Patogenesis

Pada CML dijumpai Philadelpia Chromosome, suatu reciprocal translocation 9,22 (t

9;22). Kromosom ini dihasilkan dari translokasi t(9;22) (q23;q11) antara kromosom 9 dan

22, akibatnya bagian dari protoonkogen Abelson ABL dipindahkan pada gen BCR di

kromosom 22 dan bagian kromosom 22 pindah ke kromosom 9. Kromosom 22 yang

abnormal itu adalah kromosom Ph. [1,2].

Gambar 2. Translokasi Kromosom Philadelphia

Pada translokasi Ph, ekson 5’ BCR berfusi dengan ekson 3’ ABL. Gen khimerik

BCR-ABL yang dihasilkannya mengode suatu protein fusi berukuran 210 kDa (p210).

Protein ini mempunyai aktivitas tirosin kinase yang lebih dari produk ABL 145 kDA

yang normal. Translokasi Ph juga ditemukan pada sejumlah kecil kasus leukemia

limfoblastik akut (ALL), dan pada beberapa di antaranya, pemutusan pada BCR terjadi

jauh di atas , pada intron antara ekson pertama dan kedua, meninggalkan hanya ekson

BCR pertama yang utuh. Gen khimerik BCR-ABL ini diekspresikan sebagai protein p190

seperti p210 yang mempunyai aktivitas tirosin kinase yang lebih tinggi[1,2]..

Gambar 3. Patogenesis gangguan fungsi BCR/ABL

Pada sebagian kecil pasien , kelainan Ph tidak terlihat dengan menggunakan analisis

kariotipe mikroskopik tetapi susunan molekular yang sama dapat terdeteksi

menggunakan teknik yang lebih sensitif. CML Ph negatif BCR-ABL positif ini secara

klinis sama dengan CML Ph positif. Kelainan ini ditemukan pada sel-sel dari jalur

mieloid ( granulositik, eritroid, dan megakariositik) serta limfoid (sel B dan T) karena

kromosom Ph ini adalah suatu kelainan sel induk hemopoetik yang didapat. [1,2]

Peningkatan massa sel mieloid tubuh total dalam jumlah besar bertanggung jawab

terhadap sebagian besar gambaran klinis penyakit ini. Pada sedikitnya 70%, terjadi suatu

metamorfosis terminal menjadi leukemia akut yang seringkali didahului oleh suatu fase

akselerasi. [1]

1. Patofisiologi

Proses patofsiologi dimulai dari transformasi ganas sel induk hematologgik atau

turunannya. Proliferasi sel ganas induk ini menghasilkan sel leukimia dan akan

mengakibatkan[2]

1. Penekanan hemopoesis normal sehingga terjadi bone marrow failure

Penekanan hemopoesis normal disebabkan karena adanya proliferasi sel ganas dan

menyebabkan adanya sel leukimia. Hal ini dapat menyebabkan penekanan sel-sel

TulangNyeri Tulang

Tempat Ekstrameduler lainnyaMeningitis, Lesi Kulit, Pmbesaran Testis

RESLimfadenopati, Hepatomegali, Splenomegali

Infiltrasi ke organ

Sel Leukimia Inhibisi Hemopoeis Normal

AnemiaPendarahan dan infeksi

GAGAL SUMSUM TULANG

Akumulasi sel muda dalam sumsum tulang

Proliferasi neoplastik dan differentiation arrest

Mutasi Somatik sel induk

Faktor Predisposisi, Faktor Etiologi, Faktor Peencetus

HiperkatabolikKaheksia, Peningkatan asam urat, Keringat malam

Gagal ginjal, Gout

DarahSindrom Hiperviskositas

darah lainnya seperti eritrosit dan trombosit. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya

anemia dan trombositopenia pada kasus leukimia[2].

2. Infiltrasi sel leukimia ke dalam organ sehingga menimbulkan organomegali

Infiltrasi sel leukimia ke RES (Retikulo Endothelial System) menyebabkan gangguan

pada beberapa organ dan menyebabkan limfadenopati, hepatomegali, dan

splenomegali. Selain itu akibat adanya infliltrasi sel leukimia dalam darah dapat

terjadi sindrom hiperviskositas. Bila yang terkena adalah tulang maka dapat

menyebabkan nyeri pada tulang, sementara bila tempat ekstrameduler maka dapat

terjadi meningitis, pembesaran testis, dan lesi kulit.[2]

3. Katabolisme sel meningkat sehingga terjadi keadaan hiperkatabolik

Terjadinya hiperkatabolik menyebabkan kaheksia, keringat malam (untuk

menurunkan suhu tubuh), dan juga peningkatan asam urat. Akibat peningkatan asam

urat yang terlalu tinggi, pasien leukimia biasanya juga mengalami gagal ginjal dan

penyakit gout. [2]

Gambar 4. Bagan patofisiologi leukimia[2]

Fase Perjalanan Penyakit

Perjalanan penyakit CML dibagi menjadi dua fase yaitu

1. Fase Kronik, fase ini berjalan selama 2-5 tahun dan responsif terhadap kemoterapi

2. Fase akselerasi atau transformasi akut

a. Pada fase ini perangai klinik CML berubah mirip leukimia akut

b. Proporsi sel muda meningkat dan akhirnya masuk ke dalam “blast crisis”atau

krisis blastik

c. Sekitar 2/3 menunjukkan sel blast myeloid, sedangkan 1/3 menunjukkan seri

limfoid.[2]

Transformasi akut (30% blas dalam sumsum tulang) dapat terjadi dengan cepat

dalam beberapa hari atau minggu. Yang lebih sering terjadi, pasien mengalami fase

akselerasi dengan anemia, trombositopenia, dan peningkatan basofil, eosinofil, atau sel

blas dalam darah dan sumsum tulang. Ukuran limpa mungkin membesar walaupun

jumlah sel darah terkendali dan sumsum tulang dapat menjadi fibrotik. Pasien dapat

berada dalam fase ini selama beberapa bulan; pada fase ini penyakit lebih sulit

dikendalikan daripada fase kronik. Pada fase akut atau fase akselerasi, seringkali

ditemukan kelainan kromosom baru (misalnya kromosom Ph ganda).

Pada sekitar seperlima kasus, transformasi akut bersifat limfoblastik dan pasien

dapat diobati dengan cara yang sama seperti pengobatan leukemia limfoblastik akut, dan

sejumlah pasien kembali ke fase kronik selama beberapa bulan atau bahkan satu atau

dua tahun. Pada sebagian besar pasien, terjadi transformasi menjadi leukemia mieloid

akut atau tipe campuran. Jenis ini lebih sulit diobati. Sel induk sumsum tulang atau darah

tepi yang disimpan selama fase kronik dapat digunakan untuk memulihkan hemopoiesis

setelah kemoterapi intensif dengan atau tanpa radioterapi seluruh tubuh.[1].

Gambaran Klinis

Gambaran klinis CML tergantung dari fase yang kita jumpai pada penyakit tersebut,

antara lain: [1,2]

1. Fase Kronik terdiri atas

a. Gejala-gejala yang berhubungan dengan hipermetabolisme, misalnya penurunan

berat badan, kelelahan, anoreksia, atau keringat malam . [1]

b. Splenomegali hampir selalu ada dan seringkali bersifat masif. Pada beberapa

pasien, pembesaran limpa disertai dengan rasa tidak nyaman, nyeri, atau

gangguan pencernaan. [1]

c. Gambaran anemia meliputi pucat, dispnea, dan takikardi. [2]

d. Memar, epistaksis, menorhagia, atau perdarahan dari tempat-tempat lain akibat

fungsi trombosit yang abnormal. [2]

e. Gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh hiperurikemia akibat pemecahan

purin yang berlebihan dapat menimbulkan masalah. [1,2].

f. Gejala yang jarang dijumpai meliputi gangguan penglihatan dan priaspismus.[1]

2. Fase Transfortmasi Akut, terdiri atas [2]

a. Perubahan secara perlahan dengan prodormal selama 6 bulan disebut sebagai fase

akselerasi. Timbul keluhan baru: demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang

semakin progresif. Respon terhadap kemoterapi menurun dan akhirnya menjadi

gambaran leukimia akut. [2]

b. Pada sekitar sepertiga penderita, perubahan terjadi secara mendadak, tanpa

didahului masa prodromal, keadaan ini disebut krisis blastik (blast crisis). Tanpa

pengobatan adekuat penderita akan meninggal dalam 1-2 bulan. [2]

DAFTAR PUSTAKA

1. Hoffbrand A.V, Pettit J.E, Moss P.A.H, Kapita Selekta Hematologi, Bab 13 Leukimia

Mieloid Kronik dan Mielodisplasia, Hal 167-176. Jakarta, 2002, Penerbit Buku

Kedokteran EGC.

2. Bekta I. Made, Hematologi Klinik Ringkas, Bab 9, Leukimia dan Penyakit

Mieloproliferatif, Hal 120-146. Jakarta,2002, Penerbit Buku Kedokteran EGC.