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#SEOM20
Papel de la adyuvancia. A quién indicar nefrectomía en enfermedad avanzada en 2020.
María José Méndez Vidal Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
Employment:
Consultant or Advisory Role: Roche, Sanofi, BMS, Astellas, Pfizer, Janssen, Ipsen, Novartis.
Stock Ownership:
Research Funding:
Speaking: Astellas, Ipsen, Bayer, Pfizer, Janssen, MSD, Astra Zeneca.
Grant support/travel expenses: BMS, Astellas, Roche, Pfizer
Other:
Disclosure Information
#SEOM20
Papel de la adyuvancia
#SEOM20
SEER 2005-2011
OS a 7 años: 80% Recaída local aislada: 5% Metástasis: 26%
Rabinovitch RA, et al. J Clin Oncol 1994
• El tratamiento quirúrgico es elección en el carcinoma renal localizado.
• >40% con factores de alto riesgo (alto grado, afectación ganglionar o tumores localmente avanzados) recaerán.
• Ensayos clásicos de adyuvancia con inmunoterapia clásica con citoquinas, radioterapia, hormonoterapia o vacunas no han mostrado beneficio.
Model
MSK nomogram (Sorbellini 2005)
Estadio patológico
Tamaño Necrosis tumoral
Fuhrman Invasión vascular
Presentación clínica
- RFS a 5 años
SSIG score (Frank 2002)
TNM Tamaño Necrosis tumoral
Grado nuclear
- - CSS a 1, 3, 5, 7 y 10 años
Leibovich score (Leibovich 2003)
TNM Tamaño Necrosis tumoral
Grado nuclear
- - MFS a 1, 3, 5, 7 y 10 años
UISS (Zizman 2002)
TNM Fuhrman - ECOG OS a 1-5 años
Clinical risk predicting models in localized RCC
Rini B, Cancer 2019
Significativa heterogeneidad entre los distintos nomogramas para enfermedad localizada. Usando el mismo estadio y grado, el riesgo de recaída oscila ampliamente.
Modelos que incorporan expresión génica
Población Metodología (RNA gene expression)
Objetivo principal
Firma HR para DSM
Integración de
nomograma
16 Gene: oncotype (Rini 2015)
946 (cc) 732 genes Tiempo a la recurrencia
Vascular, inmune, crecimiento
celular, inflamación
5.55 Leibovich 2003
ClearCode34 (Brooks 2012)
72/537 (cc) 34 genes Recurrencia, DSM, OS
ccA o ccB 2.9 Leibovich 2003
CCP (Morgan 2018)
565 (cc, papilar, cromófobo)
31 genes DSM Genes de ciclo celular
2.5 Karakiewicz 2007
Rini, Lancet Oncol 2015;16:676; Brooks Eur Urol 2014;66:74; Morgan, Eur Urol 2018;73:763
Genomic signatures predicting models in localized RCC
Rini. Lancet Oncol 2015;16:676-85
A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma
Grupo de riesgo n Tratamiento Evolución: control vs tratº
Pizzocaro, 2001 pT3-3b or pT2-3N1-3 247 IFN OS a 5 años: HR 1.04 (p=.861)
Clark, 2003 pT3—pT4 o N1-3 o M1 resecada 69 HD-IL2 SLE a 2 años: 48 vs 55%, p=.341
Atzpodien, 2005 pT3b—pT4 o N+ o M1 resecada 203 IL2 + IFN OS a 5 años: 76 vs 58%
Messing, 2003 pT3-4ª y/o N+ 283 IFN OS: 7.4 vs 5.1 años (p=0.09)
Passalacqua, 2014
pT1b-pT3, pN0-N3, M0 310 LD-IL2 + IFN SLE a 5 años: HR 0.84 (p=.506)
Wood, 2008 cT1b-cT4, N0, M0; o cualquier T, N1-2M0
818 HSPPC-96 Recurrencia a 1.9 años: 39 vs 37% (HR 0.923, p=.506)
Jocham, 2004 pT2-pT3b, pN0-N3; M0 558 Vacuna autóloga SLE a 5 años: 77 vs 67% (HR 1.58, p=.0204)
Belldegrun, 2013 pT1b-2G3-4N0M=, pT3-4N0M0, pTxN1M0
864 Girentuximab OS 5 años: 78.7 vs 77.9% (HR 0.94)
Estudios con citoquinas o vacunas
Cortesía Lázaro M, BEST GU 2019
Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019
ASSURE (n=1943)
S-TRAC (n=720)
PROTECT (n=1500)
ATLAS (n=724)
SORCE (n=1711)
Tratamiento Sunitinib o sorafenib 1a
Sunitinib 1a Pazopanib 1a Axitinib 3a Sorafenib 1-3a
Criterios de elegibilidad
pT1N0M0 G3-4 pT2-4N0M0
pTxN+M0
pT3-4N0M0 pTxN+M0
pT2N0M0 G3-4 pT3-4N0M0
pTxN+M0
pT2-4N0M0 pTxN+M0
Intermediate or high risk of
recurrence per Leibovich score
(score 3-11)
DFS No improvement SU: HR 1.02 (p=.08038) SO: HR 0.97 (p=0.7184)
1-2 y improvement
(HR 0.76; p=0.03)
No improvement HR 0.86 (p=0.16)
No improvement HR 0.87
(p=0.3211)
No improvement Sora 1-y: HR 0.94
(p=0.509) Sora 3-y: HR 1.01
(p=0.946)
OS No No No No No
Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal
Ensayos de adyuvancia con TKIs en cáncer renal
ASSURE S-TRAC
Revisión central CT
NO SI
Células claras 79.1% 99%
ECOG PS 0 81.8% 73,8%
RCC estadio I II 33,4% 0%
Dosis inicio 2 (50 y 37,5) 1 (50mg)
50 mg 4/2 inicio 69,6% 100%
Dosis mínima 25mg 37,5mg
Intensidad dosis Dosis plena 40,2%, reducida 44,5% (3
1ºs ciclos)
88,4%
Cortesía Dra Suarez C. ESMO 2019
Toxicidad
ASSURE (n=1943)
S-TRAC (n=720)
PROTECT (n=1500)
ATLAS (n=724)
SORCE (n=1711)
Cualquier grado 99.7% 98% 98.6% 83.1%
Grado >3 Sunitinib: 63% Sorafenib: 70%
63% 60% 61.2% 21.6%
Tasa de discontinuación
Sunitinib 34% Sorafenib 30%
28% 35-39% 23%
The study was designed to observe a 42% improvement in disease-free survival from 25% to 45% at 3 yr Median FU: 30 mo
E2810: fase III aleatorizado, doble ciego
Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502
• Metastatic ccRCC (synchronous/metachronous)
• Resected mets and no evidence of disease on baseline staging scans
• ECOG PS 0-1 • Enrolled within 12 wk of
surgery • No prior systemic tx for
RCC
R* 1:1
PBO 52 wk (N=63)
PAZO 800 mg qd 52 wk (N=66)
Primary endpoint Disease-free survival Secondary endpoints Overall survival Adverse events PROs Laboratory correlates
*Stratification according to disease-free interval (< or >1 yr) and number of resected sites (1 or >1 sites)
CT q3mo
Adyuvancia tras metastasectomía
Disease free survival Overall survival
Appleman LJ. ASCO 2019, abs.4502
Adyuvancia tras metastasectomía
Riaz IB. Mayo Clin Proc 2019.
Disease free survival
Overall survival
Metaanálisis tratamiento adyuvante con TKI
De Almeida; ASCO 2019
No datos de supervivencia global
HR: =.89
DFS
Metaanalisis TKIs en adyuvancia
DFS low-risk
DFS high risk
Massari. Clinical Genitourinary Cancer. 2019 Apr;17(2):e339–44.
Metaanalisis TKIs en adyuvancia
IMmotion010 (NCT03024996)
PROSPER (NCT03055013)
KEYNOTE-564 (NCT03142334)
CheckMate 914 (NCT03138512)
RAMPART (03288532)
Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab
Durvalumab + tremelimumab
Histology Clear-cell ±
sarcomatoid histology
RCC of any histology
Clear-cell ±
sarcomatoid features
Clear-cell ±
sarcomatoid features
Clear cell
Non-clear cell
Dose duration
1 yr
2 doses prior to
surgery and
adjuvant nivolumab for 9 m
1 yr 6 m 6 m
Risk classification
T2 grade 4, T3a
grade 3/4, T3b/c any
grade, T4 any
grade, or TxN+ any grade
Clinical stage ≥ T2
or any N+
pT2, grade 4;
pT3/4, any grade; N+ M0; M1 NED
pT2aN0, grade 3-4; pT2b-T4; N+
Leibovich score 3-11
Primary endpoint
DFS RFS at 5 yrs DFS DFS DFS/OS
Adyuvancia con ICIs estudios en marcha
Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019
Adyuvancia con ICIs estudios en marcha
Chanza N, Curr Treat Option Oncol 2019
#SEOM20
Nefrectomía en enfermedad avanzada
Flanigan RC. N Eng J Med. 2001;345:1655–9
N=241 OS: 11.1 vs 8.1 m OS: 17 vs 7 m
HR 0·54 (95% CI 0·31–0·94)
N=85
Mickisch GH. The Lancet. 2001 Sep 22;358(9286):966–70.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: citoquinas
Hanna N. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3267–75.
CN 17.1 m No CN 7.7 m HR 0.45 95% CI, 0.40 to 0.50; P
N=314 Nefrectomía en 201 pacientes Más probable la nefrectomía si: - 80 - >1 sitio mets - Calcio normal
Choueiri TK. J Urol; 2011 Nov 8;185(1):60–6.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs
KPS>80% KPS
Heng DYC. Eur Urol. 2014 Oct 1;66(4):704–10.
CN 20.6 m No CN 9.6 m
HR 0.60 (95% CI 0.52-0.69)
N=1700 (cirugía en 982)
Nefrectomía en enfermedad avanzada: TKIs
Primary endpoint: progression-free survival
Secondary endpoint: OS, association with prognostic gene and protein expression profiles
Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.
N=99
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime
Bex A. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):164–70.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Surtime
Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
OS PFS
Mejean A. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417–27.
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
UPDATED OS (ITT POPULATION)
Mejean, ASCO 2019
Nefrectomía en enfermedad avanzada: Carmena
Pacientes
Más pacientes en el brazo de nefrectomía tenían: - T3-4 (70 vs
51%) - N1 (30 vs 19%)
Mejean, ASCO 2019
Mejean, ASCO 2019
IMDC:
CARMENA: OS En Pacientes Con Riesgo Intermedio 1 Vs 2 Factores
Mejean, ASCO 2019
CARMENA: Pacientes Con 1 Localización Mets Vs >1
Mejean, ASCO 2019
CARMENA: Grupo Intermedio Con Metástasis Pulmonares Como Única Localización
Mejean, ASCO 2019
CARMENA: OS En Pacientes Con Nefrectomía Secundaria En El Grupo B
Mejean, ASCO 2019
CONCLUSIONES CARMENA
Mejean, ASCO 2019
Nefrectomía Diferida (Pacientes IMDC)
Bhindi; ASCO 2019
53 pacientes cirugía tras inicio de sunitinib (10 tras progresión) 655 pacientes sin nefrectomía
OS OS en pacientes con SD, RP o RC
43.5 vs 9.4 m 34.7 vs 15.7 m
Análisis retrospectivo de estudios con suni/pazo a los que posteriormente se les realiza NC (de ensayos clínicos, entre ellos el SURTIME); se compara con datos retrospectivos de NC-TKI
N=271
de Brujin R, Eur Urol Oncol 2020
Todos los pacientes
Pacientes de riesgo intermedio
33 vs 22.8 m 24 vs 18 m
Bossé et al. Eur Urol. 2019 Dec 1;76(6):852–60.
OS
segú
n n
efre
cto
mía
o n
o
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segú
n n
efre
cto
mía
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n p
acie
nte
s co
n r
esp
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l tu
mo
r re
nal
Pool analisis de 12 estudios
AVE + AXI
(N=55)
SUN
(N=62)
Objective response rate in all lesions (% of pts) 33 11
≥30% renal target lesion shrinkage (% of pts) 35 10
Median time to ≥30% renal target lesion shrinkage
(mo) 4.4 7.1
Median tumour shrinkage from baseline in renal
target lesions (%) -21 -10
Any shrinkage from baseline in renal target lesions
(% of pts) 91 73
JAVELIN Renal 101: Respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía
Albiges, ESMO 2019 #908P
After 18.7 months of follow-up, patients who received the combination had 3.7 months (95% CI, 1.8, 5.7 months) longer mean duration of ≥30% renal target lesion shrinkage than sunitinib
Albiges, ESMO 2019
JAVELIN Renal 101: respuestas en los pacientes a los que no se les realizó nefrectomía
#SEOM20
Conclusiones: • La adyuvancia por el momento no es práctica clínica habitual ni
está justificado su uso de forma generalizada en los pacientes con carcinoma renal resecado.
• 4 de 5 ensayos con ITKs no han mostrado beneficio en SLE y presentan elevada tasa de efectos secundarios.
• Siempre que sea posible se deben incluir a los pacientes en ensayos clínicos.
• Considerar nefrectomía paliativa en pacientes con un factor de riesgo, una localización metastásica o buena respuesta a sunitinib.
#SEOM20
Muchas gracias