Patrícia Lopes1, Sandra Jacinto2, Guilhermina Romão3, Fátima Abreu4, João Estrada5, José Ramos5, Rita Silva2

1Serviço de Pediatria, 2Serviço de Neurologia Pediátrica, 3Consulta de Endocrinologia, 4Serviço de Pneumologia, 5Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) Hospital Dona Estefânia Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE Reunião de Outono da SPNP, Coimbra, 30 Set-1Out 2011

MACROSSOMIA, HIPERSOMNIA E ALTERAÇÃO DO CONTROLO DA

TEMPERATURA: DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA DE CAUSA DESCONHECIDA

Sandra Jacinto1, Rita Silva1, Patrícia Lopes4, Luís Nunes2, Guilhermina Romão3, Leonor Bastos Gomes5, Eulália Calado1

1 Serviço de Neurologia Pediátrica 2 Consulta de Genética Médica 3 Consulta de Endocrinologia 4 Serviço1 de Pediatria Médica 5 Neurorradiologia

Serviço de Neurologia - Hospital de Dona Estefânia - Lisboa

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES FAMILIARES

pais jovens, saudáveis, não consanguíneos

sem história doença neurológica, endocrinológica ou macrossomia

ANTECEDENTES PESSOAIS

IIG IP (1 gravidez ectópica), gravidez vigiada, sem intercorrências

Parto 40sem, CST (incompatibilidade feto-pélvica por macrossomia)

PN=4365g (p90) C=51 cm (p75) PC=36 cm (p50)

Período neonatal sem complicações

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES PESSOAIS

Consulta de Pediatria

Macrocefalia

ecoTF’s normais

PERÍMETRO CRANIANO

Macrocrânia familiar

CASO CLÍNICO

DPM considerado adequado

CASO CLÍNICO

3 ANOS

Aumento ponderal excessivo

peso: p50 → >>p95

estatura: p50 → p95

Sonolência diurna excessiva

Apatia, lentificação psicomotora

“Paragem” na aquisição de etapas

do DPM

CURVA ESTATURA

CASO CLÍNICO

SETEMBRO / 2006

Prostração + vómitos + hipertermia de difícil controlo

Convulsões generalizadas

Sem parâmetros de infecção

Insuficiência renal aguda (ureia=49 Cr=1,2 mg/dL)

CK=1755

Unidade Cuidados Intensivos Pediátricos

GOLPE DE CALOR

CASO CLÍNICO

NEUROLOGIA

Sonolência, lentificação psicomotora

Exame neurológico sem outras alterações

Facies dismórfico

EEG

traçado de sonolência e sono com estrutura adequada, moderadamente

reactivo; sem actividade paroxística. Sem registo de vigília

HIPOTÁLAMO

REGULAÇÃO ENDÓCRINA

. Neurohipófise

. Adenohipófise

FUNÇÕES VEGETATIVAS

. Ciclo sono – vigília

. Apetite

. Controlo temperatura

EMOÇÕES

. Actividade / iniciativa

. Memória

. Humor

MACROSSOMIA

HIPERSOMNIA

GOLPE DE CALOR

Estrutural

Disfunção hormonal

DISMORFIA

DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA

Genética Sotos Prader-Willi

Metabólica

Kleine-Levin

CASO CLÍNICO

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Sem lesões ocupando espaço no eixo hipotálamo-hipofisário

CASO CLÍNICO

Ligeira ventriculomegália tetraventricular

CASO CLÍNICO

ENDOCRINOLOGIA

Prolactina: 93,3 ng/mL (VR:7,7-49)

30min: 91,2 ng/mL

60min: 92,1 ng/Ml

Função tiroideia TSH: 3.520 μIU/mL

fT3: 2.21 pg/mL

fT4: 0.89 ng/dL (VR: 0,93 - 1,77)

T3: 138 ng/dL

T4:6,28 μg/dL

ACTH, cortisol (sérico e urinário): normal

GH, IGF1 e IGF-BP3: normal

Insulina e peptido C: normal

LH e FSH: normal

Perfil lipídico normal

Rx punho: Idade óssea 5-6 anos

CASO CLÍNICO

METABÓLICO

Lactato e piruvato (sangue)

Amónia

Aminoácidos e Ac. Orgânicos (S+U+LCR)

CDG

Neurotransmissores no LCR

NORMAIS

Ác. homovanílico (HVA): ligeiramente ↓

Ác. 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA): normal

HVA / 5-HIAA: normal

alteração de provável natureza secundária

CASO CLÍNICO

TESTE DE LATÊNCIAS MÚLTIPLAS

Boa eficiência e manutenção da estrutura cíclica do sono

Latências múltiplas: valores patológicos em 2 dos 5 testes

Sonolência patológica, sugestiva de Narcolepsia

CASO CLÍNICO

TERAPÊUTICA

Levotiroxina (50μg/dia)

Metilfenidato (7,5mg + 5mg)

Melhoria da sonolência excessiva diurna

CASO CLÍNICO

DEZEMBRO / 2006

Hipotermia grave Tt=30ºC

FC=50bpm TA:106/53 mmHg

Pouco reactivo, frio e extremidades cianosadas

Edema das mãos

Leucopénia (3.260 com 1.190 neutrófilos)

Trombocitopénia (83.000)

TP 15,7” aPTT 51,4”

CASO CLÍNICO

RMN-CE

Sobreponível à anterior

EEG

Registo de sonolência sem actividade patológica

Muito breve período de vigília com electrogénese de base

adequada à idade

CASO CLÍNICO

DOSEAMENTOS HORMONAIS

Prolactina: 49 ng/mL

TSH: 0,204 μIU/mL T3, T4 normais

fT3:4,39 pg/mL fT4:1.35 ng/dL

ACTH: 10,1 pg/mL

Cortisol sérico: 7,04 μg/dL

Cortisol urinário: 5,62 μg/24h (VR <18)

Ritmo circadiano do cortisol

CASO CLÍNICO

ESTUDO METABÓLICO

Neurotransmissores no LCR (medicado com metilfenidato)

5-HIAA ↓ – défice serotoninérgico

HVA e HVA / 5-HIAA - normais

Iniciou sertralina (12,5 mg noite) e aumentou metilfenidato 15+15mg

Melhoria da pert comportamento e sonolência diurna

CASO CLÍNICO

AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO - Griffiths

Quociente Geral: 62

Motricidade Grosseira: 59

Audição: 51

Realização: 70

Pessoal-social: 67

Coordenação olho-mão: 59

Raciocínio prático: 67

MACROSSOMIA

HIPERSOMNIA

GOLPE DE CALOR +

HIPOTERMIA

Estrutural

Disfunção hormonal

DISMORFIA

Genética Sotos Prader-Willi

Metabólica

Kleine-Levin

DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA

SÍNDROME DE SOTOS

Esporádico/ AD

Gene NSD1 (mutação ou delecção)

4 critérios major:

Macrossomia com idade óssea aumentada

Macrocefalia

Características faciais típicas

Dificuldade de aprendizagem

SÍNDROME DE SOTOS

Macrocrânia

Dolicocefalia

Alterações estruturais cerebrais

características

Fronte proeminente

Hipertelorismo

Palato alto

Macrossomia fetal

Crescimento “excessivo” na

infância

Atraso de desenvolvimento

psicomotor

Atraso linguagem expressiva

Características observadas

em 80-100% das crianças

Características observadas

em 60-80% das crianças

Idade óssea avançada

Erupção dentária precoce

Dificuldades na motricidade fina

Fendas palpebrais orientação anti-

mogólica

Mento proeminente

QI >70

Dificuldades de aprendizagem

Infecções respiratórias de repetição

Alteração do comportamento

(ansiedade, fobias, perturbação do

sono, irritabilidade, estereotipias,

hiperactividade)

SÍNDROME DE SOTOS

Icterícia neonatal

Dificuldades alimentares

Hiperlaxidão ligamentar

Hipersalivação

Nistagmo, estrabismo

Disfunção autonómica

(hipersudorese, flushing, dificuldade

controlo temperatura)

Convulsões

Obstipação

Escoliose

Características observadas

em <50% das crianças

Características observadas

ocasionalmente

Anomalias cardíacas

Intolerância à glicose

Disfunção tiroideia

Hemihipertrofia

Neoplasias

Estudo genético NSD1 – Cr 5q35 (Leids Universitair Medisch Centrum – Leiden – Holanda)

NEGATIVO

6 - 7 anos

Disfunção Autonómica • Estrabismo • Obstipação • Refluxo GE

Agravamento da disfunção Hipotalâmica • Agressividade e perturbação do comportamento • Perda do ritmo circadiano do sono • Hipernatrémia hipodípsica

8 anos

• Agravamento da letargia • Sem resposta a aumento de dose de metilfenidato • Intolerância progressiva ao esforço

Episódio de febre e expectoração rosada

Pneumonia hipoxemiante grave (Internamento na UCIP)

• Má adaptação à ventilação não invasiva • Resolução da pneumonia mantendo hipercápnia grave (PCO2 > 100 mmHg) e hipoxémia

Hipoventilação central crónica Hipertensão pulmonar secundária

Melhoria com ventilação nocturna por traqueostomia

Obesidade +

Disfunção Hipotalâmica

+ Hipoventilação

Central

Síndrome ROHHAD

• Síndrome de hipoventilação central congénita (mutação PHOX2B) • Síndrome de hipoventilação central de início tardio, com disfunção hipotalâmica (1965) Síndrome ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation)

•Associação com tumores com origem na crista neural • Não foram encontradas mutações PHOX2B, TRKB, BDNF

• Manifestações clínicas (15/23 crianças)

• Desenvolvimento adequado 2-4A • Obesidade início rápido na 1ª década (média 3A) • Disfunção hipotalâmica • Desregulação autonómica (média 3,6A) • Hipoventilação central (média 6,2A)

• Monitorizar ventilação cada 3-6M • Investigar tumores crista neural (ex imagem torax /abdomen, 12-18M)

• Genética? Doença monogénica?

• Constelação de sintomas consistentes e previsíveis • Recorrência familiar • Gene candidato? PHOX2B (mutações não encontradas) • Gémeos monozigóticos discordantes

• Variação epigenética? Genes modificadores? • Susceptibilidade genética + factor desencadeante?

• Paraneoplásica? Tumores da crista neural presentes em 30-40% dos doentes

• Auto-imune? Bons resultados com Rituximab e Ciclofosfamida

SÍNDROME ROHHAD - ETIOLOGIA

SÍNDROME ROHHAD

Prognóstico reservado

• Hipoventilação central progressiva • Bradicárdia progressiva, por vezes com necessidade de colocação de pacemaker • Risco de paragem cardio-respiratória

SÍNDROME ROHHAD

Discussão Papel fundamental da abordagem multidisciplinar, coordenada por um Pediatra Geral, para o diagnóstico e seguimento de síndromes raras, com manifestações clínicas muito diversas e complexas. Importância de voltar a discutir e apresentar casos clínicos com novas hipóteses de diagnóstico.