Upload
dinhdien
View
263
Download
7
Embed Size (px)
Citation preview
KIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINAL
Penyaji Kuliah :Penyaji Kuliah :
Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.
Definisi Kimia MedisinalDefinisi Kimia Medisinal
Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)
Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan Kennewell 1981)Kennewell 1981)
Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang
ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan, ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan,
merancang dan mengembangkan senyawa merancang dan mengembangkan senyawa
kimia terapetik untuk digunakan dalam kimia terapetik untuk digunakan dalam
klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)
Ruang lingkup KIMED menurut Burger:Ruang lingkup KIMED menurut Burger:
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg secara empirik tlh digunakan utk pengobatan
2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny. yg memp. aktivitas pengobatan potensial
3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah
3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah
4. Menghubungkan strukt kimia obat dgn cara kerjanya
5. Mengembangkan rancangan obat
6. Mengembangkan hub strukt kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dgn bantuan statistik
Kimia Medisinal sering disebut :Kimia Medisinal sering disebut :
Medicinal ChemistryMedicinal Chemistry
Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Chemistry
Pharmaco ChemistryPharmaco Chemistry
Therapeutical ChemistryTherapeutical ChemistryTherapeutical ChemistryTherapeutical Chemistry
ArzneimittelsforschungArzneimittelsforschung
Hubungan Kimia Medisinal dgn Hubungan Kimia Medisinal dgn
cabang ilmu lain :cabang ilmu lain :
KimiaKimia
Medisinal
Kimia
Biokimia
Biologi
Mikrobiologi
Farmakologi
Farmasetika
Biofarmasi
Toksikologi
Patologi
KedokteranFarmakologiKedokteran
Berdasarkan sumbernya Obat :Berdasarkan sumbernya Obat :
1.1. Alamiah Alamiah : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman, : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman, kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; pada mineral, Sulfur dan KBr.pada mineral, Sulfur dan KBr.
2.2. Semisintetik Semisintetik : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron
3.3. Sintetik murniSintetik murni : Obat yg bahan dasarnya tdk : Obat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, antipiretik, antihistamin dan diuretikaantipiretik, antihistamin dan diuretika
Obat berasal dari alam sudah Obat berasal dari alam sudah
banyak yang disintesis :banyak yang disintesis :
Metil salisilatMetil salisilat
KamferKamfer
MentolMentol
Asam aminoAsam aminoAsam aminoAsam amino
Obat yg tdk dpt dibuat secara Obat yg tdk dpt dibuat secara
sintetis atau biaya produksi mahalsintetis atau biaya produksi mahal
Maka diisolasi dari sumber alamMaka diisolasi dari sumber alam
Glikosida jantungGlikosida jantung
KuininKuinin
AtropinAtropinAtropinAtropin
insulininsulin
Dewasa ini diperkirakan:Dewasa ini diperkirakan:
5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi
Tiap tahun bertambahTiap tahun bertambah 100.000 seny baru100.000 seny baru
63.000 tlh digunakan secara umum63.000 tlh digunakan secara umum
4.000 sbg obat4.000 sbg obat4.000 sbg obat4.000 sbg obat
4.000 sbg bahan tambahan makanan4.000 sbg bahan tambahan makanan
1.500 sbg peptisida1.500 sbg peptisida
252 obat essensial (WHO 1985), 252 obat essensial (WHO 1985),
sumber obat dpt dibagi :sumber obat dpt dibagi :
1.1. Sintesis kimiaSintesis kimia 48%48%
2.2. SemisintetikSemisintetik 9,5% 9,5%
3.3. MikroorganismeMikroorganisme 6,4% Kimed6,4% Kimed
4.4. VaksinVaksin 4,3%4,3%4.4. VaksinVaksin 4,3%4,3%
5.5. SeraSera 2%2%
6.6. MineralMineral 9,1%9,1%
7.7. TumbuhTumbuh--tumbuhantumbuhan 11,1% Farmakog11,1% Farmakog
8.8. HewanHewan 8,7% 8,7%
Pengembangan Obat baru :Pengembangan Obat baru :
Dulu Universitas 50%Dulu Universitas 50%
Skrg industri 90%, Universitas 9%, Skrg industri 90%, Universitas 9%, lembaga riset pemerintah 1%lembaga riset pemerintah 1%
Biaya pengembangan obat baru :Biaya pengembangan obat baru :
Sangat mahalSangat mahal
1 jenis obat sampai dpt dipasarkan 1 jenis obat sampai dpt dipasarkan dibutuhkan dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah20 s/d 200 milyar rupiah
Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg secara klinik dpt digunakan sbg obat.secara klinik dpt digunakan sbg obat.
Setelah ilmu pengetahuan Setelah ilmu pengetahuan
berkembang, diketahui :berkembang, diketahui :
Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan sifatsifat--sifat obatsifat obat
UnitUnit--unit struktur atau gugusunit struktur atau gugus--gugus mole gugus mole kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis nyanya
Senyawa dgn ggs fungsional sama Senyawa dgn ggs fungsional sama
dan memp aktivitas biologis sama :dan memp aktivitas biologis sama :
1.1. Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, eugenol dan timol contain ggs hidroksil eugenol dan timol contain ggs hidroksil fenol berkhasiat sbg antibakterifenol berkhasiat sbg antibakteri
2.2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta 2.2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta zin, S.guanidin dan S. nilamid contain zin, S.guanidin dan S. nilamid contain ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti bakteribakteri
Senyawa dgn strukt kimia berbeda Senyawa dgn strukt kimia berbeda
ttpi aktivitas biologisnya sama :ttpi aktivitas biologisnya sama :
1.1. Obat anestesi sistemik : eter, halotan, Obat anestesi sistemik : eter, halotan, siklopropan dan tiopentalsiklopropan dan tiopental
2.2. Obat analgesik antipiretik : metampiron, Obat analgesik antipiretik : metampiron, asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetaminofen asetaminofen
Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi
aktivitas biologis bermacamaktivitas biologis bermacam--macammacam
Sulfonamida sebagai Sulfonamida sebagai
Antibakteri : ftalazol & S.metoksazolAntibakteri : ftalazol & S.metoksazol
Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazidDiuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid
Antilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfon
Antimalaria : sulfadoksinAntimalaria : sulfadoksin
Urikosurik : probenesidUrikosurik : probenesid
Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamidAntidiabetes : tolbutamid & klorpropamid
SKF merupakan dasar menjelaskan SKF merupakan dasar menjelaskan
aktifitas biologis obat, karena :aktifitas biologis obat, karena :
1.1. Memegang peran penting dlm pengang Memegang peran penting dlm pengang kutan obat untuk mencapai reseptorkutan obat untuk mencapai reseptor
2.2. Hanya obat mempunyai struktur ke Hanya obat mempunyai struktur ke khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi dgn reseptor biologisdgn reseptor biologis
Sifat kimia fisika yg berhub dgn Sifat kimia fisika yg berhub dgn
aktivitas biologis :aktivitas biologis :-- Kelarutan Kelarutan -- Koefisien partisiKoefisien partisi
-- Adsorpsi Adsorpsi -- Aktivitas permukaanAktivitas permukaan
-- Derajat ionisasi Derajat ionisasi -- IsosterismeIsosterisme
-- Ikatan kimia Ikatan kimia -- ikatan kovalenikatan kovalen
-- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen-- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen
-- Ikatan dipolIkatan dipol--dipol dipol -- ikatan Van der Waalsikatan Van der Waals
-- Ikatan hidrofobIkatan hidrofob
-- Jarak antar atom dgn gugus fungsionalJarak antar atom dgn gugus fungsional
-- Gugus fungsional Gugus fungsional -- Potensial redoksPotensial redoks
-- Pembtkan kelat Pembtkan kelat -- kofigurasi molekul dlm ruangkofigurasi molekul dlm ruang
-- pKapKa -- lipofilisitaslipofilisitas
Proses distribusi obat, penembusan mb Proses distribusi obat, penembusan mb
terutama dipengaruhi :terutama dipengaruhi :
Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm lemak/airlemak/air
Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, suasana pHsuasana pHsuasana pHsuasana pH
Proses interaksi obat dgn reseptor Proses interaksi obat dgn reseptor
khas dipengaruhi oleh :khas dipengaruhi oleh :
Tipe ikatan kimiaTipe ikatan kimia
Interaksi hidrofobInteraksi hidrofob
Kerapatan elektronKerapatan elektron
Ukuran molekul obatUkuran molekul obatUkuran molekul obatUkuran molekul obat
Efek stereokimiaEfek stereokimia
Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan sifat sterik molekul obat sangat menunjang sifat sterik molekul obat sangat menunjang proses interaksi obat.proses interaksi obat.
Quantitative StructureQuantitative Structure--Activity Activity
Relationships (QSAR)Relationships (QSAR)
Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm berbagai macam parameter sifat kimia berbagai macam parameter sifat kimia fisikafisikafisikafisika
Parameter tsb digunakan utk menghubung Parameter tsb digunakan utk menghubung kan secara kuantitatif struktur kimia dan kan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (Hubungan aktivitas biologis obat (Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)
QSARQSAR
Merupakan bagian penting dari kimia medi Merupakan bagian penting dari kimia medi sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat baru :baru :
dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki
dengan biaya yg lbh ekonomisdengan biaya yg lbh ekonomis
Hub strukt, SKF, dgn proses ADE Hub strukt, SKF, dgn proses ADE
ObatObatmb mb mbmb mb mb
O O O O+R (OR) Respons biologisO O O O+R (OR) Respons biologis
+ + ++ + +
P P P P P P
(OP) (OP) (OP) (OP) (OP) (OP)
CIV CI.stial CIS CIV CI.stial CIS
Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obatGambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat
Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft
polarpolar
Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt
diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg
tdk dpt menimbulkan respon biologistdk dpt menimbulkan respon biologis
Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia & Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia &
enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.
Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap
utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya
cukup utk menimbulkan respon biologiscukup utk menimbulkan respon biologis
3 cara menetukan terjadinya 3 cara menetukan terjadinya
aktivitas biologisaktivitas biologis1.1. Fase farmasetisFase farmasetis, meliputi proses pabrikasi, , meliputi proses pabrikasi,
dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuhdlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh
2.2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik, meliputi proses ADME. , meliputi proses ADME. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk
2.2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik, meliputi proses ADME. , meliputi proses ADME. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg dpt menimbulkan respons biologisdpt menimbulkan respons biologis
3.3. Fase farmakodinamikFase farmakodinamik, fase terjadinya , fase terjadinya interaksi obatinteraksi obat--reseptor dlm jaringan sasaran. reseptor dlm jaringan sasaran. Fase ini berperan dlm timbulnya respons Fase ini berperan dlm timbulnya respons biologisbiologis
Stlh obat bebas msk ke peredaran Stlh obat bebas msk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses :darah, kemungkinan mengalami proses :
1.1. Disimpan dlm depo jaringanDisimpan dlm depo jaringan
2.2. Terikat dgn protein plasma, terutama Terikat dgn protein plasma, terutama albuminalbumin
3.3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.3.3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.
4.4. Mengalami metabolisme :Mengalami metabolisme :
a. mulaa. mula--mula tdk aktif metabolisme mula tdk aktif metabolisme seny aktif interaksi dgn reseptor seny aktif interaksi dgn reseptor rb (rb (bioaktivasibioaktivasi))
b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk aktif diekskresikan (aktif diekskresikan (bioinaktivasibioinaktivasi))
c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik ((biotoksifikasibiotoksifikasi))
5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan
Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptorHanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor
Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimerSbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer
Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss)mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss)
Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK mol obat, spt :mol obat, spt :
a. klrtn dlm lemak/aira. klrtn dlm lemak/air
b. derajat ionisasib. derajat ionisasi
c. Kekuatan ikatan Oc. Kekuatan ikatan O--RR
d. Kekuatan ikatan O d. Kekuatan ikatan O –– sisi kehilangansisi kehilangan
e. Sifat R atau sisi kehilangan e. Sifat R atau sisi kehilangan
Contoh sisi kehilangan :Contoh sisi kehilangan :
Protein darahProtein darah
Depo penyimpananDepo penyimpanan
Sistem enzim metabolisme obat aktif Sistem enzim metabolisme obat aktif tidak aktiftidak aktif
Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh metabolismemetabolisme
Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg berfungsi sbg tempat penyimpanan obat berfungsi sbg tempat penyimpanan obat sblm berinteraksi dengan reseptorsblm berinteraksi dengan reseptor
Ikatan Obat Ikatan Obat –– depo penyimpanan bsft depo penyimpanan bsft terpulihkan (reversible), bila kadar obat terpulihkan (reversible), bila kadar obat dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas kembali ke cairan darah. Contoh depo kembali ke cairan darah. Contoh depo penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal dan ototdan otot
Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obatHub strk, SKF dgn proses penyerapan obatCara pemberian obat melalui :Cara pemberian obat melalui :
OralOralSublingualSublingualRektal melibatkan proses penyerapan obat Rektal melibatkan proses penyerapan obat Intradermal yang berbedaIntradermal yang berbeda--bedabedaIntramuskularIntramuskularSubkutanSubkutanIntraperitonialIntraperitonialIntra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra arteri obat langsung ke peredaran darahIntra arteri obat langsung ke peredaran darahIntra spinal reseptorIntra spinal reseptorIntra serebralIntra serebralInhalasiInhalasiKulitKulitmatamata
Proses penyerapan merupakan dasar Proses penyerapan merupakan dasar penting dalam menentukan aktivitas penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obatfarmakologis obat
Kegagalan atau kehilangan obat selama Kegagalan atau kehilangan obat selama proses penyerapan akan mempengaruhi proses penyerapan akan mempengaruhi aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan pengobatanpengobatan
Penyerapan obat melalui saluran cernaPenyerapan obat melalui saluran cerna
Faktor yg berpengaruh :Faktor yg berpengaruh :A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o.A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o.B. Sifat Kimia Fisika ObatB. Sifat Kimia Fisika ObatBentuk :Bentuk :--asamasam--BasaBasa-- Ester Ester -- Garam Garam -- Kompleks dari bahan obat, mempengaruhiKompleks dari bahan obat, mempengaruhi-- Hidrat kelarutan & proses penyerapan obatHidrat kelarutan & proses penyerapan obat-- KristalKristal-- PolimorfPolimorf-- Klrtn o/wKlrtn o/w-- Derajat ionisasiDerajat ionisasi
C. Faktor BiologisC. Faktor Biologis
-- Variasi keasaman (pH) saluran cernaVariasi keasaman (pH) saluran cerna
-- Sekresi cairan lambungSekresi cairan lambung
-- Gerakan saluran cernaGerakan saluran cerna
-- Luas permukaan saluran cernaLuas permukaan saluran cerna-- Luas permukaan saluran cernaLuas permukaan saluran cerna
-- Waktu pengosongan lambungWaktu pengosongan lambung
-- Waktu transit dlm ususWaktu transit dlm usus
-- Banyaknya buluh darah pd tpt penyerapanBanyaknya buluh darah pd tpt penyerapan
D. Faktor lainD. Faktor lain
UmurUmur
Diet (makanan)Diet (makanan)
Interaksi Obat Interaksi Obat –– senyawa lainsenyawa lain
Adanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentu