Hipertensi dan Penyakit Ginjal KronisTri Pudy Asmarawati Budi
Baktijasa PENDAHULUAN Hipertensi telah mempengaruhi kurang lebih
25% populasi dewasa di seluruh dunia. Prevalensinya diperkirakan
meningkat sampai 60% pada tahun 2025. Kondisi ini merupakan faktor
risiko mayor terjadinya penyakit kardiovaskuler dan penyebab
kematian tertinggi di seluruh dunia.1 Prevalensi yang tinggi ini
juga merupakan penyebab penting terjadinya endstage kidney disease
(ESKD), dengan resiko yang lebih tinggi pada kulit hitam. 2 Ginjal
dan tekanan darah mempunyai suatu hubungan yang unik. Penyakit
ginjal kronis (PGK) merupakan penyebab sekaligus akibat dari
hipertensi, dengan melalui proses yang multifaktorial.3 Lebih dari
80% pasien PGK mengalami hipertensi, yang didefinisikan sebagai
tekanan darah sistolik 140 mmHg dan tekanan darah diastolik 90
mmHg. Hasil uji klinis maupun studi observasional menunjukkan bahwa
tekanan darah sistolik merupakan prediktor kuat terjadinya ESKD
oleh berbagai sebab termasuk hipertensi esensial, diabetes, dan
glomerulonefritis.4 Hipertensi pada PGK seringkali bersifat menetap
dan berkaitan dengan risiko morbiditas dan mortalitas
kardiovaskuler yang tinggi dibandingkan dengan hipertensi tanpa
disertai PGK. Hipertensi pada pasien dengan penyakit parenkim
ginjal kronik baik diabetik maupun nondiabetik mempercepat
berkurangnya fungsi ginjal seperti halnya proses lain seperti
aterosklerosis.5,6 Data-data epidemiologis dan uji klinis
menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah memperlambat perburukan
PGK dan sekaligus menurunkan resiko kematian akibat penyakit
kardiovaskuler. 4 Penatalaksanaan hipertensi pada PGK selain
bertujuan untuk menurunkan tekanan darah juga untuk mencegah
perburukan fungsi ginjal.2,3 Kebanyakan pasien dengan hipertensi
dan PGK akan memerlukan antihipertensi multipel untuk mencapai
target tekanan darah sesuai rekomendasi. Proteinuria adalah faktor
resiko penting pada PGK sehingga penurunan proteinuria merupakan
tujuan penting lainnya yang perlu dicapai pada penatalaksanaan
hipertensi dan PGK.4 Pada makalah ini akan dijelaskan mengenai
patogenesis dan penatalaksanaan hipertensi pada pasien dengan
PGK.Tinjauan Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi dan Kedokteran
Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya, 2011
1
PATOGENESIS Komponen utama yang menentukan tekanan arterial
adalah curah jantung dan tahanan perifer. Curah jantung ditentukan
oleh volume sekuncup dan frekuensi denyut jantung, sementara volume
sekuncup dipengaruhi oleh kontraktilitas miokard dan ukuran
kompartemen vaskuler. Tahanan perifer ditentukan oleh perubahan
anatomi dan fungsional pada arteri kecil (diameter lumen 100-400 m)
dan arteriol. Mekanisme hipertensi antara lain ditentukan oleh
volume intravaskuler, sistim saraf otonom, sistem
renin-angiotensinaldosteron, dan mekanisme vaskuler.7 A. VOLUME
INTRAVASKULER Volume intravaskuler merupakan penentu utama tekanan
arterial. Natrium adalah komponen ion ekstraseluler dan berperan
menentukan volume cairan ekstraseluler. Jika asupan NaCl melebihi
kapasitas ginjal untuk mengekskresi natrium maka volume vaskuler
akan meningkat diikuti dengan peningkatan curah jantung.
Bagaimanapun juga, kebanyakan vascular beds (termasuk otak dan
ginjal) mampu melakukan otoregulasi aliran darah. Jika aliran darah
dipertahankan konstan pada kondisi peningkatan tekanan arterial,
maka tahanan pada vaskuler tersebut harus dinaikkan. 7 Peningkatan
awal tekanan darah sebagai respon terhadap peningkatan volume
vaskuler disebabkan oleh peningkatan curah jantung, bagaimanapun
juga, lama kelamaan tahanan perifer akan meningkat dan curah
jantung kembali ke arah normal. Pada saat tekanan arterial
meningkat akibat tingginya asupan NaCl, ekskresi natrium lewat urin
meningkat dan keseimbangan natrium dipertahankan. Mekanisme ini
disebut fenomena pressure-natriuresis yang menimbulkan peningkatan
ringan glomerular filtration rate (GFR), menurunkan kapasitas
absorpsi tubulus renal, dan kemungkinan juga faktor hormonal
seperti atrial natriuretic factor. Pada individu dengan gangguan
kapasitas ekskresi natrium, diperlukan tekanan arterial yang lebih
tinggi untuk mencapai natriuresis dan keseimbangan natrium.7 ESKD
merupakan contoh ekstrim hipertensi terkait volume. Pada sekitar
80% dari pasien-pasien ini, volume vaskuler dan hipertensi dapat
dikontrol dengan dialisis adekuat. Sedangkan 20% lainnya mekanisme
hipertensi berkaitan dengan peningkatan aktivitas sistem
renin-angiotensin sehingga diperlukan hambatan farmakologis pada
reninangiotensin untuk mengontrol tekanan darah. 7
Tinjauan Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi dan Kedokteran
Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya, 2011
2
B. AKTIVITAS SISTIM SARAF OTONOM Sistim saraf otonom
mempertahankan homeostasis kardiovaskuler melalui sinyal tekanan,
volume, dan kemoreseptor. Refleks adrenergik mengatur tekanan darah
pada jangka pendek, dan fungsi adrenergik bersamaan dengan faktor
terkait volume dan hormonal berperan dalam regulasi tekanan
arterial jangka panjang. Ketiga katekolamin endogen (norepinefrin,
epinefrin, dan dopamin) berperan penting dalam regulasi
kardiovaskuler. Neuron adrenergik membentuk norepinefrin dan
dopamin (prekursor norepinefrin), dan disimpan di dalam vesikel
pada neuron. Apabila neuron dirangsang, neurotransmiter ini akan
dilepaskan ke celah sinaptik dan reseptor pada jaringan target.
Selanjutnya, transmiter ini akan dimetabolisme atau diambil kembali
oleh neuron. 7 Beberapa refleks memodulasi tekanan darah dari menit
ke menit. Salah satu barorefleks arterial diperantarai oleh ujung
saraf sensoris yang berada di sinus karotikus dan arkus aorta.
Perangsangan pada baroreseptor ini meningkat seiring dengan
meningkatnya tekanan arteri yang mengakibatkan penurunan respon
simpatetik sehingga tekanan arteri dan denyut jantung menurun.
Bagaimanapun juga, aktivitas barorefleks ini menurun atau
beradaptasi dengan tingginya tekanan arterial sehingga baru bekerja
pada tekanan yang lebih tinggi. Pasien dengan neuropati otonom dan
gangguan fungsi barorefleks dapat memiliki tekanan darah yang labil
dengan episode peningkatan yang sulit dikontrol.7 Feokromositoma
adalah contoh hipertensi akibat peningkatan sekresi katekolamin.
Tekanan darah dapat diturunkan dengan tindakan eksisi tumor atau
terapi farmakologis dengan antagonis reseptor 1 atau dengan
inhibitor tirosin hidroksilase. Peningkatan aktivitas simpatis juga
dapat menyebabkan hipertensi melalui mekanisme ini. Obatobatan yang
menghambat sistem saraf simpatis merupakan antihipertensi yang
poten. 7 C. RESPON SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON Sistem
renin-angiotensin-aldosteron berperan dalam regulasi tekanan arteri
terutama melalui efek vasokonstriksi angiotensin II dan efek
retensi natrium oleh aldosteron. Tiga stimulus utama yang
merangsang sekresi renin yaitu: (1) menurunnya transpor NaCl di
pars asenden loop of henle (mekanisme makula densa), (2) penurunan
tekanan di dalam arteriol aferen ginjal (mekanisme baroreseptor),
dan (3) stimulasi sistem saraf simpatis pada sel yang mensekresi
renin lewat adrenoreseptor1. Sebagai kebalikan, sekresi renin
dihambat oleh peningkatan transport NaCl di pars asenden loop of
henle, peningkatanTinjauan Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi
dan Kedokteran Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya,
2011
3
tekanan di dalam arteriol aferen ginjal, dan blokade reseptor 1.
Selain itu, sekresi renin juga dipengaruhi oleh berbagai faktor
humoral, termasuk angiotensin II. Angiotensin II secara langsung
menghambat sekresi renin oleh reseptor angiotensin II tipe 1 pada
sel juxtaglomerulus, dan sekresi renin meningkat sebagai respon
terhadap blokade farmakologis pada reseptor angiotensin-converting
enzyme (ACE) atau angiotensin II.7 Pada saat dilepaskan ke
sirkulasi darah, renin aktif akan membelah angiotensinogen untuk
membentuk angiotensin I. Angiotensin I kemudian diubah menjadi
angiotensin II oleh ACE yang terdapat terutama di sirkulasi
pulmonal. Angiotensin II merupakan presor poten dan faktor utama
untuk sekresi aldosteron. Angiotensin II bekerja terutama pada
reseptor angiotensin II tipe 1 (AT 1) yang terdapat pada membran
sel. Reseptor angiotensin II tipe 2 (AT2) tersebar di dalam ginjal
dan mempunyai efek fungsional yang berlawanan dengan reseptor AT1.
Reseptor AT2 menginduksi vasodilatasi, ekskresi natrium, dan
menghambat pertumbuhan sel serta pembentukan matriks. Bukti-bukti
eksperimental menunjukkan bahwa reseptor AT2 memperbaiki
remodelling vaskuler dengan merangsang apoptosis sel otot polos dan
berperan dalam regulasi laju filtrasi glomerulus. Blokade reseptor
AT1 menginduksi peningkatan aktivitas reseptor AT2.7 Tumor yang
mensekresi renin adalah contoh hipertensi terkait renin. Pada
kondisi ini, selain dengan eksisi atau ablasi tumor, terapi
farmakologis yang menghambat produksi angiotensin II juga
diperlukan untuk mengontrol hipertensi. Hipertensi renovaskuler
merupakan contoh lain hipertensi terkait renin. Obstruksi pada
arteri renalis menyebabkan penurunan perfusi ginjal sehingga
merangsang sekresi renin. Seiring dengan perjalanan penyakit maka
akan terjadi kerusakan ginjal sekunder.7 Angiotensin II merupakan
faktor primer yang mengatur sintesis dan sekresi aldosteron oleh
korteks adrenal zona glomerulosa. Sintesis aldosteron juga
tergantung pada kalium dan sekresinya menurun pada individu dengan
kalium rendah. Aldosteron adalah mineralokortikoid poten yang
meningkatkan reabsorpsi natrium. Keseimbangan elektrik
dipertahankan melalui pertukaran natrium dengan kalium dan ion
hidrogen. Maka dari itu, peningkatan sekresi aldosteron akan
menyebabkan hipokalemia dan alkalosis. 7 EFEK HIPERTENSI TERHADAP
GINJAL Otoregulasi ginjal normal bekerja untuk mempertahankan renal
blood flow (RBF) dan GFR konstan selama tekanan arteri rata-rata
80-160 mmHg. Proses ini terjadi melalui 2 mekanisme intrinsik pada
ginjal, yaitu refleks miogenik di arteriol aferen dan umpan
balikTinjauan Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi dan Kedokteran
Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya, 2011
4
tubuloglomerulus. Refleks miogenik yang terbatas pada arteriol
aferen menyebabkan pembuluh darah mengalami konstriksi atau
dilatasi sebagai respon terhadap perubahan tekanan intraluminal.
Peningkatan tekanan arteri menyebabkan respon vasokonstriksi,
sedangkan penurunan tekanan arteri menyebabkan vasodilatasi. Umpan
balik
tubuloglomerulus merespon perubahan tonus aferen ini dengan
mengatur konsentrasi NaCL di tubulus distal. Konstriksi yang
disebabkan oleh angiotensin II pada arteriol eferen memberikan
perlindungan tambahan untuk mempertahankan GFR pada saat tekanan
perfusi ginjal turun.2,8 Pada kondisi normal, vasodilatasi
otoregulasi maksimal terjadi pada tekanan arteri rata-rata 80 mmHg,
sehingga apabila terjadi penurunan tekanan darah lebih lanjut, GFR
dan RBF akan mulai turun. Sementara saat tekanan arteri rata-rata
mendekati batas atas kurva otoregulasi, konstriksi pembuluh darah
preglomeruler tidak lagi mampu mengatasi tingginya tekanan darah
sehingga terjadi transmisi langsung tekanan darah tinggi ke dalam
sirkulasi glomerulus. Resultante tekanan intraglomeruler tinggi
menyebabkan jejas glomerulus dan kerusakan ginjal dengan cepat.8
Pada hipertensi kronik, arteri-arteri kecil pada ginjal, termasuk
arteriol aferen, mengalami beberapa perubahan potologis yang
merubah otoregulasi ginjal. Seperti halnya pembuluh darah di
manapun, arteriol aferen pada awalnya mengalami disfungsi endotel
yang mengakibatkan gangguan vasodilatasi. Lama kelamaan, gangguan
ini diperparah dengan perubahan histologis yaitu arteriosklerosis
dan hiperplasia miointima. Perubahan fungsi dan struktur pembuluh
darah ini digambarkan dengan pergeseran ke kanan kurva otoregulasi
(Gambar 1).8 Lesi vaskuler aterosklerotik terkait hipertensi pada
ginjal awalnya mengenai arteriol preglomeruler yang menyebabkan
perubahan iskemik di glomerulus dan struktur postglomeruler. Jejas
glomerulus dapat juga merupakan konsekuensi kerusakan langsung pada
kapiler karena hiperperfusi glomerulus. Patologi glomerulus
berkembang menjadi glomerulosklerosis dan kemudian tubulus renal
mengalami iskemik dan bertahap menjadi atrofi. Lesi pada ginjal
terkait hipertensi maligna terdiri dari nekrosis fibrinoid pada
arteriol eferen, terkadang meluas pada glomerulus dan menyebabkan
nekrosis fokal. Secara klinis, makroalbuminuria (rasio albumin
urin/kreatinin urin acak >300 mg/g) atau mikroalbuminuria (rasio
albumin urin/kreatinin urin acak 30-300 mg/g) merupakan petunjuk
awal untuk kerusakan ginjal.7Tinjauan Kepustakaan Departemen/SMF
Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo
Surabaya, 2011
5
Gambar 1. Otoregulasi ginjal untuk mempertahankan tekanan
intreglomeruler relatif konstan dengan variasi MAP. Pada hipertensi
kronik, kurva bergeser ke kanan. Dengan terjadinya gagal ginjal
kronis, otoregulasi ginjal berubah sedemikian rupa sehingga tekanan
intraglomeruler lebih bervariasi tergantung MAP. Jika perubahan ini
berkelanjutan maka kurva akan semakin linier. Akibatnya,
peningkatan MAP memperparah peningkatan tekanan intraglomeruler,
dan sebaliknya.
HIPERTENSI PADA PGK DAN DIALISIS Pada individu normal, perubahan
volume ekstraseluler jangka pendek menyebabkan hanya sedikit
perubahan tekanan darah karena adanya efek buffer dari sistem renin
angiotensin (RAS). Hal ini dibuktikan dari pengamatan bahwa
peningkatan asupan garam pada diet mengakibatkan peningkatan berat
badan kurang lebih 1,5-2 kg, akan tetapi tidak ada perubahan
tekanan darah bermakna oleh karena RAS ditekan. Percobaan dengan
antagonis angiotensin II pada individu dengan hipertensi esensial
dan ACE-inhibitor pada subjek normal dan hipertensi menunjukkan
bahwa supresi RAS berperan dalam sedikitnya peningkatan tekanan
darah pada kondisi perubahan volume ekstraseluler (ECV) yang
besar.9,10 Individu dengan ESKD sebagai akibat glomerulonefritis
atau arteriosklerosis glomerulus, yang ditunjukkan dengan adanya
hipertensi maligna, terjadi kerusakan arsitekstur glomerulus yang
nyata. Hal ini menyebabkan iskemia juxtaglomerular apparatus (JGA)
sehingga timbul gangguan sekresi renin. Penderita ESKD dengan
peningkatan plasma renin activity (PRA) lebih sering disebabkan
oleh glomerulonefritis atau arteriosklerosis daripada penyakit
tubulointerstitial. Glomerulosklerosis menyebabkan penurunan
progresif filtrasi glomerulus yang kemudian menurunkan paparan NaCl
pada makula densa. Kondisi tersebut juga menyebabkan turunnya
stimulasi baroreseptor pada region nefron yang kemudian
meningkatkan sekresi renin oleh JGA. Sebaliknya, kekurangan air dan
garam yang
Tinjauan Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi dan Kedokteran
Vaskuler FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya, 2011
6
sering menyertai penyakit tubulus ginjal menyebabkan tingginya
paparan natrium pada sel makula densa di tubulus distal yang
kemudian menekan sekresi renin. 9,10 Patofisiologi utama hipertensi
pada pasien dialisis adalah ekspansi volume ekstraseluler.11 Pasien
PGK yang telah menjalani hemodialisis (HD), fungsi ekskresi ginjal
sebagian besar digantikan oleh dialisis. Individu tersebut mampu
mengabsorpsi air dan garam seperti halnya individu dengan fungsi
ginjal normal, tetapi mereka tidak dapat mengekskresinya sehingga
harus dibuang setiap kali menjalani dialisis. Secara umum, pasien
HD, yang menjalani dialisis tiga kali seminggu, mengalami
peningkatan ECV 1-3 liter di antara tiap dialisis. Fluktuasi
konstan ECV ini yang menyebabkan kerusakan sistem kardiovaskuler,
selain itu juga berperan dalam peningkatan tekanan darah. 9-11
Mayoritas individu yang telah menjalani HD, di samping hilangnya
hampir seluruh fungsi ekskresi, masih memiliki kemampuan untuk
sekresi renin maupun respon terhadap perubahan volume, dan PRA
dapat semakin meningkat. Kondisi ini tampaknya mengganggu mekanisme
umpan balik volume renin-garam pada pasien HD hipertensif dan
individu ini biasanya mensekresi renin dalam jumlah besar untuk
status volume mereka dibandingkan dengan individu normal atau
pasien HD normotensif. Kenyataan bahwa pasien HD mengalami overload
cairan kronis dan terjadi kelainan aktivitas RAS inilah yang
menyebabkan sebagian besar menderita hipertensi. 9 PENATALAKSANAAN
Tujuan utama terapi antihipertensi pada PGK adalah untuk menurunkan
baik tekanan sistemik maupun tekanan intraglomeruler. Penurunan
tekanan darah sistemik dapat, tetapi tidak selalu, menurunkan
tekanan intraglomeruler. Tujuan terapi lainnya adalah menurunkan
ekskresi protein urin, mengurangi perburukan fungsi ginjal, dan
mendapatkan efek kardioprotektif.3,12 Kebanyakan pasien PGK dan
hipertensi memerlukan tiga atau lebih obat antihipertensi untuk
mencapai target tekanan darah 130/80 mmHg pada Diabetes atau PGK
dengan proteinuria derajat apapun
(jika TD sistolik 100 mmHg. Sementara, apabilaTinjauan
Kepustakaan Departemen/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler FK
Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya, 2011 10
MAP dipertahankan
