1

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Gagal jantung masih menjadi

masalah kesehatan utama di dunia

(Jessup and Bronzena, 2003).

Prevalensi gagal jantung masih cukup

tinggi, yaitu lebih dari 5,8 juta jiwa di

Amerika Serikat dan lebih dari 23 juta

jiwa di seluruh dunia (Roger, 2013). Di

Indonesia hasil survei Riset Kesehatan

Dasar (Riskesdas) tahun 2013,

didapatkan prevalensi gagal jantung

berdasarkan pernah didiagnosis dokter

sebesar 0,13%, dan berdasarkan

diagnosis dokter atau gejala sebesar

0,3% (Badan Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan Kementerian

Kesehatan RI, 2013).

Neutrofil merupakan leukosit PMN

berumur pendek, akan mengalami

apoptosis pada kondisi normal.

Meningkatnya kadar sitokin

proinflamasi di sirkulasi darah dan

anafilatoksin pada gagal jantung dan

berkurangnya apoptosis neutrofil,

mendukung data sebelumnya yang

menghubungkan gagal jantung dengan

inflamasi low-grade yang

berkepanjangan (Anker and von

Haehling, 2004 ; Tracchi et al, 2009).

Berbeda halnya dengan

peningkatan neutrofil yang

berhubungan dengan derajat PJK dan

gagal jantung, limfosit menunjukkan

hal sebaliknya. Mekanisme pertama

berhubungan dengan reseptor dan

peningkatan regulasi sintesis sitokin

seperti TNF-α. Patut diketahui TNF-α

dapat menginduksi apoptosis subset

limfosit (khususnya limfosit T-helper

dan sel B) (Ommen et al, 1998).

mempengaruhi limfosit secara

kuantitatif dan kualitatif (Muthiah et al,

2013).

Bukti yang ada menunjukkan rasio

subtipe sel darah mempunyai nilai

prognostik penyakit kardiovaskuler.

Rasio neutrofil limfosit (RNL)

merupakan penanda inflamasi potensial

pada penyakit kardiak dan non kardiak

(Freedman et al, 1996

RNL juga diketahui sebagai

prediktor kapasitas fungsional pada

pasien dengan gagal jantung

kardiomiopati dilatasi yang diukur

dengan treadmill. Kemampuan latihan

merupakan parameter penting yang

dapat diterjemahkan dalam aktivitas

sehari-hari. Selain itu, kemampuan

latihan ini merupakan prediktor

morbiditas dan mortalitas pada pasien

gagal jantung (Fleg et al, 2002).

B. Rumusan Masalah

Apakah terdapat hubungan antara RNL

dan kapasitas fungsional jantung dan

hs-CRP pada pasien gagal jantung

iskemik AHA stage C ?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Untuk mengetahui hubungan

antara RNL dan kapasitas

fungsional jantung dan hs-CRP

pada pasien gagal jantung iskemik

AHA stage C.

2. Tujuan Khusus

a. Menganalisis apakah pada RNL

yang lebih tinggi mempunyai

kapasitas fungsional jantung

yang lebih rendah pada gagal

jantung iskemik AHA stage C.

b. Menentukan cut off point RNL

yang mempunyai sensitivitas

dan spesifitas tertinggi dalam

menilai kapasitas fungsional

jantung yang rendah.

c. Menganalisis apakah pada RNL

yang lebih tinggi memiliki kadar

hs-CRP yang lebih tinggi.

D. Manfaat Penelitian

1. Manfaat Teoritik

Mendapatkan pengetahuan tentang

hubungan antara rasio neutrofil

limfosit dan kapasitas fungsional

jantung dan hs-CRP pada gagal

jantung iskemik AHA stage C.

2. Manfaat Praktis

2

Dengan mengetahui hubungan

antararasio neutrofil limfosit dan

kapasitas fungsional jantung dan

hs-CRP pada gagal jantung iskemik

AHA stage C, diharapkan RNL

dapat digunakan sebagai tambahan

marker diagnostik gagal jantung

iskemik di pusat layanan primer.

TINJAUAN PUSTAKA

A. Kajian Teori

1. Definisi aterosklerosis dan

penyakit jantung koroner

Aterosklerosis adalah suatu

perubahan yang terjadi pada

dinding arteri yang ditandai dengan

akumulasi lipid ekstra sel,

rekruitmen dan akumulasi leukosit,

pembentukan sel busa, migrasi dan

proliferasi miosit, deposit matriks

ekstra sel (misalnya: kolagen,

kalsium), yang diakibatkan oleh

multifaktor yang bersifat kronik

progresif, fokal atau difus serta

memiliki manifestasi akut ataupun

kronik yang menimbulkan

penebalan dan kekakuan pada

pembuluh arteri (Sloop et al, 1999).

Penyakit jantung koroner ialah

penyakit jantung yang terutama

disebabkan oleh penyempitan arteri

koroner akibat proses aterosklerosis

atau spasme atau akibat keduanya

(Madjid, 2007).

2. Hubungan leukosit dengan

aterosklerosis

Aterosklerosis pada

dasarnya merupakan gabungan dari

3 komponen penting, yaitu:

atherosis yang merupakan

akumulasi dari senyawa yang kaya

akan kolesterol (atheroma),

sclerosis merupakan ekspansi

jaringan fibrosa, inflamasi yang

melibatkan aktifitas

monosit/makrofag, limfosit T dan

sel mast (Ross, 1999; Fathoni,

2011).

Neutrofil merupakan sumber

dari leukotrien terutama leucotriene

B4 (LTB4). LTB4 adalah

kemotraktan neutrofil, dan dapat

meningkatkan adhesi dan migrasi

dengan cara meningkatkan regulasi

Macrophage 1 antigen (MAC-1)

(Wright et al, 2010).

Peningkatan agregasi

neutrofil dan aktivitas oksidasi

ditunjukkan pada sinus koroner

pada pasien yang terbukti memiliki

PJK secara angiografi dan angina

stabil. Sel-sel inflamasi tidak hanya

memainkan peranan penting pada

inisiasi dan progresi dari

aterosklerosis, tetapi juga

memainkan peranan dalam

destabilisasi plak, sehingga dapat

mengubah proses kronik

aterosklerosis menjadi kejadian

iskemik akut (Hatice et al, 2012).

Selain makrofag, neutrofil

dilaporkan memediasi lepasnya

tautan sel-sel endotel melalui

digesti protein permukaan sel-sel

endotel akibat dari sekresi protease

proteolitik netral (Hatice et al,

2012).

3. Definisi Gagal Jantung Menurut pedoman

penatalaksanaan gagal jantung dari

American College of Cardiology

Foundation/American Heart

Association (ACCF/AHA) tahun

2013, gagal jantung didefinisikan

sebagai suatu sindroma klinis yang

kompleks yang disebabkan

olehgangguan struktural atau

fungsional pada pengisian ventrikel

atau pompa darah. Manifestasi

utama dari gagal jantung adalah

sesak napas dan kelelahan yang

dapat membatasi toleransi latihan,

serta retensi cairan yang dapat

menyebabkan kongesti paru dan/

atau splanknik dan/ atau edema

perifer (Yancy et al, 2013).

Gagal jantung iskemik

merupakan kondisi anatomik yang

diawali dengan adanya kejadian

primer pada sirkulasi koroner yang

3

menyebabkan iskemik dan

kerusakan jaringan (Beltrami et al,

1994). Secara klinis, pasien

didefinisikan memiliki gagal

jantung iskemik atau non iskemik

berdasarkan riwayat infark miokard

atau berdasarkan bukti objektif

adanya penyakit jantung koroner

melalui angiografi atau tes

fungsional yang lain (Felker et al,

2002; Rodeheffer and Redfield,

2007).

Tabel 2.1. Klasifikasi gagal

jantung berdasarkan ACCF/ AHA

(Yancy et al, 2013).

Klasifi

kasi

Keterangan

A Risiko tinggi gagal

jantung, tanpa

disertai kelainan

struktural atau gejala

gagal jantung

B Terdapat kelainan

struktural jantung,

namun tidak

didapatkan tanda dan

gejala gagal jantung

C Terdapat kelainan

struktural jantung

dengan riwayat atau

sedang mengalami

gejala gagal jantung

D Gagal jantung

refrakter yang

membutuhkan

intervensi khusus

Keterangan ; ACCF :

American College of

Cardiology Foundation, AHA

: American Heart Association

Sedangkan definisi gagal

jantung iskemik yang lain adalah

apabila pasien gagal jantung

memiliki salah satu kriteria berikut:

a. Pasien dengan riwayat infark

miokard atau revaskularisasi

(Coronary Artery Bypass

Grafting (CABG) atau

Percutaneus Coronary

Intervention (PCI))

b. Pasien dengan stenosis >75%

pada arteri koroner kiri utama

atau pada proksimal arteri

koroner kiri desenden

c. Pasien dengan stenosis >75%

pada dua atau lebih arteri

koroner epikardial (Felker et al,

2002).

4. Rasio neutrofil dan limfosit ;

selayang pandang

Diantara banyak penanda

inflamasi, beberapa penelitian

menunjukkan bahwa peningkatan

RNL merupakan prediktor

signifikan terjadinya penyakit

kardiovaskuler dan kanker (Wang

et al, 2014; Bhat et al, 2013 dan

Templeton et al, 2014).

5. Hubungan leukosit dan subsetnya

dengan gagal jantung iskemik

Penyakit jantung koroner

telah menjadi faktor penyebab

tersering pada gagal jantung (Levy

et al, 1996; Fox et al, 2001

Pada gagal jantung diketahui

bahwa apotosis neutrofil

berkurang. Penelitian sebelumnya

telah menjelaskan hubungan antara

apoptosis leukosit

polimorfonuklear (PMN) dengan

Left Ventricular Ejection Fraction

(LVEF) pada pasien gagal jantung,

dimana semakin rendah LVEF

maka apotosis PMN akan semakin

berkurang (Rumalla et al, 2002).

Neutrofil merupakan leukosit

PMN berumur pendek, akan

mengalami apoptosis pada kondisi

normal. Meningkatnya kadar

sitokin proinflamasi di sirkulasi

darah dan anafilatoksin pada gagal

jantung dan berkurangnya

apoptosis neutrofil, mendukung

data sebelumnya yang

menghubungkan gagal jantung

dengan inflamasi low-grade yang

berkepanjangan (Tracchi et al,

2009).

4

Berbeda halnya dengan

peningkatan neutrofil yang

berhubungan dengan derajat PJK

dan gagal jantung, limfosit

menunjukkan hal sebaliknya.

Hitung limfosit relatif mempunyai

nilai prognostik pada pasien

dengan PJK dan gagal jantung

kongestif (Hatice et al, 2012), dan

pada pasien dengan gagal jantung

tingkat lanjut yang menjalani

transplantasi jantung (Ommen et al,

1998).

Sedangkan dasar mekanisme

dari hubungan antara limfosit

dengan gagal jantung menunjukkan

hal yang kompleks dan kurang

dimengerti. Namun demikian, ada

dua mekanisme utama yang

diajukan, mengenai turunnya

jumlah limfosit dalam sirkulasi

pada keadaan gagal jantung.

Mekanisme pertama berhubungan

dengan reseptor dan peningkatan

regulasi sintesis sitokin seperti

TNF-α. Patut diketahui TNF-α

dapat menginduksi apoptosis subset

limfosit (khususnya limfosit T-

helper dan sel B). Pada beberapa

penelitian klinis mengenai hitung

limfosit pada gagal jantung

menunjukkan bahwa pasien dengan

limfopenia memiliki gejala dan

tanda kongesti yang lebih tampak

(Muthiah et al, 2013 ; Ommen et

al, 1998).

Mekanisme kedua

berhubungan dengan aktivasi aksis

hipotalamus-pituitari-adrenal.

Gagal jantung, sebagaimana

kondisi kronik sistemik lainnya,

ditandai dengan stress fisiologis.

Jumlah kortisol endogen dan

katekolamin dapat secara langsung

mempengaruhi limfosit secara

kuantitatif dan kualitatif. Selain itu

kontrol adrenergik mungkin terlibat

dalam mengkontrol distribusi

relatif dari subpopulasi leukosit.

(Muthiah et al, 2013).

6. Hubungan hs CRP dengan gagal

jantung

C-Reactive Protein adalah

protein fase akut. Merupakan

komponen sistem imun non

spesifik, yang melindungi

organisme dari infeksi mikroba dan

membatasi kerusakan jaringan

akibat proses inflamasi. CRP

diprodusi di hepar sebagai respon

terhadap IL-6 (Windram et al, 2007

;

Pemeriksaan klinis CRP

standard memiliki sensitivitas

yang rendah dengan nilai kisaran

yang kecil, sehingga tidak dapat

digunakan secara efektif untuk

pemeriksaan rutin. Oleh karena itu

digunakanlah pemeriksaan hsCRP

yang memiliki nilai yang lebih baik

(Yin et al, 2004).

Gagal jantung berhubungan

dengan aktivasi dan peningkatan

jumlah sitokin (contoh; IL-6,

Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α),

tumor necrosis factor receptor 1,

dan tumor necrosis factor receptor

2 terlarut). Pemeriksaan sitokin-

sitokin tersebut tidak rutin dan

tidak selalu tersedia untuk

diperiksa pada pasien gagal

jantung, namun demikian

pemeriksaan hsCRP tersedia

secara luas (Windram et al, 2007).

7. Hubungan kapasitas fungsional

jantung dengan gagal jantung

Kapasitas maksimal dari

seseorang untuk melakukan

aktivitas aerobik didefinisikan

sebagai konsumsi oksigen

maksimal (VO2 max), yang

merupakan suatu produk dari

perbedaan cardiac output (CO) dan

oksigen arteri-vena (AVO2) saat

kelelahan. Kapasitas fungsional

jantung, manakala diperkirakan

nilainya, bukan diukur secara

langsung, sering diukur dengan

satuan metabolic equivalents

5

(METs); 1 METs setara dengan 3.5

mL O2 /kg/menit (Fleg et al, 2000).

Berkurangnya kapasitas

fungsional pada pasien gagal

jantung berhubungan bukan hanya

dengan berkurangnya kekuatan otot

jantung, tetapi juga defek pada otot

skeletal. Hal ini terbukti bahwa

pada pemberian TNF dan IL-1,

miosit otot skeletal mengalami

deplesi glikogen dan mensekresi

laktat kedalam sirkulasi. IL-1 juga

dapat menganggu metabolisme

protein pada otot skeletal dan atrial

jantung (Missov et al, 1997).

Kapasitas latihan pada gagal

jantung tidak bergantung pada

fraksi ejeksi ventrikel kiri (Hanson

P, 1994). Kapasitas fungsional pada

pasien gagal jantung dibagi menjadi

empat kategori, dibedakan menurut

symptom-limited exercise testing.

Normal 7 METs; menurun ringan

5-7 METs; menurun sedang 3-5

METs, menurun berat < 3 METs.

Aktivitas fisik ringan sampai sedang

(termasuk aktifitas seksual) yaitu

setara dengan 3-5 METs (Levine et

al, 2012).

Beberapa penelitian yang relevan

Gagal jantung iskemik tidak

dapat dipisahkan dari proses

aterosklerosis itu sendiri. Banyak

penelitian yang menemukan peran

RNL dalam berbagai penyakit

kardiovaskuler khususnya yang

berhubungan dengan aterosklerosis,

berikut ini beberapa penelitian

yang menggunakan RNL pada

aterosklerosis.

1. RNL berhubungan dengan

peningkatan CRP (C- Reactive

Protein)

Dogdu et al.(2012)

menemukan bahwa pada kelompok

penyakit jantung koroner multi

vessel yang mengalami gangguan

fungsi ventrikel kiri, jumlah hs-

CRP dan RNL secara signifikan

meningkat lebih tinggi

dibandingkan dengan kelompok

normal (3.9±2.4 vs. 7.9±3.8,

p<0.001 dan 2.7±0.7 vs. 3.9±1.2,

p<0.001), dan LVEF memiliki

hubungan berkebalikan, baik

dengan hs-CRP maupun dengan

RNL (r = -0.48, p<0.001 dan r = -

0.43, p<0.001).

2. RNL berhubungan dengan

jumlah interluekin

Nilsson et al.

(2014)menemukan bahwa terdapat

peningkatan IL-6 pada pasien

angina stabil ( 3.1 vs 1.4 ; p <

0.001) dan sindrom koroner akut

tanpa elevasi segmen ST (4.9 vs

1.4; p <0.001) bila dibandingkan

dengan kontrol, peningkatan IL-6

ini ditemukan seiring dengan

peningkatan RNL (2.1 vs 1.5; p =

0.012 dan 2.0 vs 1.5, p = 0.027).

3. RNL berhubungan dengan

komplikasi kardiak mayor /

Major Adverse Cardiac Events

(MACE) pada pasien diabetes

mellitus.

Sebuah penelitian observasional

yang meliputi 388 pasien diabetes,

menganalisis level RNL yang

dibagi menjadi tertile. Komplikasi

kardiak mayor (MACE) meliputi

infark miokard, revaskularisasi

koroner, dan mortalitas. Tertile

RNL terendah (RNL<1.6) memiliki

MACE yang lebih rendah

dibandingkan tertile RNL tertinggi

(RNL >2.36); 6 dari 113 pasien vs

24 dari 112 pasien; p <0.0001).

Setelah melalui analisis multivariat,

hazard ratio RNL tertinggi jika

dibandingkan RNL terendah adalah

2.8 (95% Interval kepercayaan (IK)

1.12-6.98 , p < 0.027). Sehingga

RNL merupakan prediktor yang

baik untuk menilai komplikasi

kardiak mayor yang berhubungan

dengan aterosklerosis (Basem et al,

2012).

6

4. Derajat gagal jantung

berhubungan dengan RNL,

kapasitas fungsional jantung dan

hsCRP

RNL diketahui sebagai

prediktor kapasitas fungsional pada

pasien dengan gagal jantung yang

diukur dengan treadmill. Cakici M

et al. (2014) meneliti 94 pasien

gagal jantung karena kardiomiopati

dilatasi dan gagal jantung iskemik,

yang menjalani treadmill.

Kemudian dibagi menjadi 2

kelompok, kelompok dengan RNL

3 dan RNL< 3. Hasil penelitian

tersebut menunjukkan pada RNL

3, kapasitas fungsional lebih

rendah dan N-terminal pro-brain

natriuretic peptide (NT-proBNP)

lebih tinggi, (jika dibandingkan

dengan pasien gagal jantung yang

memiliki RNL <3)

Penelitian lain yang

melibatkan pasien-pasien dengan

gagal jantung (n=258 ; 74 wanita)

dengan etiologi iskemik atau non

iskemik di followed up dengan

periode rata-rata 17 ± 13 bulan.

Keluaran primer yang dinilai

adalah mortalitas karena sebab

kardiak. Penelitian tersebut

menunjukkan bahwa hsCRP

terbukti sebagai prediktor

independen signifikan mortalitas

karena sebab kardiak (hazard ratio:

1.1, 95% Confidence Interval (CI)

1.05-1.15, p<0.001) (Kozdag Get

al, 2010).

B. Hipotesis

Ada hubungan antara RNL dan

kapasitas fungsional jantung dan

hsCRP pada pasien gagal jantung

iskemik AHA stage C.

METODE PENELITIAN

A. Jenis Penelitian

Jenis penelitian ini adalah potong

lintang analitik (Cross Sectional

Analytic)

B. Sampel

1. Sampel : Diambil secara konsekutif

pada semua pasien dengan gagal

jantung iskemik AHA stage C pada

poliklinik rawat jalan KSM

Jantung dan Pembuluh Darah di

RSUD Dr. Moewardi Surakarta

dan bersedia untuk melakukan tes

treadmill dan diambil darahnya

untuk penelitian.

4. Besar Sampel

Sampel minimal dalam penelitian

ini adalah 30 subyek (Dahlan,

2013).

5. Kriteria Inklusi :

Pasien sudah tegak diagnosis

gagal jantung iskemik AHA

stage C

Memiliki disfungsi sistolik

ventrikel kiri yang terbukti

pada ekokardiografi dengan

ejection fraction (EF) < 45%

Pasien sudah pernah atau

sedang mendapat terapi oral

untuk gagal jantung yang

meliputi ACE (Angiotensin

Converting Enzyme)-inhibitor

atau ARB (Angiotensin

Receptor Blocker), diuretik, BB

(Beta Blocker), dan

spironolakton.

6. Kriteria Eksklusi :

Gagal jantung akut yang

memerlukan rawat inap

Malignansi

Sirosis hepatis

Penyakit immunologis

Penyakit hematologis

Sepsis

Infeksi sistemik atau lokal yang

aktif

Riwayat transfusi darah dalam

3 bulan terakhir

Penggunaan obat-obatan

antiinflamasi steroid dan non

steroid 1 bulan terakhir.

C.Variabel dan Definisi Operasional

1. Variabel Penelitian

Variabel bebas

7

a. Rasio neutrofil limfosit

b. hsCRP

c. Kapasitas fungsional

jantung

Variabel terikat

Gagal jantung iskemik

2. Definisi Operasional

a. Gagal jantung iskemik AHA

stage C

Definisi: adalah gagal jantung

yang terdapat kelainan struktural

jantung dengan riwayat atau

sedang mengalami gejala gagal

jantung yang memenuhi salah

satu kriteria berikut

Pasien dengan riwayat infark

miokard atau revaskularisasi

(Coronary Artery Bypass

Grafting (CABG) atau

Percutaneus Coronary

Intervention (PCI) > 6 minggu

Pasien dengan stenosis >75%

pada arteri koroner kiri utama

atau pada proksimal arteri koroner

kiri desenden

Pasien dengan stenosis >75%

pada dua atau lebih arteri koroner

epikardial

Alat ukur : Rekam medis dan

ekokardiografi

b. Kapasitas fungsional jantung

Definisi : Konsumsi oksigen

maksimal (VO2 max), yang

merupakan suatu produk dari

perbedaan Cardiac Output dan

oksigen arteri-vena (AVO2) saat

kelelahan.

Alat ukur : Treadmill

Satuan data : METs (metabolic

equivalents)

Skala data : Kontinu

c. hsCRP

Definisi : adalah protein

darah yang terikat dengan C-

Polisakarida, pentamer 120 kDa

dan merupakan salah satu protein

fase akut, juga sebagai marker

inflamasi yang sudah diakui dan

dapat menjadi prediktor kejadian

penyakit kardiovaskuler.

Alat ukur : ADVIA

1800Chemistry System (Siemens

Healthcare)

Diagnostiks, Deerfield, IL) metode

Latex immunoturbidimetry.

Satuan data : mg/L

Skala data : Kontinu

d. Rasio neutrofil limfosit

Definisi : Nilai

perbandingan antara jumlah

neutrofil dengan limfosit

Alat ukur : Bayer Advia 120

Hematology Analyzer (Bayer

Diagnostiks, Terrytown, NY)

metode flowcytometry

Satuan data : -

Skala data : Kontinu

C. Instrumen penelitian Subyek yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi diambil

sebanyak 35 orang secara acak

dengan metode consecutive

sampling, selama penelitian

berlangsung regimen terapi tidak

dirubah.

1. Pengambilan data treadmill:

Uji treadmill yang dilakukan

menggunakan protokol Bruce

termodifikasi. Protokol Bruce

termodifikasi mempunyai 2

tahap pemanasan, masing-

masing 3 menit. Tahap pertama

mesin treadmill akan

menghasilkan kecepatan putar

1.7 mil/jam dan derajat 0% dan

pada tahap kedua kecepatan

putar 1.7 mil/jam dan derajat 5

%. Protokol ini sering

digunakan pada subyek usia tua

atau pada subyek dengan

kemampuan latihan terbatas

akibat penyakit jantung. Teknik

pengambilan data treadmill

adalah sebagai berikut :

2. Pengambilan darah dan

penanganan spesimen:

Teknik pengambilan darah

Pemeriksaan neutrofil,

limfosit dan hsCRP

8

dilakukan sebelum

pengambilan data

treadmill

a. Teknik pemeriksaan

Sampel diambil dari pasien

gagal jantung yang

melakukan pemeriksaan

kimia klinik dan darah rutin

di Laboratorium Patologi

Klinik RS Dr.Moewardi

Surakarta dan telah

memenuhi kriteria inklusi.

Untuk pemeriksaan

hematologi, sampel

diperiksa pada hari yang

sama dengan pengambilan

sampel. Untuk pemeriksaan

jumlah lekosit, netrofil

absolut dan limfosit absolut,

menggunakan sampel darah

EDTA dengan metode

flowcytometry pada alat

Bayer Advia 120

Hematology Analyzer

(Bayer Diagnostiks,

Terrytown, NY).

Pemeriksaan serum hsCRP

dengan menggunakan

metode Latex

immunoturbidimetry pada

ADVIA 1800Chemistry

System (Siemens Healthcare

Diagnostiks, Deerfield, IL).

D. Desain Analisis Statistik

Data karakteristik subyek

penelitian disajikan dalam bentuk

deskriptif. Untuk mengetahui pola

distribusi data, digunakan uji

statistik Kolmogorov Smirnov. Hasil

data karakteristik subyek penelitian

ditampilkan sebagai mean ± standard

deviasi (SD) untuk variabel yang

terdistribusi normal dan

dibandingkan dengan Student’s t-

test, dan sebagai median (minimal-

maksimal) untuk variabel yang tidak

terdistribusi normal dan

dibandingkan dengan Mann–

Whitney’s U-test. Dari data RNL

yang ada diambil titik potong rasio

neutrofil limfosit dengan nilai titik

potong RNL= 2.3 berdasarkan

penelitian pendahuluan oleh peneliti

pada 10 pasien dengan mean RNL =

2.3, sehingga dikelompokkan 2 grup

dengan RNL <2.3 dan RNL 2.3.

Analisis korelasi RNL dengan

kapasitas fungsional jantung

menggunakan uji Spearman’s. Kurva

ROC (receiver operating

characteristic) untuk menentukan

nilai cut-off dari RNL untuk

mengevaluasi sensitivitas dan

spesifisitas yang paling optimal

dalam menilai rendahnya kapasitas

fungsional jantung (METs), 95%

Confidence Interval (CI) pada Area

Under Curve (AUC) dihitung

menggunakan asumsi non

parametrik untuk membedakan AUC

antara individu pada kurva ROC.

Nilai p < 0.05 menyatakan

perbedaan bermakna secara statistik.

Pengukuran statistik menggunakan

program komputer SPSS (versi 20.0;

SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

E. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di

bagian Jantung dan Pembuluh Darah

RSUD Dr. Moewardi

Surakarta.Waktu yang diperlukan

dalam penelitian ini selama 1.5 bulan

(November-Desember 2015) dengan

jadwal penelitian sebagai berikut.

HASIL PENELITIAN DAN

PEMBAHASAN

A. HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan di Laboratorium

Patologi Klinik dan Poliklinik Rawat Jalan

KSM Jantung dan Pembuluh Darah RSUD

Dr. Moewardi Surakarta selama periode

bulan November sampai Desember 2015.

Penelitian ini merupakan penelitian cross

sectional analitik dengan pasien gagal

jantung iskemik AHA stage C sebagai

subyek sampel penelitian. Jumlah sampel

9

minimal yang diperlukan adalah 30 orang.

Pada penelitian ini sampel berjumlah 35

orang.

1. Karakteristik Subjek Penelitian

Subyek penelitian terdiri dari 35 pasien

dengan data kontinu dipresentasikan

sebagai mean ± standard deviasi. Uji

normalitas dilakukan dengan mengunakan

One sample Kolmogorov Smirnov (tabel

4.1).

Tabel 4.1 Uji normalitas One sample

Kolmogorov Smirnov karakteristik subyek

penelitian, p signifikan bila < 0.05.

Dari uji normalitas disimpulkan bahwa

data dasar sampel terdistribusi secara

normal.

2. Uji perbandingan Setelah didapatkan normalitas data maka

subyek penelitian dibagi menjadi 2

kelompok berdasarkan penelitian

pendahuluan oleh peneliti yaitu RNL < 2.3

dan RNL 2.3. Data variabel kontinu

dipresentasikan sebagai mean ± standard

deviasi. Karena data dasar menunjukkan

semua variabel kontinu terdistribusi secara

normal maka perbedaan nilai data kontinu

antara 2 kelompok dianalisis menggunakan

uji t independen. Data variabel binomial

dipresentasikan sebagai frekuensi.

Perbedaan antara variabel binomial

dianalisis menggunakan uji chi-square, p

signifikan bila < 0.05.

Uji beda mean dilakukan untuk

mengetahui apakah ada perbedaan

bermakna berbagai variabel antara

kelompok dengan RNL <2.3 dan RNL

2.3. Dari data tersebut didapatkan sampel

dengan RNL < 2.3 sebanyak 20 orang

(57%) dan RNL 2.3 sebanyak 15 orang

(43%). Karakteristik awal untuk sampel

yang dikelompokkan berdasarkan RNL,

menunjukkan tidak ada perbedaan IMT

(p=0.102 ; 95% CI 0.39-1.36), fraksi ejeksi

(p=0.405 ; 95% CI 2.9-7.0), leukosit

(p=0.522 ; 95% CI 0.70-1.36), jenis

kelamin (p=0.167), usia (p=0.368), faktor

risiko diabetes (p=0.727), dislipidemia (p

=0.066), dan merokok (p=0.727).

Terdapat perbedaan karakteristik awal

untuk sampel dengan RNL < 2.3

dibandingkan dengan sampel RNL 2.3

berdasarkan nilai RNL (p < 0.001 ; 95%

CI 1.34-2.24), hsCRP (p= 0.001 ; 95% CI

0.08-0.29 ), neutrofil (p= 0.002 ; 95% CI

534.42-2128.11) , limfosit (p<0.001 ; 95%

CI 500.88-1294.65), METs (p <0.001 ;

95% CI 1.00-2.53) dan hipertensi (p=0.

4. Uji Korelasi

Hasil analisis uji normalitas One

Sample Kolmogorov-Smirnov data

karakteristik subyek penelitian

menunjukkan data dasar terdistribusi

secara normal. Setelah itu dilakukan

uji korelasi untuk menilai adakah

hubungan antara 2 variabel. Uji

korelasi menggunakan uji

Spearman’s; p signifikan bila < 0.05

Tabel 4.3 Uji korelasi Spearman’s

antara rasio neutrofil limfosit (RNL)

dengan hsCRP dan METs.

Variabel r p

hsCRP 0.509 0.002

Kapasitas

fungsional

-0.600 <0.001

Parameter n Mean ±

SD

p

Leukosit 35 8.07 ±

1.47

0.821

Neutrofil 35 4743.35 ±

1312.62

0.928

Limfosit 35 2255.14 ±

720.96

0.234

hsCRP 35 0.50 ±

0.18

0.081

RNL 35 2.30 ±

0.15

0.218

METs 35 5.30± 1.41 0.139

Fraksi

Ejeksi

(simpson)

35 32.51 ±

7.14

0.677

IMT (indeks

massa

tubuh)

35 23.08 ±

2.95

0.830

Usia 35 57.09 ±

8.86

0.866

10

jantung (METs)

5. RNL sebagai marker rendahnya

kapasitas fungsional jantung (METs)

Pada penelitian ini rendahnya kapasitas

fungsional jantung didefinisikan sebagai

capaian treadmill < 5 METs. Analisis data

menggunakan metode kurva receiver

operating characteristic (ROC) untuk

melakukan diagnosis kapasitas fungsional

jantung rendah menggunakan RNL,

menunjukkan bahwa RNL mempunyai

nilai diagnostik yang baik karena kurva

jauh dari garis 50% dan mendekati 100%

(Gambar 4.2).

Nilai Area Under The Curve (AUC)

RNL yang diperoleh dari metode ROC

sebesar 0.71 (95% IK 0.52-0.89), p<0.001.

Secara statistik, nilai AUC sebesar 0.71

tergolong baik. Nilai AUC sebesar 0.71

artinya, apabila rasio neutrofil limfosit

2.28 akan digunakan untuk mendiagnosis

ada tidaknya kapasitas fungsional jantung

yang rendah pada 100 pasien gagal jantung

iskemik AHA stage C, kesimpulan yang

tepat akan diperoleh pada 71 pasien gagal

jantung iskemik AHA stage C.

Berdasarkan interval kepercayaannya, nilai

AUC rasio neutrofil yang meningkat pada

populasi pasien gagal jantung iskemik

AHA stage C berkisar 52% sampai

dengan 89%.

Gambar 4.4 Titik potong optimal nilai

RNL berada pada nomor 20. Nilai RNL

2.28 dengan sensitivitas sebesar 73,3% dan

spesifisitas sebesar 80%. Hal ini berarti

dengan nilai RNL 2.28 akan dapat

mendiagnosis adanya pasien gagal jantung

iskemik AHA stage C dengan kapasitas

fungsional jantung rendah (capaian < 5

METs).

B. PEMBAHASAN

Mengapa perlu mengidentifikasi pasien

dengan penurunan kapasitas fungsional

pada pasien gagal jantung? Karena sangat

mungkin pasien terhambat secara

fungsional saat aktivitas harian, kemudian

mengurangi kegiatannya agar dapat

beradaptasi dengan disabilitasnya sehingga

banyak pasien yang mengalami dekondisi

jantung. Sesuai dengan penelitian yang

dilakukan Wilson et al. (1999) yang

meneliti 50 pasien rawat jalan. Semua

pasien rawat jalan yang mempunyai

riwayat gagal jantung selama 6 bulan,

menerima digoksin, ACE-inhibitor , dan

diuretik. Sebanyak 41 pasien pria dan 9

pasien wanita, rerata umur 51±9 tahun

(rentang 39-68 tahun), rerata LVEF 26

±10%. Penelitian tersebut menunjukkan

.000

.200

.400

.600

.800

1.000

1.200

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31

Titik potong optimal nilai RNL

sensitivitas spesifisitas

Sensitivitas 73.3%

RNL 2.28

11

bahwa derajat gejala yang disampaikan

pasien (dalam NYHA dan skoring gejala)

tidak memberikan hasil yang reliabel

dalam mendeteksi dan memonitoring

kapasitas fungsional pasien gagal jantung,

sehingga amat perlu menggunakan tes

latihan dengan beban (treadmill) untuk

menilai disabilitas kapasitas fungsional

jantung pasien.

Pada penelitian tesis ini subyek yang

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

diambil sebanyak 35 orang dengan metode

consecutive sampling, selama penelitian

berlangsung regimen terapi tidak dirubah.

Setelah diambil sampel darah vena, maka

semua subyek penelitian mengikuti uji

treadmill dengan menggunakan protokol

Bruce termodifikasi. Data rasio neutrofil

limfosit dan hs-CRP kemudian

dibandingkan dengan hasil uji treadmill.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui

hubungan antara RNL dan kapasitas

fungsional jantung dan hs-CRP pada

pasien gagal jantung iskemik AHA stage

C. Hasil uji korelasi menunjukkan bahwa

RNL berkorelasi (negatif) kuat dengan

kapasitas fungsional jantung (METs)

pasien gagal jantung iskemik pada poli

rawat jalan RSUD Dr. Moewardi dengan r

= -0.600; p< 0.001 dari analisis kurva

ROC dan AUC didapatkan titik potong

RNL 2.28 mempunyai sensitivitas 70 %

dan spesifisitas 80% ; p =0.040.

Pada penelitian tesis ini juga dianalisis

hubungan RNL dengan hs-CRP. Uji

Spearman’s menunjukkan RNL

berkorelasi (positif) sedang dengan hs-

CRP dengan r = 0.509; p = 0.002.

C. KETERBATASAN PENELITIAN

Penelitian ini mempunyai keterbatasan

yaitu: Penelitian ini merupakan penelitian

potong lintang analitik, sehingga hubungan

antar variabel yang dihasilkan merupakan

hubungan yang paling lemah bila

dibandingkan dengan penelitian kohort

maupun kasus-kontrol. Selain itu

penelitian pada tesis ini belum dilakukan

secara multisenter.

KESIMPULAN DAN SARAN

A. KESIMPULAN Dari hasil penelitian ini bisa ditarik

kesimpulan sebagai berikut :

1. Terdapat hubungan (korelasi negatif

kuat) yang bermakna antara RNL

dengan kapasitas fungsional jantung (r

= -0.600; p< 0.001)

2. Terdapat hubungan (korelasi positif

sedang) yang bermakna antara RNL

dan hsCRP

(r = 0.509; p = 0.002).

3. RNL 2.28 dapat mendiagnosis

adanya pasien gagal jantung iskemik

AHA stage C dengan kapasitas

fungsional jantung yang rendah (< 5

METs).

B. SARAN Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut

tentang hubungan antara RNL dengan

kapasitas fungsional jantung dan hsCRP

pada gagal jantung iskemik AHA stage C

secara kohort multisenter, untuk

memperkuat bukti ilmiah.

DAFTAR PUSTAKA

Ablij HC and Meinders AE, 2002. C-Reactive

Protein: History and revival. European

Journal of Internal Medicine. 13:412-422.

Anker SD and von Haehling S, 2004. Inflammatory

mediators in chronic heart failure: An

overview. Heart. 90(4): 464–470.

Arruda MA and Barja-Fidalgo C, 2009. NADPH

oxidase activity: In the crossroad of

neutrophil life and death. Front Biosci

(Landmark Ed). 14:4546-4556.

Azab B, Camacho-Rivera M and Taioli E, 2014.

Average values and racial differences of

neutrophil lymphocyte ratio among a

nationally representative sample of United

States subjects. PLos ONE. 9(11): e112361.

Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan

Kementerian Kesehatan RI, 2013.Riset

Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: Kementerian

Kesehatan RI. Hal : 90-93.

Basem A, Vinod C, Neeraj S et al, 2012.

Neutrophil–lymphocyte ratio as a predictor of

major adverse cardiac events among diabetic

12

population: A 4-year follow-up

study.Angiology.64(6): 456-465.

Beltrami CA, Finato N, Rocco M et al, 1994.

Structural basis of end-stage failure in

ischemic cardiomyopathy in humans.

Circulation. 89:151-163.

Bhat T, Teli S, Rijal J et al, 2013. Neutrophil to

lymphocyte ratio and cardiovascular

diseases: A review. Expert Rev Cardiovasc

Ther. 11(1):55–59.

Bourassa MG, Gurne O, Bangdiwala SI et al,

1994. Natural history and patterns of current

practice in heart failure. The studies of left

ventricular dysfunction (SOLVD)

investigators. J Am Coll Cardiol. 22:14A–

19A.

Burger AJ, 2005. A review of the renal and

neurohormonal effect of B-type natriuretic

peptide. CHF.11:30-38.

Cakici M,Cetin M, Doğan Aet al, 2014. Neutrophil

to lymphocyte ratio predicts poor functional

capacity in patients with heart failure. Turk

Kardiyol Dern Ars. 42(7):612-620.

Cave A, Grieve D, Johar S et al, 2005. NADPH

oxidase-derived reactive oxygen species in

cardiac pathophysiology. Trans. R. Soc. B.

360:2327–2334.

Clyne B and Olshaker JS et al, 1999. The C-

Reactive Protein. J Emerg Med. 17:1019-

1025.

Cüneyt K, Gündüz Y, Nilüfer KK et al, 2014.

Neutrophil-to-lymphocyte ratio in diabetes

mellitus patients with and without diabetic

foot ulcer . Eur J Med Sci. 1(1):8-13.

Dahlan, S. 2013. Besar sampel untuk desain

khusus. Dalam:Besar Sampel dan Cara

Pengambilan Sampel dalam Penelitian

Kedokteran dan Kesehatan, Jakarta, Salemba

Medika. Edisi III : hal 105.

de-Souza PB, Canetti C, Barja-Fidalgo C et al,

2012. Leukotriene B4 inhibits neutrophil

apoptosis via NADPH oxidase activity: Redox

control of NF-κB pathway and mitochondrial

stability. Biochimica et Biophysica

Acta.1823:1990–1997.

Dogdu O, Akpek M, Yarlioglues M et al, 2012.

Relationship between hematologic parameters

and left ventricular systolic dysfunction in

stable patients with multi-vessel coronary

artery disease. Turk Kardiyol Dern Ars.

40:706-713.

Fathoni M, 2011. Patofisiologi. Dalam: Penyakit

jantung koroner; patofisiologi, disfungsi

endotel, manifestasi klinis. Sebelas Maret

University Press. Surakarta. Edisi I: hal 3-4.

Felker MG, Shaw LK and O’Connor CM, 2002. A

standardized definition of ischemic

cardiomyopathy for use in clinical research. J

Am Coll Cardiol. 39(2): 210-218.

Fleg JL, Pin˜IL, Balady GJ et al, 2000. Assessment

of functional capacity in clinical and

research applications. Circulation.102:1591-

1597.

Fox KF, Cowie MR, Wood DA et al, 2001.

Coronary artery disease as the cause of

incident heart failure in the population.Eur

Heart J. 22:228–236.

Freedman DS, Joesoef MR, Barboriak JJ et al,

1996. Correlates of leukocyte counts in men.

Ann Epidemiol.6:74-82.

Gabay C and Kushner I, 1999. Acute phase

proteins and other systemic responses to

inflammation. N Engl J Med. 340:448-454.

Ganapathi MK, Mackiewicz AJ, Samols D et al,

1990. Induction of C-Reactive Protein by

cytokines in human hepatoma cell lines is

potentiated by caffeine. Biochem J. 269:41-

46.

Gheorghiade M and Bonow RO, 1998. Chronic

heart failure in the United States: A

manifestation of coronary artery disease.

Circulation. 97:282–289.

Hafid AO, Soraya T, Ziad M et al, 2011. Recent

advances on the role of cytokines in

atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc

Biol. 31:969-979.

Hal VB, Christopher PC, Sabina AM et al, 2000.

Association between white blood cell count,

epicardial blood flow, myocardial perfusion,

and clinical outcomes in the setting of acute

myocardial infarction: A thrombolysis in

myocardial infarction 10 substudy.

Circulation.102:2329-2334.

Hanson P,1994. Exercise testing and training in

patients with chronic heart failure. Med Sci

Sports Exerc. 26(5):527-537.

13

Hatice S, Lale D, Mehmet TS et al, 2012. The

relation between differential leukocyte count,

neutrophil to lymphocyte ratio and the

presence and severity of coronary artery

disease. Open Journal of Internal Medicine.

2:163-169.

Hill J and Timmis A, 2002. ABC of clinical

electrocardiography exercise tolerance

testing. BMJ. 324:1084–1087.

Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS et al, 2012.

Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of

systemic inflammation in prevalent chronic

diseases in Asian population. International

Archives of Medicine.5:2.

Jean D and Peter G, 2004. Role of endothelial

dysfunction in atherosclerosis.

Circulation.109[suppl III]:III-27–III-32.

Jessup M and Brozena S, 2003. Heart failure. N

Engl J Med. 348:2007-2018. Kawamoto R, Kusunoki T, Abe M et al, 2013. An

association between body mass index and high-

sensitivity C-reactive protein concentrations is

influenced by age in community-dwelling persons.

Ann Clin Biochem. 50(Pt 5):457-464.

Koza Y, 2014. What is the clinical benefit of

neutrophil-lymphocyte ratio in cardiovascular

patients?J Cardiovasc Thorac Res. 6(2):131-

132.

Kozdag G, Ertas G, Kilic T et al, 2010. Elevated

level of high-sensitivity C-Reactive Protein is

important in determining prognosis in chronic

heart failure. Med Sci Monit. 16(3):CR156-

161.

Kushner I and Rzewnicki D, 1994. The acute phase

response: General aspects. Baillieres Clin

Rheumatol. 8:513-530.

Levine GN, Steinke EE, Bakaeen FG et al, 2012. Sexual activity and cardiovascular disease: a

scientific statement from the American Heart

Association. Circulation. 28;125(8):1058-

1072.

Levy D, Kenchaiah S, Larson MG et al, 2002.

Long-term trends in the incidence of and

survival with heart failure. N Eng J

Med.347:1397-1402.

Levy D, Larson MG, Vasan RS et al, 1996. The

progression from hypertension to congestive

heart failure. JAMA. 275:1557–1562.

Libby P, 2012. The vascular biology of

atherosclerosis. In: Bonow RO, Mann DL,

Zipes DP, et al., eds. Braunwald's heart

disease: A textbook of cardiovascular

medicine. Elsevier Saunders. Philadelphia.

9thed :pp 902.

Liu F, Poursine-Laurent J, Wu HY et al, 1997.

Interleukin-6 and the Granulocyte Colony-

Stimulating Factor Receptor are major

independent regulators of granulopoiesis in

vivo but are not required for lineage

commitment or terminal differentiation. Blood. 90 (7) : 2583-2590.

Madjid A, 2007. Penyakit jantung koroner:

Patofisiologi, pencegahan dan pengobatan

terkini. Pidato pengukuhan jabatan guru

besar tetap dalam bidang ilmu fisiologi. USU

e-repository.

Malahfji M, Al Mheid I, Uphoff I et al, 2014.

Neutrophil tolymphocyte ratio and measures

of systemic inflammation are associated with

arterial stiffness in healthy humans. J Am

Coll Cardiol. 63(12): A2100.

Missov E, Campbell A, Lebel B et al, 1997.

Cytokine inhibitors in patients with heart

failure and impaired functional capacity. Jpn

Circ J.61:749-754.

Morrow DA, 2010. Cardiovascular Risk Prediction

in Patients With Stable and Unstable

Coronary Heart Disease. Circulation.

121:2681-2691.

Mosterd A and Hoes AW, 2007. Clinical

epidemiology of heart failure. Heart.

93:1137–1146.

Muthiah V, Stephen JG, Javed B et al, 2013. The

immunological axis in heart failure:

importance of the leukocyte differential. Heart

Fail Rev.18:835-845.

Nilsson L, Wieringa WG, Pundziute Get al, 2014.

Neutrophil/lymphocyte ratio is associated

with non-calcified plaque burden in patients

with coronary artery disease. PLoS

ONE.9(9):e108183.

Ommen SR, Hodge DO, Rodeheffer RJ et al, 1998.

Predictive power of the relative lymphocyte

concentration in patients with advanced heart

failure. Circulation.97:19-22.

Pepys MB, 2003.C-Reactive Protein: A critical

update. J Clin Invest. 111:1805-1812.

Rodeheffer RJ and Redfield MM, 2007. Heart

failure: Diagnosis and evaluation. In: Joseph

G. Murphy, Margaret A. Lloyd, editors. Mayo

14

clinic cardiology concise textbook. Mayo

Clinic Scientific Press. Rochester. 3rd ed :pp

1101-1111.

Roger VL, 2013.Epidemiology of heart failure.

Circ Res. 113:646-659.

Ross R, 1999. Atherosclerosis-an inflammatory

disease. N Engl J Med. 340:115-126.

Rumalla VK, Calvano SE, Spotnitz AJ et al, 2002.

Alterations in immunocyte tumor necrosis

factor receptor and apoptosis in patients with

congestive heart failure. Ann Surg. 236:254–

260.

Seals DR, Kaplon RE, Gioscia-Ryan RA et al,

2014. You’re only as old as your arteries:

translational strategies for preserving

vascular endothelial function with aging.

Physiology (Bethesda). 29(4): 250–264.

Sloop GD, Kevin JW, Tabas I et al, 1999.

Atherosclerosis an inflamatory disease. N

Engl J Med. 340 (24):1928-1929.

Stanek EJ, Oates MB, McGhan WF et al,

2000. Preferences for treatment outcomes in

patients with heart failure: symptoms versus

survival. J Card Fail. 6: 225– 232.

Stavros A, Konstantina V, Virginia A et al, 2009.

Interleukin 8 and cardiovascular disease.

Cardiovascular Research. 84:353–360.

Steinke EE, Wright DW, Chung ML et al,

2008. Sexual self-concept, anxiety, and self-

efficacy predict sexual activity in heart failure

and healthy elders. Heart Lung. 37: 323– 333.

Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B et al,

2014. Prognostic role of neutrophil-to-

lymphocyte ratio in solid tumors: A systematic

review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst.

106(6): 124.

Torabi A , Cleland JGF, Khan N et al, 2008. The

timing of development and subsequent clinical

course of heart failure after a myocardial

infarction. Eur Heart J. 29: 859–870.

Tracchi I, Ghigliotti G, Mura M et al, 2009.

Increased neutrophil lifespan in patients with

congestive heart failure. European Journal of

Heart Failure. 11: 378–385.

Wang L, Hu SY, Wu Xet al, 2010. Significances of

NT-proBNP and hsCRP in heart failure.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 90(23):1635-1636.

Wang X, Zhang G, Jiang X et al, 2014. Neutrophil

to lymphocyte ratio in relation to risk of all-

cause mortality and cardiovascular events

among patients undergoing angiography or

cardiac revascularization: a meta-analysis of

observational studies. Atherosclerosis.234(1):

206–213.

Wright HL, Moots RJ, Bucknall RC et al, 2010.

Neutrophil function in inflammation and

inflammatory diseases.Rheumatology.

49:1618-1631.

Wasyanto T, 2015. Tinjauan pustaka; interleukin 6.

Dalam: Midregional pro Atrial Natriuretik

Peptide (MR pro ANP) sebagai biomarker

disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada

sepsis; Studi hubungan TNF α-procalcitonin-

MR pro ANP-disfungsi jantung. Sebelas Maret

University Press. Surakarta. Edisi I:hal 20-21.

Windram JD, Loh PH, Rigby AS et al, 2007.

Relationship of high-sensitivity C-Reactive

Protein to prognosis and other prognostic

markers in outpatients with heart failure. Am

Heart J. 153(6):1048-1055.

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al, 2013.

ACCF/AHA guideline for the management of

heart failure: a report of the American

College of Cardiology Foundation/American

Heart Association Task Force on Practice

Guidelines. J Am Coll Cardiol.62:e147-239.

Yang CH, Tae HY, Doo IK, et al, 2013.

Neutrophil to lymphocyte ratio predicts long-

term clinical outcomes in patients with ST-

segment elevation myocardial infarction

undergoing primary percutaneous coronary

intervention. Korean Circ J.43:93-99.

Yin WH, Chen JW, Jen HLet al, 2004. Independent

prognostic value of elevated high-sensitivity

C-Reactive Protein in chronic heart

failure.Am Heart J. 147(5):931-938.