Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS
Dr. Gyulai Rolland PTE ÁOK Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika
Psoriasis
A „pikkelysömör” eredete
Psora (gör) = viszketés A pikkelysömör elnevezést Poór Imre használta először Streptococcus elleni természetes immunitás kiszelektálódása?
plakk típusú (80%)
guttált (10%)
inverz pustulosus
Változatos klinikai kép és súlyosság
Provokáló faktorok (Köbner tünet)
Műtéti heg
UV-fény
Epidemiológia
Gyakoriság: 1-3%
Négereken ritka, rézbőrűeken nincs
Bőrbetegek 6 – 8%-a
Egyenlítőtől távolodva gyakoribb
Nő = férfi
Egypetéjű ikrek Kétpetéjű ikrek
Genetika konkordancia vizsgálatok
Psoriasis 60-70% 10-15%
PsA 1/10 1/26
Pedersen et al, Ann Rheum Dis, 2008
• nagyobb gyakoriságúak • családi halmozódást mutatnak DE mendeli öröklődésmenetet nem • gyakori génmódosulatok (polimorfizmusok) okozzák • környezeti és életmódbeli tényezők szerepe
bőrtünetek
Psoriasis és PsA: multifaktoriális betegségek
HLA allél asszociációk
B37 B7, B27, B38,
B39, CR4, DR4, DR5, DR8
B13 B17 B57 Cw6 DR7
Psoriasis PsA
A psoriasisra való genetikai fogékonyság 50%-a a PSORS1 régióval asszociált
Trembath RC és mtsai. Hum Mol Genet. 1997;6(5):813-20.
6.kromoszóma MHC
3500 kb 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
Class III Class II Class I
6p21.1- 6p21.3
PSORS1
DP DN DM LMP/TAP DO DQ DR C4 C2 HSP70 TNF B C E F G A
β β β β β α α α α α α
STG CCHCR1 POU5F1 HCG27 SEEK1
HLA-E CDSN SPR1 TCF19 PSORS1C3 ERVK HLA-C HLA-B
Illusztráció: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol. 2005;5(9):699-711.
Genome wide association scans (GWAS)
IL12B, IL23R, IL23A, DEFB4,
LCE3C/3D, TNFAIP3, TNIP1,
IL4, IL13
IL-1 gén klaszter, KIR gének
HLA-C TNF
NOD2
Psoriasis PsA
1. Nair et al, NATURE GENETICS, 2009; 2. Zhang et al, NATURE GENETICS; 2009, 3. de Cid et al, NATURE GENETICS, 2009
Genetika
De Vlam et al: Current Concepts in Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Management; Acta Derm Venereol 2014
Patogenezis
• Epidermális hiperproliferáció
• Leukocita infiltráció - PMNL - T-limfociták • Tágult, kanyargós
kapillárisok
Szövettan
Az immunrendszer szerepe psoriasisban
Aktivált CD4+ T-sejtek, CD8+ T-sejtek
HLA-DR+, ICAM-1+ keratinociták
Dermális dendritikus sejtek felszaporodása
Ciklosporin A, FK506 hatékonysága
Anti-CD4-terápia hatékonysága
Szabályozó T sejtek funkciója csökkent
Immunsejtek a psoriasisos bőrben
Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009.
CD11c+ dendritikus sejtek CD3+ T sejtek
Plasmacytoid dendritikus sejtek
pDCs : virális RNS/DNS felismerése
LL37 becsomagolja a saját DNS-t
Ez aktiválja a pDC-t LL37 – antimikrobiális
peptid (psoriasisban rengeteg)
Self DNA LL37
Recognition by pDC TLR9
LL37/self DNA aggregate
pDC
1. Lande R, et al. Nature. 2007; 449:564-9.
IFN-α burst
T sejtek psoriasisban: Th1 és Th17
1. Kindt TJ, et al. Immunology. 6th ed. New York: WH Freeman; 2007. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Kagen MH, et al. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006(56):193-209. 4. Lowes MA, et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-11.
Nem
IL-4
Kis számban Igen Igen Jelen van a psoriasisos plakkban
IFN-γ
Alcsoport
IL-10 TGF-β
IL-17 IL-22
Meghatározó citokinek
Th2 Th1 Treg Th17
C 2:1 1:16 1:4 1:2 1:32 1:8 1:1
% p
rolif
erác
ió
100%
60%
40%
20%
0%
80%
120%
A szabályozó T sejtek működése kóros psoriasisos betegekben
CD25+ : CD25–
Normál (n=3) Psoriasis (n=3)
50%
Sugiyama, Gyulai, et al. J Immunol 2005
A psoriasis patogenezise
IFN, interferon; IL, interleukin; Th, helper T cells; TNF, tumor necrosis factor. Adapted from Nestle F et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Lowes M et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-1211; Capon F et al. J Invest Dermatol. 2012;132:915-922; Korn T, et al. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517; Biedermann T et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:5-14; Onishi RM et al. Immunol. 2010;129:311-321; Lin AM, et al. J Immunol. 2011;187:490-500; Bruin G et al. Poster presented at: EADV Conference; Istanbul, Turkey; 2–6 October 2013. E-Poster #P1498..
GENOTYPE
Triggers
IL-23
IL-12
IL-17A IL-17F IL-22 IL-21 TNF TNF
IFN-γ IL-2
Inna
te A
daptive Unactivated dendritic cell
Activated dendritic cells
Th1 cells
Th17 cells
Naïve T cells
Naïve T cells
ENVIRONMENT
Macrophages and mast cells
Neutrophils
Innate lymphoid cells
IL-17A
Inflammatory Loop
KERATINOCYTES
Pro-inflammatory cytokines including TNF
Pro-inflammatory signaling Cell differentiation
Kezelés
Psoriasis komplett remissziója allogén őssejt transzplantáció után
Terápiás lehetőségek
Kombinációk
• Lokális kezelés
• Fototerápia
• Klasszikus DMARD-ok
• Biológiai terápiák
A psoriasis súlyosságának mérése
Intenzitás Nincs
Score 0 Enyhe Score 1
Közepes Score 2
Súlyos Score 3
Nagyon súlyos Score 4
Erythema
Infiltráció
Hámlás
PASI Fej Felső végtag
Törzs Alsó végtag
1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás
(1.+2.+3.)
5. Kiterjedés
6. Összaktivitás x
Terület x0,1 x0,2 x0,3 x0,4 PASI
7. Összesen
Aktivitási értékek: 0 = tünetmentes, 1 = enyhe 2 = mérsékelt 3 = kifejezett 4 = súlyos Kiterjedtségi értékek: 1 = <10% 2 = 10-29% 3 = 30-49% 4 = 50-69% 5 = 70-89% 6 = 90-100%
PASI érték: 0 - 72
Súlyosság megítélése
BSA = érintett terület/testfelszín aránya
Psoriasis – a lokalizáció jelentősége
Enyhe-középsúlyos psoriasis
Új terápiák enyhe-középsúlyos psoriasisban
1900 … 1991 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2016
Daivonex/Dovonex
Daivobet/ Dovobet
Xamiol Enstilar Luxiq foam
Tazarotene
…
Salicylic acid Tar Dithranol
Corticosteroids
BB UVB (1940s)
PUVA (1970s)
NB UVB (1980s)
Excimer laser
(1997)
Dithranol: ideális helyi antipsoriatikus szer?
Mild and severe psoriasis are both characterized by activation of IL-17 pathway genes
Kim et al: The Spectrum of Mild to Severe Psoriasis Vulgaris Is Defined by a Common Activation of IL-17 Pathway Genes, but with Key Differences in Immune Regulatory Genes. J Invest Dermatol 2016.
Lokális tofacitinib (JAK inhibitor) – mérsékelt hatékonyság
Ports WC et al: A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2013 Jul;169(1):137-45.
Roflumilast és TAK-084 (lokális PDE4 inhibitorok)
Snape SD et al: Br J Dermatol. 2016 Sep;175(3):479-86.
Középsúlyos-súlyos psoriasis
PASI ≥ 10, BSA ≥ 10
Fototerápia
UV-B BB-UVB (280-320 nm) SUP (>300 nm) NB-UVB (311-313 nm) XeCl lézer (308 nm) UV-A; UVA1 Psoralen + UVA (PUVA) PDT
• T sejt apoptosis indukció
• Keratinocyta hyperproliferáció gátlás
PUVA BB-UVB
Fototerápia: PUVA
Sivanesan SP, et al. J Am Acad Dermatol. 2009;61(5):793-8.
*ITT LOCF analysis
Hetek
UVA + methoxsalen (n=30) UVA + placebo (n=10)
Randomizált, kettős vak, placebo (UVA) kontrollált vizsgálat.
90
PASI
javu
lás
(%)
70
50
30 20
0 0
80
60
40
10
4 6 12
PASI 75 válasz* PUVA: 63% UVA + placebo: 0% p<0.0001
308 nm XeCl excimer lézer
Szeged, 1996
USA, 2000
Kezelés előtt Kezelés után
Középsúlyos-súlyos psoriasis – regisztrált kezelések 2016
Alkalmazási mód Cél molekula Indikáció Generikum/ biosimilar
Acitretin Oral ? Pso EU/US
Adalimumab SC TNF Pso/PsA US
Apremilast Oral PDE4 Pso/PsA -
Certolizumab SC TNF PsA -
Cyclosporine Oral Calcineurin Pso EU/US
Dimethyl fumarate Oral Nrf2? Pso -
Etanercept SC TNF Pso/PsA EU/US
Golimumab SC TNF Pso/PsA -
Infliximab IV TNF Pso/PsA EU/US
Ixekizumab SC IL-17 Pso -
Methotrexate Oral, SC, IM ? Pso/PsA EU/US
Secukinumab SC IL-17 Pso/PsA -
Ustekinumab SC IL-12/23 Pso/PsA -
Antipsoriatikus kezelések hatékonysága
Stern R JAMA 2003;290:3133-5, Chen at al. JAAD 2004; 50 (3 Suppl.), Efalizumab: Menter et al., Arch Dermatol, 2005; Etanercept: Leonardi et al., NEJM, 2003 Infliximab: Reich et al., Lancet 2005; Adalimumab Menter et al, JAAD, 10.1016/j.jaad.2007.09.010.
17 28 28
34 49
60 70 70
80
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Alefacept 15 mg/wk
Efalizumab 1 mg/kg/wk CSA 2.5-4 mg/kg/d
Etanercept 25 mg 2x/wk Etanercept 50 mg 2x/wk
MTX 15 mg/wk CSA 5 mg/kg/d
PUVA
Infliximab 5 mg/kg
PASI 75 értéket elérő betegek (%)
Adalimumab 40mg 71
Daivobet naponta 1x 54
*MTX Naive
Adalimumab 40mg* 81
Klasszikus antipsoriatikumok és biológiai terápiák – regiszter adatok
Dávila-Seijo P. et al: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun 22. Pogácsás L et al: Journal of Dermatological Treatment, in press
Spanish registry of systemic therapy in psoriasis (BIOBADADERM)
Sok beteg abbahagyja a kezelést 3 év után
Patie
nts
(%)
PASI 75 PASI 90
34
11
Etanercept1
25 mg
100
80
40
0
20
60
Etanercept1
50 mg
49
21
100
80
40
0
20
60
Infliximab2
5 mg/kg
80
57
100
80
40
0
20
60
Adalimumab3
40 mg
71
45
100
80
40
0
20
60
Ustekinumab4
45 mg
67
42
100
80
40
0
20
60
Ustekinumab4
90 mg
76
51
100
80
40
0
20
60
1. Papp KA, et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12. 2. Reich K, et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374. 3. Menter A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115. 4. Papp K, et al. Lancet. 2008;371:1675-84.
Biológiai terápiák hatékonysága PASI 75 és PASI 90 értékek 12 hét kezelés után
Infliximab kezelés
IL-17 inhibitor kezelés – kimagasló hosszú távú hatékonyság
CLEAR: PASI 90 response at 52 weeks4
• * p<0.0001 vs ustekinumab. • ** p=0.0001 vs ustekinumab. • Data from multiple imputation (MI) analysis.
With secukinumab 300mg at week 52: • 76.2% of patients
achieved PASI 904
Adapted from Blauvelt A et al. 2016.
Blauvelt A et al. Presentation 3348 at AAD 2016.
3 hónap adalimumab kezelés után
5 hét secukinumab kezelés után
3 hónap adalimumab kezelés után
5 hét secukinumab kezelés után
Kezelési célok psoriasisban – anno 2016?
PASI változás < 75% PASI változás > 75% < 90% PASI változás > 90%
Kezelés folytatása
DLQI < 5 DLQI > 5 Kezelés megváltoztatása
Dózis növelése Dózis intervallumok
csökkentése Helyi kezelés hozzáadása Másik szisztémás kezelés
kombinálása Új szer beállítása
Apremilast (Otezla) – hatásmechanizmus
Source: www.otezla.net
Apremilast – klinikai hatékonyság
Papp K. et al: Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49.
Fejlesztés alatti készítmények – IL-17R antagonista
Brodalumab Interferes with IL-17 action Phase 3 trials completed - FDA Advisory Committee recommended approval (July 2016)
Papp K. et al: A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2016 Aug;175(2):273-86.
PASI 75 responses
PASI 90 responses
Fejlesztés alatti készítmények – IL-23 inhibitorok
Guselkumab, tildrakizumab, risankizumab Interferes with Th17 development Phase 2-3 trials completed
Gordon KB. et al: A Phase 2 Trial of Guselkumab versus Adalimumab for Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):136-44.
PASI 75 responses
Fejlesztés alatti készítmények – Janus kináz (JAK) inhibitorok
Tofacitinib, (ruxolitinib) Interferes with T-cell activation (blocks cytokine receptor signaling) Phase 3 trials completed
Papp K. et al: Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74(5):841-50.
PASI 75 responses
PASI 90 responses
Összefoglalás
Egyre több regiszter adat Tradicionális szisztémás szerek TNF-inhibitorok, ustekinumab
Nagyon hatékony új szisztémás szerek IL-17 (és IL-23) inhibitorok Kis molekulák
Új standard a terápiás célok területén PASI75 → PASI90, DLQI 0-1
Magas (és növekvő) kezelési költségek Az ellátás színvonala egyenetlen Biosimilar molekulák
Korlátozott fejlődés a helyi kezelések terén
A súlyos psoriasis hatékonyan kezelhető
Enyhe-középsúlyos psoriasisban új szerek kellenek
A psoriasis a biológiai terápiák előtt és után
CariDee English – topmodell psoriasissal
10 év alatt 500 nap kórházi kezelés