Upload
william-fuller
View
231
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
1/57
Oleh :Annisa Amriani. S,
M. Farm, Apt
Kerja & Efek
Toksik
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
2/57
M. Farm, Apt
• Suatu kerja toksik padaumumnya merupakan hasil darisederetan proses sika, !iokimia,
dan !iolo"ik yan" san"at rumitdan komplek.
• #roses ini umumnyadikelompokkan ke dalam ti"afase yaitu:fase eksposisi
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
3/57
Kontak /Penggunaan
Absorpsi
Bentuk farmaseutik hancur
Zat aktif melarut
Biotransformasi
DeposisiDistribu
siEskresi
Efek Farmakologis
Efek
Toksik
Efek
Klinis
zat aktif tersedia untuk diabsorpsi
ketersidaan farmeseutika!
zat aktif tersedia untuk
memberikan efek ketersidaan biologik
Fase eksposisi
Fasetoksokinetik
Fasetoksodinamik ter"adi interaksi
tokson - reseptordalam organ efektor
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
4/57
FASE EKSPOSISI
• Kontak $eno!iotika den"anor"anisme, %keuali radioaktif', untukmenim!ulkan efek toksik (
farmakolo"i• Fase farmaseutika:
a. hanurnya !entuk sediaan o!at!. )at aktif melarut. terdispersi molekular di tempat
kontaknya• *at aktif siap tera!sorpsi menuju
sistem sistemik
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
5/57
• Terjadi kontak %pejanan(paparan'or"anisme oleh toksikan, dapatmelalui : Kulit Saluran pernafasan %inhalasi' Saluran erna %oral'
njeksi %penyampaian $eno!iotikalan"sun" ke dalam tu!uh or"anisme'
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
6/57
Toksikan siap diabsorpsi menuju
sistem peredaran darah
(ketersediaan farmaseutika).
Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:
a) sifat fisikokima toksikan
b) bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi (padatan semi
solid larutan !as)
") tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah)
d) sifat dindin! # barier absorpsi
$apisan barier absorbsi
% sel kulit
%sel didin! sal& pen"ernaan
% sel epitel al'eoli paru%paru
Fase kerja
eksposisi: TOKSK
A-
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
7/57
Fase kerja eksposisi :fase farmaseutika
• Formulasi!entuk sediaan!ahan tam!ahan formulasiparameter formulasi
• Sifat sikokimia )at aktif !entuk kristalkelarutankonstanta disosiasi
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
8/57
Fase kerja eksposisi : ia"ram sistematis mem!ran
!iolo"i
/ulatan men""am!arkan kelompok kepala lipid%fosfatidilkolin', dan !aris )i"+)a" menunjukkan !a"ianekornya./ulatan hitam, putih, dan !er!intil menunjukkan jenis lipidyan" !er!eda. /enda+!enda !esar men""a!arkan protein,yan" se!a"ian terletak di permukaan, dan se!a"ian lain didalam mem!ran
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
9/57
Eksposisi melalui kulit
• Eksposisi %pemajanan'yan" palin" mudah danpalin" la)im terhadapmanusia atau he0an
den"an se"ala$eno!iotika, sepertimisalnya kosmetik, produkrumah tan""a, o!attopikal, emaranlin"kun"an, atau emaranindustri di tempat kerja,ialah pemejanan sen"ajaatau tidak sen"aja padakulit
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
10/57
Kulit terdiri atas epidermis %!a"ian palin" luar' dan dermis, yan"terletak di atas jarin"an su!kutan. Te!al lapisan epidermis rata+ratasekitar 1,2+1,3 mm, dan dermis sekitar 3 mm. ua lapisan ini
dipisahkan oleh suatu mem!ran !asal.4apisan epidermis terdiri atas lapisan sel !asal stratumgerminativum), yang memberikan sel !aru !a"i lapisan yan" le!ihluar. Sel !aru ini menjadi sel duri %stratum spinosum) dan, nantinyamenjadi sel "ranuler %stratum granulosum). Selain itu sel ini ju"amen"hasilkan keratohidrin yan" antinya menjadi keratin dalamstratum corneum t erluar, yakni lapisan tanduk. Epidermis ju"amen"andun" melanosit yan" men"asilkan pi"men dan ju"a sellan"erhans yan" !ertindak se!a"ai makrofa" dan limfosit. ua selini !elakan"an diketahui yan" terli!at dalam !er!a"ai respon imun.ermis terutama terdiri atas kola"en dan elastin yan" merupakanstruktur pentin" untuk men"okon" kulit. alam lapisan ini ada!e!erapa jenis sel, yan" palin" !anyak adalah !ro!last, yan"terli!at dalam !iosintesis protein !erserat, dan )at+)at dasar,misalnya asam hialuronat, kondroitin sulfat, dan mukopolisakarida.isampin" sel+sel terse!ut, terdapat ju"a sel lainnya antara lain sellemak, makrofa", histosit, dan mastosit. i !a0ah dermis terdapat jarin"an su!kutan. Selain itu, ada !e!erapa struktur lain misalnyafolikel ram!ut, kelenjar kerin"an, kelenjar se!asea, kapiler pem!uluh
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
11/57
Eksposisi melalui jalurinhalasi
• #emejanan $eno!iotika yan"!erada di udara dapat terjadimelalui pen"hirupan $eno!iotikaterse!ut. Tokson yan" terdapat diudara !erada dalam !entuk "as,uap, !utiran air, dan partikel padatden"an ukuran yan" !er!eda+!eda.
• isampin" itu perlu diin"at, !ah0asaluran pernafasan merupakansistem yan" komplek, yan" searaalami dapat menseleksi partikel!erdasarkan ukurannya. Oleh
se!a! itu am!ilan dan efek toksikdari tokson yan" dihirup tidak sajater"antun" pada sifat toksisitasnyatetapi ju"a pada sifat siknya
Skema saluran pernafasanmanusia. Terdiri atas nasofarin",saluran trakea dan !ronkus,serta aini paru+paru, yan"terdiri atas !ronkiol pernafasan,saluran al5eolar, dan al5eoli
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
12/57
-asofarin" !erfun"si mem!uan" partikel !esar dari udara yan"dihirup, menam!ahkan uap air, dan men"atur suhu. 6mumnyapartikel !esar % 7 21 8m' tidak memasuki saluran napas, kalau
masuk akan diendapkan di hidun" dan dienyahkan den"an diusap,dihem!uskan dan !er!an"kis. Saluran trakea dan !ronkus!erfun"si se!a"ai saluran udara yan" menuju al5eoli. Trakea dan !ronki di!atasi oleh epiel !ersilia dan dilapisi olehlapisan tipis lendir yan" disekresi dari sel tertentu dalam lapisanepitel. en"an silia dan lendirnya, lapisan ini dapat mendoron"naik partikel yan" men"endap pada permukaan menuju mulut.#artikel yan" men"andun" lendir terse!ut kemudian di!uan" darisaluran pernafasan den"an diludahkan atau ditelan. -amun,!utiran airan dan partikel padat yan" keil ju"a dapat diseraple0at difusi dan fa"ositosis. Fa"osit yan" !erisi partikel+partikel
akan diserap ke dalam sistem limfatik. /e!erapa partikel !e!asdapat ju"a masuk ke saluran limfatik. #artikel+partikel yan" dapatterlarut mun"kin diserap le0at epitel ke dalam darah.Al5eoli merupakan tempat utama terjadinya a!sorpsi $eno!iotikayan" !er!entuk "as, seperti 9O, -O, !eleran" dioksida atau uapairan, seperti !ensen dan 99l. Kemudahan a!sorpsi ini !erkaitan
den"an luasnya permukaan al5eoli, epatnya aliran darah, dandekatnya darah den"an udara al5eoli. 4aju a!sorpsi !er"antun"
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
13/57
Eksposisi melalui jalur sal cerna
• #emejanan tokson melalui saluranerna dapat terjadi !ersamamakanan, minuman, atau searasendiri !aik se!a"ai o!at maupun)at kimia murni.
•
#ada jalur ini mun"kin toksonterserap dari ron""a mulut %su!lin"ual', dari lam!un" sampai usushalus, atau eksposisi toksonden"an sen"aja melalui jalurrektal. Keuali )at yan" !ersifat
!asa atau asam kuat , atau )atyan" dapat meran"san" mukosa,pada umumnya tidak akanmem!erikan efek toksik kalau tidakdiserap
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
14/57
FASE TOKSOKIETIK
#roses pada fase ini di!a"i: invasi (absorpsi,transpor, dan distri!usi' dan evesi (eleminasi)
; A!sorpsi:
pen"am!ilan $eno!iotika dari permukaantu!uh %disini termasuk ju"a mukosa saluranerna' atau dari tempat tempat tertentu dalamor"an dalam dan ke aliran darah atau sistem
pem!uluh limfe; Transpor dan distri!usi konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah),
difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan).
; Eliminasisemua proses yan" dapat menye!a!kan
penurunan kadar $eno!iotika dalam sistem
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
15/57
Seara umum toksokinetik menelaah :a' laju a!sorpsi $eno!iotika dari tempat
paparan ke sistem peredaran darah,
!' distri!usi di dalam tu!uh,' !a"aimana en)im tu!uh
memeta!olismenya,
d' dari mana dan !a"aimana toksonatau meta!olitnya dieliminasi daridalam tu!uh
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
16/57
FASE TOKSOK-ETK : A/SO
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
17/57
Transpor xenobiotika lewatmembran sel #enetrasi $eno!iotika :
•difusi pasif,•ltrasi le0at pori+porimem!ran > poren,•transpor den"an
perantara molekulpen"em!an >carrier,•penaplokan oleh sel> pinositosis
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
18/57
• Difusi pasif •
proses transpor transmem!ran ? perbedaan konsentrasi xenobiotika antar sisi membran dan daya larutnya dalamlipid sebagai daya dorongnya
• !aju difusi " hukum difusi #ick
• Molekul $eno!iotika !erdifusi dari daerah den"an
konsentrasi tin""i ke daerah konsentrasi yan" le!ihrendah $% & perbedaan
konsentrasi ' & luas permukaan
membran & koesien distribusi(partisi) xenobiotika* & koesien difusinyah & tebal membran+ & koesien +artisi
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
19/57
• Filtrasi lewat pori-pori membran”poren”.
• Mem!ran sel umumnya memilika lu!an"
den"an ukuran yan" !er5ariasi ter"antun"pada sifat dari mem!ran selnya – umumnya @ dile0ati oleh tokson yan" relatif
larut air den"an /M 311 a –
#ori mem!an kapiler dan "lomerulus "injalsekitar B1 @ dile0ati oleh molekul+molekulden"an ukuran le!ih keil dari al!umin % sekitarC1.111 a'
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
20/57
ranspor dengan perantara molekul pengemban carrier
• ikenal den"an transpor aktif, yaitu proses melinatasimem!ran sel diperantarai oleh pem!a0a >carrier.
• ranspor aktif merupakan proses khusus yan"memerlukan pem!a0a untuk men"ikat toksonmem!entuk komplek toksonpem!a0a yan" mem!a0atokson le0at mem!ran dan kemudian melepas tokson disisi lain dari mem!ran.
• 6mumnya tokson dipindahkan mela0an per!edaankonsentrasi, misal dari dari daerah konsentrasi toksonrendah ke daerah konsentrasi tin""i.
• Oleh se!a! itu pada sistem transpor ini umumnyamemerlukan masukan ener"i untuk dapat terjadi transpor
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
21/57
+encaplokan oleh sel pinositosis
• +inositas merupakan proses fagositosis%>penaplokan>' terhadap makromolekul !esar,dimana mem!ran sel menyelu!un"i sekelilin"!ahan makromolekular dan kemudianmenaplok !ahan terse!ut ke dalam sel.
• Makromolekul tetap tin""al dalam sel se!a"aisuatu "elem!un" atau 5akuola. #inositasmerupakan proses yan" diusulkan untuka!sorpsi dari 5aksin sa!in polio yan" di!erikanseara oral dan !er!a"ai molekul protein !esarlainnya
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
22/57
Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan
6mumnya a!sorpsi ditentukan olehpD airan lumen serta pKa dan lajupelarutan dari suatu $eno!iotika
#aria!el !iolo"i lainnya :Ada tidaknya makananaktu pen"oson"an lam!un"
aktu transit di saluran ernaMikro+ora usus
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
23/57
Gumlah $eno!iotika yan" mampu menapai sistemsirkulasi sistemik dalam !entuk !e!as setelahpem!erian oral %ketersediaan hayati) dipengaruhioleh -
• pD yan" e$trim• En)im+en)im hidrolisis, saluran erna kaya terhadap
!er!a"ai en)im hidrolisis non spesik, seperti: en)im lipase,
protease, amilase. En)im+en)im ini mun"kin ju"a dapatmen"uraikan $eno!iotika selama !erada di saluran erna• Mikroora usus• Meta!olisme di dindin" usus? reaksi !iokimia oleh en)im
katalisis se!elum menapai 5enahepatika• Meta!olisme di hati : rst pass eHet• Makanan yan" terdapat di lumen saluran erna• #+Ilykoprotein? protein pompa pendoron" !a"i !e!erapa
$eno!iotika untuk memasuki sistem sistemik
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
24/57
Absorpsi tokson melalui inhalasi
• Tempat utama !a"i a!sorpsi: al5eoli paru+paru!a"i: "as %spt: 9O, oksida nitro"en, dan !eleran"
oksida', danuap airan %seperti !en)en dan kar!on
tetraklorida'.
• Kapasitas a!sorpsi yan" tin""i %berkaitandengan luasnya permukaan alveoli, laju alirandarah yang cepat, dan dekatnya darahdengan udara alveoli)
• Tidak terdapat reaksi rst pass eect
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
25/57
Absorpsi tokson melalui perkutan
• A!sorpsi terjadi !ila $eno!iotikadapat melintasi mem!ranepidermis dan dermis diserapmelalui
folikel, sel+sel kerin"an, atau kelenjar se!asea
• Tahap a!sorpsi Fase : difusi tokson le0at
epidermis melalui sa0ar %barier)lapisan tanduk %stratum corneum)
Fase : difusi tokson le0at dermisyan" men"andun" medium difusiyan" !erpori, nonselektif, dan air
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
26/57
FASE TOKSOK-ETK : ST
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
27/57
#aktor/faktor yang berpengaruh pada proses
distribusi suatu xenobiotika• faktor !iolo"is: – laju aliran darah di or"an dan jarin"an – sifat mem!ran !iolo"is –
per!edaan pD antara plasma dan jarin"an• faktor sifat molekul $eno!iotika
– ukuran molekul – ikatan antara protein plasma dan
protein jarin"an – Kelarutan – sifat kimia
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
28/57
Ta!el 4aju aliran darah pada !er!a"aior"an pada oran" de0asa
#rgan Prosen $! dari
berat badan
Prosen $! dari
%olum "antung per
menit
&a"u aliran darah
ml/min/'(( gorgan!
Aliran darahnya !a"us :
Iinjal 1.C 31 11
Dati 3.J 3J JC
Otak 3.1 23 C
#aru+paru 2.C 211 11
Gantun" 1.C J
4am!un" dan usussal. erna
3.J 3 B1
Aliran darahnya kuran" !a"us :
Kulit 21 C
Otot 1 3L C
Aliran darahnya jelek :
Gar. 4emak 2J C 3.2
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
29/57
Sifat mem!ran !iolo"is
• Struktur mem!ran !asal dapatdi!edakan menjadi:kapiler yan" san"at tertutup
%ontoh: !arier sa0ar darah otak'kapiler yan" !erjendela, pada jendela ini terjadi pertukaran airan
yan" san"at intensi5, jarak jendeladalam kapiler ini adalah tidak!eraturan %ontoh:tu!ulus "injal'
kapiler yan" ter!uka, tidak terdapat
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
30/57
Ta!el #ermea!ilitas !e!erapamem!ran !iolo"is
)embran lipid
+ !arier sa0ar darah otakdarah ? liuordarah ? otak
hanya $eno!iotika lipol, tidakterionisasiN $eno!itika polar akanterperfusi san"at lam!at atau samasekali tidak+ lapisan lendir penanjan" saluran
penernaan+ lapisan lendir di mulut+ tu!ulus "injal+ kulit
)embran lipid dengan *Poren*
+ darah? hati+ hati ? empedu+ paru+paru+ plasenta+ darah ? kelenjar mamai+ kapilar+kapiler di kulit dan otot+ lapisan lendir %mata, hidun",
kantun" kemih'+ "lomerulus "injal %ltrasi'
eno!iotika lipol dan hidrol dapatle0at
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
31/57
#ermea!ilitas!e!erapa mem!ran
!iolo"is
• 4aju penetrasi $eno!iotikamele0ati mem!ran !iolo"isakan ditentukan oleh strukturmem!ran !asal dan ju"a sifatlipolitasnya
•
Senya0asenya0a lipol akandapat menem!us mem!ran!iolo"is den"an !aik, sedan"kansenya0a yan" polar %larut air'haruslah mele0ati lu!an"+lu!an" di mem!ran !iolo"is,
yan" dikenal den"an > poren“• Gumlah poren dalam mem!ran
!iolo"is san"at sehin""asenya0a lipol akan terdistri!usile!ih epat di!andin"kansenya0a hidrol
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
32/57
0katan protein
• katan $eno!iotika pada protein !ersifatrelatif tidak khas dan merupakan ikatan!olak+!alik =re5ersi!el=.
• Al!umin : protein plasma yan" palin" !anyakterli!at pada pem!entukan ikatan padaprotein plasma
• katan protein mem!antu distri!usi suatu$eno!iotika
• katan protein !erpen"aruh ju"a padaintensitas kerja, lama kerja toksik daneliminasi $eno!iotika dari dalam tu!uh
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
33/57
FASE TOKSOK-ETK : E4M-AS
• #roses eliminasi adalah proseshilan"nya $eno!iotika dari dalamtu!uh or"anismea' !iotransformasi %meta!olisme'!' eksresi melalui:"injal !ersama urin
saluran penernaan !ersama fesesparu+paru kelenjar kerin"at kelenjar mamai
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
34/57
a) 1iotransformasi
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
35/57
Ekskresi melalui empedu• terutama polaritas yan"
tin""i %anion dan kation',• koju"at terikat pada
protein plasma, dan• senya0a den"an /M 7
L11Ekskresi senya0aterse!ut melalui empedudikeluarkan le0at feses
Ekskresi le0at paru+paru• *at yan" pada suhu
!adan !er!entuk "asterutama diekskresikanle0at paru+paru.
•
9airan yan" mudahmen"uap ju"a mudahkeluar le0at udaraekspirasi
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
36/57
FASE TOKSOIA*IK # FA+*AKOIA*IK
• nteraksi tokson+reseptor pada or"an efektor %tempatkerja spesik' dan ju"a proses+proses yan" terkaitdimana pada akhirnya tim!ul efek toksik atau
terapeutik• 6mumnya nteraksi re5ersi!el ? men"aki!atkan
peru!ahan fun"sional, efek akan hilan" apa!ila toksontereliminasi dari tempat kerjanya
•
nteraksi ire5ersi!el ? ontoh luka kimia• Konsentrasi suatu tokson(o!at pada tempat kerja
>tempat sasaran> umumnya menentukan kekuatan efek!iolo"i %respon' yan" dihasilkan
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
37/57
+ESEPTO+
• Sejak lama telah diamati !ah0a sejumlah raunmenim!ulkan efek !iolo"ik yan" khas. 6ntukmeneran"kan kekhasan ini +aul Ehrlich ( 2JPB'mendu"a !ah0a netralisasi toksin !akteri oleh
anti!odi dise!a!kan oleh adanya >rantaisampin"> pada anti!odi itu.
•
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
38/57
Gohn -. 4an"ley %2P1C' pertama kalimen"emukakan konsep reseptor.
• Men"amati : efek nikotin dan kurare pada ototran"ka tidak !eru!ah setelah saraf yan"
mensara otot terse!ut men"alami de"enerasi• Kurare tidak mene"ah kontraksi otot aki!at
ran"san"an listrik, tetapi !enar+!enar mem!lokkontraksi yan" dise!a!kan oleh nikotin.
•
Melalui penelitian ini disimpulkan !ah0a >raun>tidak !erpen"aruh pada protein kontraktil dalamotot, melainkan pada )at+)at lain di otot yan"dapat dise!ut >)at+reseptor>.
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
39/57
Setelah tahun B1+an• pen"ertian !ah0a interaksi !iokimia0i antara )at+)at endo"en
dan sel+sel tu!uh hampir selalu !erlan"sun" di tempat spesik,
yaitu reseptor atau en2im• )at+)at pen"atur kimia0i >regulator endogen (norardrenalin,
serotonin, dopamin, dan lain+lain', masin"+masin" mempunyai
titik kerja spesik di satu atau le!ih or"an. % kunci/anak kunci)•
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
40/57
Setelah tahun B1+an• dimurnikan dan dikaraktersasikan seara !iokimia, sehin""a
dikenal se!a"ai – protein regulator
– En2im
–
protein pemba3a4, dan – protein struktural
• #erluasan konsep reseptor pada endokrinolo"i, imunolo"i, dan
!iolo"i molekuler, ter!ukti pentin" untuk meneran"kan !anyak
aspek pen"aturan !iolo"is
onsep ini membantu sekali perkembangan farmakologi,
terutama membentuk dasar dalam pemahaman kerja dan
penggunaan obat di klinik
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
41/57
Ke"unaan dan konsekuensi praktis darikonsep reseptor pada perkem!an"an o!atdan pen"am!ilan keputusan terapeutikdalam praktek klinik:
• #ada dasarnya reseptor menentukanhu!un"an kuantitatif antara dosis ataukonsentrasi o!at dan efek farmakolo"is
•
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
42/57
Ti"a aspek fun"si reseptor o!at:• se!a"ai determinan hu!un"an kuantitatif
antara konsentrasi o!at dan respons +reseptor dipandang sebagai suatu unitsederhana yan" ditandai oleh anitasnyamen"ikat li"an+li"an o!at den"an jumlah!erlimpah dalam sel atau jarin"antar"et(sasaran.
• se!a"ai protein re"ulator dan komponenpenerus sinyal kimia0i yan" melen"kapi tar"et+tar"et o!at pentin" + reseptor dianggapse!a"ai molekul kompleks yan" struktur danfun"si !iokimia0inya mem!antu menjelaskaniri utama hu!un"an efek+konsentrasi dan ju"aselekti5itas farmakolo"ik
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
43/57
Interaksi obat-reseptor
#rinsip “kunci anak kunci“• emampuan ikatan ditentukan oleh
anitas obat terhadap reseptor
“anitas instrinsik“
•
6mumnya semua jenis ikatan,%seperti ikatan ion, ikatan jem!atanhidro"en, ikatan hidrofo! melalui"aya 5an der aals', terli!at dalamikatan reseptor den"an o!at. #ada
ikatan kompleks o!at+reseptorhampir selalu terjadi jenis ikatanyan" !er!eda+!eda seara!ersamaan.
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
44/57
• Dasil interaksi o!at+reseptor iniumumnya merupakan efek yan"dapat diamati atau dirasakan
• nteraksi ini menim!ulkan sinyalyan" menjadi pesan interselulardalam men"ontrol fun"si sel
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
45/57
/erdasarkan mekanismemunulnya efek
aki!at interaksi o!at+reseptor• interaksi antagonis (menimbulkan
efek yang !erla0anan +
menun"ukkan kombinasi efekle!ih keil daripada jumlah efek )atmasin"+masin"
• interaksi agonis (menimbul efek yangsearah)
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
46/57
*apat dibedakan antarasinergisme (kurve b-kepekaan terhadap ' akanditingkatkan oleh 1) danantagonisme (kurve c, d, dan
e5 kepekaan terhadap ' akanditurunkan oleh 1). 1erbagai
jenis antagonisme jugadiberikan. urve c umumnyadiberikan oleh interaksiantagonisme fungsional,
kurve d menunjukkanantagonisme kompetitif, dankurve e menggambarkanantagonisme non/kompetitif.
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
47/57
Efek o!at ada L :
• Efek terapeutik• Efek sampin"•
Efek toksik -
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
48/57
efek terapeutis : efek hasil interaksi $eno!iotikadan reseptor yan" diin"inkan untuk tujuanterapeutis %keperluan pen"o!atan',
efek o!at yan" tidak diin"inkan, yaitu semua efek (
khasiat o!at yan" tidak diin"inkan untuk tujuanterapi yan" dimaksudkan pada dosis yan"dianjurkan, dan
efek toksik, pen"ertian efek toksik san"atlah
!er5ariasi, namun pada umumnya dapatdimen"erti se!a"ai suatu efek yan"mem!ahayakan atau meru"ikan or"anisme itusendiri
M k i k j f k
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
49/57
Mekanisme kerja efektoksik
a. 0nteraksi dengan sistem en2im!. nhi!isi pada transpor oksi"en
karena "an""uan hemo"lo!in
. nteraksi den"an fun"si sel umumd. Ian""uan pada sintesis -A dan
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
50/57
Kerja terato"enik
Skematik periode perkem!an"an, pada periode ini senya0a terato"en!er!ahaya pada em!rio manusia atau fetus. Kotak hitam menunjukkan periode
!er!ahaya yan" tin""i, kotak putih menunjukkan periode kepekaan yan" le!ihrendah
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
51/57
Kate"ori keamanan o!at
A. Studi terkontrol pada wanita gagal memperlihatkan resikoterhadap janin pada trimester ke-1 (dan tidak ada bukti
mengenai adanya resiko pada trimester berikutnya), dan
kemungkinan bahaya terhadap janin sangat kecil
B. Studi terhadap reproduksi binatang percobaan tidak
memperlihatkan adanya resiko terhadap janin. etapi tidak ada
studi terkontrol wanita hamil atau studi terhadapreproduksi
hewan percobaan yang memperlihatkan adanya e!ek samping
(selain dari penurunan tingkat kesuburan) yang tidak
dipastikan dalam studi terkontrol pada wanita hamil trimester
pertama (dan tidak ada bukti mengenai adanya resiko trimester
berikutnya)
". Studi ada hewan ercobaan mem erlihatkan adan a e!ek
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
52/57
$. Ada bukti positi! mengenai resiko terhadap janin manusia, tetapi
man!aat yang diperoleh dari penggunaan obat pada wanita hamil lebih
besar dari resikonya (misalnya jika obat diperlukan untuk mengatasi
kondisi yang mengancam jiwa atau untuk penyakit serius dimana obat
yang lebih aman tidak e!ekti! atau tidak dapat diberikan)
%. Studi pada hewan percobaan atau manusia memperlihatkan adanya
abnormalitas pada janin dan atau terdapat bukti mengenai resiko
terhadap janin berdasarkan pengalaman pada manusia. $an resiko
penggunaan obat pada wanita hamil benar-benar melebihi man!aatnya.#bat ini dikontra indikasikan pada wanita yang sedan atau memiliki
kemungkinan untuk hamil
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
53/57
.angguan sistem imun
• Fun"si dari sistem imun adalah melindun"itu!uh dari or"anisme asin" %5irus, !akteri,
jamur', sel asin"%neoplasma', dan )at asin"lain
• Suatu )at (senya0a toksik yan" men""an""usistem imum adalah munotoksikan
• 'da 6 macam 0munotoksikan
7. 0munostimulan8. 0munosupresan
6. 'utoimun
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
54/57
0munostimulan•
muno stimulan %penin"katan sistem imun' dapatmenye!a!kan reaksi hipersensiti5itas atau aler"i.•
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
55/57
0munosupresan
• munosupresan adalah penekanan pada sistemimun.
• *at yan" termasuk dalam imunosupresan dapatdi"olon"kan menjadi C%lima' kate"ori:
a. Antineoplastik, seperti: metotreksat!. 4o"am !erat, seperti : tim!al, merkuri, kromium, arsenat. #estisida. seperti: T, heksakloro!en)en %D9/',
dieldrin, kar!anild. Didrokar!on !erhalo"en, seperti : kloroform,
trikloroetilen, pentaklorofenole. Maam+maam senya0a seperti: !en)o%a'piren, !en)en,
"lukortikoid, dietilstil!enstrol, T9
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
56/57
'uto 0mun
• Sistem imune men"hasilkan auto anti!oditehadap anti"en endo"en, yan" merusak
jarin"an normal. Seperti anemia
hemolitik.• #ada penyakit ini terjadi fa"ositosis
terhadap eritrosit sehin""a terjadihemolisis dan anemia.
• Senya0a yan" dapat men"aki!atkananemia hemolitik adalah pestisida dieldrin
8/19/2019 Pertemuan 6 - 7 Toksiko Kerja Dan Efek Toksik
57/57
e0t
1T
2Kapan