Actn Modicn Scnndinnvicn. Vol. (‘LIX, fiisc. 111, 1957.

Ailis d m i Finsen-Institut, Zentra,llaI)oratoriuni, Koprnhagrii (Direktor: 0I)warzt Dr. mrtl. M. Fnlwr).

Periphcre Veriinderiingen des Blii tbildes nncli Angiogriiphie mit kalloidalein Tlioriumdioxyd.

I.

Von

OLE G. BACKER.

( I k i tler Iterlaktion am 28. Jitni 1957 ringegangcn.)

Th-Verbindungen wurden als parenterales Rontgenkontrastmittel fur Hepato- lienographien von Oka (1929 und 1930) und von Radt (1929 und 1931) ein- gefuhrt. Da die unmittelbare toxische Wirkung des Praparates gering war, wurde es haufig besonders fur Angiographien verwendet (Moniz, Pinto und Lima, 1931; Lohr und Jacobi, 1933 a und b).

Nach parenteraler Verabreichung wird das Kontrastniittel in den reticulo-endo- thelialen Zellen abgelagert, und zwar vor allem in der Milz und der Leber, in ge- ringerem Grade im Knochenmark und im lymphoiden Gewebe (Anders und Leit- ner, 1932; Irwin, 1932; Naegeli und Lauche, 1932; Randerath, 1932, u. a. m.). Die Ablagerung ist permanent; eine Ausscheidung von Hedeutung konnte nicht nachgewiesen werden. Da Tho, in der Milz und im Knochenmark gespeichert wird, besteht die bloglichkeit strahleninduzierter Blutveranderungen.

Rigler, Koucky und Abraham (1935) finden in einem kleinen Patientenmaterial nach einer Untersuchungszeit von maximal 3 11, Jahren keine peripheren Blut- veranderungen; auch Fontaine und Gros (1954) finden in 298 Patienten 6--14 Jahre nach der Tho,-Injektion keine peripheren Blutveranderungen.

bis 1 ml ThO,/kg Korpergewicht wird die Reaktion im Knochenmark als Initial-Hyperplasie (Pohle und Ritchie, 1934) mit nachfolgender Hypoplasie (Lambin, 1932 a und b; Orr, Popoff, Rosedale und Stephenson, 1938) heschrieben. Kadrnka und Junet (1933) herichten, dass man in

Nach Verabreichung von etwa

196 OLE G . RAC'KER.

Tierversuchen niehr als 5 7 iiillkg Kijrpergewicht ariwenden muss um Knoclien- iiiarksscharligungen hervorzurufen. Eine Reihe Mitteilungen iiher todlich ver- laufende Blutkrankheiten bei Menschen nach Injektion von Thoriuniverhiiiduiigen (Tahelle 1) deuten darauf hin, dass die im allgemeinen angewandten diagnosti- schen Dosen leukamogen wirken kiinnen. Ausser den in Tahelle 1 aufgefuhrten Fallen fanden MacMahon et al. (1947) ausgesprochen hypoplastisches Knochen- mark bei eineni Patienten mit Lebersarkom, und da Silva Horta (1953) und Liidin (1953) berichten von Patienten mit Lebersarkoni und schwerer makrozytischer .Ananiie, im letzteren Falle mit stark linksverschobeneni weissen Bluthild und relativer sowie absoluter Lymphopenie.

Bei dem grossten Teil der hier beschriebenen Falle handelt es sich uni kasui- s t isclic Mitteilungen, die eine Minimalinzidenz angeben. Es erschien daher ange- zcigt, eine Gruppe thoriumkontaminierter Patienten im Hinblirk auf peripherr I~hitverandcruiigen narhxuuntersuchen.

Higene lJn tersuchangen.

Die Untersuchungen unifassen 2 2 2 aus einem Material voii 672 niit kolloidaleni Praparat oThorotrast. Heydeno - angiographierten Pa-

68.s

Keiner der Uritersuchten war berufsniiissig ionisierender Strahlung ausgesetzt. A i i i 1. 7. 1955 waren 209 Patienten aus dem Gesamtmaterial gestorben, hier-

linter vier todlich verlaufende Falle von Blutkrankheiten, die von C. Johansen (1954) veroffentlicht sind (Tabelle 1).

'l'horiumdioxyd (Tho,) tienten (Gruppe I). 126 Manner und 96 Frauen zur Zeit der Injektion 1.x .Jahre alt.

131 von den 222 Patienten wurden zweimal, 56 dreimal :iachuntersucht. Die Haupthearheitung des Materials heruht auf den Blutwerten der in jedcni

Tabellc 1.

Tbdlicli v e r l n ~ r f e d ~ Hlct tkmitkl ie i tc~~~ )inch Znjektioii init Thoricrindioxyd.

Lstenzzeit L i t rraturhinweir 1)osix JRhre ICranltheit

\Vohlwill, 1942 . . . . . . . . . . . . . . . . . . ,Johansen, 1954 . . . . . . . . . . . . . . . . . . (irebe, 1954.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ( iehsuer, Heinerlier. 1355 . . . . . . . . . .Johnnsen, 1954 . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thomas, Henry, liaplan. 1!)51 . . . . .lohanuen, 1954 . . . . . . . . . . . . . . . . . .

,<pier, C'luff S- I-rry, 1947 . . . . . . . . liirkner, 1948 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %hinidt, Srhulte. Lapp. 19.3) . . . . . Rotter, 1951 .................... ,l~)hnnsen, 1954 . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

? 4s 1111

? ?

28 nil ?

23 ml

? 70 ml

10 ml -10 nil

7 I4 (i

15 !I ?

11

!I 17 10 3 r

Aknt P I ~ i i kii mic ) )

> P

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( ' hroniwhc myeloisrhc Leukiiniir I,eukiitnie (lymphatische P ) Aregenwative Aniimie, Agrnniilo-

Panmyelopt is iv zytolis

)

)

>)

Myelosclerosis

P E R I P H E R E V E R A N D E R U N G E N DES RLI 'TRILDES N A C H A N G I O G R A P H I E . 197

30

28

26

2 4 .

22

20

18

I6

14

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1 0 -

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4 .

2.

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n r 3. 4..

A b l ~ 1. Vertrilnng des Th-kontaminierten Materials ((iruppp I) nach drr Beobachtungszeit.

Falle zuletzt vorgeiioiniiienen Untersuchung. Die Beobachtungszeit ist durch- sclinittlich 10.(i Jahre (2.3-19.1 Jahre) und verteilt Rich wie aus Ahb. 1 zu er- schen ist. Nehr als die Halfte des Materials wurde wahrend 10 Jahren oder langer olwrviert .

Xur in 181 Fallen ist die irijizierte Tho,-Dosis aus den Journaleintraguiigen h- kannt oder auf Grund der vorgenoninienen Radioaktivitatsmessungen xu herwli- nen (Rundo und Faher. 1955).

Die Verteilung nach injizierter Tho,-Venge geht aus Tahelle 2 hervor. Die uiiterc Grenze ist 7 nil. (lie ohere Grenze 80 ~ 100 ml.

198 OLE G. BACKER,

Kontrollmat erial.

Es wurden zwei Typen von Kontrollmaterial gesammelt, namlich eine Gruppe, an welcher die hamatologischen Normalwerte bestimmt wurden (Gruppe 11), und eine Gruppe nichtkontaminierter Patienten mit ahnlichen neurologischen Leiden und medikamenteller Behandlung wie jene in Gruppe I (Gruppe 111). Die Alters- verteilung in den drei Gruppen ist gleichwertig.

Gruppe ZZ besteht aus 236 subjektiv gesunden Donoren - 128 Manner und 108 Frauen der Blutbank des Bispebjerg Hospitals in Kopenhagen - ohne konstanten Medizinverbrauch und rnit normaler SR. Hypertensionspatienten, die sich zur Venasektion einfanden, wurden nicht miteinbezogen.

Gruppe ZZZ besteht aus 124 nicht-kontaminierten Patienten der Epileptiker- Kolonie ))Philadelfiao - 61 Manner und 63 Frauen. In Gruppe I sind viele chronisch neurologische Patienten, die fortlaufend mit antiepileptischen Medika- menten - meist Phenemal und Diphydan - behandelt wurden. Da es sich bei den Patienten der Gruppe I11 uberwiegend um Epileptiker in einem fortgeschrit- teneren Stadium und um auf hoherer Medizindosis stehende Patienten als bei den in Gruppe I handelt, zeigen die Blutbefunde in Gruppe I11 - rnit grossem Sicher- heitsspielraum - den eventuellen Einfluss des Grundleidens und dessen medika- menteller Behandlung auf die Blutwerte der Gruppe I.

Nicht mit aufgenommen in die Gruppe wurden Patienten rnit infektiosen Ge- hirnerkrankungen, erhohter SR, chronisch Bettlagerige sowie rnit Mesantoin, Dio- done, Paradione und ahnlichen hamotoxischen Medikamenten behandelte, wovon nur zwei Falle in Gruppe I einbezogen wurden.

Untersuchungsmethode.

Die drei Gruppen wurden auf Venenblut unter Anwendung derselben Technik. soweit moglich mit der gleichen Apparatur und von den gleichen Personen unter- sucht, die regelmassig durch nicht vorher angekundigte Doppelproben kontrolliert wurden.

Die Hamoglobinbestimmung wurde rnit dem Zeiss-Ikon Hamoglobinometer als Durchschnitt von je zwei Ablesungen vorgenommen. Die Zahlung der roten und weissen Blutkorperchen wurde in der Burker-Turk Zahlkammer ausgefuhrt. Die Differentialzahlung der weissen Blutkorperchen wurde in allen Fallen von dem Verfasser an 200 Zellen in einem mit einem Deckglas ausgestrichenen, mit Giemsa gefarbten Praparat vorgenommen.

Hiimatologische Normalwerte.

Die hamatologischen Normalwerte wurden auf Grund der Befunde an Gruppc I1 festgestellt. Die prozentische Verteilung der einzelnen Werte ist aus den Abb. 2-3 ersichtlich, wahrend in Tabelle 3 die Streuung angegeben ist. Abgesehen von der hekannten Geschlechtsabhangigkeit der roten Blutwerte sind die Zellenzahlen

PERIPHERE VERANDERUNGEN DES BLUTBILDES NACH ANGIOGRAPHIE. 199

Gruppe I * n o ‘li. Hgb 9. m O

480 80- 98- 96-?f04- DO f07 ff5 f23 87 95 f03

Erc.

30

20

I f0

4.4 - ‘3.6 3.6- 4.0- 4.4- 4.&?5.2 4.3 4.7 5.f 5,s 3.9 1.3 4.7 5.f

Abb. 2. (:ruppe I, I1 und 111. I’rozmtische Verteilung der roten Blutwerte.

unabhiingig von Geschlecht und Alter. Die Durchschnittswerte der gesamteii Gruppen erscheinen in Tabelle 4.

Die Verteilungskurven fur die weisseii Blutkorperchen sind unsymmetrisch und ermoglichen die Festlegung einer unteren Grenze von 4,000 Leukozyten pro cmm, 2,000 iieutrophilen Granulozyten und 1,000 Lymphozyten pro cmm. Nur < 1 yo, bezw. < 1 % und 1 % der Ziihlungen liegen niedriger. Eine ebenso scharfe obere Grenze kann nicht gezogen werden, ist aber auch in diesem Zusammenhang nicht erforderlich, da in Gruppe I cine Tendenz zu erhohter Anzahl weisser Blutkorper- chen nicht vorliegt.

Die Verteilung der Werte fur die roten Blutkorperchen ist mehr symmetrisch, und eigentliche Normalgrenzen sind daher nicht so leicht festzulegen. Etwa 95 %

200 OLE G . BACKER.

Leu c ocyf en

30

20

10

9-0 40

30

20

10

(.2 2-3 3-4 1-5 5-6 6-7 Z7 xf03

L ymfocyten

30

20

ro

f-f..5 f.5-2 2-2.5 2.53 3-3.5 E3.5 X f 0 3

Abb. 3. Gruppe I, I1 und 111. Prozentische Verteilung der weissen Blutwerte.

der Hamcglobinbestimriiungen liegen jedoch fur Manner innerhalh dcr Grenzen 92-120 yo und fur Frauen innerhalb 80-103 yo; etwa 97 yo der Erythrozyten- zahlungen liegen innerhalb der Grenzen 4.00-5.50 fur Manner und innerhalb 3.6C-4.90 Millicnen pro cmm €iir Frauen.

Tslielle 3. Gruppe 11.

Streziicng der Bkctwerte. Hgb. % Erythroz. Leukoz. Neutroph. Lyniphoz. Illonoz.

Nanner 51-120 3.60-5.70 4,200--11,200 2,040-8,120 870--4,690 210--1,230 Frauen 71-109 3.40-5.00 3,500--13,600 1,520-8,580 850-4,320 190-1.220

I

I

3

3

5 I

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=. a.

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2 -44

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I4 a a a

5

8 d .M

202 OLE G . BACKER.

Tabelle 6.

Gruppe I, I1 und 111.

Harifigkeit ctbnorm i&driger Werte f u r die weissen Blritkvrperchen.

Im ganzen

Frauen Miinner Frauen Miinner 11. Gr. 11 (ir. 111

A h . Anzahl < 4,000 . . . . . . . . . . . . . 15 12 27 2 4 ?(; mit < 4,000 Leuk. 12 7; 13 7; 12 :o < 1 :, 3 ?b

Abs. Anzahl < 2,000 ............. 9 11 20 2 3 (;o init < 2,000 Neutr. 7 7; 11 7; 9 ?b < 1 /U

Abs. Anzahl> 400 ............... 8 4 12 19 3 init > 400 Eos. ,u 4 FO 5 8 P" I0

Abs. Anzahl < 1,000 . . . . . . . . . . . . . 27 15 42 3 10 ?(, mit < 1,000 Lymph. . . . . . . . . . . 21 "/b 16 7; 19 % 1 9; %I

Anzahl Ptt. mit Zytopenie . . . . . . . 38 21 63 0 12

9; Ptt. mit Zytopenie ............ 25 7; 22 0' , u 24 9; 2 1; 10 'l;,

............

2 n, ...........

L) n ' ............... 6 0'

nien Werte verteilen, und ausserdem auch wieviele Prozent der Gruppe I sie aus- machen.

Das Vorkommen von Zytopenie ist somit unabhangig vom Geschlecht und ebenso vom Alter am Zeitpunkt der Injektion.

Diskussion.

Mit dem Auftreten abnorm niedriger Werte in 24 yo der Fiille - verglichen init den 2 % des normalen Materials - sind in Gruppe I bestimmte Veranderungen in der Anzahl der zirkulierenden weissen Blutkorperchen nachgewiesen. Da die Verschiebung der Blutwerte in Gruppe 111 jedoch in der gleichen Richtung geht und die Haufigkeit der niedrigen Zahlungen 10 yo ausmacht, kann ein Teil der in Gruppe I auftretendeii Anderungen moglicherweise dem Grundleiden und des- sen medikamenteller Behandlung zugeschrieben werden. Tabelle 6 zeigt eine Gegenuberstellung der Durchschnittswerte und der bei der ersten Untersuchung

Tnbelle G.

Gruppe I.

Abhangigkeit tler peripheren Blutwerte vottb Medizinr~~rbrrotclr.

Neutro- Lympho- 1)nrchschn. Durchschn. philen zyten

Hgb. % Krythr. Abs. Abs. Durrh- Durrh-

Manner Frauen Manner Frauen srhn. ?,, <'?,OOO schn. I),, <1,000

- Medizin . . . . . . . 108 89 4.57 4.05 3,330 7 uo 1,500 18 % 1- Medizin . . . . . . . 98 89 4.43 4.06 3,440 15 O U 1,430 27 %

Allc . . . . . . . . . . . . . 100 89 4.48 4.06 3,400 12 'Iu 1,460 24 Yu

PERIPHERE VERANDERUNGEN DES BLUTBILDES NACH ANGIOGRAPHIE. 203

vorkommenden niedrigen Zahlungen bei 76 Patienten in Gruppe I, die im gege- benen Zeitpunkte keine Medizin bekamen, und den ubrigen Patienten, die einen regelmassigen Medizinverbrauch hatten.

Auch diese Zahlen deuten darauf hin, dass der Medizinverbrauch von Einfluss auf die Blutwerte ist; aber in der Gruppe von Patienten ohne Medizinverbrauch wigen doch 18 yo Lymphopenie. Mit dem reichlichen Spielraum, den Gruppe I11 darbietet, ist anzunehmen, dass der grosste Teil der nachgewiesenen Zytopenien durch Tho,-Injektionen hervorgerufen wurde.

Das injizierte Tho, wirkt vermutlich teils in seiner Eigenschaft als schweres Metallsalz, teils auf Grund seiner Radioaktivitat. Da die Milz in der Regel schrumpft, konnen die Blutveranderungen schliesslich auch noch als Ausdruck mangelnder Milzfunktion angesehen werden.

Vergiftungen mit verschiedenen schweren Metallen (Au, Pb, As, Bi, Sb, Hg, Cr) konnen periphere Blutveranderungen hervorrufen (Rohr, 1949; Wintrobe, 1949; Heilmeyer und Begemann, 1951; Whitby und Britton, 1953). Die Veran- derungen zeigen sich hier jedoch an den neutrophilen Granulozyten und sind bei leichten Fallen in erhohten Werten feststellbar; erst bei schweren Vergiftungen zeigen sie sich als erniedrigte Werte.

Wenn die Erklarung fur die Blutveranderungen in einer Blockierung des reti- kulo-endothelialen Systems infolge der Tho,-Speicherung zu suchen ist, sollte man trwarten, dass entsprechende Veranderungen vom Eisenpigment bei Hamochroma- tose, von den Lipoiden bei Mb. Gaucher, Niemann-Pick und Hand-Schuller- Christian hervorgerufen werden. Zeigen sich bei diesen Fallen periphere Blut- veranderungen, so werden auch hier die neutrophilen Granulozyten verandert, sodass eine relative oder vielleicht sogar eine absolute Lymphozytose eintritt (Wintrobe, 1949; Schulten, 1953). Nach Splenektomie an gesunden Individuen wird eine voriibergehende Erhohung, im besonderen der eosinophilen (Whitby und Britton, 1953) und der basophilen Granulozyten (Wintrobe, 1949) beohachtet. Dauernde Blutveranderungen nach Splenektomie sind in der Literatur nicht an- gegcben (Johansen, 1949).

Die beobachteten Blutveranderungen bei den Tho,-kontaminierten Patienten inussen daher am ehesten als eine Folge der Bestrahlung erklart werden. Die vor- htrrschende Anomalie ist Lymphopenie, die in 19 7; aller Falle nachgewiesen ist. Diese Feststellung ist in ubereinstimmung mit Heinekes ( 1905) klassischer, in allen spateren Arbeiten bestatigter Entdeckung, dass das lymphoide Gewebe das strahlungsempfindlichste aller hamopoietischen Gewebe ist.

Summary.

Blood changes following internal deposition of colloidal Tho, were studied in a follow-up of 222 patients 3.2-19.1 years after carotid arteriography ( 7 100 ml Tho,).

Lowered white blood counts were found in 24 yo as compared with 2 of a normal control series and with 10 yo in a neurological, non-contaminated control

204 OLE G . BACKER.

series. The niost common anomaly was lymphopenia, found in 19 yo of the contaminated patients. No significant changes were found in t he red blood count.

The blocd changes must be ascribed mainly t o the Thol deposits and are prc- sumably due to radiation.

Schrifttum.

.inders, H. E. u. Leitncr, Z.: Klin. Wchnschr. 11: 1097, 1932. - - Hirkner, R.: Chirurp. 29: 529, 1948. - Fontaine u. Gros: Presse m8d. 62: 970, 1954. - Grebe, S. F.: Strahlen- therapie. 94: 311, 1954. - Heilmeyer, L. u. Begemann, H.: Blut und Blutkrankheiteii. Springer, 1951. - Heineke, H.: Mitt . a. d. Grenzgeb. d. Med. u. Chir. 14: 94, 1905. -~ Irwin, D. A.: Canad. M. A. J. 27: 130, 1932. - Johansen, C.: Diss. Kolwnhavn, 1949. ~- Johansen, C.: Radiobiology Symposium, S. 358, 1954. - Kadrnka, S. u. Junet, R.: Schweiz. nied. Wchnschr. 14: 174, 1933. - Lambin, P.: Compt. rend. SOC. de biol. 109: 66, 1932. ~~ Lambin, P.: Compt. rend. SOC. de biol. 111: 225, 1932. - Liidin, M.: Schweix. Ztrchr. f. allg. Path. 11. Bakt. 16: 987, 1953. - Liihr, W. u. Jacobi, W.: Chirurg. 5: 81. 1933. -~ Lohr, W. u. Jacobi, W.: Fortschr. a. d. Geb. d. Riintgenstrahlen. 48: 385, 1933.

~~ MacMahon, H. E., Murphy, A. S. u. Bates, M. J.: Am. J. Path. 23: 585, 1947. ~

Moniz, E., Pinto, A . 11. Lima, A.: Rev. neurol. 2: 646, 1931. ~ Naegeli, T. u. Lauche, A.: Klin. Wchnschr. 11: 2029, 1932. - Oka, M.: Fortschr. a. d. Geb. d. Rontgenstrahlen. 40: 497, 1929. Orr, C. R., Popoff, G. D., Rosedale, R . S. u. Stephenson: Radiology. 30: 370, 1938. l’ohle. E. A. u. Ritchie, G.: Am. J. Roentgenol. 31: 512, 1934. -- Radt, P.: Klin. Wchii- schr. S : 2128, 1929. - . Radt, P.: Verhandl. d. deutsch. Gesellsch. f. Inn. Mcci. 43: 443. 1931. .- Rantltmtth, E.: Klin. Wchnschr. 11: 144, 1932, - Rigler, L. (3.. Koucky, R. 11.

Al)raham, A. I,.: Rztdiology. ‘75: 521, 1935. - Rohr, K.: Das menschliche Knochcnniark. Thienie: 3949. ~

Runtlo, J . 11. Faher, 111.: Rtv. (1. trav. chini. d. Pays-Bas. 74: 416, 1955. - Schniidt, W.. Scliiiltf.. A. 11. Lapp, II.: Str;tlileiitheral)ie. 81: 93, 1950. - Schulten. H.: Lehrbuch der kliiiisc*hen Hiiniatologir, Tliirnir, 1953. ~ (la Silva Horta, J.: Chirurg. 24: 218, 1953. - - Sljier. J . , Cluff. I,. E. 11. Urry, W. D.: J. Lah. 8r. Clin. Mecl. 32: 147, 1947. ~~~ Thomas. S. P., Hwiry. ( i . W. 11. Kaplan, H. S.: Radiology. 57: 669, 1951. ~ ~ Whitby 11. Rritton: Disortlers of thc. 13lootl. Churchill, 1953. - Wintrolw, M. 111.: Clinical Hematology, Phila- tlvlfiir. 1!)49.

Oka, M.: Fortschr. a. d. Geb. d. Riintgenstrahlen. 41: 8‘32, 1930. -

Rottw. W.: Beitr. z. path. =inat. 11. z. allg. Path. 111: 144, 1951.

\l’otilwill. F.: Schweiz. Ztsclir. f. all#. Path. 11. I h k t . 5: 21. 1!142.