Parámetros de evaluación en el CPRC ¿PCWG2 es la mejor ... · TAC o RMN abdomen –pelvis Gammagrafía ósea PET no estándar Tiempos hasta progresión Tratamientos hormonales

Parámetros de evaluación en el CPRC ¿PCWG2 es la mejor

evaluación disponible?

Joan Carles

Jefe de Sección. Profesor Agregado UIC

Director del Programa de GU, SNC y Sarcomas

Hospital Universitario Vall d'Hebron

Barcelona

VISIÓN HISTÓRICA de los ENSAYOS CLÍNICOS

FACTORES DEL ENFERMO

• Se incluyen en el mismo estudio enfermos con

diversas líneas hormonales.

• Importancia dosis-respuesta.

• Niveles de castración en suero en resistencia a

la castración no bien definidos (Hormono -

resistente).

ASPECTOS METODOLÓGICOS

• IMPORTANCIA DE LA ESTANDARIZACIÓN DE LOSCRITERIOS.

• CRITERIOS MSKCC:

– RC: PSA< ó = N en 3 determinaciones sucesivasseparadas por 2 semanas.

– RP: Reducción PSA de >79% en 3 determinaciones.

– EE: No RP ó Progresión durante 3 m.

– Progresión: Incremento PSA > 50% en 3determinaciones

• IMPORTANCIA RETIRADA ANTIANDRÓGENO

Amplia gama de situaciones clínicas. Solo PSA Afectación ósea y visceral

Es difícil valorar la respuesta No es frecuente la “enfermedad medible” Comorbilidad asociada (Ancianos) Enfermedad de años de evoluciónMúltiples “End – Points” posibles (Paliación, PSA, TTP, SG …)Múltiples responsables de la respuesta (Analgesia, RT,…)

El objetivo del tratamiento es básicamente paliativo Suspender pronto tratamientos ineficaces

El tratamiento tiene impacto en la supervivencia No retirar precozmente tratamientos eficaces

Diseño e interpretación de ensayos

CPRC: Dificultadespara valoración de respuesta

¿QUÉ HA PASADO EN LOS ULTIMOS AÑOS?

Soluciones• 1999 – PCWG 1

• 2000 – RECIST

• 2008 – PCWG 2Mandato FDA

• 2016 – PCWG 3

RECIST 1.0 vs 1.1

PCWG 1

PSApara valoración de respuesta

Criterios antiguos de respuesta y progresión bioquímica (PSAWG 1 1999)

ClinCancerRes2007;13(5)March1,2007

Escenariosdonde se valora la respuesta

Situaciones clínicas en CPRC

Práctica clínica vs ensayo clínico

Subtipos clínicos con interés pronóstico (para ensayos)

Scher 2008

Elegir diseños de estudios apropiados Elegir variables de respuesta adecuada

Reportar análisis de subgrupos

CPRC: Dianaspara valoración de respuesta

PCWG 2

CPRC: Evaluación basal

Historia oncológica previa

Datos demográficos Estadio, PSA, Gleason inicial Tratamiento del primario Nadir de PSA

Imagen

Rx o TAC tórax TAC o RMN abdomen – pelvis Gammagrafía ósea PET no estándar

Tiempos hasta progresión Tratamientos hormonales Respuesta y duración Nadir PSA y PSADTs

Síntomas y QOL

Dolor y otros síntomas QOL basal

Asignación de pronóstico

Herramientas no validadas

PSApara valoración de respuesta

Criterios de progresión a 1ªHT (PCWG 2 2008)

Valor mínimo de PSA: 2 ng/mLAl menos 1 semana entre valoresAl menos 2 incrementos sucesivos

2 ng/mL

≥ 1 week

Inclusión en ensayos (PGR a HT)

Variablespara valoración de respuesta

Características de cada tipo de valoración de respuesta

Respuesta de las manifestaciones de la enfermedad

Indica que el tratamiento está funcionandoSólo apropiada para agentes citotóxicosPoco recomendable para ensayos de CPRC

- La enf. medible es poco frecuente (rastreo óseo)- Controversia sobre el sigdo. de la respta a PSA

- Puede dejar fuera drogas útiles

Retrasar el tiempo hasta la aparición de un evento

Indican que el tratamiento debe suspenderseMás útil, pues vale tanto para fármacos citotóxicos como para agentes biológicos, antiangiogénicos, inhib. de reabsorción ósea, etc.Recomendado para ensayos fase II y fase III ( TTP y SG )

CPRC: Objetivos del tratamiento

• Enfoque del análisis de eficacia:

• Respuesta de las manifestaciones de la enfermedad• Enfermedad medible• PSA• Dolor y otros síntomas

• Retrasar el tiempo hasta la aparición de un evento• Progresión bioquímica• Dolor• Complicaciones esqueléticas• Progresión de metástasis• Muerte

CPRC: Criteriospara valoración de respuesta

• No hacer evaluaciones demasiado precoces

• En ausencia de signos evidentes de progresión clínica, no considerar las variaciones precoces (< 12 semanas) en• Dolor• PSA• Gammagrafía ósea

• Evaluar de forma regular

• Recomendaciones para ensayos • Cada ciclo

• Síntomas• PSA, F Alcalina, LDH

• Cada 3 meses • Gammagrafía ósea • TAC - RMN

CPRC: PSApara valoración de respuesta

Criterios de respuesta y progresión bioquímica (PCWG2 2008)

CPRC: PSApara valoración de respuesta

PCWG2 2008

No usar % PSA en ensayos como criterio de respuesta % PSA como subrogate variable Única variable para “Rising PSA castrate state” ¿Mantener el tratamiento hasta progresión clínica?

% cambio entre el nadir y el valor basal

Criterio de respuesta TTP bioquímica

Criterios de progresión a ttos previos para entrar en ensayos

PCWG 2Prostate Cancer Clinical Trials Working Group

MODIFICACIONES RECIENTES

Evolución de la progresión de la enfermedad en CPRCm

Basal Progresión

PSA Progresión

tumoral

Dolor

Muerte

Adaptado de Halabi S. J Clin Oncol. 2009;27: 2766-2771

Quimioterapia

Disminución ECOG

Objetivos primarios: SLPr y SG

Objetivos secundarios

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Groups.

24-48 meses

PCWG2 Criteria: Modified RECIST Criteria to Evaluate Disease Progression

PCWG2 Criteria

• Adaptations for these studies:• Definition of progression on bone scans• Lymph node target lesion measurements •Confirmation of disease progression

RECIST 1.1• Soft tissue lesions• Criteria accepted by PCWG2• Changes to lymph nodes re target lesions

Definición de SLPr

a) Progresión de la enfermedad por gammagrafía ósea,adaptado de PCWG2

1. Radiólogo revisor “ciego”

2. < 12 semanas después de la randomización

Primera GO: ≥ 2 nuevas lesionesSegunda GO: ≥ 2 nuevas lesiones adicionales ≥ 6 semanas después

3. ≥ 12 semanas después de la randomización

≥ 2 nuevas lesiones con subsiguiente confirmación

b) RECIST

c) Muerte

1. Scher H, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1148-1159. 2. Morris MJ, et al. J Clin Oncol. 2011;29(Suppl 7). Abstr. 121.

Prostate Cancer Clinical Trials Consortium Form2

Radiographic Progression: Bone Scan

• Defined as bone scan with ≥ 2 new lesions

not consistent with tumor flare

• Must be confirmed on a second bone scan ≥ 6

weeks later showing:

– < 12 weeks on study: ≥2 additional new lesions

– ≥ 12 weeks on study: confirmation of lesions

rPFS in the first 12 weeks of the study(applies to scan done at 8 weeks, i.e. C3D1 visit)

“2 + 2”

Baseline 8 weeks 16 weeks

CEN 2010 – INV 2010

100

80

40

6

Tiempo a la progresión (Meses)

9 12 15 1836

60

20

0

Lib

re d

e p

rogr

esió

n (

%)

AA CENPred CENAA INVPred INV

CEN, revisión central; INV, revisión investigador*Ryan CJ, Morris MJ et al, European Society for Medical Oncology Annual Congress 2012, Abstract 894O

Agreement between central andInvestigator assessment on rPFSevent status :

• Abiraterona: 79%430 (CEN) /546 (INV)

• Prednisona : 76%414 (CEN) /542 (INV)

SLPr fue altamente consistente entre la revisióncentral y la revisión por el investigador *

Scanning Requirements

Protocol-Required Imaging

Time points

CT or MRI of chest, abdomen, and pelvis

Screening/Baseline 1

Repeated every 8 weeks for the first 24 weeks, and every 12 weeks thereafter (Day 1 of Cycles 3, 5, 7, 10, and every third cycle thereafter 2)

Bone scan Screening/Baseline 1

Repeated every 8 weeks for the first 24 weeks, and every 12 weeks thereafter (Day 1 of Cycles 3, 5, 7, 10, and every third cycle thereafter 2)

If PD is observed on any bone scan, a confirmatory scan is required ≥ 6 weeks later

1 Can be obtained up to 28 days prior to Cycle 1, Day 12 Can be obtained up to 8 days prior to Day 1 of each required cycle

Bone Flare

• Descrito con mayoría de drogas

– Docetaxel

– Acetato de Abiraterona

– Enzalutamida

– Ra 223

– Cabazitaxel

• Precaución en la decisión terapéutica

Abiraterona: “Bone Flare”

Basal A las 12 semanas

Ryan C et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in ChemotherapyNaive Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res 2011; 17(14): p4854-4861. C Messiou, G Cook and N M deSouza. Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate British Journal of

Cancer (2009)

A las 24 semanas

Estudio retrospectivo de 33 pacientes incluidos en un ensayo:

De 27 pacientes que tenían gammagrafía basal: 24 presentaron PSA.

13 pacientes (54%) de los respondedores mostraron un empeoramiento inicial de la gammagrafía ósea:

77% de ellos mejoraron en posteriores gammagrafías.Shah et al. ASCO Genitourinary. Abstract 4.

“Bone flare”

3 meses

TAC/GO óseoValoración clínicaAnalítica de sangre PSA

Reevaluar cada 12 semanas

Ficha técnica Acetato de Abiraterona Ryan C et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in ChemotherapyNaive Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer Displaying Bone FlareDiscordant with Serologic Response. Clin Cancer Res 2011; 17(14): p48544861Clinical study protocol: COU-AA-301

de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005 and supplementary appendix.

¿Hasta cuándo?Mantener abiraterona mientras se observe

beneficio clínico en el paciente

Duración media: 15 meses

6 meses 9 mesesInicio tratamiento

TAC/GO óseo

18 semanas

Si hay progresión ósea: confirmar si es FLARE ÓSEO a las 18 semanas



Si hay progresión por PSA: NO es criterio exclusivo de progresión

+ Progresión: INTERRUPCIÓN ABIRATERONA

- No progresión: CONTINUAR ABIRATERONA

Valoración de progresión teniendo en cuenta flare óseo y PSA

NUEVOS METODOS

The Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) Consensus for Trials in Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)

Presented By Howard Scher at 2015 ASCO Annual Meeting

Key Principles of Trial Conduct Were Developed That Have Impacted Practice


The Principles Were Applied to a Clinical States Framework Focused on the Pre- and Post-Chemotherapy Space When Docetaxel Was the Only Approved Life Prolonging Drug


Key Objectives of PCWG3


PCWG3 Considers All Aspects of the Clinical Trial Process From Discovery to Validation in a Biomarker Context


Eligibility: Recognition That the Optimal Sequence To Utilize the Currently Approved Life Prolonging Therapies is Unknown and that the Histology Can Change Over Time 


Slide 9


Pre-Therapy Identification of Predictive Biomarkers: Record Response to Prior Therapy if Possible, Sample Blood for Biologic Characterization, and Rebiopsy Metastatic Tumor 


Eligibility: Imaging Defines Phenotypes that Reflect Prognosis – PRO For Symptoms


Intervention: Proof of Mechanism, Dose and Schedule


Outcomes and Endpoints 


Validation of Imaging Modalities - Analytical and Clinical - Has to be Done One Modality at a Time


Controlling for Flare with 2+2, per PCWG3


New: The M0 M1 Transition


Slide 20


Slide 21


Summary


Conclusiones

– La evaluacion de la respuesta en CPRC es cambiante.

– La definicion de rPFS ha ayudado en la estandarizacionde los ensayos clinicos y puede ser un end pointprimario de supervivencia.

– Dudas de que OS deba ser un end point primario en laregulacion de los farmacos actuales.

– Después de la publicación del PCWG3 suimplementación clínica va a resultar dificil

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Parámetros de evaluación en el CPRC ¿PCWG2 es la mejor ... · TAC o RMN abdomen –pelvis Gammagrafía ósea PET no estándar Tiempos hasta progresión Tratamientos hormonales