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PATOGENIA DE LAS INFECCIONES
VIRALES
TODA CÉLULA PERMISIVA ES SUSCEPTIBLE, AUNQUE NO TODA
CÉLULA SUSCEPTIBLE ES PERMISIVA
PERMISIVAS
SUSCEPTIBLES
Una especial relación agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN I: ENFERMEDAD
Hospedador
Agente infeccioso
Una especial relación agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN II: EXPOSICIÓN
Hospedador
Agente infeccioso
Una especial relación agente infeccioso - hospedador
• OPCIÓN III: INFECCIÓN
Hospedador Agente infeccioso
RELACIÓN ENTRE INFECCIÓN Y ENFERMEDAD
Muertos
Enfermos
Infectados
Expuestos
Patogenicidad: Capacidad de generar enfermedad.
Virulencia: Capacidad de generar enfermedad severa
Infección: colonización del cuerpo por un microbio que es capaz de generar enfermedad, pudiendo
aparecer o no (portador asintomático) signos y síntomas.
Enfermedad: Signos y síntomas que resultan de la
colonización del cuerpo por un microorganismo
patógeno.
Infectividad o Contagiosidad: Capacidad de ingresar al cuerpo
humano ante su contacto.
CARACTERÍSTICAS DE LOS MICROBIOS
Epidemiología de las enfermedades virales
• Endemia: enfermedad que está siempre presente entre la población de una determinada área geográfica. El número de
casos puede fluctuar a lo largo del tiempo.
• Epidemia: número de casos de una enfermedad
mayor a los esperado en una determinada área geográfica y en un período limitado de tiempo.
• Pandemia: Serie de epidemias que afectan simultáneamente a varios países o a regiones importantes del mundo.
Transmisión de las enfermedades virales
Hospedador: Ser vivo susceptible a la infección, replicación y patogenicidad del
microorganismo.
Hospedador natural o Reservorio: Hospedador que mantiene la infección en el ambiente. Está persistentemente infectado por el agente.
Vector: Artrópodo o animal invertebrado que transporta el agente infeccioso de
un hospedero infectado a otro susceptible. Existen vectores mecánicos o
biológicos.
HOSPEDADOR INFECTADO
HOSPEDADOR SUSCEPTIBLE
VECTOR
DIRECTO
INDIRECTO
Contacto físico
Inoculación
Inhalación
Ingesta
• Infección aguda subclínica. Ej: infección por hepatitis
A durante el primer año de vida.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección aguda con manifestaciones clínicas. Ej: infección por virus sarampión.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente con manifestaciones clínicas. Ej: rubeóla congénita.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente subclínica. Ej: portador
crónico por HBV.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente latente. Ej: infección por
herpes simplex.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente con transformación celular tardía. Ej: HBV asociado al ca. de hígado.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente lenta. Ej: kuru.
TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD
• Infección persistente lenta abortiva con manifestaciones tardías. Ej: panencefalitis esclerosante
subaguda (PEES) por virus sarampión.
CICLO NATURAL DE LOS VIRUS
VIRIONES 1. ENTRADA AL ORGANISMO
2. REPLICACIÓN EN LAS CÉLULAS DEL HOSPEDADOR
3. DISEMINACIÓN INTRA-HOSPEDADOR A OTROS TEJIDOS
4. ELIMINACIÓN AL EXTERIOR
RESULTADO - INFECCIÓN SUBCLÍNICA
- ENFERMEDAD - RECUPERACIÓN
- MUERTE
1. Entrada al organismo
PIEL
• Los virus pueden penetrar la piel sólo en los sitios donde la misma está dañada. Ej: virus rabia (mordedura), arbovirus (picadura), HCV, HIV, HBV (inyecciones), HPV, Herpes simplex (microlesiones).
• Las células dendríticas de la piel (de Langerhans) u otras células dendríticas inmaduras de dermis e insterticio (que expresen DC-SIGN) favorecen la infección cutánea y la subsiguiente diseminación a otros órganos.
OROFARINGE Y TRACTO RESPIRATORIO
• Sólo partículas de 0,6-6 µm se depositarán a lo largo del aparato respiratorio alto y bajo.
• Mecanismo de eliminación viral: estructura mucociliar y cél. epiteliales, dendríticas y macrófagos con actividad fagocítica en alvéolos.
CÉLULAS EPITELIALES
INFECCIONES LOCALIZADAS
INFLUENZA RINOVIRUS
VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL
CÉLULAS DENDRÍTICAS
MACRÓFAGOS
INFECCIONES DISEMINADAS
SARAMPIÓN
VARICELA-ZOSTER
EPITELIO B
EPITELIO A
EPITELIO C
VIRUS X
VIRUS Y
VIRUS Z
Una misma localización anatómica puede ser el sitio de multiplicación de
diversos virus
EPITELIO B
EPITELIO A
EPITELIO C
VIRUS Z
Un mismo virus puede localizarse en distintos sitios del árbol respiratorio
OROFARINGE Y TRACTO ENTÉRICO • Segunda puerta de entrada, después de la respiratoria.
FACTORES INFLUYENTES EN LA INFECCIÓN DEL
INTESTINO
- INMUNIDAD EN G. SALIVALES - PASAJE A TRAVÉS DEL PH
ÁCIDO - EXISTENCIA DE ÁCIDOS
BILIARES - TRÁNSITO INTESTINAL
- MOCO Y ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
SÓLO LOS VIRUS DESNUDOS PUEDEN INFECTAR AL
TRACTO ENTERICO
EXCEPCIÓN!! HIV Y TOROVIRUS
EXCEPCIÓN
- ROTAVIRUS - VIRUS NORWALK
O SAPOVIRUS - ADENOVIRUS
ENTÉRICOS - ASTROVIRUS
LA MULTIPLICACIÓN VIRAL EN CÉLULAS DEL TRACTO DIGESTIVO SE ASOCIA RARAMENTE A ENFERMEDAD
(A DIFERENCIA DE LOS VIRUS RESPIRATORIOS)
ÓRGANOS BLANCO
HABITUALES
SNC PIEL
CORAZÓN HÍGADO
APARATO GENITO URINARIO • La infección viral es infrecuente en el árbol urinario, ya
que el flujo de orina actúa como mecanismo de barrido. Excepción: adenovirus 11 y 21, HBV y HCV.
• El tracto genital está más expuesto a las infecciones.
MECANISMOS DE PROTECCIÓN
- CÉLULAS DE LANGERHANS, DENDRÍTICAS (DC-SIGN +), MONOCITOS, MACRÓFAGOS, LINFOCITOS T CD4+, CD8+, Ig A SECRETORIA
- SLP-1, LISOZIMA, LACTOFERRINA, α DEFENSINAS
MECANISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD - CÉLULAS DE LANGERHANS (ACTIVAS VS. INMADURAS)
- HEPARÁN SULFATO EN LA SUPERFICIE EPITELIAL - FIBRILLAS DE AMILOIDE EN EL SEMEN (SEVI)
VÍA CONJUNTIVAL
• La transmisión ocurre en caso de una lesión en la conjuntiva o el simple contacto con las manos contaminadas.
• Conjuntivitis por enterovirus = sitio primario de infección viral (se manifiesta luego de 24 hs. de incubación)
• Conjuntivitis sarampionosa = sitio de diseminación viral.
Interacción virus-célula
• Adsorción: los virus pueden utilizar más de un receptor simultáneamente o sucesivamente.
• Penetración: poros, fusión de membranas, endocitosis.
• Desnudamiento: pérdida de la cubierta viral. • Replicación: Virus a ADN en el núcleo (excepto
poxvirus) y virus a ARN en citoplasma (excepto ortomixovirus e iridovirus)
• Empaquetamiento • Liberación: brotación o lisis
3. Diseminación a otros tejidos
1. DISEMINACIÓN VIRAL SOBRE SUPERFICIES EPITELIALES
EPITELIOS CUBIERTOS DE
LÍQUIDO
EPITELIOS NO CUBIERTOS DE
LÍQUIDO
DISEMINACIÓN FACILITADA
DISEMINACIÓN POR CONTIGÜIDAD
PERÍODO DE INCUBACIÓN CORTO
PERÍODO DE INCUBACIÓN LARGO
Diseminación viral: polaridad como determinante mayor
del patrón de infección
• INFECCIÓN LOCALIZADA: la progenie viral que se libera infecta células adyacentes desde el sitio primario de replicación.
• INFECCIÓN DISEMINADA: se disemina más allá del sitio primario de replicación. Cuando varios órganos están afectados se hace referencia a una infección sistémica.
2. INVASIÓN SUBEPITELIAL Y DISEMINACIÓN LINFÁTICA
DOS DESENLACES POSIBLES
DESTRUCCIÓN VIRAL POR pH
BAJO Y ENZIMAS LISOSOMALES
INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS Y
LINFOCITOS
«CABALLO DE TROYA»
Rol de las células dendríticas en la infección por HIV y su posterior
diseminación
1. Infección de la mucosa
2. Migración de las CDs y diseminación
del HIV
3. Replicación del HIV y rta. inmune
Trans-infección y cis-infección de las células dendríticas
3. DISEMINACIÓN SANGUÍNEA
• Viremia primaria = primera entrada de un virus a la sangre luego de la replicación en el sitio de entrada.
• Viremia secundaria = re-invasión del torrente sanguíneo luego de la multiplicación en el órgano blanco.
FACTORES PARA LA MANTENCIÓN DE LA PRODUCCIÓN VIRAL
- Endotelio vascular
- Células retículo-endoteliales - Células sanguíneas - Tejidos infectados
FACTORES PARA LA LIMITACIÓN DE LA
PRODUCCIÓN VIRAL
- Tamaño de los viriones - Anticuerpos y complemento
- Carga neta de partículas - Inactivación térmica
gradual - Naturaleza de las proteínas
de superficie
4. INVASIÓN TISULAR: SNC
• Es posible cuando la viremia es elevada y duradera.
• Las células endoteliales permiten el pasaje trans-endotelial de leucocitos y monocitos infectados, o bien constituyen un sitio activo de replicación.
• El LCR es invadido por el pasaje a través de capilares del plexo coroideo y meninges, vasos sanguíneos cerebrales o de la médula espinal, o desde terminaciones nerviosas periféricas (transporte a través de los axones, cél. de Schwann, linfáticos perineurales, espacios interaxónicos).
Transporte axonal del virus herpes en neuronas
4. INVASIÓN TISULAR: HÍGADO
• Depende de la interacción entre el virus y las células de Küpffer, dando origen a 4 situaciones disímiles:
1- No captan los virus (viremia persistente)
2- Captan los virus y los inactivan
3- Captan los virus y los transfieren a los hepatocitos (HAV, HBV, HCV, HEV, fiebre amarilla, EBV, CMV)
4- Los virus replican en células de Küpffer (fiebre
amarilla)
4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA • Rubeóla= rupturas cromosómicas e inhibición de la
mitosis normal (replicasa viral P90), alteraciones morfológicas en las mitocondrias, despolimerización de las fibras de actina.
• CMV= degradación de receptores para el PDGF-α y β en fibroblastos y células del músculo liso, alteración de la maduración de neuronas y glia, infección endotelial.
• Parvovirus B19= eventos apoptóticos mediados por caspasas, infección de células eritroides progenitoras y miocárdicas.
• HIV= Transmisión depende de factores virales, maternos y propios del embarazo. Realizada por células endoteliales CD4+ o células de Hofbauer CD4+ . Trans-infección.
4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA
4. Transmisión del virus al exterior del organismo
EFECTOS DIRECTOS DE LA INFECCION VIRAL SOBRE LAS CÉLULAS
1) Infección viral productiva asociada o no a la lisis celular 2) Infección viral no productiva con replicación viral bloqueada 3) Infección celular con baja y continua producción de virus
1) Infección productiva
• Ocurre en células susceptibles y permisivas.
• Se puede asociar a cambios necróticos (asociado a
la máxima síntesis de proteínas estructurales del virus) y a lisis.
2) Infección no productiva
• Si la célula es susceptible pero no permisiva, se produce una infección abortiva (el ciclo de
replicación queda detenido y no se reanuda). Puede asociarse a muerte o sobrevida celular (el genoma viral se pierde o se integra al genoma humano).
• Otra opción = LATENCIA
INFECCIÓN LATENTE
• Ausencia de progenie viral, aunque el genoma viral mantiene la capacidad para ser reactivado y generar una infección productiva.
• Caracterizada por 4 eventos generales: 1- ocurre en una célula que no replica
2- la expresión de genes líticos es ausente o ineficiente
3- la expresión de antígenos virales es limitada o restringida
4- el genoma viral persiste intacto
INFECCIÓN LATENTE POR HSV
3) Infección celular con baja y continua producción de virus
• En casos de infección persistente.
• Relacionado con mecanismos de evasión viral a la respuesta inmune.
Mecanismos directos de lesión celular
1) MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS CELULARES
2) ADICIÓN DE MACROMOLÉCULAS ESPECÍFICAS VIRALES A UNA ESTRUCTURA O COMPLEJO
CELULAR
3) DESARREGLO O REORGANIZACIÓN DE ESTRUCTURAS CELULARES
4) CONSTRUCCIÓN DE NUEVAS ESTRUCTURAS
CELULARES INFECTADAS
4 MECANISMOS
- Alteración de la permeabilidad de membrana - Formación de sincicios - Cuerpos de inclusión - Alteración del citoesqueleto - Necrosis y lisis - Apoptosis - Oncogénesis - Interacción con los procesos de replicación,
transcripción, traducción del ADN y maduración de proteínas
- Alteraciones cromosómicas - Integración del genoma viral
Mecanismos directos de lesión celular
SINCICIOS
CUERPOS DE INCLUSIÓN
APOPTOSIS VS. NECROSIS
Efectos de las proteínas tempranas E6 y E7 del HPV
Inestabilidad cromosómica celular promovida por el EBV
Espectro de respuestas a nivel celular y del hospedador ante una infección
Bases moleculares y genéticas de la virulencia
VIRUS FACTOR EFECTO
Polio Mutación U 72C en la región ’UT Neurovirulencia
Junín 12 cambios de aminoácidos en la proteína L Atenuación en la cepa vacuna Candid 1
Rabia Arg333 o Lys333 en el sitio antigénico III de la glicoproteína G
Virulencia
Dengue Variantes no caracterizadas molecularmente de NS1
Contribución al aumento de la permeabilidad vascular = Fiebre
hemorrágica y choque por dengue
HBV Mutaciones A1762T y G1764A en el Promotor Basal del Core (PBC)
Asociado a hepatitis crónica activa y a mayor riesgo de desarrollar ca. de
hígado en los genotipos A y D
Influenza Serie de aminoácidos básicos (Arg) en el sitio de clivaje de la hemaglutinina por
proteasas celulares
Permite la replicación viral en tejidos por fuera del tracto respiratorio =
Enfermedad más grave
Rotavirus Unión de NSP4 a un receptor celular Enterotoxina viral = diarrea secretoria
Coxsackie B Proteasa 2A Clivaje de la distrofina en micardiocitos = miocardiopatía dilatada
Ébola VP 35 R en posición 312 del dominio de unión a IRF-3
Inhibe IRF3 = extrema virulencia (90% de mortalidad)
Estructura secundaria del ’ no codificante del poliovirus
Genes solapados del HBV
Participación de la proteína NS1 del virus dengue en el derrame plasmático
del shock hemorrágico
Efectos de la proteína NS1 del virus influenza
Bases moleculares y genéticas de la virulencia
VIRUS FACTOR EFECTO
HTLV-1 Efectos de la proteína Tax y HBZ Inicio y mantenimiento de la leucemia T del adulto
HIV - Tat y Rev
-Nef
- Vif
- Inhibe a los miRNAs virales y celulares
- Aumenta la infectividad del HIV
- Estimula la apoptosis de los linfocitos T CD8+ citotóxicos
- Inhibe a la APOBEC3G
HTLV-1
Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1
Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1
Efectos de las proteínas Tat y Rev del HIV
Efectos de las proteínas Nef del HIV
Inhibición de la citidina desaminasa celular APOBEC3G por la proteína Vif
del HIV
Bases moleculares y genéticas de la persistencia
VIRUS FACTOR EFECTO
Coxsackie Deleciones en la región I del ARN genómico
Menor tasa de replicación en miocardio = infección persistente en miocardio
Sarampión Defectos en la expresión de los genes M, H y F
Infección abortiva en encéfalo = PEES
LCMV La cepa clon 13 del LCMV exhibe mayor tropismo por células reticulares fibroblásticas (CFR) y dendríticas. Posee 2 aminoácidos diferentes respecto a la cepa Armstrong: 1 en la glicoproteína de envoltura y otro en la polimerasa
Modificación del tropismo viral. Estimulación en CFR de la expresión de PD-L1 = inmunotolerancia, mayor replicación viral y agotamiento de LT
HBV El HBeAg atraviesa la placenta Deleción clonal de LT específicos para HBeAg y HBcAg = inmunotolerancia
HCV Viral Suppresors of RNA
Interference (VSR) Inhibe la actividad de los miRNAs y siRNAs celulares
PERSISTENCIA DE LA INFECCIÓN POR HCV
Mecanismos indirectos de lesión celular
• En un hospedero inmunocompetente…
Infección por virus citopático
Infección por virus no citopático
Infección AGUDA Infección
PERSISTENTE
DAÑO CAUSADO POR RTA. INMUNE
Respuesta Principales componentes
Mecanismo efector Ejemplos
INNATA - Macrófagos y neutrófilos - NKT-macrófago - Aumento de la expresión en superficie celular del receptor para C3a
- Radicales libres - IL-13 - Reclutamiento de eosinófilos
- Hepatitis C (y muchas otras infecciosas) - Enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (post-infección viral) - Hiper-reactividad aérea en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa
ADAPTATIVA
Celular - CD4+ Th1 - Reclutamiento de mononucleares y neutrófilos que liberan enzimas proteolíticas, radicales libres y TNF-α (hipersensibilidad retardada)
- Queratitis por virus herpes simplex
- CD4+ Th2 - ? - Reclutamiento de eosinófilos - Haplotipos específicos de IL-13, IL-4 e IL-10
- Neumonía en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa
- CD8+ citotóxicos - Perforinas, TNF-α, Fas/FasL, IFN-γ, IL-1β - Reclutamiento de monocitos y neutrófilos
-Hepatitis por HBV -Miocarditits por virus Cocksackie B - Síndrome pulmonar por hantavirus
Humoral Anticuerpos - Inmunocomplejos - Anticuerpos heterotípicos facilitadores
- Dengue hemorrágico
Circuito NK- IL13 - Macrófago en la génesis de la enfermedad obstructiva
crónica y el asma