Sebuah dua Blind, Tertunda-Mulai Uji Coba

dari rasagiline di Penyakit Parkinson

Seorang pria 62 tahun datang dengan kelemahan dan koordinasi terganggu. Fisik

Pemeriksaan mengungkapkan tremor istirahat dari tangan kanan, dengan kekakuan ringan di

pergelangan tangan kanan, dan lambat, kiprah menyeret. Pasien dirujuk ke seorang ahli saraf, yang

membuat diagnosis penyakit Parkinson dan memulai terapi dengan amantadine.

Awalnya, ada perbaikan dalam kondisi pasien. Namun, selama berikutnya

2 tahun, tremor pasien memburuk, dan tulisan tangannya menjadi penting untuk

huruf kecil. Gerakannya juga menjadi melambat di lengan kiri. Pada titik ini,

ahli saraf menganggap terapi dengan levodopa.

Masalah Klinis

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegenerative yang penyebabnya tidak diketahui. Pasien dengan

penyakit memiliki satu atau lebih temuan karakteristik, termasuk istirahat tremor, kekakuan,

gerakan melambat, menurun ketangkasan, tulisan tangan kecil, postur tertekuk, kiprah

gangguan, dan ketidakseimbangan. Selain perkembangan dari gangguan gerakan setelah

beberapa tahun, demensia dapat mengembangkan, terutama di patients.1,2 tua

Usia rata-rata saat onset penyakit Parkinson adalah 57 tahun, 3 dan penyakit mempengaruhi

1 sampai 2% dari populasi di atas usia 60 tahun. Kurang umum, penyakit ini bisa

dimulai pada usia yang jauh lebih muda. Di antara pasien yang terkena penyakit Parkinson,

kecepatan dan tingkat kemajuan dalam defisit neurologis bervariasi. Beban

pada kualitas-hidup tindakan menempati spektrum yang luas, dari ketidaknyamanan minimal

dan cacat untuk penurunan ditandai kemampuan sehubungan dengan kemerdekaan,

keselamatan, dan komunikasi.

Patofisiologi dan Pengaruh Terapi

Patogenesis penyakit Parkinson belum dijelaskan secara penuh, dan penyakit

mungkin memiliki beberapa penyebab, termasuk faktor risiko genetik. Di antara pasien dengan

Penyakit Parkinson, 10 sampai 15% memiliki riwayat keluarga sugestif kelainan bawaan,

dan 11 bentuk genetik dari penyakit telah identified.5 Untuk kasus sporadis,

beberapa petunjuk metabolik telah diakui yang membimbing upaya pelindung saraf

untuk pasien, 6 tetapi faktor memulai dan jalur akhir yang umum belum

belum didefinisikan.

The gangguan motorik penyakit Parkinson muncul dari hilangnya selektif berpigmen

neuron otak tengah di pars substantia nigra compacta.7 neuron ini

proyek ke putamen dan berekor (striatum), di mana mereka melepaskan dopamin.

Dopaminergik neurotransmisi di striatum adalah langkah pertama dalam sinyal

jalur yang melintas, secara berurutan, melalui globus yang

pallidus, inti subthalamic, dan

thalamus perjalanan ke korteks motorik. Parkinsonian

fitur muncul ketika lebih dari setengah

terminal saraf dopaminergik di striatum adalah

mati

Penelitian perintis setengah abad yang lalu oleh ahli saraf

Arvid Carlsson dan Oleh Hornykiewicz

mengungkapkan bahwa parkinson dapat dibalik

sementara oleh intervensi farmakologis untuk mengembalikan

striatal dopaminergik neurotransmission.10

Pembalikan ini dapat dicapai dengan dopaminergik

agonis, senyawa yang secara langsung merangsang

postsynaptic reseptor dopamin striatal.

administrasi dopamin itu sendiri tidak efektif karena dopamin tidak dapat melewati sawar darah otak. Levodopa (3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), sebuah

alami asam amino, adalah perantara dalam jalur sintesis dopamin (Gambar. 2). Setelah konsumsi oral, levodopa secara aktif diangkut dari usus kecil bagian atas ke dalam sirkulasi oleh mekanisme khusus untuk, netral asam amino l-

besar. Karena metabolisme yang sedang berlangsung dan distribusi levodopa seluruh tubuh, hanya sebagian kecil dari obat mencapai

otak setelah transpor aktif di seluruh barrier.11 darah-otak Sesampai di sana, dopamin cepat terbentuk dari levodopa oleh-l amino aromatik asam dekarboksilase (AAAD). Meskipun konversi ke dopamin adalah mekanisme utama yang menyebabkan efek farmakologis levodopa, obat juga

memiliki neuromodulatory langsung dan neurotransmitter actions12 yang mungkin berkontribusi terhadap hasil antiparkinson nya. The coadministration obat lain dapat meningkatkan efektivitas levodopa.13 Untuk menghambat konversi ke dopamin di luar sistem saraf pusat, sehingga membatasi efek samping sistemik, sebuah perifer

bertindak AAAD inhibitor (baik carbidopa atau benserazide) dikombinasikan dengan levodopa. Obat lain dapat memodifikasi farmakokinetik dan farmakodinamik dari levodopa. Levodopa yang

diberikan dalam bentuk langsung-release memiliki

izin paruh 1-3 jam, yang dapat

berkepanjangan oleh penghambatan catechol- perifer

O-methyltransferase (COMT) dengan entacapone

atau efek tolcapone.14 dopaminergik dapat ditingkatkan

dengan pusat bertindak monoamine oxidase

tipe B (MAO-B) inhibitor, selegiline atau rasagiline;

obat ini menghambat pemecahan dopamin

dihasilkan dari levodopa di pusat

sistem saraf

Bukti klinis

Meskipun pengalaman klinis dalam penggunaan levodopa

untuk mengobati parkinson telah banyak dilaporkan,

hanya dua publikasi sejak 1969 telah dijelaskan

terkontrol plasebo studies.17,18 Dalam lebih baru

dari dua, yang disebut Awal vs Kemudian Levodopa

Terapi di Penyakit Parkinson (ELLDOPA)

studi, para peneliti membandingkan 18 rejimen dari

150 mg, 300 mg, dan 600 mg levodopa (dengan

carbidopa) per hari. Selama 40 minggu pengobatan,

ada peningkatan dosis terkait di tingkat keparahan

parkinson, dibandingkan dengan plasebo

(Gambar. 3). Pengobatan levodopa telah dibandingkan

dengan agonis dopaminergik di sejumlah acak

uji klinis dan, kurang ketat, dengan

perawatan antiparkinson lainnya (seperti antikolinergik

obat, amantadine, dan inhibitor MAO-B).

Sebuah tinjauan sistematis dari percobaan yang tersedia

menunjukkan bahwa levodopa lebih mujarab ketimbang

pembanding yang diuji untuk gejala

monoterapi dari disease.1 Parkinson

Klinis Gunakan

Meskipun pengakuan efektivitas

levodopa diperlukan beberapa tahun penyelidikan, 21

obat akhirnya menjadi diterima sebagai pilihan

pengobatan untuk penyakit Parkinson. Sebagai

paling obat yang efektif untuk menghilangkan tanda-tanda motorik

dan gejala gangguan ini, levodopa juga bisa

berfungsi untuk memberikan konfirmasi diagnosis

Penyakit Parkinson. Dalam waktu 15 sampai 30 menit

setelah menerima dosis oral levodopa, pasien

dapat pulih dari gangguan sebelumnya dalam pidato,

ketangkasan, dan kiprah.

Namun, tidak semua fitur dari penyakit Parkinson

yang selalu dibantu oleh levodopa. Getaran

kadang-kadang tidak membaik, 22 dan retropulsive

ketidakseimbangan hampir tidak pernah melakukan. Selain itu, pola respon terhadap levodopa dapat berubah dengan sesegera

2 tahun setelah memulai pengobatan. Dalam

5 tahun, hingga setengah dari pasien yang memakai levodopa

memiliki fluktuasi motorik, diskinesia, atau both.23-27

Sejak kombinasi levodopa dan dopaminergik sebuah

agonis menurunkan risiko masalah tersebut, 25,26

beberapa ahli merekomendasikan bahwa strategi ini menjadi

digunakan dalam memulai pengobatan dengan levodopa.

Pendekatan ini sangat cocok untuk muda

pasien dengan penyakit Parkinson yang lebih

rentan terhadap diskinesia. Meskipun penggunaan levodopa

dapat ditunda jika manifestasi klinis

penyakit Parkinson ringan dan ditoleransi, itu

mungkin satu-satunya pilihan yang efektif untuk mengontrol ketidaknyamanan

dan cacat bahkan dalam sedikit terpengaruh

pasien. Obat lain (misalnya, dopaminergik

agonis, amantadine, dan obat-obatan antikolinergik)

juga bisa sangat berguna sebagai terapi awal.

Levodopa ini paling sering digunakan dalam kombinasi

dengan AAAD inhibitor perifer

carbidopa (atau di luar Amerika Serikat dengan benserazid,

yang sama-sama berkhasiat pada permilligram sebuah

dasar). Dosis awal yang khas adalah onehalf

tablet mengandung 100 mg levodopa

dan 25 mg inhibitor AAAD, diminum tiga kali sehari untuk dosis total harian 150 mg

levodopa. Kedua carbidopa dan benserazid membutuhkan

dosis minimal 75 mg per hari untuk maksimal

penghambatan AAAD perifer untuk menghindari perifer

Efek samping levodopa (misalnya, hipotensi dan

mual).

Setelah terapi dimulai, levodopa biasanya

dititrasi ke atas selama beberapa minggu untuk dosis menyediakan

manfaat klinis yang memuaskan. Ini mungkin membutuhkan

hingga 400 sampai 800 mg sehari, dibagi menjadi tiga

atau empat dosis. Jika fitur parkinsonian tidak

dikendalikan oleh dosis harian lebih dari 1000 mg

levodopa, kemungkinan kesalahan diagnosis

Seharusnya dipertimbangkan.

Levodopa juga tersedia dalam controlledrelease sebuah

tablet mengandung 100 mg atau 200 mg

obat dalam kombinasi dengan carbidopa. Dengan ini

formulasi, bioavailabilitas levodopa menurun

sekitar 25%, dibandingkan dengan

yang segera-release product.28 Meskipun tersedia

persiapan dikendalikan-release dirancang

untuk pengiriman obat lebih luas, mereka umumnya melakukan

tidak mencapai banyak perpanjangan kadar plasma

levodopa atau menghindari berdenyut (dan nonphysiological)

stimulasi dopaminergik, 29 bahkan

bila dikombinasikan dengan inhibitor COMT atau

MAO-B.

Levodopa kadang-kadang diambil dengan makanan untuk

mencegah mual. Namun, makanan dengan protein tinggi

konten mungkin perlu dihindari, karena beban asam amino yang dihasilkan dapat mengurangi serapan

levodopa dengan bersaing dengan operator di seluruh

usus mukosa dan darah-otak barrier.30-32

Pada beberapa pasien, mungkin diinginkan untuk meningkatkan

penyerapan levodopa oleh dosis penjadwalan

antara waktu makan. Dosis levodopa umumnya

tidak perlu disesuaikan pada pasien dengan ginjal

kegagalan atau penyakit hati.

Untuk meningkatkan kontrol gejala dalam memajukan

penyakit, levodopa dapat dikombinasikan dengan dopaminergik

agonis, inhibitor amantadine, MAO-B,

atau inhibitor COMT. Obat antikolinergik

atau amantadine dapat sangat berguna untuk beristirahat

getaran. Untuk pasien yang sudah memiliki diskinesia

atau efek samping dopaminergik lain,

dosis levodopa mungkin perlu diturunkan. Pasien

dengan penyakit Parkinson kadang-kadang telah rumit

rejimen obat menggabungkan beberapa

obat untuk mengoptimalkan mengurangi gejala-gejala. Meskipun

penggunaan dari polifarmasi dan sering administrasi

dosis strategi dibenarkan untuk beberapa

pasien untuk memaksimalkan kontrol parkinson,

dokter harus menyadari bahwa ketidakpatuhan

dengan jadwal yang rumit dari obat yang umum

occurs.33

Levodopa kompatibel dengan sebagian besar obat-obatan,

dengan beberapa interaksi obat. Suplemen zat besi dapat

mengurangi penyerapan levodopa dan harus

diambil minimal 2 jam sebelum atau setelah levodopa.

Piridoksin (vitamin B6) dapat meningkatkan metabolisme

levodopa dikelola sendiri tetapi tidak

mempengaruhi metabolisme obat ketika

diberikan dengan inhibitor AAAD.

Pengobatan pasien dengan Parkinson

penyakit selama inisiasi dan penyesuaian

dosis levodopa membutuhkan rutin tindak lanjut

menilai respon terhadap terapi. Karena kompleks

farmakologi levodopa dan obat

sering digunakan dengan itu, sebagian besar spesialis membuat

perubahan obat secara bertahap selama periode

minggu. Untuk dokter perawatan primer yang mengikuti

pasien dengan penyakit Parkinson, tinjauan

tanggapan farmakologis oleh ahli saraf adalah

dianjurkan pada interval 6 sampai 12 bulan. Checklist A

untuk mengoptimalkan terapi levodopa disediakan di

Tabel 1.

Seiring waktu, levodopa sering membutuhkan dosis lebih lanjut

penyesuaian atau obat ajuvan untuk mengoptimalkan

dampaknya. Peningkatan dosis atau jarak dekat

dosis dapat meniadakan kebutuhan untuk penggunaan adjunctive

MAO-B atau COMT inhibitor. Penghentian

levodopa, jika perlu, tidak boleh tiba-tiba, karena ini menimbulkan risiko hiperpireksia parah

dan kekakuan mirip dengan neuroleptik ganas

syndrome.34 Meskipun obat "liburan" hingga

2 minggu telah digunakan dalam upaya untuk mengurangi bermotor

fluktuasi atau diskinesia, keselamatan seperti

pendekatan dipertanyakan, dan terapi

Penggunaan belum validated.35

Levodopa adalah obat yang paling hemat biaya

untuk mengobati berbagai macam masalah yang terkait

dengan penyakit Parkinson. Pada tahun 2007, rata-rata

Harga grosir 100 tablet 25 mg carbidopa

dan 100 mg levodopa adalah sekitar

$ 80; untuk 25 mg carbidopa dan 250 mg

levodopa, harga adalah sekitar $ 100. Itu

formulasi dikendalikan-release sedikit lebih

mahal.

Dampak buruk

Account stimulasi dopaminergik untuk levodopa ini

dampak buruk. Ketika dimulai, levodopa dapat menyebabkan

mual, muntah, hipotensi postural, dan jarang,

gangguan irama jantung. Kadang-kadang ini

masalah dibantu oleh titrasi lebih bertahap atau

dengan meningkatkan asupan harian inhibitor AAAD.

Di Amerika Serikat, carbidopa juga tersedia

sebagai produk terpisah yang dapat ditambahkan ke

tetap-kombinasi rejimen carbidopa-levodopa.

Midodrine atau fludrocortisone dapat berguna dalam

mengelola hypotension.37 postural Domperidone,

blocker reseptor dopamin perifer bertindak

yang tidak tersedia di Amerika Serikat, dapat

sangat efektif untuk mengendalikan mual dan muntah

tanpa memperburuk parkinsonisme.

Sedasi, mimpi hidup, mimpi buruk, dan halusinasi

kadang-kadang terjadi sebagai sisi-dosis terkait

efek, terutama pada pasien usia lanjut dengan kognitif

menurun. Jarang, gangguan kejiwaan lainnya

termasuk kebingungan, paranoia, dan negara-negara manik

dapat berkembang. Quetiapine atau clozapine mungkin efektif

dalam mengelola manifestasi seperti bermimpi hidup

atau hallucinations.38 Namun, konvensional

obat antipsikotik dapat memperburuk parkinsonisme.

Gangguan pengendalian impuls atau perilaku disfungsional

adalah masalah yang telah semakin

diakui dengan agonis dopaminergik tapi itu

terjadi lebih jarang dengan levodopa.39 ini

gangguan termasuk hypersexuality, judi kompulsif,

kegiatan berarti dan berulang-ulang (punding),

negara hypomanic, dan berlebihan adiktif

levodopa.

Seperti dibahas di atas, pengobatan levodopa jangka panjang

dapat dikaitkan dengan pengembangan

fluktuasi motorik dan diskinesia. Fluktuasi motorik

termasuk onset tertunda levodopa yang terapeutik

efek atau yang mengenakan off antara dosis.

Mengenakan off dari kepentingan levodopa ditandai

oleh munculnya kembali gejala Parkinson

penyakit, kejang otot yang menyakitkan, dan

berbagai symptoms40 nonmotor (misalnya, perubahan mood,

kecemasan, dysesthesias, dan diaphoresis). Diskinesia,

yang akhirnya dapat terjadi pada sampai

sepertiga dari pasien yang memakai levodopa, yang disengaja

gerakan choreiform yang dapat melibatkan setiap bagian

tubuh dan kadang-kadang memaksakan menonaktifkan atau

menyakitkan postures.26,27 Masalah-masalah ini dapat

dibantu oleh strategi memperluas farmakokinetik yang

profil dari levodopa.23,28 Amantadine kadang-kadang

berguna untuk memperbaiki levodopa-diinduksi diskinesia,

41 dan dopaminergik agonis dapat

membantu dalam mengelola fluktuasi motorik. Itu

Peran Helicobacter pylori infeksi dalam berkontribusi

fluktuasi motorik adalah subyek dari

penelitian terbaru, yang melaporkan bahwa kedua levodopa

penyerapan dan peringkat klinis membaik setelah

Infeksi ini eradicated.42

Area Ketidakpastian

Meskipun levodopa terus meningkatkan motorik

gangguan sepanjang perjalanan Parkinson

penyakit, juga telah diduga mempromosikan

perkembangan penyakit. Keprihatinan ini harus

sebagian besar telah didiskontokan dengan pandangan konsensus

dari dokter dan peneliti di field43 dan oleh

analisis retrospektif dari studi skala besar

levodopa treatment.44 Pemeriksaan lebih lanjut ini

pertanyaan datang dari acak, terkontrol plasebo

uji klinis menyelidiki tiga dosis harian

levodopa diberikan lebih dari 40 weeks.18 Di

dasar penilaian klinis, levodopa dikaitkan

dengan berkurangnya dosis terkait perkembangan

Penyakit Parkinson. Namun, ini jelas pelindung

efek tidak dikonfirmasi pada single-photonemission

computed tomography dari striatal yang

lesi dopaminergik; sebaliknya, ada doserelated

peningkatan kerugian dopaminergik, seperti

dibandingkan

dengan plasebo. Perbedaan antara

hasil klinis dan neuroimaging menanti lanjut

penjelasan.

Dua penelitian pengembangan penyakit telah membandingkan

neuroimaging dari jalur nigrostriatal

pada pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima

baik levodopa atau rejimen baik ropinirole45 atau pramipexole.46 Dibandingkan dengan levodopa,

pengobatan dengan masing-masing agonis dopaminergik untuk

beberapa tahun mengakibatkan pengurangan kurang dopaminergik

proyeksi nigrostriatal. Apakah ropinirol

atau pramipexole dilindungi terhadap perkembangan

atau levodopa dipromosikan tidak bisa dipetik

dari studi ini. Saat ini, tidak ada klinis bermakna

pengobatan saraf untuk Parkinson

Penyakit telah identified.6

Sejak levodopa adalah prekursor melanin, memiliki

diduga bahwa obat bisa memicu ganas

melanoma. Namun, hubungan hipotetis ini

belum didukung oleh eksperimen

atau evidence.47 epidemiologi Kekhawatiran lain memiliki

didasarkan pada elevasi sederhana dalam plasma

tingkat homocysteine yang disebabkan oleh metabolisme levodopa.

Sejak tingkat homocysteine tinggi memberi sebuah

ditingkatkan risiko stroke, penyakit arteri koroner,

dan demensia, efek ini levodopa telah

diselidiki, namun bukti kesehatan didirikan

konsekuensi adalah lacking.48

Pedoman

Beberapa organisasi profesional telah mengeluarkan

pedoman yang berkaitan dengan efektivitas levodopa

pada pasien dengan penyakit Parkinson. Sebuah subkomite

American Academy of Neurology

direkomendasikan memulai pengobatan

dengan baik levodopa atau agonis dopaminergik

dan berkomentar bahwa kontrol yang unggul levodopa ini

gejala motor diimbangi dengan risiko dyskinesia.

49 subkomite juga menemukan bukti bahwa

kurang yang dikendalikan-release levodopa, sebagai

dibandingkan dengan produk segera-release,

meningkat "pada" waktu (jam dengan kontrol yang baik dari

gejala parkinsonian) pada pasien dengan bermotor

fluctuations49 atau meningkatkan hasil jangka panjang

di patients.50 Di Inggris, sebuah laporan oleh

Institut Nasional untuk Kesehatan dan Clinical Excellence

dari National Health Service direkomendasikan

bahwa dosis levodopa dijaga serendah

mungkin untuk mengurangi risiko komplikasi motorik.

51 Review berbasis bukti terapi

oleh gugus tugas dari Gerakan Masyarakat Disorder

(yang digambarkan levodopa monoterapi sebagai

pengobatan standar untuk keberhasilan gejala

terhadap penyakit Parkinson) menyimpulkan bahwa menambahkan

agonis dopaminergik untuk rejimen levodopa

meyakinkan mengurangi risiko jangka panjang

Motor complications.19,20

Rekomendasi

Levodopa adalah terapi yang efektif untuk kedua awal dan

stadium lanjut penyakit Parkinson akan dan

optimal untuk pasien dijelaskan dalam sketsa.

The coadministration levodopa dan

agonis dopaminergik akan mengurangi risiko

dari diskinesia dan motor fluktuasi, tapi 25,26

Kombinasi menambahkan beban dan kemungkinan sisi

efek. Sebuah rejimen perawatan khas adalah salah satu

100-mg segera-release tablet levodopa

dikombinasikan dengan 25 mg carbidopa atau benserazide

diberikan

tiga kali sehari pada waktu makan. Ada

ada keuntungan dari dimulai dengan berkelanjutan-release

levodopa.

52

Jika respon terhadap levodopa mulai luntur,

peningkatan setiap dosis 150-250 mg

mungkin cukup untuk memulihkan perbaikan klinis

pasien mungkin memiliki. walaupun

Penggunaan persiapan levodopa dikendalikan-release

dan inhibitor COMT atau MAO-B dimaksudkan

untuk lebih efek antiparkinson terus menerus,

kombinasi tersebut cenderung kurang efektif

dari dosis yang tumpang tindih dari segera-release

levodopa pada interval sedekat 2-3 hours.28

Dr. LeWitt melaporkan biaya kuliah penerimaan dari Allergan, Boehringer

Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Schwarz Pharma

(sekarang UCB), Solstice, dan Vernalis (sekarang Ipsen), biaya konsultasi

dari Asubio, Boehringer Ingelheim, Brittania, Eisai, GlaxoSmithKline,

IMPAX, Kyowa, Merck, Neurim, neuroderm, Neurologix,

Novartis, Orion, Prestwick, SANTHERA, Schering-Plough, Schwarz

Pharma, Solvay, Spherics, Supernus, Valeant, Vernalis, dan XenoPort,

dan memberikan dukungan dari Boehringer Ingelheim, Chelsea

Therapeutics, Novartis, SANTHERA, Schering-Plough, dan Schwarz

Pharma. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan ini

Artikel dilaporkan.