1

10

100

CI 1984-86 CI 1987-89 CI 1990-92 CI 1993-95 CI 1996-98 CI 1999-02 CI 2003-05 CI 2006 CI 2007 CI 2008 CI 2009 CI 2010

Valeurs de CI50

Fitness (potentiel reproducteur)

• Utiliser des antipaludiques qui forcent Plasmodium à accumuler 2 mutations ou plus pour survivre pourrait restreindre le développement de la résistance.développement de la résistance.

• Lorsque diminue la pression médicamenteuse, les souches mutantes régressent et les souches sauvages redeviennent majoritaires.

Mutations de la DHFR de P. falciparum, performances de l’enzyme et résistances

Mutation Cinétique Kinhib (nM) (Kcat/Km) pyrim. cyclog.

sauvage 6,8 1,5 2,6

Sirawaraporn, 1997

sauvage 6,8 1,5 2,6

S108N 3,7 13 15

S108N + C59R 0,18 72 82

S108N + C59R + I164L 0,17 383 1141

Capacité de multiplication (fitness) des mutants DHFR

39(Fohl & Roos, Molec Microbial, 2003)

amodiaquine (Camoquin®)

• Amino-4 quinoléine (1947) ; 30 à 35 mg/kg en 3 à 5 jours per os ;

• active par son métabolite, la monodeséthyl-amodiaquine ;• résistance croisée in vitro avec la chloroquine ;

NCl

NH

OH

NCH3

CH3

AMODIAQUINE

• résistance croisée in vitro avec la chloroquine ;• reste souvent cliniquement efficace quand la chloroquine ne l’est

plus ;• agranulocytoses ou hépatites cytolytiques, parfois mortelles, lors

de la prise prolongée : ne doit pas être utilisée en chimioprophylaxie.

CNRpaluCNRpalu

sulfadoxine - pyriméthamine (Fansidar®)

• Anti-folates (1965) ; demi-vie de 4 jours (P) et 5-8 jours (S), les sujets "acétyleurs rapides" élimineront rapidement la molécule (cause d’échec) ;

• pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et • pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et P.ovale ; risque d’agranulocytose, d’épidermolyse grave (< 0,02%) ;

• P : la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente;• dose unique de 1 et 20 mg/kg de P et S, respectivement, en IM ou 1

cp/20 kg per os ;• altèrent la gamogonie chez l'Anophèle, ce qui diminue la

transmission.CNRpaluCNRpalu

nouveaux antipaludiques de synthèse: 1950-1985

• 1950 →1970, extension des résistances à la pyriméthamine, même associée à un sulfamide, et au proguanil puis à la chloroquine ;

• 1965, Viêt-nam : 1%/jour de soldats sous chloroquine + • 1965, Viêt-nam : 1%/jour de soldats sous chloroquine + primaquine indisponibles ;

• 1965 →1985, criblage de 350 000 molécules : méfloquine (Lariam®) et halofantrine (Halfan®) ;

• 1970, Artemisia annua (qinghaosu);• 1996, résistance à la méfloquine en Thaïlande.

CNRpaluCNRpalu

Méfloquine (Lariam®)

• quinoléine-méthanol (1972) : élimination lenteet variable, demi-vie de 6 à 41 jours ;

• traitement : 25 mg/kg en 2-3 prises orales à 8h d'intervalle, chimioprophylaxie: 3 mg/kg/semaine ;

N

N CF3

CF3

OH

MEFLOQUINE

chimioprophylaxie: 3 mg/kg/semaine ;• complications neuro-psychiatriques dans 1/200 à 1/1700

traitements curatifs ;• contre-indiquée dans les affections psychiatriques ou

neurologiques ;• chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes sauf dans les

régions frontalières de la Thaïlande.CNRpaluCNRpalu

halofantrine (Halfan ®)• 9-phénanthrène-méthanol (1976) peu soluble ;• absorption orale très variable selon les sujets (moy. 36%) : rechutes

tardives (1 à 3 sem.) liées à une absorption insuffisante ; une seconde cure expose à un risque majoré d’allongement du QTc, Cmax 9 -17 h, demi-vie 14 -80h ;9 -17 h, demi-vie 14 -80h ;

• transformée dans l'organisme en métabolite débutylé actif, de demi-vie 103 h en moyenne ;

• même spectre d'activité que la méfloquine, chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes (résistance croisée avec la méfloquine) ;

• allongement QTc fréquent, sans conséquences sauf chez des sujets ayant des anomalies cardiaques.

CNRpaluCNRpalu

Atovaquone (Malarone®)

• Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre antiprotozoaire;

• biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations africaines (t1/2 73h) que dans les populations

Cl

O

O

O

H

45

populations africaines (t1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t1/2 31h), action schizonticide lente (TDP 60h) ;

• potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l’action de son métabolite) ;

• association atovaquone-proguanil en traitement (1g + 400 mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg + 100 mg/j) (Malarone®).

• Non utilisée en zone d’endémie (prix, émergence aisée de résistance)Cnrp

Atovaquone - proguanil (AP)Mise sur le marché

Malarone® Adulte (250 mg / 100 mg) : - traitement curatif de l’accès palustre simple à P. falciparum chez l’adulte et

l’enfant de plus de 40 Kg. AMM France : 28 août 1997, commercialisation : 5 juillet 1999

- extension d’indication le 14 août 2001 à la « prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez l’adulte et l’enfant de 40 kg et plus », lancement en octobre 2001.2001.

Malarone® Enfant (62,5 mg / 25 mg) : - prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez les enfants de 11 à 40 Kg

AMM : 16 juin 2003, commercialisation : 17 juin 2003- extension d’indication le 30 juin 2008 au traitement

- chez les sujets de 5-11kg pour la présentation Malarone® Enfant,- chez les sujets de 11-40kg pour la présentation Malarone®

Atovaquone - proguanil (AP)Place dans le traitement des accès palustres

- Indications :. prophylaxie du paludisme à P. falciparum. traitement des accès palustres non compliqués à P. falciparum

- Traitement cher (52€)

France

47

- Traitement cher (52€)

- Non utilisé en zone d’endémie Malarone®

Méfloquine

● Atovaquone : . analogue de l’ubiquinone;. inhibition de la chaîne de transfert des électrons au niveau du

cytochrome b.● Proguanil :

. potentialise l’action de l’atovaquone au niveau du potentiel de

Atovaquone - proguanil (AP)Mécanismes d’action et de résistance

48

. potentialise l’action de l’atovaquone au niveau du potentiel de membrane mitochondrial;

. cible propre non identifiée;

. métabolisé en cycloguanil, inhibiteur de la DHFR parasitaire.● Résistance parasitaire : SNP cytb268 (Y268C, Y268S, Y268N?)● Caractéristique du gène cytb :

. génome mitochondrial (6 kb);

. plusieurs copies mais 1 seule mitochondrie par parasite.

Ex-vivo atovaquone IC50 of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010

pre-marketing n=1070,1 1 10 100 1000 10000 100000

non-AP treatment n=8870,1 1 10 100 1000 10000 100000

lost to follow-up n=340

nM

lost to follow-up n=3400,1 1 10 100 1000 10000 100000

adequate clin. par. resp. n=1180,1 1 10 100 1000 10000 100000

late clinical failure (D0) n=80,1 1 10 100 1000 10000 100000

late clinical failure (Dfail.) n=100,1 1 10 100 1000 10000 100000

R

I

S

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

pre-marketing n=107

non-AP treatment n=887

lost to follow-up n=340

PfcytB Y268 (wild) n=889

Ex-vivo atovaquone IC50 of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

lost to follow-up n=340

adequate clin. par. resp. n=118

late clinical failure (D0) n=8

late clinical failure (Dfail.) n=100,1 1 10 100 1000 10000 100000

PfcytB Y268 (wild) n=415

PfcytB Y268 (wild) n=182

PfcytB Y268 (wild) n=12

PfcytB 268S/C/N (mutant) n=25

1997-2010 Impact of phenotypic R AV-PG : 0.9% (13/1398)

Resistance to atovaquone of P. falciparumisolates imported in metropolitan France,1997-2010

1997-2010 Impact of genotypic R AV-PG : 1.5% (21/1408)

1997-2010 Impact of clinical R AV-PG : 0.6-3.4% (28/4445 reported or 28/822 followed day28-44)

XXIè siècleXXIè siècleXXIè siècleXXIè siècle

CNRpaluCNRpalu

Du qinghaosu à l ’artémisinine

CNRpaluCNRpalu

Du qinghaosu à l ’artémisinine

• 4ème siècle ap. JC : décoction de qinghaosu,

• 1970 : sesquiterpène lactones d ’Artemisia annua,

• 1980 : artémisinine en Chine ;

• 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique ;

• 2000 : ACT, bithérapies contenant un dérivé de l’artémisinine, recommandées dans tous les pays touchés par les chimiorésistances.

• 2010 : supériorité démontrée de l’artésunate IV sur la quinine IV.

CNRpaluCNRpalu

artemisinin (=O) → DiHydroARTEMISININ (-OH) → ARTEMETHER (-OCH3) → ARTESUNATE (-O-succinyl)

• Artémisinine : absorption rapide mais incomplète par voie orale ou IM (biodisponibilité 32%); clairance rapide (t1/2 = 3-10h) ;

• artéméther IM, dosage : 1,5 mg/kg/j x 5• artéméther IM, dosage : 1,5 mg/kg/j x 5• artésunate IV, dosage : 2,4 mg/kg/j x 5 + h12• dihydro-artémisinine : peu soluble, en association• action rapide ;• bien tolérée chez l’homme ;• Pas de chimiorésistance démontrée.

CNRpaluCNRpalu

Méta analyse du rôle de 3J d’artésunate : parasitémie J28

56Lancet, 2004

Artésunate IV vs. Quinine IV

Artesunate IV (IM) : 2,4 mg/kg H0, H12, H24Dondorp, Lancet 2010

luméfantrine• Benflumétol (1993). Pas absorbée chez le sujet à jeun

(t1/2 72-120h). La débutyl-luméfantrine, 5 à 8 fois plus active que la molécule parente, est produite par la CYP3A4 des microsomes hépatiques. La cinétique du métabolite n’est pas connue ;métabolite n’est pas connue ;

• action similaire à la méfloquine et l’halofantrine (TDP 54h) ;

• allongement de l’espace QTc, non dose dépendant ;• association artémether-luméfantrine en traitement

80mg+480mg x2/j x 3 (Riamet®, Coartem®, 2000).

CNRpaluCNRpalu

Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg

• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2h

Toxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.

• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h

• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3j)

CNRpaluCNRpalu

Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères

Compexité croissante des traitements

Prix

d’u

n tr

aite

men

t (€

)

Les prix diminueront si la demande augmente

Prix

d’u

n tr

aite

men

t (

CNRpaluCNRpalu

• 1- Mort rapide des parasites intraérythrocytaires.

• 2- Sécurité et absence de toxicité (bon index thérapeutique).

• 3- Facilité d’administration (idéalement une forme orale

Critères pour le choix d ’un antimalarique (dans l’ordre de priorité)

• 3- Facilité d’administration (idéalement une forme orale efficace en dose unique).

• 4- Faible coût.

• 5- Réfractaire au développement de résistance.

CNRpaluCNRpalu

Propriétés des molécules (1)− Plus la demi-vie d’une

molécule est longue− Plus un parasite à une

probabilité d’être exposé à des doses infra

A: artemisine Q: quinineP: pyrimethamine C: chloroquineM: mefloquine

probabilité d’être exposé à des doses infra thérapeutiques

• ↗ probabilité d’émergence de résistance

White NJ. (2004) JCI:113,8

Propriétés des molécules (2)• Justification du choix des ACTs

– Dérivés de l’artémisinine (½ vie courte, ↘ rapide de la charge parasitaire, peu d’effets indésirables)

– Molécules partenaires (partner drug)• Mefloquine, amodiaquine, lumefantrine, piperaquine…• Mefloquine, amodiaquine, lumefantrine, piperaquine…

– Principe des combinaisons (VIH, TB, cancers): mutuelle protection contre les résistances

• Monothérapies– Facilite l’émergence de résistance– Molécule de ½ vie longue

CNRpaluCNRpalu

CT à base d’artémisinineCT à base d’artémisinine

• Associations libres :- artésunate + méfloquine (Mepha, Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi, Arsucam®)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi, Arsudar®)- artésunate + sulfamethoxypyrazine-pyriméthamine (Dafra,

64

- artésunate + sulfamethoxypyrazine-pyriméthamine (Dafra, Coarinate®)- artésunate + pyronaridine (MMV, Pyramax®)- artésunate + atovaquone-proguanil

• Associations fixes :- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- artésunate + amodiaquine (Coarsucam®, ASAQ®)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Duo-cotecxin®, Artekin®, Eurartesim®)

CNRpaluCNRpalu

Antipaludiques développés à ce jour

Cl-proguanil-Atovaquone-HalofantrineArtemisininSulfad-Pyri-ProguanilMepacrinePamaquine

Artemether lumefantrin

PyronaridinePrimaquineAmodiaquineChloroquineQuinine

Artesunate-amodiaquine

Mefloquine

Artemether

Artesunate

Dh-artemisininepiperaquine

• Recours excessif aux médicaments des classes quinoline & antifolate : résistance (croisée)• Médicaments mis sur le marché de façon séquencielle et sur-exploités

Non adoptés par les programmes de lutte antipaludique

Abandonnés à cause de la résistance

OMS, 2005

2000s1990s1980s1970s1960s1950s1940s1930s<1930

Cl-proguanil-dapsone

Atovaquone-proguanil

HalofantrineArtemisininSulfad-Pyrimet

Pyri-methamine

ProguanilMepacrinePamaquine

Stratégies de limitation de l’extension des chimiorésistances:

• Diminuer la sélection des mutants résistants• Comment ?

�Limiter la pression médicamenteuse: en zone de �Limiter la pression médicamenteuse: en zone de transmission intense ne traiter que les paludismes maladies

�Éviter les monothérapies�Empêcher les traitements à dose insuffisante ou

incomplets�Éviter la persistance de concentration sanguine sub-

inhibitrice

CNRpaluCNRpalu

Nécessité de la surveillance de la résistance

• Surveiller quoi ? (résistances cliniques, de souche, génétiques)

• Surveiller où ? (Pays, région, ville, quartier)• Surveiller où ? (Pays, région, ville, quartier)

•Surveiller qui ? (malades ou porteurs, résidents ou voyageurs)

•Surveiller quand ? (périodicité)CNRpaluCNRpalu

Méthodes d’étude de la chimiorésistance

Tests in vivo

Dosages

Tests de culture in vitroTests de culture in vitro

Tests moléculaires (PCR)

CNRpaluCNRpalu

Tests in vivo OMS 01 : interprétation

Echec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0.

Echec parasitologique tardif (EPT) : parasites sans fièvre entre J4 et 28 sans ETP ni ECTRéponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA).

Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 28, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.

CNRpaluCNRpalu

70

globalatlas.who.int

marqueurs génétiques opérationnels de la résistance de P. falciparum

� pyriméthamine ou cycloguanil : S → N au niveau codon 108 + C → R au codon 59 + N → I au codon 51) de la dhfr (S108N + C59R + N51I) ;

� pyriméthamine-sulfadoxine : � pyriméthamine-sulfadoxine : 5 mutations présentes dans 70% des échecs cliniques à SP (dhfr : S108N + C59R + N51I et dhps A437G + K540E) ;

� chloroquine : K → T au codon 76 de crt (nécessaire mais pas suffisant) ;

� atovaquone : Y → S, N, C au codon 268 du cytb.

CNRpaluCNRpalu

Pharmacocinétique dans l ’évaluation de la résistance

• Est-ce que l’échec est dû à une concentration inadéquate du médicament?

• Population à risque d’échec:– Enfants de moins de 5 ans– Enfants de moins de 5 ans– Enfants malnutris– Femmes enceintes– Patients co-infectés par d’autres pathogènes

• Patients VIH+

Adoption et mise en place des ACT

Bosman & Mendis 2008

Que se passe t-il au Cambodge?

Site d’étude

, 7 days

, 7 days

, 3 days

, 3 days

Artemisinin-Resistant Plasmodium falciparum Malaria

MAS3 (4 mg artesunate/kg)

1000

10000

DH

A c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

, 3 days

®

0.1

1

10

100

0 2 4 6 8 10 12

Time (hrs)

DH

A c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

AS7 (2 mg artesunate/kg)

0.1

1

10

100

1000

10000

0 2 4 6 8 10 12

Time (hrs)

DH

A c

once

ntra

tion

(ng/

mL)

, 7 days

PK levels

®

Dondorp, N Engl J Med 2009

Qualité des médicaments

• Médicaments contrefaits– Investigation Asie du Sud Est

2007:• 195 produits contrefaits sur 391

échantillons (Laos, Thaïlande, Myanmar, Vietnam, Cambodge)Vietnam, Cambodge)

• Peu ou pas d’artesunate– Beaucoup d’autres produits

potentiellement dangereux (produits proscrits [metamizole, safrole, ecstasy])

– Concentration de médicaments sous optimale

Newton PlosMed 2008;5(2):e32

Médicaments en Afrique (1)• Déréglementation économique en Afrique francophone

(crise, dévaluation du CFA), violations des réglementations pharmaceutiques, prolifération de la vente illicite des médicaments.

• 1) conséquences sur la qualité pharmaceutique des produits:

- médicaments provenant de tous les continents dans le - médicaments provenant de tous les continents dans le secteur informel;

- la plupart sont de contrefaçon sans principe actif ou en quantité insuffisante;

- la contrefaçon concerne surtout ceux à haute valeur ajoutée (anti-retroviraux);

- le marché illicite des médicaments sert de support au trafic des stupéfiants.

Médicaments en Afrique (2)• 2) conséquences affectant la santé des consommateurs:

- cas d’intoxications mortelles consécutives à la prise de ces médicaments.

• 3) conséquences sur la mise en œuvre de la politique sanitaire nationale:sanitaire nationale:

- Si la qualité, l’efficacité et la sécurité ne sont pas garanties, la confiance des malades est entamée;

- la facilité d’acquisition laisse croire que la fréquentation des centres de santé n’est pas nécessaire.

Dr E M Samba, Directeur régional de l’OMS pour l’Afrique

Bilan de la surveillance des résistances du palu importé en France 2010

• Peu d’échecs prophylactiques vrais• La chimioprophylaxie, même inadéquate, limiterait le

risque de paludisme grave

• La résistance à la chloroquine commence à régresser en Afrique de l’Ouest, ce qui expliquerait une baisse de sensibilité à la méfloquine

• Pas de diminution d’efficacité des traitements :– peu de résistance in vitro à la quinine ou à l’atovaquone

Antipaludiques en développement• Tafénoquine (amino-8-quinoléine)

WRAIR, USA → GSK• Ferroquine (chloroquine+ferrocène)

J. Brocard, Lille → SANOFI• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) • Trioxaquine (trioxane+chloroquine)

B. Meunier, Toulouse → SANOFI• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)

H. Vial, Montpellier → SANOFI• Fosmidomycine (inhibiteur de l’isoprénoïde)

H. Jomaa, Giessen, D → SANOFICNRpaluCNRpalu