Peranan Epoetin Beta pada Pasien

Anemia Renal

Dr. Ian Effendi Nungtjik, SpPD-KGHSMF Ilmu Penyakit Dalam

Sub Bagian Ginjal – HipertensiRS Moh Hoesin – FK Universitas Sriwijaya

PALEMBANG

ANEMIA

Laki-laki: Hb < 14 g/dl

Perempuan: Hb < 12 g/dl

Source : WHO

Anemia pada Penyakit Ginjal Kronik (Anemia Renal)

Orang sehat Pasien PGKPasien PGK tahap akhir

( Cuci Darah )

Hb: pria: 14–16 g/dL wanita: 12–14 g/dL

Hb: < 11 g/dL Hb: 7–9 g/dL

Defisiensi eritropoietin

Defisiensi BesiDefisiensi Besi

HemoglobinopatiHemoglobinopati

Masa hidup eritrosit pendek

Hyperparatiroidisme sekunder

Hyperparatiroidisme sekunder

Inflamasi / InfeksiInflamasi / Infeksi

Anemia

Penyebab Anemia Renal

90% dibentuk di ginjal

RBC DEVELOPMENT

Hb O2transportcapacity

peripheral hypoxia

kidneyperitubular cells

serum EPO

precursor cells

erythroblasts

reticulocytes erythrocytesHb

O2transportcapacity

Hb dan Eritropoietin: Anemia pada PGK

DAMAGED

INSUFFICIENT

ANAEMIA

Onset anemia : Laju filtrasi glomerulus (LFG) : < 60 mL/menit

Manifestasi anemia :LFG < 40 mL/menit

Kapan Anemia Mulai Timbul Pada PGK?

Anemia Develops Early and Increase as Levels of CKD Severity Progress

20

8

17

43

8

15

62

15

10

14

95

0

20

40

60

80

100

<2 2-2.9 3-3.9 ≥4

Creatinine (mg/dL)

An

em

ia P

revale

nce (

%)

N = 1658

Hgb Values

11-12 g/dL10-11 g/dL<10 g/dL

Hgb = hemoglobin.Kausz et al. Dis Manage Health Outcomes. 2002;10:505-513.

Chronic Kidney Disease (CKD) Progression

LVH , prediktor peny. KV Perawatan RS Kapasitas aerobik Fs. Kognitif Kualitas hidup Morbiditas Mortalitas

Kenapa Anemia Harus di Obati?

Prognosis PGK buruk

The Cardio-Renal Anaemia Syndromesuatu lingkaran patofisiologi yang saling mempengaruhi

Adapted from Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47

CKD Anaemia

Hypoxia

Sympathetic activity

TNF-α

Renal vasoconstriction

Uraemia

Fluid retention

Serum EPO production Apoptosis

Hypoxia

Cardiacoutput

CHF=congestive heart failure

CHF

20

Koreksi Anemia dengan EPO Dapat Memperlambat Progresifitas PGK

Adapted from Kuriyama S et al. Nephron 1997; 77: 176-185.

0

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Hct <30%, treated with rhEPOHct >30%, untreatedHct <30%, untreated

Cu

mu

lati

ve r

en

al su

rviv

al ra

te (

%)

p =

0.0

02

4 p

= 0

.31

11

p =

0.0

00

3

Months of follow-up

n = 108

DOD/0307-04

I. Pengkajian anemia

II. Pengkajian status besi

III. Terapi besi (bila ada defisiensi besi)

IV. Terapi EPO

V. Penatalaksanan terapi EPO resisten

Tahap Penatalaksanaan Anemia Renal

I. Pengkajian Anemia Renal

Bagaimana Langkah Pengkajian Anemia Renal ?

Cari penyebab anemia :

Anamnesis : Perdarahan

Laboratorium :

* Hb, Ht, L, Trombosit (hitung retikulosit)

* Morfologi eritrosit

* Analisis status besi

* Feses darah samar (occult bleeding)

II. Pengkajian Status Besi

Pengkajian Status Besi :

1. Saturasi transferin (ST)

ST = SI / TIBC x 100%

Serum Iron (SI)= Kadar besi serum

Total iron binding capacity (TIBC)=

Kapasitas ikat besi total 2. Feritin serum (FS)

Anemia Renal

• ST 20%

• SF 100 ng/mL

Anemia def. besiAnemia def. besi

• ST < 20%

• FS 100 ng/mL

• ST < 20%

• FS < 100 ng/mL

Status besi cukup Status besi cukup

A. def. besi fungsionalA. def. besi fungsional A. def. besi absolutA. def. besi absolut

Cat :

HD : FS ≥ 200 ng/mL

III. Terapi Besi

KONSENSUS PERNEFRI 2011

IV. Terapi ESA

Indikasi : Hb < 10 g/dL & penyebab anemia lainnya sudah disingkirkan (target HB: 10-12 g/dL, tidak boleh > 13 g/dL)

Syarat : Tidak ada anemia defisiensi besi absolut, yaitu:

ST <20% dan FS <100 ng/ml (PGK-non-D & PGK-PD), < 200

ng/ml (PGK-HD) Tidak ada infeksi yang berat

Kontraindikasi : Hipersensitivitas

Keadaan yang perlu diperhatikan: hipertensi & hiperkoagulasi

Kapan Terapi ESA Dimulai?Konsensus PERNEFRI 2011

Algoritma Terapi ESA – Konsensus PERNEFRI 2011

Pre-HD HD CAPD Transplant

SC SC / IV

SC

SC

Rute Pemberian EPO

Efikasi meningkat dengan SK

Menurunkan “ neositolisis ” Hancurnya eritrosit muda pada saat

eritropoietin tidak ada berkurang (mis: diantara dosis epoetin)

Memperpanjang “ stimulasi eritropoiesis ” Meningkatnya waktu paruh

Kurang efisiennya pemberian IV karena sitokin2 proinflamasi yang menekan eritropoiesis yang diproduksi pada saat HD

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Baseline

Mea

n d

os

e (I

U/k

g/w

eek

)100

Study end*

32% reduction in

dose

IVSC

*Mean study duration = 82.3 days

Subkutan – meningkatkan efikasi

Subkutan tetap menjadi cara pemberian yang paling disarankan berdasarkan berbagai guideline

Berdasarkan:

Efikasi dan kenyamanan

Keamanan & tolerabilitas

Cost effectiveness

PEMILIHAN PRODUK ESA

Jenis-jenis epoetin:

· Epoetin alfa

· Epoetin beta

· Cera

Jenis-jenis epoetin:

· Epoetin alfa

· Epoetin beta (Recormon)Karbohidrat

Protein

Protein + Karbohidrat = glikoprotein

Perbedaan Bahan Aktif epoetin beta dan epoetin alfa

Perbedaan struktur karbohidrat Epoetin beta dapat mempengaruhi Sifat-sifat Farmakokinetik dan Farmakodinamik

▪ Waktu paruh eliminasi yang lebih panjang hingga dapat mengurangi dosis (1 x seminggu atau 1 x 2 minggu)

▪ Konsentrasi serum lebih tinggi secara signifikan▪ Respon retikulosit meningkat secara signifikan

Sifat-sifat biologik▪ Secara signifikan menunjukkan aktifitas biologik lebih tinggi

Storring et al Br J Haematol 1998Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991

Respon retikulosit epoetin beta lebih tinggi dibandingkan epoetin alfa

Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991

Calcium chloride

Urea

Complex of5 other amino acids

GlycineGlycine

Polysorbate-20Polysorbate-80HSAHSA

EPOETIN BETA(1990 launch)

Epoetin alfa (Original-post 1998)

Epoetin alfa (Original-pre 1998)

Epoetin alfa (Branded generic)

HSA = human serum albumin

Perbedaan pada formulasi

BERUBAH

PRCA & Epoetin

Penyebab Epidemi PRCA

1Gershon et al NEJM 2002 2Communiqué de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, 18 July 2002

3Roche Safety Database 4Johnson & Johnson Statement 30 Jan 2003

*188 suspected cases, 121 positive for anti-erythropoietin (EPO) antibodies of 146 tested4

Epoetin alfa-associated cases (outside USA)Epoetin alfa-associated cases (within USA)EPOETIN BETA

Cu

mu

lati

ve n

um

ber

of

PR

CA

cas

es

Modification of Epoetin alfaformulation outside USA

*200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

07 to 1 to 7 to 1 to 7 to 1 to 7 to 1 to 7 to 31 May 31 Oct

12/97 6/98 12/98 6/99 12/99 6/00 12/00 6/01 12/01 02 02

Pure Red Cell Aplasia (PRCA)

• Suatu kelainan hematologi yang dicurigai terjadi jika:Dengan terapi ESA > 4 minggu ditemukan:• Penurunan Hb mendadak 0.5-1 g/dL/minggu atau perlu

transfusi 1-2 kali/minggu• Hitung lekosit & trombosit normal• Hitung retikulosit absolut <10.000/µL

• Diagnosis pasti:• Anti-erythropoietin antibody positif &/atau• Erythroid progenitor cells yang berkurang pada biopsi

sumsum tulang

Konsensus PERNEFRI 2011, Casadevall et al. N Engl J Med 2002; 346: 469–475

Konsekuensi terhadap Epo alfaApakah pertimbangan dengan Epo alfa mempengaruhi pemberian SK?

Pemberian epoetin alfa secara subkutan dikontraindikasikan oleh Badan Otoritas Kesehatan Eropa1,2

Hal ini tidak berlaku untuk produk epoetin yang lain Tidak ada peningkatan insiden PRCA dengan penggunaan

subkutan epoetin yang lain Epoetin beta memiliki profil keamanan yang sudah terbukti

sejak lama baik untuk subkutan maupun intravena tidak ada pembatasan penggunaannya secara SK & IV

1. Eckardt & Casadevall NDT 20032. Locatelli F et alNephrology Dialysis Transplant 2004 : Vol. 19 (Suppl 2):ii!-ii47

Tolerabilitas injeksi SKNyeri pada tempat injeksi

SK epoetin beta secara signifikan lebih rendah nyerinya dibandingkan epo alfa SK dengan buffer jenis sitrat & phospat

Veys et al Clin Nephrol 1998

*

*p0.001 vs epoetin alfa (phosphate)Visual analog scale (cm) /( pain scale )

* *

10

Epoetin alfa(citrate)

Epoetin alfa (phosphate)

Epoetin beta Saline

5

0

Volume kecil : 0,3 mlJarum kecil tajam : 27G1/2

Dosis pada pasien dialisisProduk berbeda, kebutuhan dosis berbeda

150

150

100

150

100

60

0 50 100 150

IU/Kg/Week*

Eprex IV

Hemapo IV

Hemapo SC

Epotrex IV

Evotrex SC

Recormon SC

V. Respon Terapi ESA Tidak Adekuat

Beberapa penyebab tidak respon terhadap ESA

Inflamasi (tingkat sitokin tinggi)

Defisiensi besi & vitamin

Fistula graft

Dialisis tidak adekuat

Wanita muda

Hiperparatiroid

Status nutrisi buruk

Tidak ada residual fungsi ginjal

Transplan ginjal gagal

DOD/0307-04

Seringkali terapi harus disesuaikan secara individual…

Variabilitas Inter-individual dari respon dosis terhadap epoetin adalah 45% hingga 50%

Variabilitas umur sel darah merah adalah sekitar 30%

DOD/0307-04

Hipertensi

Reaksi hipersensitivitas terhadap EPO

PRCA: Pure red cell aplasia.

Kejang

(Biasanya bila kenaikan Hb terlalu cepat)

Efek Samping Terapi ESA

Terapi anemia yang optimal akan memperbaiki outcome pasien QOL yang lebih baik, mengurangi komorbid (mis: penyakit jantung),

memperbaiki survival Pemberian secara SK memungkinkan terapi yang lebih optimal

Efikasi (kebutuhan dosis lebih kecil) serta tolerabilitas (mis: hipertensi) yang lebih baik daripada IV Cost effective

Sediaan epoetin yang berbeda, mempunyai karakteristik & kebutuhan yang berbeda

Epoetin beta Berbeda nyata dalam hal bahan aktif & formulasinya dengan epoetin alfa Formulasi yang optimal sejak awal Profil imunogenisitas yang telah terbukti jangka panjang Tidak pernah dilarang penggunaannya secara SK oleh badan otoritas

manapun

Kesimpulan

Epoetin beta Recormon 2000 IU / 0,3 ml Prefilled

syringes E-Katalog BPJS – JKN Rp. 139.500,- /

syringes

TERSEDIA BAGI PASIEN HEMODIALISA BPJS

Terima Kasih