Biomater. Res. (2013) 17(4) : 194-199

194

Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

pH 감응성을 지닌 alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite 블렌드 비드의 제조 및 특성

Preparation and Characterization ofpH-sensitive Sodium Alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite Blend Beads

정경희·정영진*

Kyung Hui Jeong and Young Jin Jung*

부산대학교 생명자원과학대학 바이오소재학과Department of Biomaterials Science, College of Natural Resources & Life Science, Pusan National University, Miryang 627-706, Korea

(Received October 19, 2013 / Revised November 4, 2013 / Accepted November 5, 2013)

In order to enhance the drug entrapment efficiency and improve the swelling behaviors of drug delivery system, Ca2+

crosslinking technique was used to prepare sodium alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite blend beads. Beads of dif-ferent compositions were prepared by varying the amount of bentonite and characterizing it by scanning electronmicroscopy (SEM). The swelling and pH-sensitive properties of the beads were investigated, and the drug loading andcontrolled release properties of the beads were also evaluated using diclofenac sodium as the model drug. The resultsshowed that blending PVA and bentonite with alginate beads significantly improved drug encapsulation efficiency,swelling behaviors and drug release property.

Key words: Alginate, poly(vinyl alcohol), Bentonite, Controlled release, diclofenac sodium

서 론

근 과학 기술과 생명공학의 발전으로 여러 치료제나 방

법들이 개발되고 있으며, 의학 및 의약 관련 연구들이

활발히 진행되고 있다. 그 중 자극 민감성 고분자들은 ‘자극

응답성(stimuli-responsive)’, ‘스마트(smart)’, ‘지능적인(intelligent)’

고분자라고도 불리며, 온도, 습기, pH, 빛, 효소 등과 같은 외

부의 물리적 또는 화학적인 자극을 감지하고 형상이나 상 분

리, 팽윤, 분해 등 변화하는 특성이 있다. 이러한 특성을 이용

하여 인공 근육, 효소의 고정화, 단백질 및 세포분리, 약물전달

시스템들에 폭넓게 사용되고 있다.1,3) 약물전달시스템에서의 자

극민감성 고분자는 체내의 다양한 환경변화에 따라서 약물을

방출시키거나, 원하는 부위에 약물을 전달하거나, 또는 불안정

한 약물을 보호할 수 있으므로 활발히 연구되고 있다. 특히 체

내에는 각 기관이나 세포에 따른 pH가 다양하므로, pH에 민

감한 고분자를 이용한 pH 민감성 약물전달시스템이 널리 이용

되고 있다.4)

pH 민감성 약물전달시스템에 주로 이용되는 천연고분자에는

alginate,5,6) chitosan7,8) hyaluronic acid4) 등이 사용되고 있다.

그 중 sodium alginate는 갈조류와 세포벽의 주요 구성성분으

로 존재하는 천연 다당류(polysaccharide)이며, β-D-mannuronic

acid와 α-L-gluronic acid로 구성되어 있다. 생분해성, 무독성,

생체적합성 등의 특성을 지니고 있어 상처드레싱이나 약물 방

출 제제와 같은 의약품, 화장품, 식품의 첨가제로 광범위하게

이용되고 있다.9) 하지만 alginate는 단독으로 약물전달체로 사

용하기에는 여러 단점이 있다. 첫째, alginate gel 제조 시 약

물이 장시간 물에 노출되면서 약물의 봉입효율이 줄어든다. 둘

째, 순수한 alginate bead가 in vitro 방출 과정을 거칠 때

bead가 빠르게 붕괴되면서 약물이 갑자기 방출되어 약물의 농

도가 급격히 올라가거나 지속적 방출이 어렵다는 단점이 있

다.10) 따라서 alginate bead를 약물 전달체로서의 기능을 향상

시키기 위한 많은 시도들이 이루어지고 있다. 예를 들어

hyroxylethylcellulose,11) poly(N-isopropylacrylamide),12) gelatin13)

등 다양한 고분자들을 alginate와 합성시켜 약물 전달능을 향

상시키거나, 다른 양이온 폴리머들을 alginate bead에 코팅을

하여 약물 봉입 효율과 약물의 손실을 줄이는 연구들이 이루

어지고 있다.14)

Bentonite는 smectite 그룹의 montmorillonite를 주 구성광

물로 이루어져 있다. Figure 1에 나타내고 있는 bentonite의

구조는 층의 표면에 흡착된 양이온이 존재하는 얇은 판상의

Si-Al-Si 구성 단위가 겹쳐진 형태로 우수한 이온교환능, 흡착성,

팽윤성, 가소성 등을 가지고 있고, 우수한 물리화학적 성질로

광범위하게 사용되고 있다.15,16) bentonite를 고분자와 결합하여

고분자-무기 하이브리드 소재로 응용하기 위한 많은 연구가 진

행되고 있으며, 이러한 고분자-무기 하이브리드 소재는 약물 전

달체나 조직공학의 지지체로 많이 연구되고 있다.17)*책임연락저자: hlb@pusan.ac.kr

최

pH 감응성을 지닌 alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite 블렌드 비드의 제조 및 특성 195

Vol. 17, No. 4

Poly(vinyl alcohol)(이하 PVA)은 수용성이고 비이온성 폴리하

이드록시 폴리머 이다. PVA hydrogel은 독성이 없고, 우수한

생체적합성, 겔 형성능, 기계적 특성 등이 뛰어나서 학문적 및

산업적으로 널리 이용되고 있다.18,19)

따라서 본 연구에서는 앞서 언급된 alginate bead의 여러

문제점을 개선하고자 PVA와 무기물질인 bentonite를 도입하여

고분자-무기 블렌드 bead를 제조하였다. 제조된 bead에서

PVA와 bentonite의 효과를 형태, 팽윤성을 비교하고, 모델약물

인 diclofenac sodium을 담지시켜 약물방출 거동을 조사하여

pH 감응성인 bead를 제조하는 방법으로서 그 가능성을 판단

하고자 하였다.

재료 및 방법

시약 및 재료

약물을 함유하고 pH에 감응하는 bead의 제조를 위하여 분

자량 80,000~12,000인 천연 고분자 sodium alginate는 Junsei

Chemical Co. Ltd (Japan)에서 구입하였고, 분자량 70,000~

12,000인 PVA는 Sigma Chemical Co. (USA)에서 구입하였고,

bentonite는 Aldrich Chemical Co. (USA)에서 구입하여 사용

하였다. SA를 가교시키는 가교제로 calcium chloride (CaCl2)

를 Dae jung Chemical Co. Ltd (Korea)에서 구입하였다. 모델

약물로는 diclofenac sodium을 사용하였고, Sigma Chemical

Co. (USA)에서 구입하였다.

약물방출 실험에 사용된 simulated gastric fluid (SGF, pH

1.2) 는 HCl 21.25 mL, KCl 11.18 g에 증류수 3,000 mL를 채

워 제조하고, simulated intestinal fluid (SIF, phosphate buffer

solutions, PBS, pH7.4)는 NaOH 4.8 g, K2HPO4 20.4 g에

증류수 3000 mL를 채워 제조하였다.

제조

Alginate/bentonite bead 제조

4% (w/v) sodium alginate 용액 50 ml에 bentonite를 가하

고, 모델약물인 DS를 가하여 분산시킨다. 제조된 분산상은 5%

(w/v) CaCl₂용액으로 적가시켜 가교시킨다. 이때 CaCl₂용액

은 magnetic stirrer로 교반시키면서 bead를 경화시킨다. 경화

된 bead는 분리하여 증류수로 수 회 세척 후 약 24시간 건

조시켰다.

Alginate/PVA/bentonite bead 제조

1 wt % PVA 수용액을 90oC에서 3시간 동안 교반시킨 후

제조된 PVA 수용액에 SA을 첨가하여 농도를 4 wt %로 고정시

킨다. 그리고 bentonite와 모델 약물인 diclofenac sodium을

가한 후 교반 시켜 잘 분산되도록 하였다. 제조된 분산상을 가

교시키기 위해 5 wt % CaCl2 수용액으로 적가시킨다. 이때

CaCl2 수용액은 magnetic stirrer로 교반시키면서 bead를 경화

시킨다. 경화된 bead는 분리하여 증류수로 수 회 세척하여 과

량의 CaCl2 를 제거한 뒤, 약 24시간 건조시켰다.

약물 봉입 효율

약물 봉입 효율은 약물이 로딩 된 bead 100 mg을 pH 7.4

phosphate buffered saline (PBS) 용액 100 ml에 넣고, bead

내 약물의 완전한 방출을 위해 10분간 초음파 처리를 한 후

4시간 동안 교반시킨다. 교반 시킨 용액을 원심분리하여 상층

액을 U.V. spectrophotometry (Shimadzu U.V, Japan)로 280

nm에서 흡광도를 측정한다. 약물의 봉입 효율은 식(1)에 의해

계산하였다.

약물의 봉입 효율(%) = (1)

팽윤도 측정

팽윤도의 측정은 인공위액(pH 1.2)와 인공장액(pH 7.4)의

환경에서 온도를 37oC로 유지하며 일정한 시간 간격(0.5, 1,

2, 3, 4, 6, 8 h)으로 팽윤된 bead의 무게를 측정하고, 다음

의 식(2)으로 팽윤도를 계산하였다.

팽윤도(%) = (2)

그리고 bead의 팽윤된 형태를 관찰하기 위해서 contact

angle meter (AMS2001 G-1, Mirero system, Korea)를 이용

하여 관찰하였다.

In vitro 약물 방출 거동

제조된 bead sample은 shaking incubator내에서 완충용액으

로 체온과 비슷한 37.5 ± 0.5oC를 유지하며 150 ± 1 rpm으로

교반하면서 방출시켰다. bead는 위를 통과하는 시간을 고려하

여 인공위액(pH 1.2)에서 두 시간 동안 방출을 조사한 뒤, 인

공장액(pH 7.4)에서 시간에 따른 약물 방출량을 조사하였다.

sample은 일정량씩 취하였고, 방출액의 조건을 유지하기 위해

sample을 취한 후 동량의 완충액을 보충하였다. 이렇게 약물이

방출된 용액은 U.V. spectrophotometry (Shimadzu U.V, Japan)

을 사용하여 분석하였으며, diclofenac sodium 은 280 nm에서

(bead 내의 약물의 양)

(초기 공급된 약물의 양)---------------------------------------------------------------- 100×

Wswell Wdry–( )

Wdry------------------------------------------- 100×

Figure 1. Bentonite is composed of three layers of silicon and alu-minum clay. When the bentonite is swollen in water, it becomes elec-trically charged, which imparts adsorption ability.

196 정경희·정영진

Biomaterials Research 2013

흡광도를 측정하여 표준곡선에 의해 농도를 결정하였다.

물성분석

건조된 bead의 표면 형태를 관찰하기 위해서 주사전자현미

경(SEM, HITACHI S3500N, Japan)을 사용하였다.

결과 및 고찰

Bead 제조 및 특성 분석

Alginate는 이가 양이온과 반응하여 겔을 형성한다. alginate

수용액에 Bentonite와 PVA를 혼합시키고 그 용액을 CaCl2수

용액에 떨어뜨려 bead를 생성하였다. Table 1은 bead의 구성

성분 및 bead 직경과 봉입 효율을 나타내었다. 제조된

alginate bead는 구형을 형성하였고, 직경은 SA가 가장 크고

SA/PVA/B가 비교적 작게 형성되는 것을 확인하였다. SA의 크

기는 다른 bead들에 비하여 비교적 크게 형성되었고, 크기 분

포도 상대적으로 넓은 편이었다. Bead에 bentonite가 포함될

경우 bead의 직경이 비교적 작게 형성되었다. Bead의 봉입효

율은 SA/PVA, SA/PVA/B 가 비교적 크고, bentonite가 존재하

면 약물의 봉입효율도 크게 증가하였다.

Bead의 Morphology

DS을 함유하고 있는 bead의 표면의 형상과 표면구조를 확

인하기 위하여 주사전사현미경을 통해 관찰한 결과를 Figure 2

에 나타내었다. Ca2+이온에 의해 가교된 alginate bead는 구

형에 가까운 형태를 나타내고 있는 것을 관찰 할 수 있었다.

SA bead의 표면은 전체적으로 거칠고 많은 요철을 나타내었다

(Figure 2(a), (b)). 이는 SA수용액의 높은 농도로 용액에 적가

시 균일한 양이 떨어지기 힘들었고, bead를 CaCl2용액에서 꺼

내어 세척 후 건조하는 과정에서 bead 내부의 수분이 빠져

나와 생긴 세공으로 사료된다. 반면 bentonite가 혼합된 SA/B

는 균일하고 밀집된 표면을 보여주고, 균열이 관찰되지 않았다

(Figure 2(c), (d)). 그리고 SA/PVA, SA/PVA/B 의 경우 SA 보

다 비교적 작은 크기로 형성되었다. SA/PVA는 균일하고 밀집

된 표면을 보여주지만 미세한 균열이 관찰되었다(Figure 2(e),

(f)). SA/PVA/B의 경우 표면이 균일하였던 SA/B에 반해 거칠고

주름형태를 나타내었다(Figure 2(g), (h)). 이는 SA/B 에 비해

SA/PVA/B는 SA 농도가 낮아 건조하는 과정에서 bead 내부의

수분이 과량 빠져 나오면서 급격히 수축이 이루어졌기 때문이

라 생각된다.

pH에 따른 팽윤도의 특성

팽윤-수축 메커니즘은 고분자의 고무 탄성력(rubber elasticity),

고분자간 친화력(polymer affinity), 수소-이온의 압력(hydrogen-

ion pressure)의 합력이 겔을 팽윤시키거나 수축시키게 된다.

따라서 팽윤시키려는 겔과 물 사이의 작용력과 수소 이온의 작

용의 힘과 반대로 팽윤을 방해하는 고분자의 탄성력과 고분자

간의 힘의 합력이 젤을 팽창시키거나 수축하게 한다.

Figure 3은 산성환경에서 bead의 팽윤성을 나타내었다. 산성

환경에서 PVA가 포함된 bead는 PVA가 포함되지 않은 bead

보다 비교적 크게 팽윤하였다. 즉 alginate 함량이 큰 SA,

SA/B가 SA/PVA, SA/PVA/B bead보다 산성 환경에서 안정적이

었다. 이는 alginate가 산성영역의 pH에서는 구조가 더욱 치밀

해지는 특성으로 인한 결과라고 생각된다. 그리고 SA/PVA,

SA/PVA/B의 경우 bentonite가 존재하는 bead의 팽윤이 비교

적 적게 나타났다. 따라서 PVA는 인공위액에서 bead를 불안

정하게 하고, bentonite는 안정하게 하는 것으로 보인다.

Figure 4는 pH 7.4인 인공장액에서의 bead의 팽윤성을 나

타내었다. pH가 높은 환경에서는 SA는 2시간까지 급격하게 팽

윤되었다. 그리고 SA/B는 SA보다는 천천히 팽윤을 하여 6시간

Table 1. Code, preparation condition, diameter and encapsulationefficiency for all samples

Code Polymer Bentonite

(%w/v) Beads diameter

(mm) Entrapment

efficiency (%)

SA SA 0 1.98 ± 0.90 55.78 ± 1.18

SA/B SA 3 1.08 ± 0.48 63.61 ± 0.93

SA/PVA SA/PVA 0 1.24 ± 0.60 66.38 ± 0.97

SA/PVA/B SA/PVA 3 1.13 ± 0.56 89.63 ± 1.68

Figure 2. SEM micrographs of SA/PVA/B beads produced by Ca2

+

crosslinking technique. The morpholohy of the Beads was analyzedusing SEM at a voltage of 15 kV.

pH 감응성을 지닌 alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite 블렌드 비드의 제조 및 특성 197

Vol. 17, No. 4

후 최대 팽윤을 하였다. SA와 SA/B의 경우 최대 팽윤 후에

팽윤이 줄어드는데 이는 pH 7.4에서 bead들이 최대 팽윤에

도달한 후 bead의 강도가 현저히 떨어지면서 중량 측정을 할

때 손실이 일어난 것으로 보인다. 반면 PVA가 포함된 bead들

의 경우 인공 장액에서 SA나 SA/B보다는 팽윤이 비교적 안정

적임을 관찰하였다. Figure 5는 건조된 bead와 pH 1.2, pH

7.4에서 4시간 팽윤 후의 bead의 형태를 관찰한 것이다. pH

1.2에서 팽윤된 bead의 형태는 팽윤 전 bead와 크기 차이가

Figure 3. Swelling kinetics of beads at pH 1.2. This figure presents SA,SA/B, SA/PVA and SA/PVA/B beads in SGF of pH 1.2. These beadwere placed SGF at 37oC shaking incubator for 8 hr and swelling wasmeasured with equation.

Figure 4. Swelling kinetics of beads at pH 7.4. This figure presents SA,SA/B, SA/PVA and SA/PVA/B beads in SIF of pH 7.4. These beadswere placed SIF at 37oC shaking incubator for 8 hr and swelling wasmeasured with equation.

Figure 5. Phtographs of beads after swelled in pH 1.2 and pH 7.4. The swell medium is SGF and SIF and the rotation speed was 150 rpm for 4h.

198 정경희·정영진

Biomaterials Research 2013

크지 않았다. 반면 pH 7.4에서 팽윤된 bead는 건조된 bead

보다 현저하게 팽윤되어 있는 형태를 관찰할 수 있었다. 그 중

SA, SA/B의 경우 bead의 표면이 갈라지거나 무너진 형태를

나타내었다. 이러한 현상이 pH 7.4에서 bead가 최대로 팽윤

된 후 bead가 무너지며 팽윤성에 영향을 미치는 것으로 사료

된다.

Bead의 pH에 따른 팽윤은 alginate의 카르복시기(COOH)의

영향이라 사료된다. alginate는 중성화된 카르복시기를 갖는데,

주변의 pH가 낮은 경우 그룹간 수소결합이 유지된다. 그런데

pH가 높아지면 카르복시기가 이온화되어 COO-형태가 되고 이

온간의 정전기적 반발력에 의해서 고분자 사슬간 거리가 멀어

진다. 따라서 분자간 거리가 증가하게 되어 분자 사이에 물이

침투하게 되고 팽윤이 일어나게 된다. SA/PVA, SA/PVA/B는

bead 내 PVA간 가교결합이 존재하게 되고, 이러한 PVA 간

결합으로 인해 pH 7.4에서 bead의 팽윤성이 비교적 크지 않

은 것이라 생각된다.

In vitro 약물 방출

제조된 alginate bead에서 diclofenac sodium의 방출 거동

을 조사하였다. 일반적으로 약물 방출 속도는 pH 및 온도에

의존하므로 인공위액(pH 1.2)과 인공장액(pH 7.4)의 조건에서

일정한 시간 간격으로 시료를 채취하여 측정하였고, 경구 투여

시 경로에 따라 인공위액에서 2시간 방출 후 인공장액에서 시

간에 따른 방출 거동을 측정하였다.

Figure 6은 bead의 방출거동을 비교한 것이다. pH가 낮은

환경인 초기 2시간은 SA, SA/B는 약물 방출이 거의 이뤄지지

않음을 확인하였다. 반면 PVA가 포함된 bead에서는 약간의 방

출을 나타내는 것이 보여진다. 이는 팽윤성과 같은 경향으로

pH 1.2 인 환경에서 PVA가 포함되어 있는 bead인 SA/PVA,

SA/PVA/B가 팽윤되어 확산에 의해 약물이 방출되는 것이라 생

각된다. 반면 pH 7.4에서의 약물 방출의 경우 모든 bead에서

시간이 증가할수록 방출량이 증가하였다. SA, SA/B의 경우 인

공장액의 환경에서 약물 방출이 급격히 일어남을 확인하였고,

이에 비해 PVA가 포함된 SA/PVA, SA/PVA/B의 경우 약물이

서서히 방출되는 것으로 보인다. 이는 팽윤성 실험에서와 비슷

한 경향으로 PVA가 포함되지 않은 bead의 경우 pH가 높은

환경에서 SA의 카르복시기가 이온화되어 COO-형태가 되고 이

온간의 정전기적 반발력에 의해서 고분자 사슬간 거리가 멀어

지고, 팽윤이 빠르게 일어나면서 약물이 더 빨리 방출되는 것

으로 사료된다. 반면 PVA가 포함된 bead인 SA/PVA, SA/

PVA/B의 경우 bead내의 PVA 간의 가교결합이 팽윤을 지연시

키고 이에 따라 약물의 방출도 지연되는 것으로 사료된다. 그

리고 bentonite가 포함된 bead의 경우 약물 방출이 비교적

지연됨을 확인하였다. 이는 bentonite의 표면의 히드록시기가

diclofenac sodium과 수소결합을 하여 약물의 방출을 지연시키

는 것으로 보인다.

결 론

본 연구에서는 alginate, PVA, bentonite를 이용하여 인체에

적용 시 무해하며, 물성이 우수하고, 입자의 크기가 적절하며,

pH에 감응성이 있는 diclofenac sodium을 담지한 SA/PVA/B

bead를 제조하였다. 그 결과, 제조된 bead는 구형을 형성하였

고 약물 봉입 효율은 PVA와 bentonite가 포함될수록 높았다.

크기는 농도가 높은 SA bead가 비교적 크게 형성되었다. 또한

제조된 bead의 표면은 건조 시 수분이 빠져나간 세공들이 관

찰되었다.

pH에 따른 팽윤성을 측정한 결과 pH가 높은 인공장액에서

pH가 낮은 인공위액보다 bead의 팽윤성이 큰 것을 알 수 있

었다. 이는 알지네이트의 카르복시기의 이온화로 분자간 정전

기적 반발력에 의해 분자 사이 거리가 멀어지면서 물이 침투

되어 생겨난 결과라고 사료된다. PVA가 포함된 bead의 경우

SA bead보다 pH가 낮은 환경에서는 비교적 불안정한 것을

확인할 수 있었다. 이는 SA 함량이 높은 SA bead의 구조가

pH가 낮은 환경에서 더욱 치밀해져 생겨난 결과라 생각된다.

약물방출거동을 확인한 결과, PVA가 포함된 bead가 비교적

안정적으로 약물을 방출하였다. 또한 bentonite의 함량이 증가

할수록 약물 방출이 지연되는 것을 확인하였다. 약물 방출 초

기 2시간 중 PVA가 포함된 bead에서는 약간의 방출이 일어

나는 것을 확인할 수 있었는데 팽윤성 실험 결과와 같이 pH

가 낮은 환경에서 SA/PVA bead는 상대적으로 SA bead 보다

불안정하여 약간의 팽윤이 일어나면서 약물이 확산에 의해 방

출되는 것이라 판단된다.

따라서 SA/PVA/B bead는 산성 환경에서 bead의 안정성을

개선하면 pH에 따라 약물의 방출을 조절하고 지속적인 방출이

가능한 pH에 감응성이 있는 bead로서 이용 가능성이 있을 것

이라 사료된다.

Figure 6. The release medium is SGF and SIF and the rotation speedwas 150 rpm. Dried test samples were immersed in a solution withpH 1.2 for 2h and subsequently in a solution of pH 7.4 at 37oC.Dashed line shows the change of medium from pH 1.2 to 7.4. Therelease amount of drug was determined by UV-spectrophotometer at280 nm.

pH 감응성을 지닌 alginate/poly(vinyl alcohol)/bentonite 블렌드 비드의 제조 및 특성 199

Vol. 17, No. 4

감사의 글

이 논문은 부산대학교 자유과제 학술연구비 (2년)에 의하여

연구되었음.

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