Pédiatrique de Rabat.chop.ma/wp-content/uploads/sites/31/2016/06/Le-neuroblastome... · Adénopathies lombo-aortiques, inter-aortico-cave et hilaires ... abdominale chez 3 cas, et

LE NEUROBLASTOME BILATERAL :

Expérience du Service d’Hématologie et Oncologie

Pédiatrique de Rabat.

Mémoire de fin de stage.

Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique (SHOP)

Hôpital d’enfants de Rabat (HER)

Du 02 Novembre 2015 au 29 Avril 2016.

Travail réalisé par : Dr ARRACHIDI Nabila

Encadré par : Pr El Kababri Maria

SOMMAIRE

Introduction .............................................................................................................................. 1

1. Objectif : .......................................................................................................................... 3

2. Matériels et méthodes : ................................................................................................... 3

Résultats .................................................................................................................................... 4

1. Données épidémiologiques : ........................................................................................... 5

2. Données cliniques : ......................................................................................................... 5

2.1. Circonstances de découverte : .................................................................................. 5

3. Données diagnostiques : .................................................................................................. 6

3.1. Imagerie : ................................................................................................................. 6

3.2. Dosages biologiques : .............................................................................................. 8

3.3. Anatomopathologie et biologie de la tumeur : ......................................................... 8

4. Bilan d’extension : .......................................................................................................... 9

5. Classification pré thérapeutique : .................................................................................... 9

6. Données thérapeutiques : ................................................................................................ 9

7. Données évolutives : ..................................................................................................... 10

Discussion ................................................................................................................................ 12

1. Epidémiologie : ............................................................................................................. 13

1.1. Fréquence : ............................................................................................................. 13

1.2. Age et sexe : ........................................................................................................... 13

1.3. Etiologie : ............................................................................................................... 13

2. Diagnostic : ................................................................................................................... 14

2.1. Données cliniques de la forme abdominale bilatérale du neuroblastome : ............ 14

3. Marqueurs biologiques : ................................................................................................ 15

3.1. Catécholamines urinaires : ..................................................................................... 15

3.2. Lactate déshydrogénase (LDH) : ........................................................................... 15

3.3. Férritine : ................................................................................................................ 15

3.4. Neurone specific enolase (NSE) : .......................................................................... 16

4. Apport de l’imagerie : ................................................................................................... 16

4.1. Imagerie de la tumeur primitive : ........................................................................... 16

4.2. Imagerie des métastases : ....................................................................................... 17

4.3. Apport de l’imagerie dans la surveillance : ........................................................... 19

5. Caractéristiques histo-pathologiques : .......................................................................... 19

6. Apport de la cytogénétique et de la biologie moléculaire : ........................................... 21

7. Classifications pronostiques : ........................................................................................ 23

7.1. Classification EVANS : ......................................................................................... 23

7.2. Classification INSS (International Neuroblastoma Staging System): ................... 24

7.3. Classification TNM : .............................................................................................. 24

7.4. Classification de « pediatric oncology group » POG : .......................................... 25

7.5. Classification clinico-biologique pronostique de Brodeur : .................................. 26

8. Prise en charge thérapeutique : ...................................................................................... 26

8.1. La prise en charge du neuroblastome bilatéral en fonction du groupe de risque : . 27

8.2. La prise en charge du neuroblastome bilatéral selon l’INGR (International

Neuroblastoma Group Risk) ............................................................................................. 29

8.3. Le traitement chirurgical ........................................................................................ 29

8.4. Chimiothérapie : ..................................................................................................... 33

8.5. Radiothérapie : ....................................................................................................... 34

8.6. Les agents différenciants : Les rétinoïdes .............................................................. 35

9. Perspectives thérapeutiques : ........................................................................................ 35

Conclusion ............................................................................................................................... 36

Références ............................................................................................................................... 38

Le neuroblastome bilatéral : Expérience du Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique de Rabat.

1

Introduction


2

Le neuroblastome est une tumeur maligne dérivée des cellules de la crête neurale. C’est

la tumeur solide extra crânienne la plus fréquente de l’enfant de moins de 5 ans, qui

représente 8 à 10% des cancers de l’enfant et 15% de tous les décès pédiatriques dus au

cancer. Derrière le terme de neuroblastome, se cachent différentes entités dont la présentation

et l’évolution sont extrêmement variables : certaines formes peuvent régresser spontanément,

d’autres guérissent après chirurgie et/ou chimiothérapie et d’autres ont un pronostic plus

sombre malgré des thérapeutiques intensives.

Les neuroblastomes sont en fait probablement plusieurs maladies différentes. Ce qui

donne encore plus d’intérêt à l’étude de cette maladie est le fait que le neuroblastome est la

première tumeur dont les caractéristiques moléculaires ont été utilisées pour guider la prise en

charge thérapeutique, en adaptant le traitement en fonction des caractéristiques propres du

patient et de la tumeur. Dans environ 70% des cas, les neuroblastomes sont abdominaux, dont

45% au niveau de la surrénale et 25% au niveau des ganglions sympathiques. L’atteinte

bilatérale abdominale est rare, très peu de cas sont rapportés dans la littérature. Dans les deux

dernières décennies, des progrès dans le diagnostic et le traitement du neuroblastome ont été

réalisés. Des méthodes d’imagerie médicale ont été développées. Des critères histologiques,

des marqueurs biologiques, génétiques et chromosomiques ont également été définis et ont

permis l’établissement et l’amélioration progressive de classification de groupes de patients.

Des protocoles associant la chimiothérapie à la chirurgie, à la radiothérapie, voire à

l’autogreffe de cellules souches ont été développés avec des stratégies thérapeutiques adaptées

aux groupes de risque.

Nous rapportons dans ce travail l’expérience du service d’hématologie et oncologie

pédiatrique de Rabat dans la prise en charge du neuroblastome bilatéral.


3

1. Objectif :

Le but de ce travail est d’étudier les caractéristiques cliniques, biologiques,

radiologiques, histologiques, pronostiques et thérapeutiques sur une série de patients suivis

pour neuroblastomes bilatéraux au service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique de

l’hôpital d’enfants de Rabat.

2. Matériels et méthodes :

Notre travail est réalisé dans le service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique de

l’hôpital d’enfants de Rabat.

Il s’agit d’une étude rétrospective sur une période de quinze ans allant de Janvier 2001 à

Décembre 2015. Le registre informatique du CHOP de l’HER a été alors consulté et un total

de 378 patients suivis pour "Neuroblastome" est enregistré durant cette période. Nous n’avons

tenu compte que de ceux codés «bilatéraux». Seuls 8 patients ont été recensés pour ce travail.

Les critères d’inclusion dans notre étude étaient :

Neuroblastome bilatéral,

Diagnostiqué et pris en charge entre Janvier 2001 et Décembre 2015 à l’hôpital

d’enfants de Rabat,

Quel que soit le stade et l’âge.

Nous avons pu recueillir des informations concernant l’âge des 8 malades, leurs sexes,

le type histologique et le stade de la maladie, les données cliniques, biologiques,

radiologiques, thérapeutiques ainsi que le devenir de ces patients. Les données contenants ces

informations ont été formulées sous forme d’observations.


4

Résultats


5

1. Données épidémiologiques :

Notre série est composée de 5 garçons et 3 filles, soit un sexe ratio de 1.66. L’âge

moyen au moment de diagnostic est de 30 mois, soit 2 ans et demi avec des extrêmes allant de

2mois et 8 ans.

La répartition géographique des patients n’a présenté aucune particularité tandis que le

niveau socio économique est bas.

Age Sexe Origine Niveau

socio-économique

Cas n˚1 8 mois Féminin Rabat Bas

Cas n˚2 13 mois Masculin Rabat Bas

Cas n˚3 8 ans Féminin Taza Bas

Cas n˚4 2 mois Masculin Azrou Bas

Cas n˚5 5 mois Masculin Guercif Bas

Cas n˚6 6 ans Masculin Rabat Bas

Cas n˚7 4 mois Masculin Tétouan Bas

Cas n˚8 3 ans Féminin Tétouan bas

2. Données cliniques :

2.1. Circonstances de découverte :

La présentation clinique au moment du diagnostic a été le plus souvent liée à la

présence des métastases.

Le diagnostic a été évoqué devant la découverte d’une masse ou deux masses

abdominales dans 5 cas au total ; isolées dans un cas (cas n˚1), associée à des ADP

périphériques dans 2 cas (cas n˚2 et n˚6), et associée à un syndrome de Hutchinson dans 2 cas

(cas n˚3 et n˚7).

Chez 2 patients (cas n˚4 et n˚5) le diagnostic a été fait devant des signes en faveur d’un

syndrome de Pepper, avec comme symptomatologie initiale une distension abdominale et une

détresse respiratoire mettant en jeu le pronostic vital chez un cas (cas n˚4), et hépatomégalie

chez les 2 cas.

Par ailleurs, un enfant (cas n˚8) a présenté des douleurs abdominales non spécifiques

associées à une anémie et une thrombopénie.


6

Aucun diagnostic n’a été porté sur une échographie systématique de grossesse.

Symptomatologie clinique :

Détresse vitale Tumeur Métastases

Cas n˚1 2 Masses abdominales _ _

Cas n˚2 Masse abdominale _ _

Cas n˚3 2 Masses abdominales Syndrome de Hutchinson _

Cas n˚4 _ Syndrome de Pepper Détresse respiratoire

Cas n˚5 _ Syndrome de Pepper _

Cas n˚6 Masse abdominale _ _

Cas n˚7 Masse abdominale Syndrome de Hutchinson _

Cas n˚8 Douleur abdominale Bi-cytopénie _

3. Données diagnostiques :

3.1. Imagerie :

Tous les patients de notre série ont bénéficié d’une échographie abdominale et d’une

TDM abdominale ou abdomino-pelvienne à plusieurs reprises pour le diagnostic et pour le

suivi de l’efficacité thérapeutique, ainsi qu’une radiographie thoracique.


7

Echographie abdominale TDM abdo-pelvienne

Cas n˚1 Masses surrénaliennes

bilatérales hétérogènes Masses surrénaliennes bilatérales :

- droite : 100x74x105mm

- gauche : 96x94x100mm

Calcifications

Absence d’adénopathies profondes



- droite : 126x126x120 mm

- gauche : 37x33x20 mm

Calcifications, nécrose

ADP pré-caves et hilaires hépatiques



- droite : 19.8x12x10 mm


Calcifications, composante kystique

Absence d’adénopathie

Cas n˚4 - Masses surrénaliennes

bilatérales hétérogènes

- Hépatomégalie

multinodulaire

Masses surrénaliennes bilatérales :

- droite : 32x16.8 mm

- gauche : 43x28 mm

Absence d’adénopathies profondes

Hépatomégalie truffée de nodules


bilatérales hétérogènes

Hépatomégalie

multinodulaire

Masses surrénaliennes bilatérales :

- droite : 62x46.3x53.1 mm

- gauche : 14.4x9.4x10.6 mm

Hépatomégalie truffée de nodules (29 mm)

Adénopathies lombo-aortiques, inter-aortico-cave et

hilaires



- droite : 33x50 mm

- gauche : 13x14x10 cm

Adénopathies rétro-péritonéales latéro-aortiques gauches



- droite : 50x20 mm


Calcifications, nécrose

Adénopathies cœlio-mésentériques, pré et latéro

aortiques

Nodule hépatique (7mm), nodules péritonéaux et

pariétaux fessiers.



- droite : 84x69x46 mm

- gauche : 110x97 mm

Absence d’adénopathies


8

3.2. Dosages biologiques :

Le dosage des catécholamines urinaires a été réalisé chez 7 de nos malades, seulement

le résultat d’un malade n’a pas pu être récupéré (cas n˚3). Pour les autres malades au moins un

des dosages est élevé.

Le lactico-déshydrogénase (LDH) a été dosé chez 6 malades (les cas n˚2, 3, 4, 6, 7 et 8),

et était toujours élevé sauf pour un malade (cas n˚6). Tandis que le dosage de la ferritinémie

n’a été rapporté que chez 5 malades (les cas n˚2, 3, 6, 7 et 8), elle était élevée chez 2 malades

(les cas n˚3 et 7) et normale chez les 3 autres.

Catécholamines urinaires LDH Férritine

Cas n˚1 HVA ↗ _ _

Cas n˚2 HVA, VMA, Dopamine ↗ ↗ Normale

Cas n˚3 _ ↗ ↗ Cas n˚4 _ ↗ _

Cas n˚5 VMA, HVA ↗ _ _

Cas n˚6 Dopamine ↗ Normale Normale

Cas n˚7 HVA, VMA, Dopamine ↗ ↗ ↗ Cas n˚8 Dopamine ↗ ↗ Normale

3.3. Anatomopathologie et biologie de la tumeur :

Quatre sur huit de nos patients ont bénéficié d’une biopsie précisant le type

anatomopathologique de la tumeur (les cas n˚1, 2, 6 et 7) ; elle a porté sur la masse

abdominale chez 3 cas, et sur la masse et le ganglion périphérique chez un cas.

La recherche de l’amplification de l’oncogène NMYC n’a été faite chez aucun de nos

patients par défaut de réalisation au laboratoire de l’hôpital et de son coût élevé à titre externe.

Etude anatomo-pathologique

Cas n˚2 _ Biopsie écho-guidée de la masse

_ Pièce opératoire

Neuroblastome différencié avec

envahissement ganglionnaire



Neuroblastome non différencié avec

envahissement ganglionnaire



Neuroblastome peu différencié

nécrosé à 90% avec adénopathies

aortiques réactionnelles

Cas n˚8 Pièce opératoire Neuroblastome en voie de

différenciation


9

4. Bilan d’extension :

Tous nos patients ont bénéficié d’un médullogramme au niveau des 2 crêtes, tandis que

seulement 4 cas ont bénéficié d’une scintigraphie osseuse.

Médullogramme Scintigraphie osseuse Autre imagerie

Cas n˚1 Non concluant Non faite Normale

Cas n˚2 Normal Métastases rachis Normale

Cas n˚3 Métastases médullaires _ Métastases os, orbite

Cas n˚4 Normal _ Normale

Cas n˚5 Métastases médullaires _ Normale

Cas n˚6 Normal Normale Normale

Cas n˚7 Métastases médullaires Métastases osseuses Métastases orbite, crâne

Cas n˚8 Métastases médullaires Métastases osseuses Métastases crâne

5. Classification pré thérapeutique :

Au total, 7 de nos malades ont pu être classés après bilan d’extension selon la

classification pré thérapeutique « EVANS » : 4 malades sont de stade IV, 2 malades sont de

stade IV S, et un malade est de stade III.

6. Données thérapeutiques :

Tous nos patients qui ont achevé leurs traitements ont bénéficié d’une chimiothérapie

néo adjuvante de réduction tumorale suivie d’une chirurgie suivie d’une chimiothérapie post

opératoire.

La chimiothérapie initiale a été administrée chez tous nos malades pour réduire le

volume tumoral, rendre la tumeur opérable et/ou pour la régression des métastases. Les

protocoles utilisés ont été étudiés en fonction de l’âge et du stade d’EVANS. Le nombre de

cures et de cycles administré est variable en fonction du protocole et de la réponse au

traitement. La chirurgie n’a été possible que chez 4 de nos malades ; 2 malades ont été perdu

de vue, un autre décédé en début de traitement avant la chirurgie, et un malade présentant un

syndrome de Pepper a bien évolué sous chimiothérapie initiale, n’ayant pas nécessité de

chirurgie et a acheminé par une chimiothérapie palliative à base de Cyclophosphamide.


10

L’intervention chirurgicale a consisté en une surrénalectomie bilatérale chez 3 de nos

malades ; totale pour la grosse tumeur et partielle pour la plus petite. Et une surrénalectomie

unilatérale partielle chez un seul de nos malades.

La chimiothérapie post opératoire a été administrée chez les quatre malades opérés.

7. Données évolutives :

L’évolution de quatre de nos patients était excellente avec rémission complète de la

tumeur.

Deux de nos huit patients ont été perdus de vue avant la chirurgie. Un patient est décédé

en début de la chimiothérapie initiale, et un autre patient a présenté une rechute tumorale

nécessitant une reprise chirurgicale puis il est décédé.


11

Tableau récapitulatif des observations.

Cas n

˚8

Cas n

˚7

Cas n

˚6

Cas n

˚5

Cas n

˚4

Cas n

˚3

Cas n

˚2

Cas n

˚1

3 a

ns

Fém

inin

4 m

ois

Mascu

lin

6 an

s

Mascu

lin

5 m

ois

Mascu

lin

2 m

ois

Mascu

lin

8 an

s

Fém

inin

13 m

ois

Mascu

lin

8 m

ois

Fém

inin

Age

Sex

e

Masse

ab

dom

inale

Syndro

me

Hutch

inso

n

Masse

abdom

inale

Sy

ndro

me d

e

Pep

per

Syndro

me d

e

Pep

per

Syndro

me

Hutch

inso

n

Masse

abdom

inale

Masse

abdom

inale

Clin

iqu

e

Férritin

e Ʇ

LD

H ↗

HV

A/V

MA

Ʇ

Férritin

e↗

HV

A/V

MA

Ʇ

Férritin

e Ʇ

HV

A/V

MA

↗

LD

H ↗

Férritin

e↗

LD

H ↗

HV

A/V

MA

↗

Férritin

e Ʇ

HV

A ↗

Bio

logie

En

voie d

e

différen

ciatio

n

Peu

différen

cié

Non d

ifférencié

Différen

cié

Histo

logie

Os

Moelle o

sseuse

Orb

ite

Crân

e M.O

0

Foie

Rein

gch

e

Poum

on

Foie

Os

Moelle o

sseuse

Rach

is

0

Méta

stases

NB

L_H

R

(Maro

c 2010

)

NB

L_H

R

(Maro

c 2010

)

CA

DO

_V

P16_

CIS

PL

AT

INE

Vin

cristine

CP

M

CA

DO

_V

P16_

Carb

oplatin

e

Vin

cristine_

CP

M

Cyclo

phosp

ham

ide

CA

DO

_V

P16_

CIS

PL

AT

INE

VP

16_

CIS

PL

AT

INE

Ch

imio

théra

pie

Su

rrénalecto

mie

bila

térale

Surrén

alectom

ie

unilatérale

Surrén

alectom

ie

bilatérale

0

0

0

Surrén

alectom

ie

bilatérale

0

Ch

irurg

ie

Décéd

é

Rém

ission

Rém

ission

Rém

ission

Décéd

é

Perd

ue d

e vue

Perd

u d

e vue

Perd

ue d

e vue

Evolu

tion


12

Discussion


13

1. Epidémiologie :

1.1. Fréquence :

Le neuroblastome bilatéral est une entité rare, avec une incidence <10% [1,2]. Ceci

rejoint les données de notre série qui montre la rareté de la forme bilatérale du neuroblastome

et l’évalue à 2,11 % de l’ensemble des neuroblastomes.

Le neuroblastome, toutes localisations confondues, se situe au 2ème rang des tumeurs

solides de l’enfant après les tumeurs cérébrales. Au Centre d’Hématologie et d’Oncologie

Pédiatrique (CHOP) de l’Hôpital d’Enfants de Rabat, le neuroblastome représente 9% de tous

les cancers de l’enfant, avec en moyenne 28 nouveaux cas par an. Il occupe la quatrième place

après les leucémies aigues lymphoblastiques, les lymphomes malins non hodgkiniens et la

maladie de hodgkin.

1.2. Age et sexe :

L’âge médian au moment de diagnostic du neuroblastome bilatéral dans notre étude est

de 9 mois et demi, comme est le cas dans l’étude de Kushner et al [3], et plus de la moitié des

cas ont été diagnostiqués avant l’âge d’un an.

Concernant le sexe, le neuroblastome bilatéral présente une prédominance féminine

dans la majorité des articles [4,6,7], tandis que le neuroblastome, toutes localisations

confondues, est légèrement plus fréquent chez les garçons que chez les filles, avec un sexe

ratio de 1,2 [5,8]. Dans notre série on note une légère prédominance masculine avec un sexe

ratio de 1,6.

1.3. Etiologie :

Le Neuroblastome surrénalien bilatéral ou le neuroblastome primaire multiple a été

décrit, dans environ 20% des cas, chez des patients ayant un neuroblastome familial [3]. Dans

notre série, aucun cas de neuroblastome familial n’a été signalé. L'apparition de tumeurs

primaires multiples chez les jeunes enfants a été décrite dans la littérature et pourrait souligner

une prédisposition génétique à cette maladie [9,10]. Maris et ses collègues ont rapporté la

preuve de la présence d'un locus de prédisposition héréditaire du neuroblastome bilatéral sur

le chromosome 16p12-13 [11].

Il y a eu une certaine controverse si ces tumeurs bilatérales sont des métastases

primaires synchrones doubles ou des métastases controlatérales d'une tumeur unilatérale [12]

reflétant ainsi l’origine multicentrique de cette tumeur [13,14]. Cependant, la plupart des cas


14

signalés étaient synchrones [7,15] et à ce jour, seulement 2 cas asynchrones ont été rapportés

dans la littérature [14,15].

2. Diagnostic :

2.1. Données cliniques de la forme abdominale bilatérale du

neuroblastome :

En période anténatale, le diagnostic est évoqué par l’échographie du 3e trimestre de

grossesse qui met en évidence une masse abdominale supra rénale bilatérale. Dans notre série

aucun cas n’a été diagnostiqué en anténatal, alors que 5 cas sont rapportés dans la littérature

[4,6,16].

En période post natale, les signes cliniques révélateurs sont extrêmement variables,

pouvant être liés à la tumeur primitive, ou aux métastases, qui sont le plus souvent hépatiques

chez les nourrissons et ostéo-médullaires chez l’enfant de plus d’un an. Les patients avec un

site de développement de la tumeur au niveau abdominal sont susceptibles de développer une

masse abdominale de découverte systématique ou accompagnée de signes de compression

digestive. L’hypertension artérielle est possible chez ces patients, due à une compression de

l’artère rénale par la tumeur ou une hypersécrétion des catécholamines.

Les patients ayant une maladie métastatique, peuvent présenter différents symptômes en

fonction de la localisation métastatique (os, moelle osseuse, orbite, foie…). Très rarement des

syndromes paranéoplasiques spécifiques du neuroblastome sont associés, tel que le syndrome

opso-myoclonique et le syndrome de Kerner-Morisson.

Certains patients ayant une présentation bilatérale du neuroblastome ont d’autres

syndromes associés tels que le syndrome d'hypoventilation congénitale avec aganglionose

colique totale, l’anémie de Fanconi et le syndrome VACTERL ou la microcéphalie.

Dans notre population, les signes cliniques ayant conduit au diagnostic sont dans 7 cas

sur 8 liés aux métastases, ceci rejoint les données de la littérature où la maladie dans sa

localisation bilatérale a généralement été détectée en raison de symptômes liés aux métastases

[4,7]. Parmi 27 cas publiés chez qui les circonstances de découverte ont été décrites, le

diagnostic a été évoqué dans 3 cas devant une masse abdominale et dans 24 cas devant la

présence de métastases [6,14,17]. Deux cas de notre cohorte avaient un syndrome de Pepper

dont un patient avait une détresse respiratoire sévère engageant le pronostic vital.


15

3. Marqueurs biologiques :

3.1. Catécholamines urinaires :

La plupart des neuroblastomes produisent des quantités importantes de catécholamines

et de leurs métabolites qui sont excrétés dans les urines. Les catécholamines urinaires sont des

examens de routine pour le diagnostic et le suivi de ces tumeurs.

Le dosage des catécholamines donne des indications importantes, en effet la sécrétion

de la dopamine, de l’HVA, et de la VMA, qui sont des marqueurs spécifiques, est directement

proportionnelle à la masse tumorale. Aussi, des valeurs élevées de VMA, HVA, dopamine, et

de noradrénaline, ainsi que l’augmentation des rapports DA/HVA ou DA /VMA constituent

des facteurs de mauvais pronostic. Alors qu’un rapport VMA/HVA supérieur ou égal à 1.5 a

longtemps été considéré comme un facteur de pronostic favorable.

Dans notre série le dosage des catécholamines urinaires a été réalisé chez 7 de patients,

seulement le résultat d’un malade n’a pas pu être récupéré (cas n˚3). Pour les autres malades

au moins un des taux a été élevé.

3.2. Lactate déshydrogénase (LDH) :

Le LDH est un marqueur non spécifique du volume tumoral ou de son renouvellement

rapide. Un taux élevé est observé dans plus de trois quart des cas de neuroblastomes, et est

significativement associé à une survie inférieure dans ces tumeurs. Cependant, sa valeur

pronostique est discutée, approuvée par certains et non retrouvée par d’autres en analyse

multivariée. Ce marqueur a été dosé chez 6 de nos malades et s’est révélée toujours élevé sauf

pour un malade.

3.3. Férritine :

C’est une protéine de transport et du stockage du fer qui est synthétisée en quantité

anormale par certaines cellules cancéreuses. La ferritinémie est élevée si le neuroblastome est

métastatique (stade 4) ou avec une extension locorégionale (stade 3). Sa valeur pronostique

est le plus souvent effacée par sa corrélation avec d’autres facteurs biologiques. Le dosage de

cette protéine n’a été rapporté que chez 5 de nos malades, elle était élevée chez 3 malades et

normale chez les 2 autres. Dans la littérature, la férritine a été dosée chez 2 cas seulement et

elle était élevée [2,16].


16

3.4. Neurone specific enolase (NSE) :

La NSE est une enzyme de la glycolyse non spécifique des neuroblastomes. Son intérêt

est plutôt pronostique, car son taux augmente avec le stade et a un impact négatif sur la survie.

Cependant, il n’a pas de valeur indépendamment des autres facteurs pronostiques.

4. Apport de l’imagerie :

4.1. Imagerie de la tumeur primitive :

Elle a pour but de localiser anatomiquement la tumeur, de préciser ses mensurations et

ses rapports avec les vaisseaux et les organes de voisinage, permettant ainsi d’évaluer son

opérabilité.

Echographie abdominale :

L’échographie est l’examen de première intention quand la tumeur est abdominale ou

pelvienne. C’est un examen simple, ne nécessitant pas de prémédication, anodin et répétable,

son caractère non invasif le rend utile dans la surveillance sous traitement.

Tomodensitométrie abdominale ou abdomino-pelvienne :

Le scanner permet de localiser avec précision la tumeur primitive et donne une vision

globale de l’espace anatomique concerné. Il permet la mensuration de la tumeur, établit ses

rapports avec les organes de voisinage et les vaisseaux, évalue l’existence de kystes et de

calcifications et recherche les adénopathies satellites. Aussi, cet examen peut visualiser une

extension intra rachidienne de la tumeur à travers un foramen intravertébral, tumeur dite «en

sablier».

On distingue trois stades d’extension loco régionales identifiables au scanner :

Tableau 1 : Stades d’extension locorégionales observables au scanner (IGR 2004)

Stades Particularités anatomiques tumorales

I Tumeur nettement séparée des structures de voisinage, en particulier des

vaisseaux, par un liseré graisseux.

II Tumeur volumineuse et/ou située au contact des axes vasculaires qu’elle

refoule sans qu’il soit possible de savoir s’il s’agit d’un simple contact ou

d’une adhérence.

II Tumeur englobant un ou plusieurs axes vasculaires non résécables, tel que

l’aorte et ses principales branches collatérales : tronc cœliaque et les artères

mésentériques supérieures et inférieures.


17

Imagerie par résonance magnétique (IRM) :

L’IRM est complémentaire du couple échographie-scanner. Elle est surtout très

performante pour visualiser les tumeurs en sablier, et est donc l’examen de choix pour ces

tumeurs. Au niveau rétro péritonéal, cet examen permet un excellent bilan quel que soit le

volume de la masse, il évalue au mieux les adénopathies, les rapports avec les vaisseaux,

l’extension intrarachidienne ou l’infiltration médiastinale postérieure éventuelle et il permet

également de dépister des lésions vertébrales dans le champ de l’examen. Malheureusement,

cet examen n’a été réalisé chez aucun de nos malades à cause de son coût élevé.

L’analyse du scanner ou de l’IRM permet de décider de l’opérabilité de la tumeur au

terme d’une discussion impliquant oncologues, radiologues et chirurgiens. Une tumeur est

opérable quand une exérèse complète peut être faite sans risque de complication ni sacrifice

d’organe.

La radiologie conventionnelle :

- La radiographie thoracique reste systématique, c’est le premier examen réalisé en cas

de point d’appel thoracique. Par ailleurs, il peut montrer un élargissement d’un espace inter

pédiculaire sur le rachis évocateur d’une extension en sablier, ou bien une atteinte osseuse

ostéolytique. Il peut montrer des métastases pulmonaires qui sont exceptionnelles lors du

diagnostic.

- L’abdomen sans préparation n’est pas indispensable au diagnostic. Lorsqu’il est

réalisé, on peut retrouver un syndrome de masse opaque refoulant les clartés digestives et

contenant de fines calcifications punctiformes. Il peut aussi montrer des modifications

osseuses liées aux extensions intrarachidiennes et foraminales.

4.2. Imagerie des métastases :

Près de 60% des patients atteints de neuroblastome sont porteurs de métastases au

moment de diagnostic. Leur siège est médullaire, osseux ou les deux, dans 82% des cas.

Métastases osseuses :

La scintigraphie à la MIBG (méta-iodo-benzyl-guanidine) est un examen à la fois

sensible et spécifique. Quand la tumeur fixe la MIBG, ce qui est le cas dans 95% des

neuroblastomes, elle permet d’établir une cartographie de la maladie. Ainsi cet examen

permet de confirmer la localisation principale de la tumeur primitive et de détecter


18

d’éventuelles localisations secondaires ostéomédullaires et osseuses. La spécificité de cette

technique approche 100 %.

La scintigraphie au diphosphonate marquée au technétium 99m : Ce n’est que lorsque la

tumeur primitive ne fixe pas la MIBG qu’une scintigraphie au technétium 99 est pratiquée à

la recherche de métastases osseuses. Cependant cet examen n’est pas spécifique de la maladie,

il est moins sensible et permet d’évaluer moins finement la réponse au traitement. Dans notre

série un seul malade a bénéficié de la scintigraphie à la MIBG et trois autres ont bénéficié de

la scintigraphie au technétium 99m.

Les radiographies du squelette ont un rôle limité et ne sont pas nécessaires excepté pour

préciser des lésions douteuses trouvées sur la scintigraphie osseuse.

Métastases médullaires :

Les métastases médullaires sont recherchées par les myélogrammes et les biopsies

médullaires qui sont prélevés dans des sites différents, deux sites différents doivent être

évaluables avec deux techniques différentes. Tous nos malades ont bénéficié d’un

médullogramme au niveau des 2 crêtes alors que seulement trois d’entre eux ont bénéficié

d’une biopsie ostéo-médullaire complémentaire. Ainsi l’évaluation de l’extension

ostéomédullaire est fondée sur les prélèvements de moelle et la scintigraphie à la MIBG,

technique de référence permettant une évaluation globale de la maladie.

Autres métastases :

La radiographie thoracique : on se contente du cliché standard de face des poumons, à

la recherche d’éventuelles localisations pulmonaires ou pleurales. Or les métastases

pulmonaires sont exceptionnelles.

L’échographie et le scanner abdominal : permettent en même temps que le bilan de la

tumeur primitive de rechercher l’existence de métastases hépatiques.

Le scanner cérébral : est utilisé pour étudier les atteintes osseuses et épidurales du crâne,

aussi il est nécessaire en cas de localisation métastatique orbitaire.

Dans notre série un seul des deux malades présentant le syndrome de Hutchinson a

bénéficié d’une TDM crânio-cérébro-orbitaire, faute de moyens.


19

4.3. Apport de l’imagerie dans la surveillance :

La tumeur primitive

Pour les localisations abdominopelviennes, l’évaluation de la réduction de volume

tumoral sous chimiothérapie est réalisée par échographie. La fréquence des contrôles est

dictée par les protocoles. L’imagerie postopératoire doit être réalisée environ à un mois de

l’intervention, avec la même technique d’imagerie qu’en préopératoire, à la recherche d’un

reliquat tumoral.

Les localisations secondaires

La surveillance des localisations secondaires ostéomédullaires repose sur la

scintigraphie à MIBG si elle est disponible, sinon sur l’IRM. Celle des localisations

hépatiques repose sur l’échographie.

5. Caractéristiques histo-pathologiques :

Le diagnostic de neuroblastome est fortement suspecté sur l’ensemble des arguments

cliniques, biologiques et radiologiques précédemment décrits. Il doit être confirmé par une

analyse histologique d’une biopsie ou par la présence de cellules tumorales typiques dans la

moelle osseuse (aspiration ou biopsie). Microscopiquement, la tumeur se compose de

neuroblastes qui sont des petites cellules rondes indifférenciées et volontiers groupés en

rosettes, il existe des formes plus différenciées prenant un aspect ganglioneural, et l’on parle

alors de ganglioneuroblastome. A un degré de plus, la tumeur a un aspect de ganglioneurome

avec des cellules ganglioneurales matures et des éléments schwanniens fusiformes sans

contingent neuroblastique. On distingue alors :

- Les neuroblastomes (à stroma pauvre), composés à plus de 50% de neuroblastes et de

substance fibrillaire (indifférenciés, peu différenciés, ou en voie de différenciation).

- Les ganglioneuroblastomes (à stroma riche) composés de plus de 50% de tissu

stromal ganglioneuromateux (nodulaires, mélangés, ou borderline).

- Et les ganglioneuromes bénins composés exclusivement d'éléments matures (cellules

ganglionnaires et cellules de Schwann).

La forme particulière du neuroblastome in situ est connue depuis longtemps des

pathologistes et représenterait un simple retard à la régression spontanée des neuroblastes

fœtaux. Il existe des classifications anatomopathologiques pour le neuroblastome, et aucune

ne peut être proposée sur un prélèvement cytologique. Elles ne sont applicables que sur une


20

pièce d’exérèse chirurgicale, avant toute chimiothérapie. La classification histopronostique de

Shimada (Shimada 1984) reste la référence. Elle est basée sur l'âge de l'enfant et sur 3 critères

histologiques : la richesse du stroma, le grade de différenciation et l'index mitotique et

caryorrhectique (MKI).

Critères histologiques de mauvais pronostic (Shimada):

- Neuroblastome à stroma riche nodulaire

- Neuroblastome à stroma pauvre avec :

Âge > 5 ans

Histologie indifférenciée après 1,5 an

MKI > 100 après 1,5 an

MKI > 200 avant 1,5 an

Actuellement, on utilise la classification INPC (International Neuroblastoma Pathologic

Classification) où les critères morphologiques ont été standardisés. Celle-ci est largement

inspirée de la classification Shimada.

Tableau 2 : Classification INPC


21

En combinant cette classification histologique (différenciation) avec l’âge, le MKI et la

présence de calcifications, on peut distinguer des groupes histopronostiques :

- Les formes de pronostic défavorable :

Stroma riche nodulaire,

Stroma pauvre et :

Âge > 5ans,

Histologie indifférenciée et âge entre 1.5 et 5ans,

Histologie différenciée et MKI >100,

Âge <1.5 ans et MKI >200.

- Les formes de pronostic favorable :

Stroma riche, sans nodule

Stroma pauvre et :

âge <1.5 ans et MKI <200,

âge entre 1.5 et 5ans,

histologie différenciée et MKI <100.

Dans les séries précédentes de neuroblastomes bilatéraux, les tumeurs sont d’histologie

le plus souvent favorable selon la classification de Shimada [6,18,12,15]. Dans notre série 4

malades ont été opérés, et les types anatomopathologiques retrouvés après examen des pièces

opératoires sont : des neuroblastomes bien différenciés chez 2 cas, un neuroblastome peu

différencié chez un cas, et des neuroblastomes en voie de différentiation chez un cas lors de sa

première chirurgie, puis un ganglioneuroblastome mélangé à stroma riche lors de sa 2e

chirurgie.

6. Apport de la cytogénétique et de la biologie moléculaire :

Le comportement agressif des tumeurs à histologie défavorable est fortement corrélé

avec l’amplification de l’oncogène NMYC, premier oncogène relevant dans le

neuroblastome. Le NMYC est un proto-oncogène localisé sur le bras court du chromosome 2,

qui, dans le neuroblastome, peut être amplifié jusqu’à plusieurs centaines de copies de gène

par cellule. L’amplification de cet oncogène de plus de 10 copies est fortement associée à une

histologie défavorable, à un stade avancé de la pathologie, à un comportement tumoral

agressif et à un risque élevé de rechute. Le statut de l’oncogène NMYC est devenu un facteur

pronostique essentiel, décisionnel pour le traitement. Et une perspective d’avenir consistera à


22

rechercher l’amplification de cet oncogène dans le sérum des patients, comme cela a déjà été

prouvé.

Le contenu en ADN des cellules malignes joue un rôle pronostique surtout chez les

enfants pendant leur première année de vie. Une hyperploïdie, le plus souvent une triploïdie

est essentiellement observée dans les neuroblastomes survenant chez les enfants de moins

d’un an et d’évolution favorable, au contraire, la diploïdie des neuroblastomes à une

diminution de la survie et de la survie sans événement. Ce facteur pronostic est en partie

corrélé à l’amplification de NMYC.

Les anomalies génétiques telles que les pertes et les gains de certaines régions

chromosomiques sont des manifestations fréquentes dans les tumeurs malignes.

Tableau 3 : Anomalies chromosomiques récurrentes observées dans les neuroblastomes

Anomalie

chromosomique

Locus impliqué Corrélation avec

l’amplification NMYC

Signification pronostique

globale

17q+ 17q21-qter oui (directe) Défavorable

1p- 1p36 oui (directe) Défavorable

11q- 11q23 oui (inverse) Défavorable

14q- 14q23-qter oui (inverse) Incertaine

Les neurotrophines jouent un rôle critique dans le développement du système nerveux

sympathique, notamment le nerve growth factor (NGF) et le brain derived neutrophic factor

(BDNF). Ils se lient à la cellule par des récepteurs «Trk» de la famille des tyrosines kinases.

Or l’expression de ces récepteurs aux neurotrophines «Trk» est perturbée dans le

neuroblastome. Un niveau d’expression élevé de TrkA, récepteur du facteur de croissance

nerveux (NGF), est corrélé à l’absence d’amplification de NMYC et à un pronostic favorable,

alors que l’expression de TrkB, récépteur d’une autre neurotrophine, BDNF, est liée à

l’amplification de NMYC et à un pronostic défavorable.

CD44 est une molécule impliquée dans les interactions intercellulaires et entre cellule et

matrice extracellulaire. L’absence d’expression de CD44 est associée à un pronostic

défavorable alors que son expression permet de définir un sous groupe de patients de

pronostic favorable, même parmi les stades 3 et 4. Son expression est inversement corrélée à

l’amplification de NMYC.


23

Dans notre série, la recherche de l’amplification de l’oncogène NMYC n’a été faite chez

aucun de nos malades, par défaut de réalisation au laboratoire et de son coût élevé. Alors que

dans les cas de neuroblastomes bilatéraux rapportés dans la littérature, 6 cas sur 30

documentés ont une amplification de cet oncogène, et sont tous décédés [4,7,19], y compris

les tumeurs stade IV S. Dans une étude multicentrique impliquant 29 cas IVS, seulement 4

avaient une amplification MYCN et ont tous survécu [20] ; ceci peut s’expliquer par le petit

nombre de ces tumeurs amplifiant MYCN et par la biologie particulière de la tumeur dans ce

groupe d'âge [7].

7. Classifications pronostiques :

De nombreuses classifications des neuroblastomes existent sans que l’on puisse

démontrer la supériorité de l’une par rapport à l’autre. Elles sont utiles aux cliniciens et leur

permettent un langage commun. Leur objectif est de définir, de la façon la plus précise

possible, des groupes pronostiques. Ces groupes permettent d’adapter l’intensité thérapeutique

au risque de la maladie.

7.1. Classification EVANS :

C’est la plus ancienne. Il s’agit d’une classification anatomique applicable au moment

du diagnostic permettant une évaluation pronostique en fonction de l’extension de la maladie.

STADES DEFINITIONS

1 Tumeur limitée à l’organe ou à la structure d’origine.

2 Tumeur étendue en dehors de son organe ou de sa structure d’origine, sans dépasser

la ligne médiane.

Les ganglions régionaux homolatéraux peuvent être envahis.

3 Tumeur étendue par continuité au delà de la ligne médiane.

Les ganglions régionaux envahis peuvent être bilatéraux.

4 Tumeur envahissant le squelette, les organes, les tissus mou, les ganglions à distance.

Autre que les stades 4S.

4 S Tumeur stade 1 ou 2 avec métastases limitées au foie, à la peau, à la moelle osseuse.

Sans atteinte radiologique du squelette.


24

7.2. Classification INSS (International Neuroblastoma Staging System):

C’est la classification la plus utilisée, dérivée de la classification d’EVANS. Il s’agit

d’une classification chirurgicale, elle n’est donc applicable qu’aux patients opérés d’emblée.

STADES DEFINITIONS

Stade 1 Tumeur localisée, exérèse macroscopiquement complète avec ou sans résidu

microscopique, d’éventuels ganglions collés à la tumeur enlevée en bloc peuvent être

positifs. Les ganglions homolatéraux doivent être histologiquement négatifs.

Stade 2A Tumeur localisée, exérèse macroscopiquement incomplète (selon le chirurgien ou

l'imagerie post opératoire), ganglions homolatéraux non adhérents négatifs en

histologie.

Stade 2B

Tumeur localisée avec exérèse complète ou macroscopiquement incomplète, ganglions

homolatéraux non adhérents positifs, ganglions controlatéraux négatifs.

Stade 3 Tumeur non résécable franchissant la ligne médiane (bord externe de la vertèbre du

coté opposé à la tumeur), avec ou sans envahissement ganglionnaire régionale; ou

tumeur unilatérale localisée avec envahissement des ganglions controlatéraux; ou

tumeur médiane avec extension bilatérale par infiltration (non résécable), ou avec

envahissement ganglionnaire.

Stade 4 Quelle que soit la tumeur primitive avec extension aux ganglions à distance, à la moelle

osseuse, à l’os, au foie, au tissu cutané et/ou d’autres organes (sauf stade 4S).

Stade 4S Age < 1 an, tumeur primitive localisée (définie dans les stades 1, 2A, ou 2B), avec

dissémination limitée à la peau, au foie, et/ou à la moelle osseuse (mais avec

infiltration < 10%, et scintigraphie MIBG négative au niveau du squelette), sans lésion

osseuse radiologique.

7.3. Classification TNM :

La classification TNM est la plus adaptée puisqu’elle comporte, d’une part une

classification par stades cliniques (CS), qui permet de juger de la situation pré thérapeutique,

et d’autre part d’une classification post-chirurgicale (PS) par stades pathologiques, qui permet

d’adapter les traitements locaux postopératoires. Dans cette classification, T définit la tumeur

primitive, N les ganglions lymphatiques régionaux et M les métastases.


25

A. Classification TNM (CS: clinical staging)

Stades T N M

CS1 T1<5 cm N0 M0

CS2 T2 5 < T <10 cm N0 M0

CS3 T< 10 cm N1 M0

CS4 T> 10 cm N1 ou N0 M0

CS4S Tout T Tout N M1

CS5 Idem classification d’EVANS

T MULTIFOCALE

Tout N

Tout M

B. Classification TNM post-chirurgicale (PS)

Stade Qualité d’exérèse Métastases

PS1 Exérèse complète de la tumeur sans ganglion envahis PM0

PS2 Exérèse complète de la tumeur et des ganglions envahis PM0

PS3 A Résidu microscopique de la tumeur et/ou des ganglions PM0

PS3 B Résidu macroscopique de la tumeur et/ou des ganglions PM0

PS3 C Simple biopsie de la tumeur et/ou des ganglions PM0

PS4 Tout type d’exérèse PM1

7.4. Classification de « pediatric oncology group » POG :

Cette classification prend en considération la présence d’ADP régionales métastatiques ;

- Stade A : résection complète de la tumeur primitive avec résidu microscopique. ADP

régionales homolatérales non adhérentes sont histologiquement indemnes. ADP adhérentes à

la surface ou dans la tumeur primitive pouvant être envahis. Si la tumeur primitive est

abdominale ou pelvienne, le foie est histologiquement indemne.

- Stade B : résection incomplète de la tumeur primitive, les ADP et le foie sont

histologiquement indemnes.

- Stade C : résection complète ou incomplète de la tumeur primitive. Les ADP non

adhérentes à la tumeur primitive sont envahies. Le foie est histologiquement indemne.

- Stade D : métastases à distance (ADP, foie, peau, moelle osseuse, os…)

- Stade Ds : enfant<1 an avec stade IVS.


26

7.5. Classification clinico-biologique pronostique de Brodeur :

Cette classification s’appuie sur des critères pronostiques cliniques (âge, stade au

diagnostic), biologiques (catécholamines urinaires), histologiques (Shimada, CD44) ainsi que

cytogénétiques (ploïdie, perte d’hétérozygotie 1p36) et moléculaires (amplification de

NMYC, expression de TrkA). Cette la classification utilisée aux Etats-unis pour la prise en

charge thérapeutique.

Dans notre cohorte, nos patients ont été classés selon la classification d’EVANS, et 25%

des neuroblastomes surrénaliens bilatéraux étaient stade IVS, alors que ce stade a représenté

50% des cas rapportés dans la littérature [4,7,15,16,17]. Il y a donc, dans les séries de

neuroblastomes bilatéraux une proportion plus importante de stades IVS que dans la

population générale des neuroblastomes où leur fréquence est d’environ 10%. Concernant les

autres stades, notre série comporte 4 cas stade IV (50%), dans la littérature 14 cas identiques

ont été rapportés (20,5%). Le nombre de stades III est identique dans notre série et dans les

cas publiés, un seul cas a été rapporté aussi bien dans notre étude que dans la littérature. Les

stades I et II n’ont pas été signalés dans notre série, alors que dans la littérature, 11 cas de

stade I (16,1%) et 2 cas de stade II (2,9%) ont été rapportés [4,7,15,16,17].

8. Prise en charge thérapeutique :

Les thérapies actuelles utilisées dans le neuroblastome sont : la chirurgie, la

chimiothérapie, la radiothérapie et la greffe des cellules souches hématopoïétiques. La notion

d’opérabilité est un élément majeur dans le choix da la stratégie thérapeutique du

neuroblastome.

L’extrême hétérogénéité des neuroblastomes conduit à une stratégie thérapeutique

reposant sur la stratification selon l’évaluation pronostique, ainsi une prise en charge au profit

de deux stratégies (tableau A) :

Dans le cas des tumeurs à pronostic favorable : l’allégement de la thérapie est préconisé

avec l’utilisation parfois seule de la chirurgie.


27

Dans le cas de tumeurs agressives : la tendance est à l’intensification de la prise en

charge avec l’utilisation de la chirurgie combinée à la chimiothérapie, la radiothérapie et

parfois la greffe des cellules souches autologues. En se basant sur l’INSS, l’INPC et

l’identification de nombreuses caractéristiques biologiques et génétiques comme des facteurs

de risque et prédicteurs de résultats, un système thérapeutique basé sur le risque a été

développé pour déterminer le traitement. Et les nouveaux protocoles actuels catégorisent les

patients à faible risque, à risque intermédiaire et à haut risque en se basant sur leurs facteurs

pronostiques (tableau B).

Tableau A: Les facteurs pronostiques dans le neuroblastome

Abréviations: LDH=Lactate dehydrogenase; NSE=neurone-specific enolase FL=full-length

transcript; MRP=multidrug-related protein.

8.1. La prise en charge du neuroblastome bilatéral en fonction du groupe

de risque :

Cette classification en trois groupes de risque va permettre de planifier une prise en

charge bien ciblée associant selon le besoin la chirurgie seule ou la chirurgie associée à la

chimiothérapie et/ou à la radiothérapie. On distingue trois groupes de risque : groupe à faible

risque, groupe à risque intermédiaire et groupe à haut risque.


28

Tableau B: Children’s Oncology Group (COG): Neuroblastoma risk-group schema.

Le groupe à faible risque se résume, comme décrit dans le tableau ci-dessus, en tout

neuroblastome localisé (stade 1 ou 2) avec une biologie et une histologie favorable (c.à.d. sans

amplification de l’oncogène NMYC, pas d’hyperploïdie et bien sur un type histologique peu

ou en voie de différenciation) ou les enfants avec un stade 4S avec une biologie et une

histologie favorable. Ce groupe nécessite une thérapie minime, et la majorité des enfants

peuvent être traités par chirurgie seule. La chirurgie est la première ligne thérapeutique pour

la maladie localisée quand la masse est opérable et dont l’objectif est la résection totale de la

masse tumorale sans laisser de résidu. Une faible dose de chimiothérapie assure un excellent

pronostic pour les tumeurs localisées de faible risque inopérables d’emblée.

Le groupe à risque intermédiaire est constitué de patients de tout âge avec un stade 3

ou les patients de moins de 18 mois avec un stade 4 et qui ont une biologie favorable. La prise

en charge dans ce deuxième groupe consiste en une chimiothérapie à dose modérée ayant

pour objectif de réduire la taille de la tumeur et de la rendre ainsi opérable. Vincristine,

Cyclophosphamide, Etoposide, Ifosfamide, Doxorubicine, Cisplatine et Carboplatine sont les

drogues les plus utilisées dans la majorité des protocoles thérapeutiques et qui ont donné,

selon le Paediatric Oncology Group, d’excellents résultats dans les neuroblastomes à risque

intermédiaire sans amplification de l’oncogène NMYC, et avec hyperploïdie. Les résultats

étaient moins favorables dans les cas avec diploïdie et amplification de l’oncogène.


29

Le groupe à haut risque comprend les tumeurs localisées avec des facteurs biologiques

défavorables et les neuroblastomes de stade 4 après 18 mois. La stratégie thérapeutique est

complexe, faisant intervenir une phase d’induction par chimiothérapie intensive et chirurgie

de la tumeur primitive, une consolidation par un traitement myélo-ablatif (chimiothérapie à

haute dose puis autogreffe de moelle osseuse), puis un traitement de la maladie résiduelle

minime par un traitement d’entretien (acide 13-cis rétinoïque).

8.2. La prise en charge du neuroblastome bilatéral selon l’INGR

(International Neuroblastoma Group Risk)

Un nouveau système de classification pré thérapeutique basé sur 13 facteurs

pronostiques, cliniques, biologiques, génétiques et histologiques a été récemment développé

par l’INGR afin d’élaborer des protocoles de prétraitement en fonction de risque, applicables

dans le monde entier (tableau C).

Pour les patients à faible risque, l’excision chirurgicale de la tumeur est généralement

curative et permet d’éviter les risques liés à la chimiothérapie. Les patients à risque

intermédiaire sont généralement traités par la chirurgie et la chimiothérapie. Des études visant

à minimiser les régimes thérapeutiques pour ces groupes de patients sont en cours [11].

Le mauvais pronostic des patients à haut risque justifie un régime thérapeutique

beaucoup plus intense, comprenant l’association de la chimiothérapie suivie d’une excision

chirurgicale complète (si possible), une radiothérapie pour atteindre le contrôle local, un

traitement myélo-ablatif avec greffe de la moelle osseuse, et une thérapie biologique [11].

8.3. Le traitement chirurgical

La chirurgie est un élément clé dans le traitement des neuroblastomes. C’est l’élément

capital du traitement des neuroblastomes localisés, car elle peut être le seul traitement

nécessaire. Les critères d’opérabilité ont été définis grâce à un important travail de

coopération entre radiologues et chirurgiens pédiatres. Dans les tumeurs inopérables

initialement, la chirurgie sera faite après réduction du volume tumoral par chimiothérapie néo

adjuvante qui permet d’augmenter les possibilités d’exérèse complète et limiter les

complications chirurgicales. Dans les tumeurs métastatiques, la place de la chirurgie est

controversée. Elle sera pratiquée secondairement après obtention d’une bonne régression des

métastases. Dans les neuroblastomes IVS où la chirurgie n’a qu’un rôle marginal, on peut

comprendre qu’une tentative d’exérèse ne soit recommandée qu’en absence de risques

opératoires majeurs.


30

Dans la localisation surrénalienne bilatérale, en plus du risque vasculaire, il existe un

risque de défaillance surrénalienne si une chirurgie radicale est effectuée, raison pour laquelle

plusieurs études plaident contre une approche chirurgicale agressive [4].

Dans notre série tous les malades ont reçu une chimiothérapie première, contribuant à

réduire les tumeurs surrénaliennes bilatérales chez tous les patients, à rendre opérable un cas,

et à la mise en rémission des métastases dans les autres cas. Quatre de nos patients (sur les

six qui ont poursuivis le traitement) ont eu une chirurgie surrénalienne : une surrénalectomie

unilatérale et 3 surrénalectomies bilatérales subtotales avec une surrénalectomie totale de la

plus grosse tumeur et énucléation ou résection partielle de la plus petite tumeur, donc une

chirurgie conservatrice visant à préserver la fonction surrénalienne et éviter au malade la

morbidité d’une insuffisance surrénalienne, ceci rejoint la littérature qui suggère que la

préservation de la fonction surrénalienne est convenable et que la surrénalectomie bilatérale

totale doit être limitée aux cas avec glandes irrécupérables, alors que la surrénalectomie

unilatérale avec énucléation controlatérale ou résection partielle est une option acceptable

[18,12].

Pour Pagès et al [4], la stratégie thérapeutique pour ce groupe particulier de tumeurs

pourrait être similaire à celle utilisée pour le neuroblastome unilatérale, à l'exception de la

chirurgie. Cependant, la faible incidence de rechute et le risque d'insuffisance surrénalienne si

la chirurgie radicale est effectuée, plaident contre une approche chirurgicale agressive. Pour

cet auteur le traitement des tumeurs bilatérales avec la même stratégie thérapeutique des

tumeurs unilatérales a donné des résultats similaires en termes de survie. Hiyama et al [18]

recommandent l’excision chirurgicale conservatrice, car la plupart des neuroblastomes

multifocaux ont un faible potentiel de malignité et ont généralement de bons pronostics. La

surrénalectomie bilatérale totale n’est pas requise et il faut tenter de préserver la fonction

surrénalienne, avec un minimum d’envahissement.

Nos deux malades stades IVS avec un syndrome de Pepper ont été traités initialement

par une chimiothérapie seule même en absence de signes de menace chez un cas. Alors que

dans la littérature l’abstention initiale est une attitude thérapeutique employée classiquement

dans les neuroblastomes IVS non menaçants, étant donné la possibilité de régression

spontanée, et la chimiothérapie s’emploie secondairement en cas de progression tumorale ou

de non opérabilité avant d’effectuer le geste chirurgicale. Les modalités chirurgicales utilisées

dans le neuroblastome stade 4S (unilatéral ou bilatéral), surtout chez les nourrissons, ne se

sont pas clairement standardisées. Comme le stade 4S peut régresser spontanément, nous


31

suggérons que la surrénalectomie bilatérale dans la maladie 4S doit être évitée afin de

prévenir l'insuffisance surrénalienne potentielle [19,2,6].

Nos malades stade IV ont été traités par chimiothérapie première jusqu’à la rémission

des métastases, suivie de la chirurgie. Ceci rejoint la littérature où l’exérèse de la tumeur

primitive ne s’envisage qu’après avoir obtenu le contrôle des métastases. La balance

bénéfice/risque doit être évaluée en fonction de l’âge de l’enfant et de la présence d’une

amplification NMYC dans la tumeur. Hsu et al proposent que la résection complète ne soit

pas réalisée à tout prix si la tumeur amplifie NMYC [22]. Aussi le risque de récidive locale

augmente en présence de NMYC amplifié et la radiothérapie du lit tumoral a été proposée

pour prévenir la récidive locale.

Donc dans les cas publiés des neuroblastomes bilatéraux, l’évolution des stades IV

apparait beaucoup plus liée à la biologie de la tumeur qu’à la bilatéralité de l’exérèse

[4,13,16] et l'excision bilatérale doit être évitée, sauf dans le cas des tumeurs amplifiant

NMYC [4]. Il a été montré que la majorité des enfants avec un neuroblastome localisé de

stades INSS 1 et 2 peuvent guérir par la chirurgie seule, et que la qualité de l’exérèse

chirurgicale n’influence pas la survie. Ceci est vrai même pour les formes bilatérales.

Chez les enfants porteurs d’un neuroblastome plus avancé (même non métastatique)

INSS 3 ou stade III d’Evans, toutes localisations comprises, le bénéfice d’une exérèse large a

été évoqué. Dans les formes bilatérales, notre malade ainsi que le seul cas stade 3 publié dans

la littérature [18], ont subi une chirurgie conservatrice avec surrénalectomie bilatérale

subtotale avec de bons résultats (les deux cas sont vivants), donc la qualité de l’exérèse ne

semblait pas avoir d’influence significative sur la survie.

Dans notre série 2 de nos 8 cas sont décédés, un cas stade 4S avec un syndrome de

Pepper compliqué de détresse respiratoire, et l’autre cas avait plus d’un an avec une maladie

stade 4. Un seul cas seulement a rechuté, il s’agit d’une récidive locale au niveau de la

surrénale reséquée partiellement, nécessitant une surrénalectomie totale de la glande restante

avec développement d’une insuffisance surrénalienne et la mise en route d’un traitement

hormonal substitutif, ce cas est décédé.

Dans la littérature il a été souligné que les neuroblastomes multifocales ont

généralement des caractéristiques biologiques favorables et un bon pronostic [18]. Toutefois,

un nombre considérable de cas rapportés de tumeurs surrénaliennes bilatérales sont décédés

de la maladie [13,19], et certains avaient des métastases généralisées et particulièrement


32

agressives [19]. Pederivia et al ont conclu que le pronostic de ce groupe particulier de

neuroblastomes est incertain et que la mortalité est élevée [7]. Alors que Pagès et al ont

montré de bonnes survies globales (79% à 5 ans) concluant que la majorité des

neuroblastomes bilatéraux ont un pronostic favorable, sauf ceux qui présentent des facteurs de

risque, tels que l’amplification de NMYC [4] et que ces derniers sont comparables aux cas de

neuroblastome unilatéral à haut risque avec les mêmes caractéristiques de mauvais pronostic.

Le pronostic des neuroblastomes surrénaliens bilatéraux avec un syndrome de Pepper est

favorable du fait de l’âge inférieur à un an, de l’absence des métastases osseuses et d’une

absence d’une amplification du gène NMYC dans la majorité des cas [6]. Dans les cas

rapportés dans la littérature, plusieurs nourrissons avec maladie stade 4S sont décédés

rapidement après le diagnostic [4,19], ils avaient tous un syndrome de Pepper avec détresse

respiratoire. Ceci rejoint notre cas avec syndrome de Pepper compliqué de détresse

respiratoire, qui est décédé un mois après le diagnostic. Dans les précédentes séries la rechute

est peu fréquente, en effet 5 cas seulement ont rechuté parmi les cas publiés de

neuroblastomes bilatéraux, 3 d’entre eux sont décédé [2,4]. La majorité des enfants décédés

avaient des tumeurs amplifiant le NMYC [4,7,19]. Malheureusement dans notre population,

on n’a pas pu réaliser cet examen puisqu’on n’a pas cette facilité dans notre institution, aussi à

cause de son coût élevé et le manque de moyens des familles.

La chirurgie radicale dans le neuroblastome surrénalien bilatéral est susceptible de

produire des séquelles fonctionnelles importantes, notamment l’insuffisance surrénalienne.

Un seul cas dans notre série a développé une insuffisance surrénalienne après une

surrénalectomie bilatérale totale effectuée en 2 temps et aucun de nos cas ayant subi une

surrénalectomie bilatérale subtotale n’a eu cette morbidité. Dans la littérature, un cas sur les 4

ayant subi une surrénalectomie bilatérale totale a eu une insuffisance surrénalienne [23]. Les 3

autres sont décédés quelques semaines après le diagnostic [7,13]. Et 2 cas seulement sur les

13 qui ont eu une exérèse bilatérale subtotale ont développé cette insuffisance séquellaire

nécessitant un traitement hormonal substitutif à long terme, ces 2 patients sont vivants [4].

Au total, nos résultats suggèrent que les neuroblastomes bilatéraux ont un bon pronostic,

et nos données montrent une excellente survie des enfants traités pour un neuroblastome

bilatéral métastatique en soulignant le risque de séquelles à long terme après une chirurgie

radicale. L’efficacité de la stratégie reposant sur une chimiothérapie préopératoire suggère

que la question de l’opérabilité doit être considérée très attentivement au diagnostic, plutôt

que d’envisager une chirurgie d’emblé aux résultats parfois aléatoires et avec un risque de


33

séquelles potentiellement lourdes. Considérant l’excellent pronostic des enfants en rémission

complète ou partielle et la faible incidence de rechute, laisser un résidu postopératoire parait

acceptable lorsqu’une morbidité importante semble nécessaire pour réussir une exérèse

complète. Et l’objectif de la chirurgie dans le neuroblastome surrénalien bilatéral est de tenter

de préserver la fonction surrénalienne en utilisant une chirurgie conservatrice.

8.4. Chimiothérapie :

La chimiothérapie initiale reste capitale dans la stratégie de traitement du

neuroblastome. En effet il s’agit d’une tumeur chimio sensible et 60% des patients ont des

métastases au moment du diagnostic. Elle concerne tous les patients porteurs d’un

neuroblastome métastatique ou localisé inextirpable. A doses conventionnelles, elle permet

l’amélioration des formes localisées et des formes métastatiques.

Les drogues ayant montré leur efficacité sont : la Vincristine, la Cyclophosphamide,

l’Ifosfamide, le Cisplatine, le Carboplatine, la Doxorubicine et les épipodophyllotoxines

(Etoposide et Téniposide). La majorité des protocoles de chimiothérapie en cours dans le

monde associent ces substances et consistent en l’administration toutes les trois semaines

d’une combinaison de deux ou trois de ces substances. Les principales associations utilisées

actuellement sont : CO (Cyclophosphamide et Vincristine), CADO (Cyclophosphamide,

Vincristine, Doxorubicine), Etoposide-Carboplatine, et Etoposide-Cisplatine.

Pour les tumeurs inopérables d’emblée, la chimiothérapie permet de réduire la taille et

ainsi d’en faciliter l’ablation complète dans un second temps. Et dans le cas des tumeurs

métastatiques, la chirurgie est pratiquée secondairement, après qu’une régression des

métastases a été obtenue par la chimiothérapie d’induction.

Dans la plupart des protocoles, notamment français, le traitement des stades IV des

enfants âgés de plus de 1 an ou ayant une tumeur amplifiant NMYC consiste en une

chimiothérapie conventionnelle d’induction, suivie d’une intensification thérapeutique par

chimiothérapie à haute dose et greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. Cette

attitude thérapeutique permet d’augmenter la survie des patients, notamment lorsque le

NMYC est amplifié. Une fois le traitement d’induction réalisé et si l’enfant est en rémission

au niveau des métastases, le traitement de la tumeur primitive par chirurgie plus ou moins

radiothérapie est envisagé. Dans notre série aucun patient n’a reçu d’intensification

thérapeutique, alors que 4 cas dans la littérature des neuroblastomes bilatéraux ont reçu ce

schéma thérapeutique [4,21].


34

Dans les stades IVS, les nourrissons avec un syndrome de Pepper menacés par des

signes de compression mettant en jeu le pronostic vital, sont traités par chimiothérapie parfois

associée à de la radiothérapie hépatique, dans notre série et dans la littérature [4,6,19]. Ceci

est l’attitude thérapeutique de référence. Dans les autres stades IVS, la chimiothérapie s’est

employée secondairement, en cas de progression tumorale ou de non opérabilité avant

d’effectuer le geste chirurgical [4,6,7,12].

Dans notre série la chimiothérapie conventionnelle d’induction a réduit le volume

tumoral chez tous nos patients qui ont achevé leur traitement, ce qui a permis une chirurgie

satisfaisante avec un minimum de risque, elle a rendu opérable un cas et a contribué à la mise

en rémission des métastases indispensable à la chirurgie chez 3 de nos cas stade IV. Le

protocole utilisé est une alternance CADO et VP16-Carboplatine ou VP16-Cisplatine, et vu

qu’on avait 2 neuroblastomes haut risque, le protocole Haut Risque Neuroblastome Maroc-

2010 a été utilisé chez ces 2 cas prouvant ainsi son efficacité. Ce protocole comprend 5 cures :

Cisplatine-Etoposide ; vincristine-Cyclophosphamide-Adriamycine ; Ifosfamide-Etoposide ;

Carboplatine-Etoposide et Cisplatine-Etoposide. Notre cas stade IVS avec un syndrome de

Pepper non menaçant a été traité par une chimiothérapie conventionnelle en première

intention sans abstention thérapeutique première ; deux cas similaires sont rapportés dans la

littérature [15,17].

8.5. Radiothérapie :

Radiothérapie externe

Le neuroblastome est une tumeur radiosensible. Cependant la place de la radiothérapie

dans la prise en charge actuelle des patients est à définir. Le risque de séquelles chez l’enfant

de moins de 5 ans (grande majorité traités pour neuroblastome) conditionne, pour une large

part, les discussions autour du rapport bénéfice/risque de cet outil thérapeutique. Longtemps

utilisée pour améliorer le pronostic des formes localisées, l’utilisation de chimiothérapies,

plus efficaces, en a limité considérablement les indications. En revanche, la radiothérapie

garde un rôle important dans la prise en charge palliative, en particulier des patients avec

métastases osseuses douloureuses, elle permet un contrôle rapide de la douleur.

Radiothérapie ciblée par iode 131-méta-iodo-benzyl-guanidine :

La MIBG marquée avec de l’iode 131 peut constituer un moyen d’administrer une

irradiation ciblée. Différentes études ont montré un taux de réponse de 30 à 40%. Ce


35

traitement a une efficacité démontrée comme traitement antalgique dans les situations

palliatives, il stabilise également la progression tumorale pendant un temps donné.

Dans notre étude, aucun de nos patients n’a eu un traitement par radiothérapie. Dans les

séries précédentes de neuroblastomes bilatéraux, des cas avec des syndromes de Pepper qui

ont reçu une irradiation hépatique de décompression sont rapportés [4,6,19], aussi 2 cas avec

une tumeur de stade IV ont eu de la radiothérapie au niveau du résidu chirurgical, sont

signalés dans la littérature [4,13].

8.6. Les agents différenciants : Les rétinoïdes

In vitro, l’acide 13-cis rétinoïque diminue la prolifération des neuroblastes, induit une

différentiation, diminue l’expression de NMYC et augmente l’expression de leur récepteur. In

vivo, l’étude de CCG a montré que, quels que soient les traitements reçus antérieurement et le

statut biologique de la tumeur, les patients ayant reçu un traitement d’entretien par l’acide

rétinoïque avaient une probabilité de survie 15% supérieure à ceux qui n’avaient pas reçu ce

traitement. Les résultats de cette étude ont conduit la majorité des équipes dans le monde à

administrer ce traitement aux patients à haut risque. Le Fenrétinide induit une apoptose des

lignées tumorales supérieure à celle des autres rétinoïdes. Cependant, sa place dans le

traitement des neuroblastomes reste à déterminer.

9. Perspectives thérapeutiques :

Le neuroblastome est diagnostiqué dans plus de la moitié des cas au stade métastatique

et 60% des enfants rechutent et décèdent. Par conséquent il est nécessaire d’identifier des

marqueurs plus spécifiques et plus sensibles pour permettre une prise en charge plus précoce

de ces patients mais également de développer de nouvelles thérapies pour les patients

diagnostiqués tardivement et pour lesquels aucun traitement efficace n’est proposé. Les

thérapies anti-angiogéniques ciblent l’angiogénèse tumorale, étape préliminaire à la

dissémination métastatique. Ces thérapies innovantes agissant à un stade tardif du

développement tumoral sont intéressantes chez ces patients diagnostiqués au stade IV et

peuvent représenter une des thérapies futures dans la prise en charge de ces patients.


36

Conclusion


37

Le neuroblastome bilatéral est une entité rare, diagnostiqué autour d’un âge médian de 9

mois et révélé généralement par des symptômes liés aux métastases. La localisation bilatérale

serait liée à une prédisposition génétique et est caractérisée par un pronostic plutôt favorable.

La chirurgie conserve une place centrale dans le traitement du neuroblastome bilatéral,

et l’objectif de l’intervention reste une exérèse complète, à mettre en balance avec les risques

de complications et de séquelles post opératoires. La décision doit être prise dans le contexte

global des autres éléments pronostiques, et l’exérèse complète n’est pas toujours

indispensable. Il est actuellement admis que :

1. Une chimiothérapie première permet d’améliorer l’opérabilité de certaines tumeurs

présentant des facteurs de risque chirurgicaux.

2. Une chirurgie d’emblée expose à la survenue des complications qui peuvent être

évités par une chimiothérapie néo-adjuvante.

3. Une exérèse incomplète est éventuellement préférable à une résection complète avec

des complications.

L’acte chirurgical est toujours soumis à une évaluation bénéfice/risque, et le principal

risque dans la localisation bilatérale de cette tumeur, autre que le risque vasculaire, est le

risque de défaillance surrénalienne si une chirurgie radicale est effectuée ainsi plusieurs

études plaident contre une approche chirurgicale agressive.

Notre travail sur les neuroblastomes surrénaliens bilatéraux montre qu’une exérèse

incomplète permet d’obtenir une survie excellente tout en limitant le risque d’insuffisance

surrénalienne. Et surtout la reconnaissance que la localisation bilatérale est une localisation

favorable.


38

Références


39

[1]. Nickerson HJ. Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with

supportive care or minimal therapy: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol

2000; 18:477–486

[2]. Lo Cunsolo C. Molecular alterations in a case of bilateral adrenal neuroblastoma. Med

Pediatr Oncol 2001; 36:491–493

[3]. Kushner BH. Familial Neuroblastoma : Case Reports, Literature Review and Etiologic

Considerations. Cancer, 1986; 57:1887–1893.

[4]. Perle Maliszewicz Pagès. Bilateral adrenal neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer

2009; 52 :196-202

[5]. Brodeur GM. Neuroblastoma. Biological insights into a clinical enigma. Nat Rev

Cancer 2003;3:203-216.

[6]. Kerdudo C. Neuroblastome surrénalien bilatéral et syndrome de pepper : à propos de

quatre observations Arch Pediatr 2004 ; 11(12) :1450-6

[7]. Pederiva F. Bilateral adrenal neuroblastoma is different. Eur J Pediart Surg 2007; 17

:393-396

[8]. Grosfeld JL. Risk based management of childhood solid tumors. J Am Coll Surg

1999; 189:407-425.

[9]. Brodeur GM. Revision of the international criteria for neuroblastoma diagnosis,

staging and reponse to treatment J Clin Oncol 1993 ;11 :1466-1477

[10]. Knudson AG. Mutation and cancer : neuroblastoma and pheochromocytoma Am J

Hum Genet 1972 ; 24 :514-522

[11]. Barrie SR. Neuroblastoma (chapter 31) Pediatr Surg 2012 ;7 :441-458

[12]. Ishiguro Y. Bilateral adrenal neuroblastoma Eur J Pediatr Surg 1994;4 :37-39

[13]. Kramer SA. Bilateral adrenal neuroblastoma Cancer 1980 ;45(8):2208-12

[14]. Suzuki H. Metachronous bilateral adrenal neuroblastoma Cancer 1985 ;56(6) :1490-2

[15]. Kwan Jong-lee. Heterochronous bilateral adrenal neuroblastoma : stage 4S in early

infancy following resection of stage I lesion in the neonatal period Pediatr Surg Int

2012; 28:59-62


40

[16]. Gupta R. Stage 4S bilateral adrenal neuroblastoma in new born APSP J Case Rep

2014;5(1):9

[17]. Monsaingeon M. Comparative values of catecholamines and metabolites for the

diagnosis of neuroblastoma Eur J Pediatr 2003; 62:397-402

[18]. Hiyama E. Multifocal neuroblastoma : biologic behavior and surgical aspects. Cancer

2000 ; 88(8) :1955-63

[19]. Zaizen Y. Bialteral adrenal neuroblastoma Eur J Pediatr Surg 1997 ;7(5) :304-7

[20]. Tonini GP. MYCN oncogene amplification in neuroblastma is associated with worse

prognosis, exept in stage 4s : the italian experience with 295 children J Clin Oncol

1997 ;15 :85-93

[21]. Yanai T. A rare case of bilateral stage IV adrenal neuroblastoma with multiple skin

metastases in neonate : diagnosis, management, and outcome J Pediatr Surg

2004;39(12) :1782-3

[22]. Brouard J. Neonatal Pepper’s syndrome with bilateral adrenal tumor Arch Fr Pediatr

1990 ;47:543

[23]. Schleiermacher G. Treatment of stage 4s neuroblastoma –report of 10

years’experience of the French Society of Paediatric Oncology (SFOP) Br J Cancer

2003 ;89(3) :470-6.

Documents

Pédiatrique de Rabat.chop.ma/wp-content/uploads/sites/31/2016/06/Le-neuroblastome... · Adénopathies lombo-aortiques, inter-aortico-cave et hilaires ... abdominale chez 3 cas, et