Upload
vankhuong
View
263
Download
8
Embed Size (px)
Citation preview
vii
vii
PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU
SUKU BATAK DI MEDAN
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Doktor
dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Untuk dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka
Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh
BINTANG YINKE MAGDALENA SINAGA NIM 078102007
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
viii
viii
PROMOTOR
Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K)
Guru Besar Tetap Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga
Surabaya
KO-PROMOTOR
dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
Staf Pengajar Tetap Biokimia
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH
Guru Besar Tetap Epidemiologi
Fakultas Kesehatan Masyarakat
Universitas Sumatera Utara
Medan
ix
ix
x
x
Telah diuji pada Ujian Tertutup
Tanggal 10 Februari 2014
TIM PENGUJI DISERTASI
Ketua : Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K)
Anggota : dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH
Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K)
dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK
Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM
Dr. dr. Erlina Burhan, Msc, Sp.P(K)
xi
xi
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH
UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda
tangan dibawah ini :
Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga
NIM : 078102007
Program Studi : Ilmu Kedokteran
Jenis Karya : Disertasi
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan
kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non Eksklusif (Non-
exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :
PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU
SUKU BATAK DI MEDAN Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non
eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih
media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan
mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis
dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.
Dibuat di Medan pada Maret 2015
Yang menyatakan,
(Bintang Yinke Magdalena Sinaga)
xii
xii
PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertanda tangan dibawah ini, dengan ini
menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya
sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah saya nyatakan dengan benar.
Medan, Maret 2015
Materai
Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga
NIM : 078102007
vii
vii
UCAPAN TERIMA KASIH
Dengan penuh kebahagiaan dan perasaan lega saya
mengucapkan puji dan syukur yang setinggi-tingginya kepada Tuhan
Yang Maha Kuasa atas berkat dan karunia yang telah diberikan sehingga
saya dapat menyelesaikan pendidikan S3 dan disertasi dengan judul
”Peran Polimorfisme Gen Reseptor Vitamin D Pada Kerentanan terhadap
Tuberkulosis Paru Suku Batak di Medan”. Penelitian dan penulisan
disertasi ini mendapat dukungan dan masukan dari berbagai pihak.
Dengan hati yang tulus perkenankan saya sampaikan rasa terima kasih
yang sedalam-dalamnya kepada yang terhormat:
Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Subhilhar, Ph.D,
yang berkenan memimpin sidang terbuka promosi doktor saya dan
mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K) atas kesempatan dan fasilitas yang
diberikan kepada saya dalam pendidikan Program Studi Doktor (S3)
Ilmu Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr.
Gontar A. Siregar, Sp.PD, KGEH, Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan
Dasa Tjipta, Sp.A(K), Pembantu Dekan II dr. Zaimah Z. Tala, MS,
Sp.GK(K) dan Pembantu Dekan III dr. Muhammad Rusda, Sp.OG(K), atas
kesempatan, dukungan dan fasilitas dalam mengikuti pendidikan S-3.
Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K) sebagai mantan
Ketua Program Studi S-3 Ilmu Kedokteran yang telah mengizinkan dan
mendorong untuk meraih pendidikan yang lebih tinggi. Demikian juga
kepada Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL sebagai Sekretaris
Program Studi S-3, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis Sp.PD-KGH sebagai
mantan Ketua Program Studi S-3 dan Prof. drg. Ismet Daniel Nasution,
Ph.D, Sp.Pros(K) sebagai mantan Sekretaris Program Studi S-3 Ilmu
Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang secara
berkesinambungan memberikan dukungan, saran dan motivasi kepada
saya selama mengikuti proses pendidikan.
viii
viii
Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K), Guru Besar Tetap
Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga sebagai Promotor, yang banyak memberikan
bimbingan dan arahan dalam menyelesaikan disertasi ini. Saya bangga
dapat dibimbing oleh beliau yang menjadi panutan sebagai pendidik yang
sejati dengan dedikasi tinggi, kearifan dan sikap selalu siap menolong.
Dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D, Staf Pengajar Tetap Biokimia
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara sebagai Ko-Promotor,
yang dengan penuh kesabaran membimbing saya dalam menyelesaikan
disertasi ini dan juga dalam aspek lainnya dalam kehidupan sehingga
menambah makna dalam keilmuan, bermasyarakat dan berkeluarga.
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH, Guru Besar Tetap
Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Sumatera
Utara, atas kesediaannya menjadi Ko-Promotor, yang dengan tulus dan
lapang hati membimbing, memotivasi, memberi masukan, pengarahan
dalam penulisan disertasi ini.
Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K) (almarhum), yang pernah
memberikan bimbingan dan motivasi yang sangat berharga dalam
mengikuti pendidikan program Doktor.
Prof. dr. H. Luhur Soeroso, Sp.P(K), Ketua Departemen
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Universitas Sumatera Utara.
Terima kasih dan penghormatan yang setingginya atas izin dan
kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan
Program Doktor.
Penguji Disertasi Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K), dr. Gino Tann,
Ph.D, Sp.PK, Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM dan Dr. dr. Erlina Burhan, Msc,
Sp.P(K) yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan untuk
kesempurnaan disertasi ini.
Para pemberi kuliah S-3 Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H,
Sp.A(K); Prof. dr. Harun Rasyid Lubis Sp.PD-KGH; Prof. dr. Iskandar
Zulkarnaen Lubis, Sp.A(K) (almarhum); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain-
ix
ix
Hamid, MS, Sp.FK; Prof. Dr. drg. Nurmala Situmorang, M.Kes (almarhum);
Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K)
(almarhum); dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D dan Dr. drs. Ridwan Siregar, M.
Lib atas pengajaran dan bimbingan selama mengikuti pendidikan S-3.
Dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K) dan kepala BP4 Medan dr. Adlan
Sitompul, Sp.P yang memberi izin pelaksanaan tempat penelitian, serta
Werdiasih Zahara, S.E. dan seluruh staf BP4 lainnya yang ikut membantu.
Dr. dr. Yusirwan, Sp.B, Sp.BA(K), MARS, Direktur Utama R.S. H.
Adam Malik Medan serta Dr. Zulfikar Lubis Sp.PK(K) dan dr. Nelly E.
Samosir Sp.PK. pada Departemen Patologi Klinik R.S. H. Adam Malik
Medan serta Ellys Simatupang yang membantu pelaksanaan penelitian.
Dr. Tetty Aman Nasution, M.Med. Sc, sebagai Mantan Kepala
Laboratorium Terpadu FK USU, Mardiah Nasution, S.T., Indra Wahyudi,
S.P. dan Eliwati Hasibuan, S.Si.MSi sebagai staf Laboratorium Terpadu
FK USU yang semuanya telah banyak membantu pelaksanaan penelitian.
Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, dr.
Putri Chairani Eyanoer, MS.Epid., Ph.D. dan Yahman, Amd.Kom, yang
telah membantu di bidang Metodologi Penelitian dan Statistik.
Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, Sp.KK, Dipa Hidayat, S.Kom,
Muhammad Faridho, S.Kom, Kiki Lestari, SE; di sekretariat Program Studi
Doktor dan para sejawat peserta program studi doktor atas bantuan
informasi ilmiah, dorongan moril dan kekompakan selama pendidikan.
Seluruh guru, para senior, teman sejawat, para medis, pegawai dan
para peserta program dokter spesialis di Departemen Pulmonologi dan
Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/RSUP Haji Adam Malik atas bantuan
dan dukungan kepada saya dalam menyelesaikan pendidikan S-3.
Seluruh peserta yang menjadi subjek penelitian, atas kesediaannya
menjadi peserta dalam penelitian ini.
Terima kasih dan doa yang setulusnya kepada papa saya
almarhum Prof. Dr. dr. H.S.R.Parlindungan Sinaga dan mama saya Solita
Lumongga Simanjuntak, orang tua yang sangat saya kagumi dan cintai,
yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih, memberikan motivasi
x
x
dan teladan yang baik dalam bekerja keras, mendalami pendidikan ilmu
pengetahuan dan mengutamakan kejujuran, hingga membentuk diri saya
sebagaimana jadinya hari ini. Juga kepada kedua mertua drg. P.
Simanjuntak dan drg. M. Naiborhu atas kasih sayang, perhatian serta
doanya yang tiada batasnya.
Suami yang tercinta Freddyben Simanjuntak, ST, MM, yang telah
mendampingi dengan penuh kesabaran dan kasih sayang, terimakasih
atas doa dan dukungannya dalam suka duka menjalani pendidikan S-3.
Demikian pula kepada keempat anak saya: William Joshua Toga Raja
Simanjuntak, Anastasia Grace Eurika Simanjuntak, Thomas Rafael
Simanjuntak dan Michael Christopher Simanjuntak yang merupakan
sumber kebahagiaan, keceriaan dan semangat bagi saya, yang begitu
sabar berdoa dan menanti saya menyelesaikan disertasi ini. Semoga
menjadi anak yang beriman dan membanggakan.
Saudara-saudaraku dr. Elisabeth Putri Sulung Hasudungan Sinaga,
Sp.OG. dan keluarga serta Juliana Pasu Christina Sinaga, S.H., M.Hum.
dan keluarga. Demikian juga kepada ipar saya, John Simanjuntak, S.T.
dan keluarga serta seluruh keluarga besar yang telah memberikan
dorongan, doa dan persaudaraan yang erat selama ini. Semoga
kerukunan keluarga dan rasa saling mengasihi dapat terus kita bina
hingga masa mendatang.
Semua pihak yang telah banyak membantu, baik langsung maupun
tidak langsung yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, hanya Tuhan
yang mampu memberikan balasan terbaik.
Semoga disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga
bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang
banyak. Semoga Tuhan senantiasa mencurahkan berkat dan kasihNya
kepada kita semua. Amin.
Medan, Maret 2015
Penulis,
Bintang Yinke Magdalena Sinaga
xi
xi
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A. Identitas Pribadi 1. Nama : dr. Bintang Yinke Magdalena Sinaga,
M.Ked(Paru), Sp.P(K).
2. Tempat/Tgl. Lahir : Medan, 28 - 02 – 1972.
3. Agama : Kristen Protestan.
4. NIP : 197202281999032002.
5. Pangkat/Golongan : Lektor, III/c.
6. Jabatan Pekerjaan :
Departemen : Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
FK-USU / RSUP. H. Adam Malik Medan
Akademik : Dosen tetap Departemen Pulmonologi
dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK-USU.
7. Alamat Kantor : SMF Paru / RSUP. H. Adam Malik Medan
Jl. Bunga Lau No. 17 Medan.
8. No. Telpon Kantor : 061- 8363796.
9. Alamat Rumah : Komp. Bumi Seroja Permai
Jl. Pinus Blok E, No. 61 Medan Sunggal.
10. Telp. Rumah / HP : 061-8461174 / 08126017996
11. E-mail : [email protected]
12. Nama Bapak : Prof.Dr.dr. H.S.R. Parlindungan Sinaga (Alm).
13. Nama Ibu : Solita L. Simanjuntak.
14. Nama Bapak Mertua: drg. P. Simanjuntak.
15. Nama Ibu Mertua : drg. M. Naiborhu.
16. Nama Suami : Freddyben S.T.M.Simanjuntak, ST,MM.
17. Nama Anak : 1. William Joshua Toga Raja Simanjuntak.
2. Anastasia Grace Eurika Simanjuntak.
3. Thomas Rafael Simanjuntak.
4. Michael Christopher Simanjuntak.
xii
xii
B. Pendidikan Formal 1. 1984 : SD Immanuel Medan.
2. 1987 : SMP Immanuel Medan.
3. 1990 : SMA Negeri I Medan.
4. 1996 : S1 Fakultas Kedokteran USU Medan.
5. 2005 : Spesialis Paru Fakultas Kedokteran USU Medan.
6. 2012 : S2 Magister Kedokteran Klinis USU Medan.
7. 2014 : Brevet Konsultan Infeksi Paru dari Kolegium
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
C. Pendidikan Tambahan
1. Kursus imunologi dasar, 2004, Medan.
2. Interpretasi foto toraks, 2007, Medan.
3. Essentials of flexible broncoscopy workshop, 2nd Asia Pacific
Congress of Bronchology, 2007, Singapore.
4. Interventional Pulmonology Workshop, 2007, Singapore.
5. Evidence-based medicine workshop,2007, Medan.
6. Evidence-based medicine workshop,2008, Medan.
7. Workshop lung cancer management for pulmonologist, 2008,
Jakarta
8. Workshop inflammation & sleep impairment in allergic Rhinitis,
2008, Jakarta.
9. Workshop Pulmonary Intervention, 2008, Bandung.
10. Workshop implementasi sistem manajemen mutu USU untuk GJM
& GKM, 2008, Medan.
11. Workshop food allergy, 2008, Jakarta.
12. Workshop pulmonary intervention,2008, Bandung.
13. Nutritional short course,2009, Medan.
14. Workshop COPD, 2009, Jakarta.
15. Workshop fine needle aspiration biopsy (FNAB) transtorakal tumor
paru, 2009, Jokjakarta.
xiii
xiii
16. Workshop biomolekuler “ pemeriksaan biomolekuler dengan teknik
lightcycler realtime PCR,2010, Medan.
17. Workshop basic of interventional bronchoscopy, 2010, Medan.
18. Workshop infection-immunology, 2010, Medan.
19. Workshop: thoracosentesis with ultrasound guindance, 2011,
Medan.
20. Kursus immunologi dasar, 2011, Jokjakarta.
21. Comprehensive management of MDR-TB side effect treatment,
2012, Surabaya.
22. Workshop Management in Multi Drug Resistant, Extreme Drug
Resistant, and Total Drug Resistant of Pulmonary Tuberculosis in
daily practice, 2013, Medan.
23. Workshop Pengenalan dan Pemanfaatan alat PCR dalam dunia
kedokteran, 2013, Medan.
24. Comprehensive Course on Clinical Management of Drug Resistant
Tuberculosis. Jakarta 1-5 september 2014.
D. Riwayat Pekerjaan
1. 1997 – 1999 : Dokter PTT di RSU Djoelham Binjai
2. 1999 s/d sekarang : Staf Bagian Paru FK-USU
E. Riwayat Organisasi
1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan.
2. Anggota Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) Cabang
Sumatera Utara.
3. Anggota Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia
(PPTI) Cabang Sumatera Utara.
xiv
xiv
F. Pembicara / Presentasi Oral Pada Forum Lokal / Regional / Nasional
1. Presentasi Oral pada Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia IX, 2002, Medan. Judul: Penerapan sistem DOTS dalam
program pemberantasan tuberkulosis paru di PPTI wilayah Sumut.
2. Presentasi Oral pada Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan
Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Judul: Tuberkulosis paru
disertai tuberkulosis peritonium yang disangkakan kanker ovarium.
3. Pembicara pada Workshop 1st Medan Respiratory Care Meeting
Annually (MERCY) 2010, Medan.Judul: Inhalation therapy in daily
practice.
4. Pembicara pada simposium the 1st Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY) 2010. Judul: Tuberkulosis dan
kehamilan.
5. Pembicara pada Workshop 2nd Medan Respiratory Care Meeting
Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: therapy on asthma attack
and acute exacerbation of COPD
6. Pembicara pada simposium the 2nd Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: Immune response
and human genetic aspect in tuberculosis infection
7. Pembicara pada simposium the 3rd Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: Broncodilators
are central to symptom management in COPD.
8. Pembicara pada BPLS (Basic Pulmonary Life Support), Medan,
2014. Judul: Massive Haemoptysis
9. Pembicara pada International Standards for Tuberculosis Care,
2014, Medan.
10. Pembicara pada BPLS (Basic Pulmonary Life Support), Medan,
2015. Judul: Management of Acute Asthma and Life Threatening
Asthma.
xv
xv
G. Pembicara / Presentasi Oral Forum Internasional
1. Presentasi Oral pada the 2nd Asean Conference on Medical
Science (ACMS), 2002, Medan. Judul: DOTS implementation for
TB control program at PPTI of North Sumatera
2. Presentasi poster pada the 17th Congress of the Asian Pasific
Society of Respirology (APSR), 2012, Hongkong. Judul: Pattern of
Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in
Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.
3. Presentasi Oral pada the 18th Congress of the Asian Pasific
Society of Respirology (APSR), 2013, Jepang. Judul: Vitamin D
Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to
pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic
population.
4. Presentasi Oral pada the 19th Congress of the Asian Pasific
Society of Respirology (APSR), 2013, Bali. Judul: Smoking and
alcohol consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis
development in Medan, Indonesia.
H. Simposium, Seminar, Lokakarya Nasional
1. Kongres Nasional (KONAS) IX Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia (PDPI), 2002, Medan
2. Simposium dan Workshop Inflammation & Sleep Impairment in
Allergic Rhinitis, 2008, Jakarta.
3. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
(PIPKRA), 2008, Jakarta.
4. Jakarta Allergy and Clinical Immunology (Network (JACIN), 2008,
Jakarta
5. Simposium Perhimpunan Alergi Imunologi (PERALMUNI), 2008,
Surakarta.
6. Kongres Nasional (KONAS) XI PDPI, 2008, Bandung.
xvi
xvi
7. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi
(PIPKRA), 2009, Jakarta.
8. Pertemuan Ilmiah Khusus (PIK) PDPI, 2009, Jokjakarta.
9. Symposium: the 1st Medan Respiratory Care Meeting Annually
(MERCY), 2010, Medan.
10. Symposium the tuberculosis scientific of PDPI, 2010, Medan.
11. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi
(PIPKRA), 2011, Jakarta.
12. Simposium the 2nd Medan respiratory care meeting annually
(MERCY), 2011, Medan.
13. Kongres Nasional (KONAS) XIII PDPI, 2012, Surabaya.
14. Symposium the 3rd Medan respiratory care meeting annually
(MERCY), 2013, Medan.
15. Kongres Kerja Nasional (Konkernas) PDPI XIV, 2013, Lampung.
I. Simposium, Seminar, Lokakarya Internasional
1. The 2nd Asean Conference on Medical Science (ACMS), 2002,
Medan.
2. International Meeting on Respiratory Care Indonesia (RESPINA),
2004, Jakarta.
3. The 2nd Asia Pacific Congress of Bronchology, 2007, Singapore.
4. The 17th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology
(APSR), 2012, Hongkong
5. The 18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology
(APSR), 2013, Jepang.
6. The 19th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology
(APSR), 2014, Bali.
7. Two day International symposium Genomic and Beyond, Medan,
2015.
xvii
xvii
J. Penelitian
1. Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan
Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara, 2002.
2. Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program
pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA, 2003.
3. Penatalaksanaan Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang
berpraktek swasta di Medan, 2005.
4. Karakteristik penderita TB-MDR yang mengikuti Programmatic
Management of Drug-resistant TB di RSUP. H. Adam Malik
Medan, 2012.
5. Peran polimorfisme gen Reseptor Vitamin D pada kerentanan
terhadap tuberkulosis paru suku Batak di Medan, 2014.
6. Peran polimorfisme FokI gen Reseptor Vitamin D terhadap
terjadinya tuberkulosis paru suku Batak di Medan (dibandingkan
dengan peran polimorfisme TaqI dan ApaI gen reseptor vitamin D
serta pengaruh faktor risiko merokok dan konsumsi alkohol
terhadap terjadinya TB paru).
K. Buku/ Proceeding/ Majalah dll (Publikasi)
1. Proceeding book Kongres Nasional (KONAS) Perhimpunan Dokter
Paru Indonesia (PDPI), 2002, Medan. Sebagai Author. Judul:
Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan
Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara.
2. Proceeding book Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan
Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Sebagai Author. Judul:
Tuberkulosis paru disertai tuberkulosis peritonium yang
disangkakan kanker ovarium.
3. Majalah Kedokteran Nusantara 2002 volume 36 supplement 2002,
ISSN: 0216-325X. Sebagai author. Judul: DOTS implementation for
TB control program at PPTI of North Sumatera.
xviii
xviii
4. Proceeding book Hari TB Sedunia, 2003, Medan. Sebagai Author.
Judul: Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program
pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA.
5. Jurnal Kedokteran Medicinal 2003 Vol. 4 No. 3. Sebagai Author.
Judul: Asma dan kehamilan.
6. Warta IDI, 2004, Medan. Sistem DOTS dalam penanggulangan TB.
7. Majalah Kedokteran Nusantara 2008, Vol. 41 No. 1. ISSN 0216-325
X. Sebagai Author. Judul: Kemoradioterapi pada penderita sindrom
vena kava superior akibat kanker paru bukan sel kecil
8. Majalah Kedokteran Nusantara, 2009, Vol. 42 No. 1. ISSN 0216-
325 X. Sebagai Author. Judul: Tuberkulosis paru disertai
tuberkulosis peritoneum dan tuba falopi yang disangkakan
karsinoma ovarium.
9. Proceeding book Workshop the 1st Medan respiratory care meeting
annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Inhalation therapy in daily
practice.
10. Proceeding book Symposia the 1st Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Tuberkulosis dan
Kehamilan.
11. Proceeding book Workshop the 2nd Medan respiratory care meeting
annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Inhalation therapy in
asthma attack and to reach asthma control.
12. Proceeding book Symposia the 2nd Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Immune
response and human genetic aspect in tuberculosis Infection.
13. Proceeding Book the 17th Congress of Asian Pasific Society
Respirology, 2012, Hongkong. Sebagai Co-author. Judul: Pattern of
Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in
Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.
14. Jurnal Respirology volume 17, supplement 2, Desember 2012.
ISSN 1323-7799. Sebagai co-author. Judul: Pattern of Primary
xix
xix
Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in Adam
Malik Hospital-Medan, Indonesia.
15. Jurnal Respirology Indonesia 2012 vol 32, no 3, 2012. ISSN 0853-
7704. Sebagai co-author. Judul: Pola resistensi primer pada
penderita TB paru kategori I di RSUP H Adam Malik Medan..
16. Proceeding book Symposia the 3rd Medan Respiratory Care
Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: bronchodilators
are central to symptom management in COPD.
17. Proceding book the 18th Congress of the Asian Pasific Society of
Respirology, 2013, Jepang. Sebagai Author. Judul: Vitamin D
Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to
pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.
18. Jurnal Respirology volume 18, supplement 4, November 2013.
ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Vitamin D Receptor gene
FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to pulmonary
tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.
19. Jurnal Respirology Indonesia 2013 vol 33, no.4. ISSN 0853-7704.
Sebagai Author. Judul: Karakteristik penderita Multidrug Resistant
Tuberculosis yang Mengikuti Progrmmatic Management of Drug-
Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Umum H. Adam Malik
Medan.
20. Jurnal Respirology volume 19, supplement 3, November 2014.
ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Smoking and alcohol
consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis development
in Medan, Indonesia.
21. Acta Medica Indonesiana - The Indonesian Journal of Internal
Medicine Vol 46 no 4, 2014. ISSN 0125-9326. Sebagai Author.
Judul: Correlation between vitamin D receptor gene FokI and BsmI
polymorphisms and the susceptibility to pulmonary TB among
Indonesian Batak-ethnic population
xx
xx
L. Dana Penelitian
1. 2002 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penerapan sistem DOTS
dalam program pemberantasan Tuberkulosis paru di PTTI wilayah
Sumatera Utara.
2. 2005 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penatalaksanaan
Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang berpraktek swasta di
Medan.
3. 2013 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen
Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku
Batak di Medan.
4. 2014 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen
Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku
Batak di Medan (dibandingkan dengan peran polimorfisme TaqI
dan ApaI gen reseptor vitamin D serta pengaruh faktor risiko
merokok dan konsumsi alkohol terhadap terjadinya TB paru).
M. Penghargaan
1. Traveling Award atas poster yang dibawakan pada The 17th
Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2012,
Hongkong
2. APSR Award atas oral presentation yang dibawakan pada The
18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR),
2013 Jepang. 3. Pemenang ketiga TB Award atas penelitian yang dibawakan secara
oral presentation di Bali, 2014.
xxi
xxi
SUMMARY
Susceptibility to disease after mycobacteria infection is influenced
by agent, environmental and host factors. One of the host factor is host
genetic. Many studies have strongly indicated that genetic factor play an
important role in the disease development or susceptibility to tuberculosis.
Vitamin D Receptor (VDR) gene is one of the recently interested candidate
gene. The potential roles of VDR FokI and BsmI polymorphisms in the
development of pulmonary TB (PTB) have been investigated in many
ethnic group. The different results may be due to diverse ethnic
background.
The active metabolite of vitamin D leads to activation of
macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of
vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be
influenced by polymorphisms in VDR gene. The aim of this study was to
explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in
susceptibility to PTB in Indonesian Batak ethnic population.
This is a matched case control study with FokI and BsmI
polymorphisms VDR gene as an independent variables and PTB as a
dependent variable
Cases were PTB patients which were recruited from several TB
services in Medan city, Indonesia. The inclusion criteria in case group
were newly diagnosed PTB patients, age 16-55 years old, Batak ethnic,
have symptoms of PTB, positive sputum smear and chest radiography
consistent with active disease. The exclusion criteria in case group were
HIV positive, known to present diabetes mellitus and other severe disease,
consuming imunnosupressive drug.
A control group composed of sex, age and ethnically matched were
healthy subjects with normal chest X ray and no history of previous
tuberculosis. A control group were health workers like doctors, nurses and
medical students. Tuberculin test was done in control group. All subjects
were interviewed and informed consent were obtained.
xxii
xxii
. Sample size was determined by using a matched case and control
formula. Minimal sample size was 68 subjects for case group and 68
subjects for control group. Sample size in this study was 76 subjects for
case group and 76 subjects for control group.
An anticoagulated peripheral blood specimen was collected and DNA
was extracted and stored at minus 200C. Polymerase Chain Reaction
(PCR) and Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) was used
to identify FokI and BsmI polymorphism of VDR gene. Following PCR, the
amplified PCR products was digested with FokI restriction enzyme and
BsmI restriction enzyme. Digested products were analyzed using
electrophoresis in 2% agarose gel and ethidium bromide stained. The
bands were visualyzed by Gel Documentation System.
Depend on the digestion pattern of FokI polymorphism, individuals
were scored as ff when homozygous for the presence of the FokI site (169
bp and 96 bp), FF when homozygous for the absence of the FokI site (265
bp), or Ff in case of heterozygosity (265 bp, 169 bp and 96 bp). The
digestion pattern of BsmI polymorphism were bb for the presence of BsmI
site (175 and 650 bp), BB when homozygous for the absence of the BsmI
site (825 bp), and Bb in case of heterozygote (825, 175 and 650 bp).
Data were managed and analysed using the Epi Info because case
and control were matched according to age, sex and ethnic. Conditional
logistic regression was performed to calculate the odds ratio. The
genotype frequencies of each SNPs compared by the Mc Nemar Chi-
square test. The strength of the association between VDR FokI, BsmI
polymorphisms and TB risk was evaluated by calculating odds ratio (OR)
with 95% confidence interval (95% CI). The 2-sided exact p value <0.05
was considered statistically significant. Conditional multiple logistic
regression was done to find the association between FokI, BsmI
polymorphisms together with confounding factor (smoking and alcohol
consumption) and Pulmonary TB. Hardy-Weinberg equilibrium test was
done in case and control groups for FokI and BsmI polymorphisms using
xxiii
xxiii
the web tool HWE Testing calculator, available on line; p<0.05 was
considered as a significant disequilibrium.
The results of this study were:
1. The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff
9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for
normal control.
2. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb
31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for
control.
3. There was no significant association between FokI genotype and
PTB (OR 1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65,
95% CI: 0.22 - 1.86 for ff genotype).
4. There was a significant association between bb genotype BsmI
polymorphism and PTB; bb genotype was associated with a
decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45).
5. After adjusting for smoking and alcohol cunsuming habit, the
adjusted ORs were 0.79, 95% CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and
adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06 for ff genotype and OR 0.31,
95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.
6. The genotypes of FokI polymorphism in cases and controls group
were in Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05) and BsmI
polymorphism in controls group as well. The BsmI polymorphism in
cases group was not in Hardy-Weinberg equilibrium (p<0.05).
The conclusion of this study was: In Indonesian Batak ethnic population,
there was no association between FokI polymorphism of VDR gene with
host susceptibility to PTB. For BsmI polymorphism of VDR gene, bb
genotype was significant associated with a decreased risk to PTB.
xxiv
xxiv
RINGKASAN
Sakit atau tidaknya seorang yang terinfeksi kuman Mycobacterium
tuberculosis (M.tuberculosis) ditentukan oleh banyak faktor. Faktor
tersebut dapat berasal dari faktor kuman, faktor lingkungan, dan faktor
pejamu antara lain faktor genetik pejamu. Banyak penelitian yang
memperlihatkan adanya keterlibatan faktor genetik dalam kerentanan
terhadap tuberkulosis (TB). Gen Reseptor Vitamin D (RVD) belakangan ini
banyak diteliti di berbagai populasi dikaitkan dengan kerentanan terhadap
TB paru dan memberikan hasil yang berbeda pada etnik yang berbeda.
Metabolit aktif dari vitamin D mengaktifkan makrofag sehingga
membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh
setelah berikatan dengan RVD dan kemungkinan dipengaruhi oleh
polimorfisme gen RVD. Karena itu peneliti melakukan penelitian untuk
mengetahui peran polimorfisme gen RVD dalam hal ini polimorfisme FokI
dan BsmI pada kerentanan terhadap TB paru suku Batak di Indonesia.
Disain penelitian ini adalah kasus-kontrol berpasangan. Besar
sampel untuk perhitungan pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap
kerentanan terjadinya TB paru ditentukan dengan rumus studi kasus
kontrol berpasangan, didapat sampel minimal 68 orang untuk kelompok
kasus dan 68 orang kelompok kontrol. Dalam penelitian ini besar sampel
adalah 76 orang kelompok kasus dan 76 orang kelompok kontrol.
Sampel kelompok kasus adalah pasien TB paru suku Batak yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah pasien TB
paru kasus baru yang belum diobati, kuman BTA positip dalam dahak
dengan cara pemeriksaan hapusan langsung, pasien TB paru laki-laki dan
perempuan umur 16-55 tahun dan bersedia mengikuti penelitian. Kriteria
eksklusi kelompok kasus adalah menderita HIV, DM, penyakit berat
lainnya seperti penyakit ginjal, liver dan sebagainya, mengkonsumsi obat
imunosupresive kortikosteroid dan kemoterapi kanker.
Sampel kelompok kontrol adalah individu yang tidak menderita TB
paru yang disepadankan dengan kelompok kasus menurut umur, jenis
kelamin dan suku yaitu Batak. Sampel kontrol diambil dari petugas
xxv
xxv
kesehatan seperti dokter, perawat dan dokter muda. yang bertugas di
rumah sakit. Pada kelompok kontrol dilakukan foto toraks untuk
memastikan kontrol tidak menderita TB paru dan test tuberkulin untuk
mengetahui apakah pernah terinfeksi TB.
Dilakukan isolasi DNA pada darah subjek penelitian yang diambil.
Pemeriksaan genotip polimorfisme FokI dan BsmI dilakukan dengan
teknik PCR - RFLP menggunakan enzim restriksi. Fragmen restriksi
dideteksi dengan pewarnaan etidium bromide pada gel agarose 2%. Pita
divisualisasikan pada alat Gel Documentation System. Genotip yang
dihasilkan tergantung dari pola hasil cerna.
Untuk polimorfisme FokI, homozigot FF untuk tidak adanya sisi
FokI yang dipotong oleh enzim restriksi (band 265 bp); homozigot ff untuk
adanya sisi FokI yang dipotong sempurna menjadi pita 169 bp dan 96 bp
dan heterozigot Ff jika terdapat tiga pita (265 bp, 169 bp dan 96 bp).
Untuk polimorfisme BsmI, homozigot BB untuk tidak adanya sisi BsmI
yang dipotong oleh enzim restriksi (band 825 bp); homozigot bb untuk
adanya sisi BsmI yang dipotong sempurna menjadi pita 175 bp dan 650
bp dan heterozigot Bb jika terdapat tiga pita (825 bp, 175 bp dan 650 bp).
Data diolah dan dianalisis program komputer dengan
menggunakan program Epi Info. Karena disain penelitian ini adalah kasus
kontrol berpasangan menurut umur, jenis kelamin dan etnik, maka teknik
analisis yang digunakan adalah Mc Nemar chi-square dan besarnya
hubungan antara genotip polimorfisme FokI, BsmI gen RVD dan TB paru
dicari dengan menghitung Odds Ratio (OR) menggunakan teknik analisis
conditional logistic regression. Analisis multivariat dilakukan untuk
mengetahui hubungan polimorfisme FokI dan BsmI bersama-sama
dengan variabel perancu (kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol)
dengan kejadian TB paru melalui analisis conditional multiple logistic
regression. Kemaknaan hasil uji statistik ditentukan berdasarkan p<0,05
dan 95% Confidence Interval (CI).
Uji statistik untuk mengetahui apakah genotip kelompok kasus dan
kontrol pada polimorfisme FokI dan BsmI berada dalam keadaan
xxvi
xxvi
keseimbangan Hardy Weinberg (Hardy Weinberg Equilibrium), digunakan
alat test yang online (web tool HWE Testing calculator). Jika didapat nilai
p<0,05 berarti genotip pada masing-masing polimorfisme FokI dan BsmI
kelompok kasus dan kontrol signifikan dalam keadaan disequilibrium.
Didapatkan hasil penelitian yaitu:
1. Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada
kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada
kelompok kontrol.
2. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb 31,6% pada
kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7%, bb 73,7% pada
kelompok kontrol.
3. Tidak ada hubungan yang bermakna antara genotip FokI dan
kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI: 0,70 - 2,77 untuk
genotip Ff dan OR 0.,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk genotip ff).
4. Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna antara
genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb
berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru
(OR 0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45).
5. Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor merokok dan
konsumsi alkohol yaitu Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 - 2,11
untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk
genotip ff, Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb
6. Genotip polimorfisme FokI pada kelompok kasus dan kontrol dan
genotip polimorfisme BsmI pada kelompok kontrol berada pada
keseimbangan Hardy-Weinberg (p>0,05), sedangkan genotip
polimorfisme BsmI pada kelompok kasus tidak pada keadaan
keseimbangan Hardy-Weinberg (p<0,05).
Kesimpulan penelitian adalah: pada populasi Indonesia etnik Batak, tidak
ada peran polimorfisme FokI gen RVD pada kerentanan terhadap TB
paru. Pada polimorfisme BsmI gen RVD, genotip bb berhubungan dengan
penurunan risiko terhadap TB paru.
xxvii
xxvii
ABSTRACT
Background: The active metabolite of vitamin D leads to activation of
macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of
vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be
influenced by polymorphisms in VDR gene.
Aim: to explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in
susceptibility to pulmonary tuberculosis (PTB) in Indonesian Batak ethnic
population.
Methods: matched case-control study with 76 PTB patients and 76 healthy
normal control. Genetic polymorphisms of Vitamin D Receptor (VDR) gene
were analysed using PCR-RFLP.
Results: The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff
9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for normal
control. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb
31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for control.
There was no significant association between FokI genotype and PTB (OR
1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65, 95% CI: 0.22 -
1.86 for ff genotype). There was a significant association between bb
genotype BsmI polymorphism and PTB; bb genotype was associated with
a decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45). After adjusting for
smoking and alcohol cunsuming habit, the adjusted ORs were 0.79, 95%
CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06
for ff genotype and OR 0.31, 95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.
Conclusions: In Indonesian Batak ethnic population, there was no
association between FokI polymorphism of VDR gene with host
susceptibility to PTB. For BsmI polymorphism of VDR gene, bb genotype
was significant associated with a decreased risk to PTB
Key words: pulmonary tuberculosis, polymorphisms, Vitamin D Receptor
gene, Batak, Indonesia.
xxviii
xxviii
ABSTRAK
Latar belakang: metabolit aktif dari vitamin D mengaktivasi makrofag dan
membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh
setelah berikatan dengan reseptor vitamin D (RVD) dan kemungkinan
dipengaruhi oleh polimorfisme gen RVD.
Tujuan: untuk mengetahui peran polimorfisme FokI dan BsmI gen RVD
pada kerentanan terhadap tuberkulosis (TB) paru suku Batak di Indonesia
Metode: Disain penelitian adalah kasus kontrol berpasangan, dengan 76
pasien TB paru sebagai kasus dan 76 orang sehat yang tidak menderita
TB paru sebagai kontrol. Polimorfisme gen RVD dianalisis menggunakan
teknik PCR-RFLP. Nilai Odss Ratio didapatkan dengan menggunakan
analisis Conditional logistic regression.
Hasil: Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada
kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada
kelompok kontrol. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb
31,6% pada kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7% and bb
73,7% pada kelompok kontrol. Tidak ada hubungan yang bermakna
antara genotip FokI dan kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI:
0,70 - 2,77 untuk genotip Ff dan OR 0,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk
genotip ff). Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna
antara genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb
berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru (OR
0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45). Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor
merokok dan konsumsi alkohol adalah Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 -
2,11 untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk
genotip ff and Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb.
Kesimpulan: Pada populasi Indonesia etnik Batak, polimorfisme FokI gen
RVD tidak berperan pada kerentanan terhadap TB paru. Pada
polimorfisme BsmI gen RVD, genotip bb berhubungan dengan penurunan
risiko terhadap TB paru.
Kata kunci: tuberkulosis paru, polimorfisme, gen Reseptor Vitamin D,
Batak, Indonesia.
xxix
xxix
DAFTAR ISI
LEMBAR PRASYARAT GELAR ................................................. i LEMBAR PROMOTOR DAN KO-PROMOTOR ............................ ii LEMBAR PERSETUJUAN ............................................................. iii LEMBAR PENGUJI ........................................................................ iv PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ..... v HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................. vi UCAPAN TERIMAKASIH .............................................................. vii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ........................................................... xi SUMMARY ................................................................................... xxi RINGKASAN ................................................................................... xxiv ABSTRACT..................................................................................... xxvii ABSTRAK ...................................................................................... xxviii DAFTAR ISI ……………………………………………....................... xxix DAFTAR TABEL ……………………………………………................ xxxii DAFTAR GAMBAR ……………………………………………........... xxxiii DAFTAR SINGKATAN ……………………………………………...... xxxiv DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………........ xxxvi BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang ………………………………………….. 1 1.2. Perumusan Masalah .........…………………………....... 7 1.3. Tujuan Penelitian ……………………………………...... 7
1.3.1. Tujuan umum ............……………………………. 7 1.3.2. Tujuan khusus ..........……………………………. 7
1.4. Manfaat Penelitian ……………………………………… 8 1.4.1. Manfaat teoritis .................................................. 8 1.4.2. Manfaat terapan ................................................. 9
1.5. Orisinalitas ……………………………………………..... 9 1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ........... 9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Epidemiologi …………………………………………… 10 2.2. Reaksi Imunologi Pejamu terhadap Infeksi Tuberkulosis................................................................. 11 2.3. Faktor Risiko terjadinya Tuberkulosis ………………... 16
2.3.1. HIV dan tuberkulosis …………………………… 16 2.3.2. Faktor lingkungan ………………………………. 17 2.3.3. Asal kelahiran …………………………………… 17 2.3.4. Penurunan daya tahan tubuh ....……………… 17 2.3.5. Merokok ........................................................... 18 2.3.6. Alkohol .......................................................... 19 2.3.7. Faktor genetik pejamu …………………………... 21
2.4. Kandidat Gen yang Berhubungan dengan Kerentanan terhadapTuberkulosis pada Manusia …. 22
xxx
xxx
2.5. Vitamin D ...............…………………………………….... 24 2.5.1. Biosintesis dan degradasi vitamin D pada regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang................................................................. 24 2.5.2. Fungsi non skeletal vitamin D ............................ 28 2.5.3. Fungsi imunologi vitamin D terhadap tuberkulosis......................................................... 30
2.6. Reseptor Vitamin D ....................................................... 33 2.6.1. Fungsi dan struktur reseptor vitamin D .............. 33 2.6.2. Polimorfisme gen reseptor vitamin D (RVD) ..... 37
2.7. Cathelicidin .................................................................... 40 2.8. Suku Batak .................................................................. 41 2.9. Hubungan Polimorfisme Gen RVD dan Kerentanan terhadap TB ............................................................... 43 2.10.Kerangka Teori ………………………………………....... 45 2.11. Hipotesis Penelitian ……………………………………. 46 2.12. Kerangka Konsep ………………………………………. 46
BAB III METODE PENELITIAN
3.1. Jenis dan Rancangan Penelitian …………………...... 49 3.2. Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Teknik
Pengambilan Sampel …………..................................... 49 3.2.1. Populasi .……………………………….................. 49 3.2.2. Sampel ...……………………………..................... 50 3.2.3. Besar sampel ...................................................... 51 3.2.4. Teknik pengambilan sampel ................................ 52
3.3. Variabel Penelitian ...……………………………….......... 52 3.4. Definisi Operasional Variabel .....…………….................. 52 3.5. Kerangka Operasional Penelitian ................................... 59 3.6. Prosedur Penelitian .………………………………............ 60 3.7. Analisis Statistik ............................................................. 61 3.8. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium ............................ 63 3.9. Jadwal Penelitian ........................................................... 70 3.10.Biaya Penelitian ............................................................. 70
BAB IV HASIL PENELITIAN
4.1. Karakteristik Sampel Penelitian Kasus dan Kontrol ..... 74 4.1.1. Karakterisik berdasarkan umur, jenis kelamin dan etnik ............................................................. 74 4.1.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol serta pengaruhnya terhadap TB paru ...... 75 4.1.3. Karakteristik berdasarkan luas lesi dan uji tuberkulin ............................................................. 76 4.2. Pemeriksaan Faktor Genotip ......................................... 77
4.2.1. Analisis polimorfisme FokI gen RVD .................. 78 4.2.2. Analisis polimorfisme BsmI gen RVD .................. 79
4.3. Analisis Distribusi Frekuensi Alel dan Genotip Polimorfis FokI dan BsmI gen RVD .............................. 81
xxxi
xxxi
4.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru ...... 84 4.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru Setelah Mengendalikan Faktor Merokok dan konsumsi alkohol.......................................................... 86 4.6. Analisis Luas Lesi Foto Toraks berdasarkan Genotip
pada Kelompok Kasus ................................................... 87 4.6.1. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan Genotip polimorfisme FokI gen RVD kelompok kasus................................................... 87 4.6.2. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan genotip polimorfisme BsmI gen RVD kelompok kasus ................................................ 88
BAB V PEMBAHASAN
5.1. Karakteristik Subjek Penelitian ..................................... 89 5.1.1. Jenis kelamin ....................................................... 89 5.1.2. Umur .................................................................... 90 5.1.3. Luas lesi pada foto toraks kelompok kasus TB .. 92 5.1.4. Hasil test tuberkulin kelompok kontrol ................. 93 5.1.5. Kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol ......... 94
5.2. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme FokI Gen RVD .............................................................. 95 5.3. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme BsmI Gen RVD ............................................................. 97 5.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru .................... 101 5.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru .................... 103 5.6. Hubungan Faktor Genotip dengan Luas Lesi pada
Foto Toraks Kelompok Kasus ...................................... 113 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan .................................................................... 116 6.2. Saran ............................................................................ 118
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................... 119 LAMPIRAN ........................................................................................ 133
xxxii
xxxii
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman Tabel 2.1. Hubungan antara kandidat gen polimorfisme dan TB pada berbagai populasi ................................. 23 Tabel 4.1. Karakteristik berdasarkan umur, jenis kelamin
dan etnik ................................................................... 74 Tabel 4.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi
alkohol ....................................................................... 75 Tabel 4.3. Pengaruh kebiasaan merokok dan konsumsi Alkohol terhadap TB paru ......................................... 76 Tabel 4.4. Karakteristik berdasarkan luas lesi foto toraks dan
uji tuberkulin .............................................................. 77 Tabel 4.5. Frekuensi alel dan genotip polimorfisme FokI dan
BsmI gen RVD ........................................................... 81 Tabel 4.6. Keseimbangan Hardy-Weinberg kelompok kasus dan kontrol polimorfisme FokI dan BsmI................... 83 Tabel 4.7. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap kerentanan terjadinya TB paru.................... 85 Tabel 4.8. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap kerentanan terjadinya TB paru setelah
mengendalikan faktor merokok dan konsumsi alkohol.......................................................................... 86 Tabel 4.9. Polimorfisme FokI gen RVD berdasarkan luas lesi foto toraks pada kelompok kasus............................... 87 Tabel 4.10. Polimorfisme BsmI gen RVD berdasarkan luas lesi foto toraks pada kelompok kasus................................ 88 Tabel 5.1. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme FokI gen
RVD pada berbagai populasi ...................................... 96 Tabel 5.2. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme BsmI gen
RVD pada berbagai populasi ...................................... 98
xxxiii
xxxiii
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
Gambar 2.1. Mekanisme respon imun terhadap infeksi tuberkulosis .......…………………………………...... 15
Gambar 2.2. Proses pembentukan vitamin D …………………. 25 Gambar 2.3. Sintesis dan metabolisme vitamin D dalam
regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang.... 27 Gambar 2.4. Metabolisme 25-hidroksivitamin D menjadi 1,25-
dihidroksivitamin D dalam fungsi nonskeletal .......... 29 Gambar 2.5. Mekanisme pengambilan, metabolisme dan
Reseptor Vitamin D pada makrofag ......................... 32 Gambar 2.6. Diagram skematik Reseptor Vitamin D .................... 35 Gambar 2.7. Skema regulasi transkripsi gen RVD ...................... 37 Gambar 2.8. Diagram skematik gen RVD dan lokasi polimorfisme...................................................... 40 Gambar 2.9. Kerangka Teori ............................................... 45 Gambar 2.10. Kerangka Konsep ............................................. 46 Gambar 4.1. Foto elektroforesis produk PCR gen RVD polimorfisme FokI ................................................... 78 Gambar 4.2. Foto RFLP polimorfisme FokI pada sampel kelompok kontrol ..................................................... 79 Gambar 4.3. Foto hasil produk PCR gen RVD polimorfisme BsmI ......................................................................... 80 Gambar 4.4. Foto RFLP polimorfisme BsmI pada sampel kelompok kontrol ...................................................... 80
xxxiv
xxxiv
DAFTAR SINGKATAN
AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrome APC : Antigen Presenting Cell BAG-1 : Bcl-2-associated athanogene BAL : Broncho-alveolar lavage. BP4 : Balai Pengobatan Penyakit Paru-Paru BTA : Bakteri Tahan Asam bp : base pair CaBP : Calcium-Binding Protein CAMP : cathelicidin antimicrobial protein CD : Cluster of Differentiation CDC : Center for Disease Control and Prevention CI : Confidence Interval CIITA : Class II Transactivator Co-Act : Co Activator CYP27b1 : cytochrome P450 enzyme DBP : Vitamin D Binding Protein COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease DBD : DNA Binding Domain Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia DHEA : dehydroepiandrosterone DHEAS : dehydroepiandrosterone sulphat DM : Diabetes Melitus DNA : Deoxy Ribonucleic Acid DOTS : Directly Observed Treatment Shortcourse DRIP : Vitamin D Receptor Interacting Protein ECM : Extra Cellular Matrix HIV : Human Imunodeficiency Virus HLA : Human Leucocyte Antigen hsc70 : heat-shock protein 70 HWE : Hardy-Weinberg Equilibrium IFNγ : Interferon gamma IFNGRI : Interferon Gamma Receptor 1 IL : Interleukin IPF : Idiophatic Pulmonar Fibrosis Kb : kilobase KGD : kadar gula darah LBD : Ligan Binding Domain LL37 : leucine-leucine-37 MDR-TB : Multi Drug Resistant Tuberculosis MHC : Mayor Histocompatibility Complex MIF : Migration Inhibition Factor MMP : Matrix Metallo Proteinase mRNA : messenger Ribo Nucleic Acid miRNAs : microRNAs M. tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis NFAT : Nuclear Factor of Activated T-cells
xxxv
xxxv
NF-κB : Nuclear Factor kappa B NK : Natural Killer (cell) NO : Nitric Oxide NOS2A : Nitric Oxide Synthase 2A NRAMP1 : Natural Resistance Associated Macrophage Protein1 OR : Odds Ratio PCR : Polymerase Chain Reaction PPD : Purified Protein Derivative PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik RANKL : receptor activator of nuclear factor-κB ligand RFLP : Restriction Fragment Length Polymorphism RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar RNA : Ribo Nucleic Acid RNI : Reactive Nitrogen Intermediate ROI : Reactive Oxygen Intermediate RR : Relative Risk RXR : Retinoid X Receptor RVD : Reseptor Vitamin D SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga SLC : Solute Carrier SNPs : Single Nucleotide Polymorphism SOD : Super Oxide Dismutase SRC : Steroid Receptor Coactivator TB : Tuberkulosis TFIIB : Transcription Factor IIB Th : T helper TLR : Toll-Like Receptor TNF α : Tumor Necrosis Factor alpha TRAP : T Receptor Auxiliary Protein TRPV6 : transient receptor potential cation channel,
subfamily V, member 6 UTR : Untranslated Region VDR : Vitamin D Receptor VDRE : Vitamin D Respons Elements VDRE-BP : Vitamin D Respons Elements – Binding Protein WHO : World Health Organization 1OH-ase : 25-hidroksivitamin D-1α-hidroksilase 1,25(OH)2D : 1,25 dihidroksivitamin D 24 OH-ase : 25-hidroksivitamin D-24 hidroksilase 25-(OH)D atau 25D : 25-hidroksivitamin D
xxxvi
xxxvi
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman Lampiran 1a. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian kelompok kasus ..................................... 133 Lampiran 1b. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian kelompok kontrol ................................... 135 Lampiran 2. Lembar persetujuan setelah penjelasan ................ 137 Lampiran 3a. Status penelitian kelompok kasus .......................... 138 Lampiran 3b. Status penelitian kelompok kontrol ........................ 141 Lampiran 4. Persetujuan komite etik tentang pelaksanaan penelitian ............................................................... 145 Lampiran 5. Data subjek penelitian ........................................... 146 Lampiran 6. Foto dokumentasi kegiatan penelitian ................... 152 Lampiran 7 Permohonan dan izin penelitian ......................... 154 Lampiran 8. Presentasi oral pada Kongres Internasional......... 158 Lampiran 9. Presentasi oral pada Kongres Internasional ........ 159 Lampiran 10. Penghargaan APSR Award atas Presentasi Internasional ......................................................... 160 Lampiran 11. Penghargaan TB Award dari PDPI........................ 161 Lampiran 12. Publikasi pada jurnal internasional ...................... 162 Lampiran 13. Output analisis statistik ........................................ 170