Upload
others
View
23
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Pembuatan dan Karakterisasi Kompleks Inklusi Ketoprofen-β-Siklodekstrin Menggunakan Metode Semprot Kering Untuk
Meningkatkan Laju Disolusi
Rio Bristian Putra, dan Sutriyo
Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok 16424, Indonesia
Email : [email protected]
Abstrak
Ketoprofen merupakan obat antiinflamasi non steroid digunakan untuk mengobati gangguan muskoskeletat dan sendi seperti Osteoarthritis. Kelarutan ketoprofen yang rendah dalam air menjadi masalah utama dalam adsorbsi obat didalam tubuh. Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan ketoprofen adalah membuat komplek inklusi dengan betasiklodekstrin dengan menggunakan metode semprot kering (spray drying) dengan perbandingan 1:1 dan 1:2. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peningkatkan laju disolusi ketoprofen dalam bentuk kompleks inklusi, dan karakterisasi komplek inklusi menggunakan FTIR, XRD dan DSC. Laju disolusi diuji dalam dua medium aquadest dan dapar fosfat 0,05 M pH 7,5. Hasil laju disolusi komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:1) meningkat sebesar 17,6 kali pada menit ke-5. Komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:2) meningkat 21,3 kali pada menit ke-5 dari laju disolusi ketoprofen murni. Medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 menunjukan peningkatan laju disolusi sebesar 1,15 kali pada kompleks inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:1), dan 1,17 kali pada komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:2). Karakterisasi FTIR,XRD,dan DSC menunjukan penurunan derajat kristalin dan terbentuknya komplek inklusi.
Preparation and Characterization Inclusion Complexes of Ketoprofen--β-cyclodextrin Using Spray Dried Methods for Increase Rate of Dissolution
Abstract
Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflamatory drug that is used for treating muskoskeletat and joints disorders like Osteoarthritis. Low solubility ketoprofen in water becomes a major issue in the adsorption of drugs in the body. A way to increase the solubility of ketoprofen is to make an inclusion complex with betacylodextrin using spray dried methods with a ratio 1:1 and 1:2. This study is aimed to determine the increasing of the dissolution rate of ketoprofen in the form of inclusion complex and characterization od inclusion cosists of FTIR,XRD and DSC. Dissolution rate was tested in a medium distilled water and phosphate buffer 0,05 m pH 7,5. Results of the dissolution rate ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:1) increased by 17,6 times in the 5th minute. ketoprofen-betacyclodextrin (1:2) increased by 21,3 times in the 5th minute of the dissolution rate of pure ketoprofen. In phosphate buffer 0,05 M pH 7,5 dissolution rate showed an increase of 1,15 times in ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:1), and 1,17 times in ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:2). Characterization FTIR, XRD and DSC showed a decrease in the degree of crystalline and formation of inclusion complex.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Keywords : Ketopofen, Betacyclodextrin, Inclusion Complex, Spray Dryer, XRD, FTIR, DSC, Dissolution. Pendahuluan Kelarutan obat memiliki pengaruh terhadap laju disolusi obat serta terardsobsinya
obat dalam tubuh dan bioavaibilitas obat (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).
Sehingga apabila kelarutan obat rendah maka akan mempengaruhi bioavaibilitas obat
didalam tubuh (Lieberman, Lachman, & Schwartz, 1989; Talari, Mostafavi, &
Nockhodchi 2010). Berdasarkan Biopharmaceutics Classification System (BCS) Obat
kelas II mempunyai kelarutan rendah (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).
Ketoprofen merupakan obat anti-inflamasi non steroid (OAINS), turunan asam
propionat yang memiliki khasiat antiinflamasi, analgesik dan antipiretik. Ketoprofen
digunakan untuk mengobati gangguan muskoloskeletal dan sendi seperti
osteoarthritis dan pneumatoid arthritis (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).
Ketoprofen termasuk golongan obat dengan kelarutan rendah karena termasuk
golongan obat BCS kelas II. senyawa obat dengan permeabilitas membran tinggi dan
solubilitas rendah, sehingga laju disolusi ketoprofen merupakan faktor penentu dari
jumlah obat yang diabsorbsi (Allen, Popovich, & Ansel, 2010).
Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan dan disolusi Ketoprofen dapat
dikembangkan kompleks inklusi menggunakan siklodekstrin. (Hladon, Pawlaczyk, &
Szafran, 1999; Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014). Pada kompleks inklusi terbentuk
molekul obat akan terjerap didalam rongga siklodekstrin yang bersifat hidrofobik.
Dan pada bagian luar siklodekstrin merupakan hidrofilik sehingga mudah larut dalam
air (Asyarie, Noerono, & Yenti, 2007). Ketoprofen memiliki gugus gugus fenil non
polar yang dapat masuk kedalam rongga siklodekstrin yang bersifat lipofilik
(Loftsson, Jarho, Masson, & Jarvinen, 2005). Sehingga dapat meningkatkan kelarutan
ketoprofen. Namun untuk saat ini masih belum ditemukan kompleks inklusi obat dari
zat aktif lain yang digunakan oleh industri farmasi.
Metode yang digunakan dalam pembuatan kompleks inklusi ketoprofen pada
penelitian ini menggunakan metode semprot kering (spray drying). Pada metode
semprot kering bahan inti terdispersi atau larut dalam polimer kemudian
disemprotkan dalam bentuk droplet melalui udara panas dan selama proses ini bahan
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
aktif akan terperangkap didalam matriks polimer.
Kompleks inklusi ketoprofen dengan β-siklodekstrin pada penelitian ini akan dibuat
menggunakan perbandingan molar 1:1 dan 1:2 menggunakan metode semprot kering
(spray drying) serta karakterisasi dengan, uji disolusi, differential scanning
calorimetry (DSC), fourier-transform infrared (FTIR), dan) x-ray dirractometer
(XRD).
Tinjuan Teoritis
Ketoprofen
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propionat merupakan obat anti-inflamasi non
steroid (OAINS), turunan asam propionat yang memiliki khasiat antiinflamasi,
analgesik dan antipiretik. Ketoprofen digunakan untuk mengobati gangguan
muskoskeletat dan sendi seperti osteoarthritis dan pheumatoid arthritis (Widjaja,
Radjaram, & Widi, 2014). Ketoprofen praktis tidak larut dalam air. Ketoprofen
mudah diserap dari saluran pencernaan (Salman, Meryza, & Noviza, 2013).
Mekanisme anti-inflamasi ketoprofen dengan menghambat efek prostaglandin dan
sintesis leukotrien untuk mengaktifkan antibradikinin. Ketoprofen cepat diserap
dalam tubuh dengan puncak plasma terjadi pada waktu 30 menit. Penggunaan
ketoprofen dalam jangka panjang dapat menyebabkan Cardiovascular Thrombotic
Events, Hipertensi, Gagal Hati, Edema, Gagal Ginjal.
Beta-siklodekstrin
β-siklodekstrin atau beta-cyclodextrin memiliki rumus empiris C42H70O35. Bobot
molekulnya 1135, sedangkan titik lebur pada suhu 290oC. Kelarutannya sedikit larut
dalam air, praktis tidak larut dalam alkohol dan larut dalam propilen glikol.
Keistimewaan siklodekstrin terdapat pada struktur cincinnya dan kemampuan
menjerap molekul guest ke dalam rongga siklodekstrin (Nadya, 2014). Sehingga
siklodekstrin dapat dimanfaatkan dalam beberapa hal seperti memodifikasi sifat fisika
kimia molekul (misal: stabilitas, kelarutan, dan bioavailabilitas). (Nadya, 2014).
Kompleks Inklusi
Kompleks inklusi adalah komplek yang terbentuk dari molekul kimia yang
memperangkap molekul guest didalam rongga molekul host. Kompleks inklusi yang
terbentuk distabilkan oleh berbagai gaya intermolekuler. Setelah terbentuk kompleks
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
inklusi molekul guest akan mengalami perubahan sifat fisika dan kimianya. (
Setyawan, Isadiartuti, & Pamudji, 2009) Metode pembuatan juga mempengaruhi
kompleks inklusi. Terdapat berbagai metode pembuatan kompleks inklusi. Seperti viz
co-grinding, kneading, evaporasi pelarut, ko-presipitasi, spray drying, atau freeze
drying. Efektifitas metode tergantung pada sifat obat dan siklodekstrin (Challa, Ahuja,
Ali, & Khar, 2005).
Spray Drying
Spray Drying merupakan salah satu metode yang sering digunakan dalam dunia
farmasetika. Spray drying mengubah cairan menjadi media serbuk padat dengan
menyemprotkan bahan ke dalam medium pengering panas (Swati, & Wagh, 2014).
Bahan yang digunakan dapat berupa larutan, suspensi, dispersi, atau emulsi. Produk
yang dihasilkan dapat berupa serbuk, granul, atau agglomerat tergantung dari sifat
fisika-kimia bahan (Swati, & Wagh, 2014).
Disolusi
Disolusi adalah suatu proses perpindahan molekul obat dari bentuk padat ke dalam
larutan suatu media. Sementara laju disolusi dapat diartikan sebagai sejumlah zat aktif
dalam bentuk sediaan padat yang terlarut dalam unit waktu tertentu dibawah kondisi
terstandarisasi antarmuka cairan-padatan, temperatur, dan komposisi media (Hanson,
1991).
Karakterisasi Kompleks Inklusi
Fourier Transform Infrared (FTIR)
Spektroskopi FTIR (Fourier Transform Infrared) merupakan spektroskopi infrared
yang dilengkapi dengan transformasi Fourier untuk deteksi dan analisis hasil
spektrumnya. Inti spektroskopi FTIR adalah interferometer Michelson yaitu alat
untuk menganalisis frekuensi terhadap sinyal gabungan.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Differrential Scanning Colorimetry (DSC)
Differential Scanning Colorimetry digunakan untuk menentukan aliran panas ke
dalam dan keluar sampel serta menentukan temperatur termal selama perubahan
temperature secara terkontrol (Swarbrick, 2007).
Prinsip kerja analisi termal DSC didasarkan pada perbedaan suhu antara sampel dan
suatu pembanding yang diukur ketika sampel dan pembanding dipanaskan dengan
pemanasan yang beragam. Perbedaan suhu antara sampel dan zat pembanding yang
inert akan teramati apabila terjadi perubahan dalam sampel yang melibatkan panas
seperti reaksi kimia, perubahan fase atau perubahan struktur.
X-ray Diffractometry Powder (XRD)
Sinar-X digunakan untuk tujuan pemeriksaan yang tidak merusak pada material
maupun manusia. Sinar ini menghasilkan pola difraksi tertentu yang dapat digunakan
dalam analisis kualitatif dan kuantitatif material. XRD merupakan metode
karakterisasi paling tua dan paling sering digunakan hingga sekarang.
Teknik ini digunakan untuk mengidentifikasi fasa kristalin dalam material dengan
cara menentukan parameter struktur kisi serta untuk mendapatkan ukuran partikel.
Kelebihan penggunaan sinar-X dalam karakterisasi material adalah kemampuan
penetrasinya, sebab sinar-X memiliki energi sangat tinggi akibat panjang gelombang
yang pendek.
Metode Penelitian
Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini antara lain ketoptofen (Hubei, Xunda
Pharmaceutical, China) yang diberikan oleh PT. Interbat Pharmacetiucal Industry. β-
siklodekstrin (Rouquette, France) yang diberikan oleh PT. Signa Husada, etanol
96%(PT. Brataco Indonesia), kalium hidrogen fosfat (Merck, Germany), natrium
hidroksida, dan aquadest.
Peralatan
Alat yang digunakan dalam penelitian ini antara lain timbangan analitik (Adam AFA
– 210 LC, USA), alat spray dryer (tipe BUCHI Mini Spray Dryer B-290, Jerman),
magnetic stirrer (IKA C-MAG HS-4, Jerman), sonikator (Branson 3200), alat uji
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
disolusi (Electrolab TDT-08L, India), spektrofotometer UV-Vis (UV-1800 Shimadzu,
Jepang), spektrofotometer Fourier TransformIinfrared (FTIR-8400 S Shimadzu,
Jepang), X-ray Diffractometer (Philips Diffractometer PW 1710, Jepang), Differential
Scanning Calorimetry (DSC), dan alat-alat gelas
Pembuatan kompleks inklusi ketoprofen- β-siklodekstrin
Kompleks inklusi dibuat menggunakan metode semprot kering (spray drying) dengan
mengunakan perbandingan molar 1:1 dan 1:2. Pada rasio molar 1:1, ketoprofen
(6,3575 gram) dilarutkan dalam 60 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,375 gram)
dilarutkan hingga 500 ml aquadest. Kemudian, kedua larutan dicampur dan dilakukan
sonikasi untuk menghasilkan larutan yang jernih dan dicukupkan volumenya hingga
1000 ml, yang akan dilakukan spray drying. Untuk rasio molar 1:2 ketoprofen
(3,1787 gram) dilarutkan dalam 30 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,757 mg)
dilarutkan hingga 500 mL aquadest. Kemudian kedua larutan dicampur dan dilakukan
sonikasi untuk menghasilkan larutan yang jernih, dan dicukupkan volumenya hingga
1000 ml yang akan dilakukan spray drying. Masukkan campuran larutan ke dalam
spray dryer dengan kondisi alat: laju alir 25 mL/menit, temperatur inlet, 1400C, dan
aspirator 100%.
Penetapan panjang gelombang serapan maksimum ketoprofen
Serapan dari larutan 10 ppm ketoprofen dalam etanol 96%, dapar fosfat pH 7,5 , dan
aquadest. diukur pada panjang gelombang 220 nm sampai 380 nm kemudian
ditentukan panjang gelombang maksimum.
Pembuatan kurva kalibrasi ketoprofen
Ditimbang seksama ±50 mg ketoprofen dilarutkan dalam ±20 mL (etanol 96%, dapar
fosfat pH 7,5 ,dan Aquadest). untuk memperoleh larutan induk dengan konsentrasi
100 ppm. Kemudian, dilakukan pengenceran untuk memperoleh larutan dengan
konsentrasi 4, 5, 6, 8, 10, dan 12 ppm. Masing-masing larutan diukur serapannya pada
panjang gelombang maksimum yang diperoleh. Dibuat kurva kalibrasi dan persamaan
regresi dalam y = a + bx.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Penetapan kadar dalam kompleks inklusi
Sejumlah serbuk kompleks yang setara dengan ± 50 mg ketoprofen ditimbang dan
dimasukkan ke dalam labu ukur 100,0 mL kemudian dilarutkan dengan etanol 96%.
Larutan tersebut dipipet 2,0 mL ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan hingga
garis batas sehingga diperoleh konsentrasi 10 ppm. Serapan diukur pada panjang
gelombang 250 nm dan kadar masing-masing larutan dihitung dengan menggunakan
persamaan regresi.
Pengukuran serapan beta siklodestrin
Sejumlah serbuk beta siklodestrin ditimbang ± 50 mg dimasukkan dalam labu ukur
100,0 mL kemudian dicukupkan dengan aquadest hingga batas Larutan tersebut
dipipet 2,0 mL ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan hingga garis batas
sehingga diperoleh konsentrasi 10 ppm. Serapan diukur pada panjang gelombang
225,8 nm
Karakterisasi kompleks inklusi ketoprofen- β-siklodekstrin
Uji X-ray Diffractometry (XRD)
Perekaman pola XRD dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi
ketoprofen-hidroksipropil β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2
menggunakan alat difraktometer sinar X dengan Ni-filtered, radiasi CuKa, tegangan
40 kV, dan arus 25 mA (Vavia, & Tayade, 2006). Digunakan kecepatan pemindaian
1°/menit pada rentang sudut 2θ dari 0-50°.
Uji Differential Scanning Colorimetry (DSC)
Analisis termal dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi ketoprofen-β-
siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2. Sampel (2-4 mg) ditimbang, diletakkan
dalam silinder alumunium kemudian ditutup. Pengukuran dilakukan dengan kenaikan
suhu 10°C/menit pada rentang suhu 50°C-250°C, di bawah aliran nitrogen 40,0 mL/
menit (Vikesh, Rajashree, & Ashok, 2009).
Uji Fourier Transform Infrared (FTIR)
Perekaman spektrum dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi
ketoprofen-β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 menggunakan
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
spektrofotometer FTIR dengan metode pellet KBr (2 mg sampel dalam 200 mg KBr).
Rentang pengukuran pada panjang gelombang 370-4000 cm-1 (Vikesh, Rajashree, &
Ashok, 2009).
Uji Disolusi
Uji disolusi dilakukan terhadap serbuk ketoprofen dan kompleks inklusi ketoprofen-
β-siklodekstrin dengan menggunakan alat disolusi tipe II (dayung) dengan kecepatan
50 rpm. Uji disolusi dilakukan dengam menggunakan dua media disolusi yaitu larutan
dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 dan aquadest masing-masing sebanyak 900 mL dengan
suhu 37 ± 0,5ºC. Pada uji disolusi, jumlah kompleks yang digunakan setara dengan
±50 mg ketoprofen. Sampel diambil pada interval waktu 5; 10; 15; 30; 45; dan 60
menit sebanyak 10,0 mL dan diukur serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis
pada panjang gelombang maksimum. Dilakukan penggantian media disolusi saat
setiap pengambilan sampel sejumlah volume sampel yang diambil. Uji disolusi serbuk
ketoprofen dan kompleks inklusi dengan kedua media disolusi masing-masing
dilakukan sebanyak tiga kali.
Hasil dan Pembahasan
Pembuatan Kompleks Inklusi
Pembuatan kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin dengan menggunakan
metode semprot kering (Spray Drying) dengan perbandingan rasio molar 1:1 dan 1:2.
Kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dibuat dengan
cara melarutkan sebanyak 6,3575 gram ketoprofen dalam 60 ml etanol 96%.
Betasiklodekstrin sebanyak 28,375 gram dilarutkan dalam dilarutkan hingga 500 ml
aquadest. Kemudian, kedua larutan dicampur dan dilakukan sonikasi untuk
menghasilkan larutan yang jernih dan dicukupkan volumenya hingga 1000 ml, yang
akan dilakukan spray drying. Untuk rasio molar 1:2 ketoprofen (3,1787 gram)
dilarutkan dalam 30 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,757 mg) dilarutkan hingga
500 mL aquadest. Kemudian kedua larutan dicampur dan dilakukan sonikasi untuk
menghasilkan larutan yang jernih, dan dicukupkan volumenya hingga 1000 ml yang
akan dilakukan spray drying. Masukkan campuran larutan ke dalam spray dryer
dengan kondisi alat: laju alir 25 mL/menit, temperatur inlet, 1400C, dan aspirator
100%. Dalam pembuatan kompleks inkulsi tersebut didapatkan hasil kompleks inkulsi
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
ketoprofen-β-siklodekstrin 1:1 dari 34,7325 gram serbuk awal didapatkan kompleks
inklusi sebesar 60,35 % atau 20,961 gram. Kompleks inklusi ketoprofen-β-
siklodekstrin 1:2 dari 31,5537 serbuk awal didapatkan komplek inklusi sebesar 62,64
% atau 19,7658 gram.
(a) (b)
(c) (d)
Gambar 4.1. Gambar makroskopis dari serbuk ketoprofen (a), betasiklodekstrin
(b), kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) (c), kompleks inklusi
ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2) (d).
Kurva Kalibrasi
Kurva kalibrasi dibuat pada rentang konsentrasi 4; 5; 6; 8; 10; dan 12 ppm.
Didapatkan Dibuat kurva kalibrasi dan persamaan regresi dalam y = a + bx.
Tabel 4.1. Kurva kalibrasi ketoprofen
Medium Persamaan y = a + bx. Regresi
Etanol 96% y = -8070 x 10-3 + 0,0644
x 0,99969
Aquadest y = 0,00191 + 0,0635 x 0,99953
Dapar Fosfat 0,05 M pH y = -350877x10-5 + 0,99978
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
7,5 0,06035 x
Penetapan Kadar
Pengukuran dalam penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan Spektrofotometri
UV-VIS. Kadar yang diperoleh dari kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin
perbandingan molar 1:1 sebesar 78,11 % dan kadar pada ketoprofen-β-siklodekstrin
perbandingan molar 1:2 sebesar 96,90
Pengukuran serapan beta siklodekstrin
Hasil pengukuran serapan dari beta siklodekstrin pada panjang gelombang 225,8 nm.
Menunjukan bahwa beta siklodekstrin tidak mempunyai serapan berarti pada range
0,200 – 0,800 yang dapat mempengaruhi serapan dari ketoprofen.
Karakterisasi kompleks inklusi
Uji X-Ray Diffratometry (XRD)
Hasil karakterisasi ketoprofen murni menunjukan intensitas puncak- puncak peak
yang tinggi dan tajam pada sudut (2θ) di posisi 6,270, 14,280, 18,30, dan 22,830 ini
terlihat didalam difraktogramnya. Ketoprofen murni masih didalam bentuk kristalnya
sehingga memberikan puncak difraksi yang tinggi, dan tajam. Bentuk puncak tajam
dan tinggi menunjukan bahwa bahan padat tersebut dalam bentuk kristalinnya.
(Banchero, Ronchetti, & Manna, 2013). Hasil karakterisasi ketoprofen murni
menunjukan intensitas puncak- puncak peak yang tinggi dan tajam pada sudut (2θ) di
posisi 6,270, 14,280, 18,30, dan 22,830 ini terlihat didalam difraktogramnya.
Ketoprofen murni masih didalam bentuk kristalnya sehingga memberikan puncak
difraksi yang tinggi, dan tajam. Bentuk puncak tajam dan tinggi menunjukan bahwa
bahan padat tersebut dalam bentuk kristalinnya. (Banchero, Ronchetti, & Manna,
2013).
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Gambar 4.2. Pola difraktogram XRD ketoprofen, betasiklodekstrin, komplek inklusi ketoprofen-β-
siklodekstrin (1:1) dan (1:2).
Hasil XRD kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin pola difrakrogram komplek
inklusi menunjukan penurunan intensitas puncak difraksinya. Terlihat terdapat dua
puncak pada sudut (2θ) di posisi 11,920 dan 23,180. Dapat kita lihat pada hasil XRD
komplek inklusi terlihat pada puncak pertama merupakan penurunan puncak
betasiklodekstrin sedangakan puncak kedua merupakan penurunan puncak
ketoprofen. Penurunan intensitas tersebut merupakan hasil pengurangan kisi kristal
ketoprofen yang telah mengalami proses kompleksasi dengan siklodekstrin. Komplek
inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin memberikan pola difraksi mendatar dan tidak
terlalu banyak peak yang tinggi yang menunjukan perubahan bentuk menjadi bentuk
amorf. Pembentukan sturktur amorf ini menyebabkan kelarutan ketoprofen lebih
tinggi dibandingan ketoprofen dalam bentuk kristal. (Asyarie, Noerono, & Yenti
2007).
Uji Differential Scanning Colorimetry (DSC)
Hasil termogram DSC pada ketoprofen murni pada rentang suhu 35oC – 300oC
menunjukan puncak endotermik ditunjukan dengan panah kearah bawah pada suhu
94,54oC. sesuai dengan titik lebur dari ketoprofen pada suhu 92oC - 97oC dengan ΔH
sebesar 85,8413 J/g .Pada termogram betasiklodekstrin pada rentang 30oC – 300oC
ditemukan titik endotermik yang luas dan kecil pada rentang suhu 50oC – 100oC hal
ini diduga terjadi karena transformasi reversibel betasiklodekstrin (Asyarie, Noerono,
& Yenti, 2007).
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Gambar 4.3. Overlay termogram DSC ketoprofen, Betasiklodekstrin, ketoprofen-β-siklodekstrin 1:1,
dan ketoprofen 1:2.
Termogram kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin menunjukkan bahwa telah
hilangnya puncak endotermik pada ketoprofen. Hal ini menunjukkan interaksi
ketoprofen dengan betasiklodekstrin. Termogram kompleks inklusi ketoprofen-β-
siklodekstrin tidak ditemukan peak endotermik. Saat molekul guest (ketoprofen)
masuk kedalam rongga molekul host (betasiklodekstrin), titik lebur, titik didih dan
titik sublimasinya biasanya bergeser ke temperatur berbeda atau hilang pada dimana
betasiklodekstrin terdekomposisi. Dalam hal ini titik lebur ketoprofen hilang atau
tidak terdeteksi menandakan bahwa ketoprofen telah masuk kedalam rongga beta
siklodekstrin. Ketoprofen telah berubah bentuknya dari bentuk kristalin menjadi
bentuk amorf dimana zat dalam bentuk amorf tidak memiliki titik leleh tertentu
(Sinko, 2006). Hasil termogam DSC mendukung hasil XRD bahwa terjadi perubahan
bentuk kristalin menjadi bentuk amorf juga diduga menjadi salah satu alasan
hilangnya peak endotermik pada komplek inklusi. Dengan berubahnya bentuk
ketoprofen dari kristalin menjadi bentuk amorf sehingga meningkatkan kelarutan
ketoprofen.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
3 Uji Fourier Transform Infrared (FTIR)
Hasil karakterisasi ketoprofen dengan kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin
menunjukan perbedaan serapan. Spektogram ketoprofen menunjukan dua serapan
karbon yang terlihat peaknya sangatlah jelas dan tajam yaitu pada 1697,41 cm-1 untuk
C=O karboksilat dan 1654,98 cm-1 untuk C=O keton, dan C=C aromatis pada panjang
gelombang 1444,73 cm-1 dan 1599 cm-1. Pada spektogram betasiklodekstrin, terlihat
peak OH pada bilangan gelombang 3647- 3016 cm-1 dan C-O alkohol pada bilangan
gelombang 1030 cm-1.
Gambar 4.4. Hasil overlay spectrogra m FTIR ketoprofen, betasiklodekstrin dan komplek inklusi
ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1).
Hasil overlay spektrogram ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) dengan ketoprofen dan
betasiklodekstrin. Menunjukan telah terbentuk kompleks inklusi dilihat dari peak
gugus asam karboksilat pada panjang gelombang 1697,42 cm-1 dan gugus keton pada
1654,98 cm-1 mengalami perubahan intensitas peaknya menurun sehingga tidak
terlihat tajam. Pergeseran ini menunjukan lemahnya ikatan antara air dan β-
siklodekstrin. Sehingga air keluar dari rongga pada saat ketoprofen masuk ke rongga
β-siklodekstrin yang diikuti oleh terbentuknya ikatan hidrogen dengan
siklodekstrin.Gugus C=C aromatis pada panjang gelombang 1444,73 cm-1 dan 1599
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
cm-1 pada ketoprofen tidak terlihat lagi pada kompleks inklusi. Gugus OH pada
kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) juga terlihat pada 3649,44 cm-1 –
3026,41 cm-1 mengalami sedikit pergesaran hal ini dimungkinkan karena masuknya
ketoprofen dalam rongga betasiklodekstrin.
Gambar 4.5. Hasil overlay spectrogram FTIR ketoprofen, betasiklodekstrin dan komplek inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2).
Hasil overlay spektrogram ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2) menunjukkan hasil yang
tidak berbeda dengan spectrogram (1:1) namun terdapat beberapa perbedaan
intensitas peak. Pada (1:2) gugus karbon karboksilat bergeser menjadi 1716,70 cm-1
dan gugus keton bergeser menjadi 1653,05 cm-1 selain itu intensitas peak 1:2 lebih
kecil dibandingkan dengan 1:1 ini dimungkinkan terjadi dikarenakan ketoprofen lebih
terjerap pada 1:2 dibandingkan dengan 1:1. Namun perbedaan peaknya sangat kecil.
Dari kedua hasil overlay dapat disimpulkan bahwa ketoprofen telah membentuk
komplek inklusi dengan betasiklodekstrin.
Pengujian pada medium aquadest antara serbuk murni ketoprofen, komplek inklusi
ketoprofen β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 dengan interval waktu
menit ke 5;10;15;30;45 dan 60. Hasil yang diperoleh dalam pengujian ini
menunjukkan bahwa pembuatan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin dapat
meningkatkan laju disolusi dibandingan dengan ketoprofen murni. Presentase
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
kelarutan ketoprofen murni sebesar 65,53%, kompleks inklusi perbandingan molar
1:1 sebesar 103,4 % dan pada perbandingan molar 1:2 sebesar 103,77 %.
Gambar 4.6. Grafik perbandingan laju kelarutan serbuk ketoprofenmurni dan komplek inklusi
Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:1 dan 1:2 dalam medium aquadest.
Hasil pengujian ini menunjukkan terjadi peningkatan laju disolusi ketoprofen dalam
bentuk komplek inklusi dibandingkan dengan ketoprofen murni. Peningkatan laju
disolusi dapat dilihat sejak menit ke 5. Komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin
(1:1) meningkatkan laju disolusi sebesar 17,6 kali, sedangkan komplek inklusi
ketoprofen β-siklodekstrin (1:2) meningkatkan laju disolusi sebesar 21,3 kali
dibandingkan laju disolusi ketoprofen murni. Pada medium aquadest komplek inklusi
memberikan peningkatan laju disolusi yang sangat signifikan. Hal ini dimungkinkan
karena ketoprofen murni masih dalam bentuk kristalin sedangkan ketoprofen dalam
komplek inklusi sudah dalam bentuk amorf dengan betasiklodekstrin. Zat dalam
bentuk amorf memiliki tingkat kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan dengan zat
dalam bentuk kristalin.
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70
Jumlah zat terdisolusi (%
)
Waktu (menit)
KP
KP-‐BCD 1
KP-‐BCD 2
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Uji Disolusi
Pengujian pada medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 antara serbuk murni ketoprofen,
komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 dengan
interval waktu menit ke 5;10;15;30;45 dan 60. Hasil yang diperoleh dalam pengujian
ini menunjukkan bahwa pembuatan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin
dapat meningkatkan laju disolusi dibandingan dengan ketoprofen murni. Presentase
kelarutan ketoprofen murni sebesar 95,18%, kompleks inklusi perbandingan molar
1:1 sebesar 109,91 % dan pada perbandingan molar 1:2 sebesar 111,85 %.
Gambar 4.7. Grafik perbandingan laju kelarutan serbuk ketoprofen murni dan komplek inklusi
Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:1 dan komplek inklusi Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:2 dalam medium
dapar fosfat pH 7,5.
Hasil pengujian ini menunjukan terjadi peningkatan laju disolusi ketoprofen dalam
bentuk komplek inklusi dibandingkan dengan ketoprofen murni. Komplek inklusi
ketoprofen β-siklodekstrin (1:1) meningkatkan laju disolusi sebesar 1,15 kali,
sedangkan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin (1:2) meningkatkan laju
disolusi sebesar 1,17 kali. Terjadi peningkatan yang tidak signifikan antara ketoprofen
murni dengan ketoprofen komplek inklusi.
Efisiensi disolusi pada masing-masing sampel dapat dihitung. Pada ketoprofen murni,
ED60 yang diperoleh sebesar 38,71 % pada medium aquadest dan 92,78 % pada
medium daparfosfat 0,05 M pH 7,5. Pada komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin
(1:1) ED60 terjadi peningkatan sebesar 2,13 kali menjadi 89,8 % pada medium
aquadest sedangkan pada medium daparfosfat 0,05M pH 7,5 terjadi peningkatan 1,10
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70
Jumlah zat yang terdisolusi (%)
Waktu (menit)
KP
KP-‐BCD 1
KP-‐BCD 2
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
kali menjadi 102,35 %. Kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin (1:2)
memberikan hasil ED60 pada medium aquadest sebesar 92,22 % meningkat 2,38 kali.
Sedangkan pada medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 meningkat 1,11 kali menjadi
103,16. Semakin besar nilai ED, menunjukan bahwa kecepatan suatu padatan melarut
dalam suatu pelarut semakin cepat. Penjelasan hasil disolusi dalam nilai efisiensi
disolusi lebih sering digunakan karena mampu mengambarkan seluruh proses yang
terjadi (Sulistyaningrum, Djatmiko, & Sugiyono, 2012).
Kesimpulan dan Saran
Laju disolusi komplek inklusi pada kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin 1:2
lebih tinggi dibandingkan dengan ketoprofen β-siklodekstrin 1:1 dan ketoprofen
murni. Karakterisasi menunjukan terbentuknya kompleks inklusi ketoprofen β-
siklodekstrin. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai uji stabilitas komplek
inklusi ketoprofen β-siklodekstrin. Serta uji in vivo untuk mempelajari bioavailabilitas
ketoprofen dalam tubuh.
Daftar Acuan Abdou, H.M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. Pennsylvania:
Mark Publishing, 11, 53, 265.
Allen, L. P., Popovich, N.G., & Ansel, H.C. (2010). Ansel’s Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems Ninth Edition. Lippincott Williams &
Wilkins.
Asyarie, S. N., Noerono, S., & Yenti, R. (2007). Pengaruh Pembentukan Kompleks
Inklusi Ketoprofen dalam β-Siklodekstrin terhadap Laju Disolusi Ketoprofen.
Maj Kedokt Indon, 57 (1).
Awan, A., Nazir, T., Ashraf, M., (2011). Studies of Ketoprofen Toxicity In Avian
Species. Journal of Basic and Applied Sciences. 7 (2). 127-132.
Banchero, M., Ronchetti, S., Manna, L., (2013). Charaterization of
Ketoprofen/Methyl-b-Cylodextrin Complexes Prepared Using Supercritical
Carbon Dioxide. Journal of Chemistry.
British Pharmacopoeia Commission. (2013). British Pharmacopoeia. London: The
Stationery Office.
Challa, R., Ahuja, A., Ali, J., Khar, and R.K., (2005), Cyclodextrins in Drug Delivery:
an Updated Review AAPS PharmSciTech, 6(2), E329-E357.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Costa, P., & Lobo, J. M. (2001). Review : Modeling and comprasion of dissolution
profiles. European Journal Of Pharmaceutical Sciences, 123-133.
Depkes RI, Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Depkes RI.
Depkes RI, Ditjen POM. (2014). Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Depkes RI.
Gad, S. (2008). Pharmaceutical Manufacturing Handbook Production and Processes.
Canada: John Wiley & Sons, Inc.
Griffith, P., 1975, “Chemical Infrared Fourier Transform Spectroscopy”, John Wiley
& Sons, New York.
Hanson, W. (1991). Handbook of Dissolution Testing. Aster Publishing Corporation.
Harmita. (2006). Buku Ajar Analisis Fisikokimia. Depok: Departemen Farmasi
FMIPA Universitas Indonesia.
Hladon T, Pawlaczyk J, Szafran B, 1999. Stability of Mefenamic Acid in The
Inclusion Complex with b-cyclodextrin in the Solid Phase, Journal of
Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol. 35, p. 497-506.
Indrawati, S., Rohmah, N., Rahmawati, Y., & Sumarno.(2013). Penggunaan Karbon
dioksida Superkritis dalam Pembentukan Kompleks Inklusi Ketoprofen-β-
Cylodextrin.Jural Teknik Pomits, 1 (1).
Keshani, S., Ramli, W., Nourouzi, M.M., (2015). Spray Drying: An Overview On
Wall Deposition, Process and Modelling. Journal of Food Engineering. 146.
152-162.
Kurkov, S., Loftsoon, T., (2013). Review Cyclodexstrins. International Journal of
Pharmaceutics. 453. 167-180.
Lieberman, H.A., Lachman, L., & Schawatz, J.B. (Eds). (1989). Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets Volume 1 Second Edition, Revised and Expanded.
New York: Marcel Dekker, 5, 17.
Loftsson, Thorsteinn., Duchene, Dominique. (2007). Cyclodextrins and Their
Pharmaceutical applications. International Journal of Pharmaceutics.
Loftsson T., Jarho P., Masson M., Jarvinen T. (2005). Cyclodextrin in Drug Delivery,
Expert Opinion Drug Delivery. International Journal of Pharmaceutics.
Mura, P., (2015). Analytical Techniques for Characterization of Cylodextrin
Complexes in the Solid State : A Riview. Journal Of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis. 113. 226-238.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Nadya, A. B. (2014). Penggunaan Siklodekstrin dalam Bidang Farmasi . Majalah
Farmaseutik, 10 (1), 197-201.
Nagabandi, V., Tadikonda, R., Jayaveera, K.N., (2011). Enchanment and
Micromeritics of Poorly Soluble Drug Ketoprofen by Liquisolid
Technique.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Science. 9 (9). 1-6.
Pandit, V., Gorantla, R., Devi, K., Pai R., Sarasija, (2011). Preparation and
Characterization of Pioglitazone Cyclodextrin Inclusion Complexes. Journal
of Young Pharmacists. 3 (4). 267-274.
Pandian, K, S., Mohamad, S., Muhamad, S, S., Atiqah N, I., (2013). Synthesis and
Characterization of the Inclusion Complex of-β-Cylodextrin and Azomethine.
International Journal of Molecular Sciences. 14. 3672-3682.
Passos, J., Sousa, F., Mundim, I., (2013). Double Continuous Injection Preparation
Method of Cyclodextrin Inclusion Compounds by Spray Drying. Chemical
Engineering Journal. 228. 345-351
Rachmawati, H., Juliana, E., Pamudji, J., (2011). Pengembangan formula Tablet
Hancur Cepat dari Kompleks Inklusi Ketoprofen dalam Beta siklodekstrin.
Majalah Farmasi Indonesia. 22 (3). 229-237.
Salman., Meryza., Noviza, D., (2013). Formulasi Granul Mukoadhesif Dispersi Padat
Ketoprofen-PVP K-30 Menggunakan Kitosan, Jurnal Sains dan Teknologi
Farmasi, 18 (1). 49-55.
Sambasevam, P., Mohamad, S., Muhammad, N., (2013). Syntesis and
Characterization od the Inclusion Complex of β-Siklodekstrin and Azomethine.
International Journal of Molecular Sciences. 14. 3671-3682.
Setyawan, D., Isadiartuti, D., (2009). Karakterisasi Komplek Inklusi Asam
Mefenamat-β-Siklodekstrin yang Dibuat dengan Metode Freeze Drying.
Surabaya: Departemen Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. 1
(1). 1-9.
Shargel, L., Pong-Wu, Y., & Andrew. (2005). Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics (5th ed.). Mc Graw Hill Companies.
Sinko, P. J. (2006). Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5th
Ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins.
Szejtli, J. (1988). Cyclodextrin Technology. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,
104-106.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016
Sulistyaningrum, I. H., Djatmiko, M., & Sugiyono. (2012). Uji Sifat Fisik dan
Disolusi Tablet Isosorbid Dinitrat 5 mg Sediaan Generik dan Sediaan dengan
Nama Dagang dan Beredar di Pasaran (Vol. 16). Semarang : Majalah
Farmasi dan Farmakologi.
Swasti, M. K., Wagh M.P. (2014). Review On Spray Drying Technology.
International Journal Of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences.
4 (2), 219-225.
Swarbrick, J. (Ed). (2007). Encylopedia of Pharmaceutical Technology 3rd edition
volume 6. USA: Pharmaceutech, 3726-3727, 4103.
Sweetman, S. C. (Ed.). (2009). Martindale: The Complete Drug Reference 36th ED.,
London: The Pharmaceutical Press.
Syofyan., Lucida, H., Bakhtiar, A., (2008). Peningkatan Kelarutan kuarsetin Melalui
Pembentukan Kompleks Inklusi dengan β-Siklodekstrin. Jurnal Sains dan
Teknologi Farmasi. 13 (2). 43-48.
Talari, R., Mostafavi, S.A., Nockhodchi, A. (2008). Dissolution Enchanment of
Gliclazide Using In Situ Micronization by Solvent Change Method. Powder
Technology, 187, 222-230.
Uekama, K., 2002, Recent Aspects of Pharmaceutical Application of Cyclodextrins,
Journal of Inclusion Phenomena and Macrocylic Chemistry.
Vasanthavada, M., Tong, W. & Serajuddin, A, (2008). Development of Solid
Dispersion for Poorly Water-Soluble Drugs. Dalam R. Liu, Water- Insoluble
Drug Formulation (2nd ed., hal. 499-531). United States of America: Taylor &
Francis Group, LLC.
Vavia, R., Tayade, P., (2006). Inclusion Complexes of Ketoprofen with β-
cyclodextrins: Oral pharmacokinetics in human, Indian journal
Pharmaceutical Sciences, 164-70.
Vehring, R., (2008). Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying.
Pharmaceutical Research. 25 (5). 999-1022.
Vikesh, S., Rajashree, M., Ashok, A., (2009) Influence of B-Cyclodextrin
Complexation on Ketoprofen Release from Matrix Formulation. International
Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 1 (3). 195-202.
Widjaja, B., Radjaram, A., Widi, H., (2014). Studi Kelarutan dan Disolusi Kompleks
Inklusi Ketoprofen b-siklodekstrin (Dibuat dengan Metode Kopresipitasi). 1
(1). 31-33.
Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016