pharma sheet (5)

Made by : saja aloran & raghad

corrected by: tymaa al-ZABEN & Wael

2016/10/6 DATE :

external information from ( 1_ 18:30 min )

# There are many types of receptors may be inside or outside the cell or on cell

surface or as ion channels.

how drug is working ?

there are many theories talk about the mechanism of drugs like lock and key theory

>> which develop to receptor theory and other theories.

بس drugال مع receptorبتشبه ارتباط ال lock &keyإلى انو ف حالة نظرة التوصلنا نهاة الوف

باخد اكثر من receptor)شكلو ثابت( لكن ف الطبعة ال rigidداما lock الفرق انو ال

(conformational) لادر على شكل عن مثل اش مطاط بتوسع وبتصغر عن ( عملadaptation )

naturalسواء كانت (drug) اوligandsمع ال شكلا بتتشابه receptorsوبالتال هنالن الكثر من ال

,hormone ex : androfen or any natural things in the body.

. requirementوهذه احد puzzleل ال ث( مكملة لبعض م(complementaryوال غالبا بتكون

:minimum requirements #

drug) او )ligandsمع ال مطابكreceptorsال ة ال لازم تكون موجودة ,اذا كان ه الاشاء الاساس

% ممتاز011

بتكون خلال drug designال بدي نماط معنة effect% حتى اعط 011لا احتاج لان كون احانالكن ,

. natural agonistsالدراسات لل

example /:

Adrenaline : it is neurotransmitter

الخ...او حرب لحمنا وأسدبالجسم لما نخاف او نتوتر او نركض و فرز

fight and flight وهو من ال. sympathetic

(6:45_9:19 min )

you should understand you now just take introduction (general ) to patho <<micro

<< pharma .... but next semester, we start systems

what is the mean of system :

our bodies divided into system (nervous ,digestive .. etc))

when we start study any system we study it sequentially

anatomy < physiology < pathology < microbiology < community (public health ) <

pharmacology .

*what is the meaning of pharmacology of certain system ?after you study and

understand and know the diseases , what the drug is get in this system

now you take just background.-

The Dr. want to give us all the concept in the first.

This is subject is background for what we want to take it later , so you have to

understand it well.

(5:20 min)

*so receptors it is not rigid and take many conformations, there are two type of

receptor

1-active : interact with agonist and give action

2-inactive : don't interact with agonist and take normal state

طالة وحتى هاالل كون آخذ شكل ء اي ش لا كون حوله receptor ....لما ال inactive)وف حالة ال

اعلى طاله وأت الكون عندمالازم اخد شكل اعلى طالة و activity ه ف ال حدث شء له اهم

agonist رتبط معه ).

Agonist :it is any substance that interact with receptor and give activity

*Some drugs don’t need to receptor in their activity, such as Maalox (anti acid) this

is chemical reaction- base add to acid- .

على حامض فبصر هفهو عبارة عن لاعدة ضفت chemical reaction عمل تأخذه عندما)دواء للحموضة

.( receptorتعادل وبدون الحاجة لوجود ال

Main of our drugs need to receptor . *

The receptor change his shape of when the agonist approaching it according to

drug design or pharmaco for modeling

protein (macromolecule )هو receptorموالع معنة وبما انو ال receptorعن بكون ف ال (

A.A )مثل ال على functional group like (OH, NH ,..etc )كون كبر وعله عن رح

.. serine , glycineممكن كون عله receptor: المثلا

بكون ف عنا receptorالخاص او الموجود ضمن ال according to the structure of A.Aعن

functional group . محددة

*There are intermolecular forces like (hydrogen bond ,covenant bond ..) between

the ligand & receptor .

*ligand is anything are natural or synthetic which bind to receptor , natural ligand

such as adrenalin , the drug is ligand in this state .

the ligand is anything bind to receptor -

** most of drugs are similar to natural

هو Achودخل على الجسم مثلا natural agonistصنعوا هم ما استطاعوا بس من حكمة ربنا ان*

neurotransmitter work in Para sympathetic

عطوه حبوب فلازم لأنو الجسم بشتغل فما مدروا لدروا دخلوه للجسم بس ما له حاولوا صنعوا شبه

أخرى . بأشكالدخل

ستخدم glutamineصعب دخل للجسم مثلا ال هحتى لو صنعنا مثل لأنهاعجاز بتركبه antagonistفال*

لكن من الصعب انو دخل الجسم ولو دخل مش عن تركبه سهل وممكن تصنعه Parkinsonف علاج ال

ممكن كون عندها فوبا من الحمن او لأنهحبوب الدواءطرك الفم مع العلم انو اغلب الناس بتفضل اخد

م التحامل .من استخدا تخجل

ه طرمة اخد جعلنحاول ان ن لهنحاول نصنع شبه agonistبال نبدأف تصنع الأدوة الفكرة داما انو *

ه.واغلب الناس بتفضل للأطفالسهل لأنه oral)حبوب )

ال ونحدد isolation or identificationنعمل و receptorالخاص بال structureفكر بال نش ثان*

functional group عندي مثلا : اذا OH group رح تعملhydrogen bond مع مركب فN مثلا.

عن طرك الرابطة الهدروجنة . receptorبحث رتبط مع ال Nعلى حتوي drugالتال بصنع فب

negative chargeع حتوي drugفالمفروض اصنع positive chargeع حتوي Achمثال اخر : **

لحتى رتبطوا .

والهدف انو نحافظ على ال intermolecular forcesكون ف drugفالفكرة الاساسة انو لما نصنع

shape( similar to receptor ) . والرابطة تجذبهم

In the receptor there are site to bind ( active site )*

حتى 3D shape من حث ال ligandبكون مشابه لل active siteال**همن امرن بالارتباط اول شء

كونوا متطابمن بالشكل . بعد ما الت تربطهمالروابط ثان شء و puzzleال مثلكون الارتباط سهل

Agonists & Antagonists#هذه ه فكره

#Agonists & Antagonists are similar in the shape cause they work on the same

receptor .

كل ما ما طلع وو receptorبتكون الروابط الوى مشان ضل ماسن بال antagonistsف حالة ال *

شتغل لازم فن ورتبط مع ال حتى receptorال لأنه هولف عملوت receptor ال غلكزادت لوة الرابطة

ligand ( عن كونreversible اما ف حالة ال )antagonists ( فبصرirreversible )ال فمتل

receptor وما بمدر استخدم ال receptor ف حال لام الجسم بتصنع ال إلا receptor كنوع من ال

adaptation .

#Agonists & Antagonists are similar in the shape(3d) but have different function .

when we want to produce a drug we should determine the 3D shape for agonists

and antagonists then determine the bond in each one ,, That's why pharmaceutical

industry need for a long time( 10_15 years) in trial & error.

ونحدد اذا functional groupتم تصنع الدوا ما دخل الجسم مشان هن لازم نشوف ال ن بعد ما# ممك

oral or not نمشعن الدواءسمة ونختبراو اذا بناسب الاطفال step by step .

ممكن من خلالها نطف ونضوي نفس الضوءكبسة مثل Agonists and Antagonists مثال الدكتورة : ال

antagonist))الضوء وإطفاء (agonist) الضوء تشغلعكس بعض وهون actionعن ال الضوء

Receptor بشغل Agonist>>*

Receptor ولف >> Antagonist*

نصنع نحاول ان receptorوف حال عرفنا receptor المرض وال نحددعن فكرة تشغل المرض انو *

ligand نأخذهموجود بالطبعة وإذامشابه الو (natural او )عله ) نصنع (semi synthesis لذلن

وبالتال عمل تنوع modificationمصادر الادوة متنوعة فمن الممكن انو بعد انتاج الدواء نعمل عله

تعدل . فحتاج toxicity المطلوب وبنفس الولت activityال وأعطى دواءفمثلا انتجنا

*SO we try to produce drug give maximum activity with minimum dose and

without toxicity (that is mean try to achieve ideal drug ) .

كثربشبه drugوداخلة ع الطارة وعارف ممعدو بالزبط ون , فال بدلهواحد لابس مثلالدواء مش مثال :

رتبطمن مكان بالجسم لكن لما بأكثرممكن كون receptorالموجودة بالجسم ونفس ال receptorمن ال

receptorمع نفس ال drug مختلف عن لما رتبط نفس ال activity عطبمولع معن drugال همع

معن تأثر عط drugكان ال فكل ما side effectال تأت , من هون ثانبمولع

more specifically)ؤثر ( و ( على مكان او عضو معنselective بكون الرب لل )ideal drug

. selective & specificبتكون approvedوطبعا مش كل الادوة ال

# agonist may be natural or synthetic and in two cases give activity.

#receptor have 2 sites (active sites & allosteric site(inactive) ) ,the ligand (drug)

bind to the active site .

slide 27 (14:23 min ) :

ANTAGONISTS

Chemical antagonist : 1.

This combines with agonist and inactivates it away from tissues or

receptors

Examples:

a. Alkaline antacids neutralize HCl in stomach of peptic ulcer patients;

b. protamine (basic) neutralizes the anti-coagulant heparin (acidic) in

plasma

c. Chelating agents bind with higher affinity to heavy metals (e.g. lead,

mercury, arsenic ) in plasma and tissues, preventing their tissue toxicity

مثل baseع حتويذي ال drugخد ال ا anti acidال مثل chemicalال #

(sodium hydroxide , magnesium hydroxide, lithium hydroxide, aluminum

hydroxide)

,Maalox , gavisconدواء ال ant iacidومن ال

عط ملح وماء عمل تعادل فبالتال )حمض +لاعدة ( HCLبسبب ال high acidityفكرة العلاج بكون عنا

.فتختف الحموضة )الحرلة (

. receptorوجد عن لا chemical reaction*العلاج كان على شكل

slide 28 (19:18 min ) :

2. Physiological antagonist :

* This is actually an agonist on the same tissue but produces opposite effect to

that of the specific agonist; it acts by mechanisms or receptors that are different

from those of the specific agonist .

* Physiological antagonists quickly reverse the action of the specific agonist on

the same tissue.

شتغلوا ع نفس ما ( agonist & antagonist) الاثننانو Physiological antagonist# فكرة

. Bل activity عن ال تختلف Aل activityوال receptorال

Examples:

Adrenaline, given IM, is a quick acting physiologic antagonist to histamine (that is

released from mast cells or basophiles) in anaphylactic shock; it is a life-saving drug

in this condition

موسة :لرصه الناالو اثار نفس اثار histamineمثلا ال

( swellingمنفوخة ) -3( rednessبصر احمرار )-2( Itching) تهرش -0

#histamine عملالرالة هف حالات anaphylactic shock (hypotension ) ذوهاولد ؤدي للوفاه

, ولما كون ف حساسة sulfonamideمن تحسس ذي( مثل ال hypersensitivityبال ) حدث ذيال

او mast cellالخاص فه انو بروح من ال mechanismومن ال histamine الجسم بفرز ال

basophile كردود فعل لل وستجبantagonist كون الال دخل ع الجسم ف histamine كنظام دفاع

alarm. عن الجسم او

high ف مرحلة ال خرج ذيالadrenaline بمكان وزمان مختلف عن ال خرج histamine #ال

potential inflation shock فلما نموت باخر مرحلة من حاتنا بصر فsevere high potential

high shock or inflation shock ممكن كون طرك للوفاة مع ال high potentialعن ال نودعبعدن

و نزد شغل الملب او فالحل ان وتموتتولف الخلاا عن العمل تالاكسجن و وختفالملب شتغل بطلوهون

output عن التكف مع ال adrenaline لكن ال ال adrenaline بشتغل عreceptor مختلف تمام عن

بس مفعول الاول عاكس receptorبس فسولوجا بشتغلوا عكس بعض )مش ع نفس الhistamine ال

. فسولوجا ( الثانمفعول

slide 29 (21:50 min) :

3. Pharmacological antagonist :

Pharmacological receptor antagonists have affinity for the receptors but have no

efficacy intrinsic activity or

affinity)معناها الالفة والمول )المبول <<

. certain affinity toward the receptorالها antagonist & agonistفكل #

bondsود ال)وج affinity و هاي ال affinityوجود receptor مع ال drug*أول شرط لارتباط ال

. receptor ( عن لبول الدخول ع ال shapeوتطابك ال

كل لكن receptorمشان مدروا رتبطوا بال affinityعندهم antagonist & agonist ف حالتن ال#

. receptorالخاص فه سواء بشغل او بلغ عمل ال structureحسب ال action عطواحد

There are three main types :

: ompetitive reversible antagonistC A.

This antagonist , because of similarity in its chemical structure to agonist,

competes with agonist for binding to its specific receptors in tissue, and thus

decreases or prevents binding of agonist and its effect on tissue.

our drugs compete with theكان إذاف active siteشكل خاص بال هعند receptor*كل

ligand in the same active site we call it Competitive على المولع نفسه ولنحدد اتنافسوعن

رتبط ذيتركز هو ال والأعلى( concentration of the drug at the siteبال ) نهتممن ال بسبك

EX:

البنات مش لانهم أسرع لانو ا بوا الباص من ال حدخل اكترر ! عملولاد بدهم رك 3بنت و 21كان ف

عددهم اكتر وغالبا العدد ال بحكم .

certain concentration of the drug اول ش بهمنا انو كون عندي DRUG DESIGN#لما نعمل

at the site of action لحتى دخل الdrug ع الreceptor بدن تلغ ال , مثلا ونافسagonist لانو

وبشكل عام الجسم فه concentrationعن طرك ال homeostasisصار تسمم او اي ش غر بال

mechanism بترفع الضغط وmechanism بتنزلو ونفس الش للحرارة مثلا بالحر وجهنا بكون

vasodilatation وبالبرد بكونvasoconstriction ف للحفاظ ع الحرارة عن mechanism ع تحافظ

ف حال صار خلل لازم الغه وارجع للوضع الطبع . homeostasisال

عنا حالة تسمم من مادة معنة فإذا تلغهاف حالات التسمم إلاغالبا مش مفدة antagonist#بالنسبة لل

العادة انو اعط المرض دواءن لغو بعض مش بالأدوةمشان نلغها بس antagonistالمرض نعط

بكون مهم جدا condition بصر لهملكن ف بعض الحالات side effect لكن ف بعض وعطونامنطك

المرض . لإنماذ

tendency to bind to the receptor or to enter )antagonist should have affinity

toward the active site )

intrinsic affinity* عط مثلا لما اشغل ان ماثانو واحد عط مفعول والagonist فعمل على

release of histamine اما الantagonist على فعمل blocked وبولف الreceptor

والاتنن شرط كون عندهم receptorال وصلوالازم الاثننعن العمل عن

affinity وبتفهم البال بعدن لما توخد ال(drug design ) .

مفعول ال وولف blockedبعمل اكثر hydrophobic groupكل ماكان عندهم antagonist#ال

receptor ومابعملaction اما الagonist ) بركب وبفن بسرعة )أكبر من انو تنشرحلن هاد الفصل

والتان الو intrinsic affinity وواحد منهم الو affinityلازم كون عندهم الاثننبس بالمفهوم العام

efficacy .

reversible* ) وف حالة عن )بفن وبربطagonist بتنافس معantagonist رح تنتصر

تركز ال موجود بتركز معن لازم زد عن agonistاذا كان تركز اعلى لانو ال antagonist ال

antagonist دخل الجسم وف لازمال الدواءلشتغل لهن بهتم بتركزpharmacokinetics نحدد

. active siteال لازم توصل بشكلها الصدلان ال الدواءكمة

* The antagonist molecules bind to the agonist receptors with reversible ionic

bonds, so that it can be displaced competitively from receptors by increasing the

concentration or dose of agonist , and thus response of tissue to agonist is restored.

لانو حكنا الانتصار للاعلى agonist اذا زدت ال receptorكف بمدر افن ال antagonist ال بمعنى دخل

تركز .

slide 30 (28:9) :

the DR

curve of agonist is shifted to the right, and the maximal response can be restored

by increasing dose of agonist. The more is the concentration of antagonist, the

greater is this shift of DR curve of agonist to the right.

control mean (agonist alone )#

بولف عند حد معن منسمه ال curveومن ال log( لانو احنا ناخد ال sigmoidal) curve#داما ال

(steady state بالا ) ول المنحنى كان عناcertain concentration of agonist عط action معن

وارجع action لعط نفس ال agonistاضاعف كمة ال نحتاج antagonistولما ابلش ادخل ال

الطبع . لوضعه receptorال

لوضعه الطبع كمه اكبر من receptorباتجاه المن نحتاج لأعاده antagonis*كلما زادت كمه

onistag

concentration of agonist ) ) X-axis #

Examples:

-atropine is a competitive reversible antagonist to Ach at muscarinic

receptors;

-Beta-blockers are competitive antagonists to adrenaline at beta –

adrenergic receptors.

# atropineهعند فحص النظر بعمل توسع الحدلة وعكس هستخدمن Ach واحد منهم بكون

sympathetic ان ثوالparasympathetic بشتغلو ع نفس ال الاثننreceptor ر ثالاك سبك ذيوال

. تركز

slide 31 (30:4)

B. Non-competitive antagonist :

Non ) عن بشتغلوا ع نفس الreceptor )بس مولعن مختلفن

There are two subtypes:

1. Irreversible antagonist :

Here, the antagonist molecules either bind to agonist receptors by strong

irreversible covalent bonds or dissociate very slowly from the receptors, so that

the effect of antagonist can not be overcome fully by increasing concentration of

agonist.

مع ال covalent bond (irreversible)برابطة لوة ) رتبط antagonistف تنافس بج ال ما #

receptor

covalent bond (rarely in drug design ) ف ال نلالهاtoxins , anticancer ,

organophosphatesربط بال تالمركبات بت ذه)بالمبدات الحشرة او فاكهة غر مغسولة ( وهreceptor

(covalently) بتفن بسرعة والشرط لحتى صر لفترة طولة , احانا الرابطة ضعفة بس ما تنفن وما

action in receptor انو كونreversible وف حالة Irreversible antagonist بتكون لتلت ال

receptor ومارح رجع لطبعتو حتى لو زدت ال agonist .

slide 32 (31:32 min ) :

but the The dose response curve of agonist is shifted slightly to the right ,**

maximal height or response of curve is depressed and can NOT be restored by

. This is due to decrease in number of receptors increasing the dose of agonist

remaining available to bind to agonist.

**The more is the concentration of antagonist, the more is depression of

maximal response

بتراكز antagonist بعبر عن ال curveبنفس المولع , agonist & antagonistال curve#ف ال

انو كل ما زدت ونلاحظل اول ث)المسافة العمودة ( مابرجع م activity ال agonist اعلى ومهما زاد ال

وبعد فترة بتسكر كل ال receptorمارح فن من ال لأنو activity بمل ال antagonistتركز ال

receptor وببطل ف مجال انو شتغل الagonist وكل مازاد تركز ال agonist مابرجع لل activity

. controlال كان علها ف حالة ال

slide 33 (32:58) :

: 2. Allosteric antagonism

Here, the antagonist binds to allosteric site on receptor that is different from

the site that binds agonist molecules, leading to change in receptor binding or

affinity to agonist with subsequent antagonism.

The dose response curve of antagonist is similar to that of irreversible non-

competitive antagonist.

Allosteric :

مثل ه, فكرت ligandال بشتغل علها ال active siteعن ال ختلف receptorهو مولع اخر بال *

بحث صر مناسب active siteلما اربط فه رح غر شكل ال active siteالمعجونة عن مولع غر ال

الخاص بال activityالاساسة وبالتال بمنع ال ligand ((agonistمحددة او ببطل ركب ع ال ligandلل

agonist عن عملت( antagonist وهاد الحك ) بدون ما اتنافس ع نفس المولع انا بس بخرب عله

. conformation (not rigid)بغر ال receptorال لأنوبصر

واحد بدو معد عله وانت مش راض بحط عله حبر او مسمار فما بتمدر ترجع تمعد عله . الكرس مثل-

Note : Allosteric enhancement : with some receptors, a drug can bind to another

allosteric site on agonist receptor leading to increase in binding of agonist to its

receptor and thus allosteric enhancement of agonist effect . e.g. Binding of

benzodiazepines to GABA-A receptors can enhance the depressant GABA effect on

brain neurons.

Allosteric enhancement: *

Gamma amino butyric acid (GABA) موجود بال -

وهو النوع المسؤول عن neurotransmitter هو احد انواع : GABA *

depression of CNS عن انو انام ونروق والناس ال عندهم ارق بنعطهم أدوة مسؤول و

بشتغل ع للأرق دواءهو valium benzodiazepinesبتساعد ع النوم متل

benzodiazepines receptor فبخله مها لرتبط فه وتزد الactivity فبساعد ع النوم , هلا

agonistللارتباط اكتر بال receptor لانو بتساعد ع تغر شكل ال allosteric antagonistمنسمها

.

slide 34 (35:29) :

in the figure :

A {Agonist}

I {Allosteric}

الل وكل concentrationر والeان activityبزد ال antagonistاحط ال لما potentiationف ال*

. potency of the drug ما لللت كمة الدواء لاعطاء نفس المفعول بكون زدت ال

بكمة الل activityوالحصول ع نفس ال الدواء( بمثل تغر بكمة x_axisال بالاسفل ) curve#ف ال

. conformation of receptorلانو بحسن ال antagonist وباضافة

slide 35 ( 36:19 min ) :

C. Uncompetitive antagonist:

} receptor Nonالاتنن على نفس ال {

action { Unمختلفة بس بعطوا نفس ال receptorبطلعوا عن المجال كلو عن {

Here antagonist bind to a receptor different from that of agonist, and is located

more distally in the effector mechanism so that the effect of agonist is blocked as

well as that of other agonists that produce similar effect by acting on a different

response curve is similar to that of -The dose .it lacks specificity i.e.tor recep

irreversible non-competitive antagonist.

A + RA Depolarization → Increases free calcium

B + RU

Y Contraction

Uncompetitive antagonist

A & B two different drugs * كل واحد بشتغل عreceptor بعطوا نفس ال الاثننبسaction

(Depolarization) مثلا بعضلة القلب مشان تشتغل العضلة اذا كانت بحالة وهن العضلة او ضعفها فممكن

وهو مهم مشان ساعد ع ربط ال Increases free calciumبصر Depolarization صر شلل بس بعد

actin & myosin الفكرة انو بجب ال ,ligand (drug) بس مابروح ع الreceptor بروح ع ال

action وهو بشبه الphysiological antagonist . بس هو بموقعن مختلفن

# lacks specificity it }معن receptor عن مابروح ع {

so drugs either bind to receptor and give action or bind to receptor and give

consequence

وتمنع ال receptorترتبط مع ال ligandبروح علها وبخل ال consequence ف حالة اعطى *

action ف المثال ال بالصورة ال ,y ligand اثر ع زادة الكلسوم لاثر ع ال Contraction زادة او

نقصان .

وم او ترفع الضغط او تزد البوتاس channelsبشكل عام موجودة لتقوم بش معن تفتح receptorsفال

.antagonistمعن وف حال صار خلل بالعمل فهو ligand ( agonist) وهك ورح تشغل بال

slide 36 (39:52 min) :

Receptor regulation

1. Receptor up-regulation :

This means increase in number of receptors and/or affinity of specific receptors (

receptor super sensitivity) .

رتبط بسرعة أو صار ال agonistمعن فصار ال stimulusبسبب receptorاما بزد عدد ال *

receptor عند اي كمة حتى لو لللة عطaction عن عالsuper sensitivity .

It may occur with :

here, there is lack of binding of A. Prolonged use of receptor antagonist :

receptor to agonist for long period of time

عط تاثر كبر لانو كان antagonistرابط لفترة طولة بصر اي ابتعاد لل antagonist# اذا ضل ال

.agonistمعطل لفترة طولة فبصر ستجب لاي receptorال

: here excess thyroxine hormone in blood stimulate hyperthyroidism e.g. : B. Disease

proliferation of beta-adrenergic receptors in heart which increases risk of cardiac

arrhythmia from adrenaline or use of beta-adrenoceptor agonists .

. which release from thyroid gland thyroid hormone# بصر زادة ف

لما تخاف مثل ) sympathetic actionوبتعط Adrenergicبتصر adrener# اي خلة برتبط فها ال

وبزد التنفس واحمرار الوجه والضغط برتفع( ف هاي الحالة اذا ضرباتهاو تلعب راضة القلب بتزد سرعة

cardiacفبزد ال heart rateوبزد ال beta-adrenergic مرتفع بزد عدد خلاا thyroxineضل ال

output فبزد حصل القلب ومنصر ف حالة طوارىء واذا ال thyroxine موجود اي كمة من

adrenaline بتنعطى للمرض رح تحسن لانو زاد عدد الreceptor وهاد منسمهup_regulation

.( sensitiveاو صار receptor دد)زاد ع

volume Stroke xheart rate cardiac output =

slide 37 (43:35 min):

(Receptor tolerance): regulation-Receptor downB.

This means a decrease in number and/or affinity of available specific receptors due to

their prolonged occupation by agonist .

:down او ببطل ستجب ع نفس الجرعة ( receptors ا بتعطل ال (

It occurs with continued use (for days or weeks) of receptor agonist , and is

evident as decrease in response to agonist .

In order to restore the intensity of response, the dose of agonist must be

increased

اسابع 4الزنك , بالكثر مثل)ادمان( addictionاسابع بعدها بصر 3ها اكتر من ذ# ف ادوة ممنوع ناخ

صار لازم اضاعفها certain effectعن الكمة ال كانت تعط down-regulationبعدها بصر لأنو

toxicityاوصل ل اكتر و side effectاكتر ونتج ءوهاد كلو بطلب اعط دوا effect لتعط نفس ال

اسرع

بعدو حبتن حتى لوصل 6mgبعد شهر بصر نام ع الدواءخد اذا استمر با 3mg#عن مرض كان بنام ع

) تشتت , نوم متقطع ,الرجفة ( side effectحالة ادمان مابنام الا فه وهاد الو

rapidly developing receptor toleranceit is a Tachyphylaxis :

It is not due to receptor down-regulation *

It is associated with repeated use of large doses *

* of direct receptor agonist, usually at short dose intervals , OR with continuous IV

infusion of agonist.

tolerance عن بطل ستجب ال( receptor )تعود ع الدوا

بس بطل ستجب متل )كبسة كهربا معلقة ( عن كان ف actionنها # كان ستجب لكمة معنة وعط ع

dose متفق علها انو عندها بصر استجابة بس كثرة الاستخدام غرت وزادت مقدار الجرعة وصار عنا

tolerance .

ف النهاة وغالبا بكون بالادوة النفسة addictionبصرلها tolerance# معظم الادوة ال بصرلها

. antagonistنتجه اخذ كمه كبره من

slide 38 (47:40 min ) :

It may be due to :

Desensitization of receptors : 1.

Change in the receptor: where the agonist-induced changes in receptor

conformation result in receptor phosphorylation, which diminishes the ability of the

receptor to interact with G proteins

ثابتةفبعمل تغرات مع الزمن وبتصر هاي التغرات receptor بضل رتبط مع ال agonist احانا ال #

انت غرت فه (بعدك حد قعد عله ما برتاح لانك ال مثلا )كسرت كرس لما ج

cellular stores of transmitter-Depletion of intra 2.

* e.g. depletion of noradrenaline stores in vesicles inside sympathetic nerve

ending resulting from repeated use of indirect sympathomimetic amphetamine

*In order to restore the response, the agonist drug must be stopped for

short time to allow for recovery of receptors or stores of transmitter.

استخدمتو لفترات طولة وبدون وصفة او استشارة بس برضو الو مزات , اهم اذامش منح Cortisone#ال

بتظهر اذا وقفناه فجاة مثل تجمع side effectلازم كون تدرج لنمنع ال Cortisoneش لما نوقف

. ( moon faceالسوائل متعارف عله بمجتمعنا )بنصح الوجه( )

Cortisoneالمسؤوله عن وجود ال adrenal glandبج من خارج الجسم فال Cortisone # مادام ف

ال من الخارج فجاة رح Cortisoneخارج وممكن تضمر فاذا وقفنا ال بالداخل بتبطل تشتغل لانو بج من ال

تشتغل تدرج برضو . adrenal gland لكن لما نوقفو تدرج رح ترجع ال shockصر

ال بالجسم ومانطبق ع ال receptorلفترة طولة رح وقف التصنع الداخل لل الدواء#عن استخدام

Cortisone بنطبق ع المخدرات . بشكل عام

slide 38 (51:20 min ) :

causes of variation in pharmacologic responsiveness

Individuals usually show variation in intensity of response to drugs due to :*

1. Variation in concentration of drug that reaches the tissue receptors : due to

pharmacokinetic factors

pharmacokineticsلانو مختلفن فسولوجا ومختلفن ف drugبتختلف استجابات الاشخاص لل#

(ADME) الواصلة لموقع العلاج الدواءوبالتال بتختلف كمةactive site .

2. Abnormality in receptor number or function : either genetically-determined or

acquired due to up-regulation or down-regulation .

3. Post-receptor defect inside cells :

This is an important cause of response variation

ي لاختلاف ف ال وهذا ؤد agonistاو ارتباط ال toxinنتجة لارتباط receptorاحانا نفقد ال #

receptor وبالتال اختلاف ف ال response .

4. Variation in Concentration of an Endogenous Receptor Ligand

contributes greatly to variability in responses to pharmacologic antagonists.

الطبع ممكن تختلف كمتو من حدا لحدا ( #ممكن ادخل دواء عاكس مفعول اش طبع بالجسم )هاد الاش

مثلا ف ناس بتتحسس من النكل او الاكسسوارات وما الى ذلك فبكون عندهم اختلاف جن .

sorry in advance for any mistake you would find

best wishes tymaa

We have talked in the last lecture about the Graded Dose-

Response Relationship at the level of the individuals

And it showed that increasing of drug dose leads to increasing in

the response as well .Also, it can tell us about the potency and the

efficacy of the drug.

Today we will talk about the drug Dose– Response Relationship at

the level of the population. And we can do this by doing some

experiments on animals at first, then in the late stages we can take

to humans. These responses are known as quantal responses,

because, for any individual, the effect either occurs or it does not.

QUANTAL DOSE–RESPONSE RELATIONSHIPS

The desired response is either:

A- Specified in amount or magnitude: e.g. increase in heart

rate of 20 beats/min by a drug that stimulates heart. If the

recorded response in any individual shows this amount or

more, then this is regarded as positive response; otherwise,

the response is negative

Here there is specific value that determine if dose active or

inactive.

B- All-or-none response: e.g. death; prevention of epileptic

seizures; prevention of cardiac arrhythmias.

انزجشثخ يثلا اجشاء ، رنك ػ طشق او لاانجشػخ رقزم يب كبذ اراف ب ثشكم ػبو حذد

ا انز قزهزى ، أدد ن انجشػخ انز صم انحز فقو ثضبدح انجشػخػه يجػخ ي انفئشا

ا ثؼيخ اكثش . كزا رشبد نهج أ، احذثذ سخ نذى

For most drugs, the doses required to produce a specified quantal

effect in individuals are log normally distributed; i.e., a frequency

distribution of such responses plotted against the log of the dose

produces a Gaussian normal .

( رثم انسظ انحسبثmثحث ) لاسزجبثخ انشض نهذاء ثم زا انح انزصغ انطجؼ

رك ي الاخش الاسقبوجغ ا انجشػخ انز سزجت ػذب انؼذد الاكجش ي انشض,

انجز يجزؼذح ػ ثشكم يزسب .

Of patient responding and dose "# means number of " #

متى صل الدواء الى الاستجابة المعنة"الت نرد ن بحث عطى المرضى الدواء ونراقب

تكون هذه الاستجابة ارتفاع الضغط او نزوله , ارتفاع السكر او ها المرض " فأما انصل ال

انخفاضه , او ارتفاع الثروكسن , نهاة تكون الاستجابة تبعا للشء المراد علاجه .

غالبا كلما زادت الجرعة زداد عدد الاشخاص المستجبن ومن ثم نحدد النسبة المستجبة لكل

جرعة .

When these responses are summated, the resulting cumulative

frequency distribution constitutes a quantal dose-effect curve of the

proportion or percentage of individuals who exhibit the effect plotted

as a function of log dose.

This type of graph shows the cumulative percent which represent

the total number of people who respond to a certain dose of drug

or below. From this curve we can determine an important

values:ED50, TD50, LD50

From this curve we

calculate the number

of people who

response in positive

way (cumulative

percent exhibiting

therapeutic effect)

And who response in

negative way

(cumulative percent

dead at each dose

effect.)

In general the first doses are therapeutic but when the doses

increase it become toxic.

ثحث حذد انسجخ انز يبرذ ػذ كم جشػخ غبنجب يب رقبو زا انزجبسة ػه انحابد . يثلا

فك انسجخ انزشاكخ ػذ فئشا 04يبد 04انجشػخ ػذ يبد فأسا 34ػذ جشػخ

ا اقم ف زا انثبل رك انسجخ 04 يجع ػذد انفئشا انز يبرذ ػه 04انجشػخ

.cumulative "01انزشاكخ "

ثفضم ا رك انجؼشاد قههخ راد ربثش ػبل ثحث الادخ انز ك يفؼنب ػبل يغ

. (amoxicillin الايثهخ ػهب )جشػخ كجشح رك راد اثبس جبجخ ي

Amoxicillin: drug that is similar to penicillin and is used as an antibiotic

but with high dosage, one of its side effects (diarrhea).

The quantal dose-effect curve is often characterized by:

1. median effective dose (ED50): the dose at which 50% of

individuals exhibit the specified quantal effect.

2. median toxic dose (TD50): the dose required to produce a

particular toxic effect in 50% of Animals.

3. Median lethal dose (LD50): the dose required to produce a

death in 50% of Animals.

Note: The main difference between the ED50 and EC50 is the unit of measurement

at which 50% of individuals exhibit the specified ED50: is the amount of drug "dose"

quantal effect.

ich 50% of individuals exhibit the specified EC50: is the concentration of drug at wh

quantal effect.

These values help in determine first dose and final dose,

If the dose less than first dose (no effect) and if the dose more

than final dose (toxic effect).

Prediction of drug safety in man

This may be obtained from knowledge of Therapeutic Index (TI) of drug.

the ratio of the dose that produces toxicity to the dose that produces a

clinically desired or effective response in a population of individuals

TI = TD50 / ED50

Where:

TD50 = the drug dose that produces a toxic effect in half the population

ED50 = the drug dose that produces a therapeutic effect in half the population.

بحث هناك نوعن من من الجرعات نوع بدا عنده العلاج ونوع تبدا عنده السمة وما بنهما

. (therapeutic window)سمى

ة , اما بعض دون حدوث اثار جانب 3مثلا الرفانن من المكن ان ناخذ حبة او حبتن او

باقل من حبة ف موعدها ستكون سامة وذلك عود الى ان الادوة اذا تم الخطأ ف جرعة الدواء

الدواء محدود . margin)حد )

(مؤشر العلاجأو ال )العلامة therapeutic indexوما سبق تم تحدده عن طرق

TI = TD50/ED50

If the TI was more than 10 then the drug considered safe .

If the TI was less than 10 then the considered drug risky.

And according to the TI value we can name the drugs in to:

Wide therapeutic index (high margin of security)

Narrow therapeutic index (more dangerous) like the "digoxin".

In therapeutic window all doses are save

when the therapeutic index is low, it is possible to have a

range of concentrations where the effective and toxic

responses overlap

s with a low therapeutic index are those drugs for

which bioavailability critically alters the therapeutic effects

give doses in excess (often about ten-fold excess) of that

which is minimally required to achieve a desired response. In

this case, bioavailability does not critically alter the

therapeutic effects.

Green curve represent therapeutic effect

Red curve represent toxicity effect

Between them therapeutic window.

An important word in pharmacology (bioavailability)

هو مقدار ما دخل من دواءالى الدم بشكل غر متغر .

If the therapeutic index of drug small we have to care about

bioavailability.

For example digoxin is drug for heart failure (therapeutic dose and

therapeutic toxicity very close to each other

هذا النوع من مقوات القلب منع اخذه من شركتن مختلفتن فقد ؤدي اختلاف بسط للجرعات

ف حدوث سمة لدى المرض .

عندما كون هناك اتساع بن الجرعة العالجة والجرعة السامة كون الاهتمام

اقل .) bioavailabilityبال)

Summation and Potentiation

Two common types of “agonistic” drug interactions are :

1. Summation: When two drugs with similar mechanisms are

given together, they typically produce additive effects.

2. Potentiation or synergism : if the effect of two drugs

exceeds the sum of their individual effects

Most of patients take more than one drug (polypharmacy).

*poteniation and summation are two different terms but in both of

them the activity increase.

Example of potentiation would be the increase in beneficial

effects noted in the treatment of AIDS by combination therapy

with AZT (a nucleoside analog that inhibits HIV reverse

transcriptase) and a protease inhibitor (protease activity is

important for viral replication).

ادخ 3ان 2اب ي فقظ داء احذ نهشضلا صف )انسشطب( انكبسش خف يؼبنج يثلا

. يؼب

Specifity vs selectivity

Specificity : If a drug has one effect, and only one effect on all

biological systems it possesses the property of specificity.

a drug that has a particular effect and not another.

Selectivity: refers to a drug's ability to preferentially produce a

particular effect and is related to the structural specificity of

drug binding to receptors.

a drug that acts on a particular target (receptor) and not

another

ا ك ن ظفخ رجؼب نهسزقجم انز سشرجظ ف يثبل رنك :

The Antihistamine if it binds to histamine h1 receptor then it will

be used to treat allergic reaction in the nose.

If it binds to histamine h2 receptor it prevents HCL gastric acid

secretion.

The more selective or more specific the drug is, the less side effect

it cause.

Adverse effect of drug "unwanted and/or harmful effect"

Predictable or dose-related or( type A) effects:

A. Side effects: These occur at therapeutic doses of a

drug. They are usually minor, and decrease or disappear on

reducing dose or sometimes with continued use of drug

B. Toxic effects: These are due to large toxic doses.

They are usually serious, and need stopping drug use, and

sometimes supportive treatment to save life

The types of toxic effect

1. Functional e.g. respiratory depression OR

2. Structural: causing tissue damage e.g.

Damage to liver or kidney or heart or nerves

Unpredictable or (Type B) reactions:

A- Allergy

ف يجػخ ي الادخ يشسح ثبنحسبسخ يثم انجسه يضبد ح قجم ا زى صف

نهشض فحص م زحسس ي او لا ػ طشق جشػخ صغشح رحذ انجهذ لا ػلاقخ نهحسبسخ

ثقذاس انجشػخ اب ثبنخصخ فسب .

There are 4 types of allergy:

Type 1 : Immediate type ; it is the commonest type ;

it is mediated by IgE antibodies that bind to membrane of

mast cells in tissues or basophils in blood.

After re-exposure and binding to their specific antigen,

they trigger release of histamine and other mediators from

granules of these cells.

This causes urticaria or , in severe cases , anaphylactic shock

which is a life threatening emergency.

عند التعرض لهذا الدواء تظهر الحساسة مباشرة .

Urticaria : *

رافقها حكة وبقع حمراء تظهر على الجلد ممكن معالدتها عن طرق ابر ه نوع من الحساسة

الحساسة او من خلال اقاف المسبب اي اقاف الدواء او الاطعمة المؤدة لها .

نزنك رؼزجش يؼشفخ الادخ انز زحسس يب انشض اى يب جت ركش ثبنسزس . لا ف

( anaphylactic shock)نب سنذ حسبسخ سؤد حبل اخز جشػخ ي ز الادخ

انز قذ رسجت خطشا ػه حبح الاسب

Type 2 : Cyto-toxic reaction :

mediated by either IgM antibodies in plasma or IgG antibodies

that causes tissue damage by fixing complement and

activating complement cascade

e.g. hemolysis ; liver or kidney damage .

Type 3 : Immune complex mediated reaction :

Circulating immune complexes form between antigen and IgG

antibodies which become deposited in capillaries of skin ,

joints , and kidney. Clinical features occur after many days of

exposure to drug e.g. serum sickness

serum sickness) )ب رظش الاثبسانزحسسخ ثؼذ اسجع ي الاسزؼبل رؤد ان يب س

ى ثبكه ثؼذ رؼشض نبدح غشجخ . اضطشاة يبػ صت انجس

Type 4 : Delayed cell-mediated reactions :

These are due to activation of sensitized T lymphocytes which

release their cytokines and attract macrophages to site that

also release tissue damaging cytokines.

B. Idiosyncrasy:

Abnormal drug reactions due usually to genetic factors

affecting tissue enzymes or receptors.

Examples:

a. Hemolysis by sulfonamides or the antimalarial drug primaquin in

patients with genetic deficiency of the enzyme glucose-6-

phosphate dehydrogenase (G-6-PD) in their RBC

b. Resistance to vitamin D or to the oral anti-coagulant.

. هذا النوع وراث

III. Special toxicity including

1. Genotoxicity leading to Mutagenicity :

Alkylating agents

بعض الادوة تعمل على تغر جن ؤدي الى طفرات جنة ثم تؤدي الى

carcinoma

, ومن الامور المستغربة انه بعض المضادات السرطانة اح اثارها الجانبة حدوث طفرات

تؤدي الى سرطانات

2. Teratogenicity :

Congenital disorder : drugs taken in pregnancy

Specific for fetus , when mother take a drug maybe enter to fetus

by placenta some drugs have negative effect so the drug must

have specific character to prevention the disfunction result .

خول جب بعض الادوة تدخل عن طرق المشمة للطفل وبالتال الادوة الت سمح لها بالد

ان تملك صفات معنة لحماة الطفال من التشوهات والاعاقات .

3. Carcinogenicity : may take about 2 years .

- may be related to mutagenicity but less than

is the case with teratogenicity

تسبب حدوث السرطانات وتظهر بعد سنتن من استعمال الدواء .

4. Reproductive toxicity recording pregnancy

rate, number of live or stillbirths, & postnatal growth

وممكن تسبب الاجهاض ova and spermsبعض الادوة تؤثر على التكاثر من حث انتاج

عند الام ومشاكل للجنن بعد الولادة.

Others

1. Delayed toxicity : occurs sometime after

stopping drug use e.g. idiosyncratic

aplastic anemia due to chloramphenicol

2. Chronic toxicity : occurs with prolonged use

of drug e.g. Cushing syndrome from

long-term use of steroids

3. Dependence : occurs with prolonged use

of CNS depressants e.g. alcohol ; opioids like morphine.

Opoid everything derived from opium such as heroin and

cocaine.

Receptor theory

Drug receptor complex reversible interaction with equilibrium

between dissociation and combination

Generally there are many factors influence in drug effect :

[d] concentration of drug

KD constant of dissociation

KD increase affinity decrease

To interact the drug with receptor we need affinity

Agonist need intrinsic affinity but antagonist need just affinity

EC50 dose which need to reach 50% of maximal response

EC50 describe the efficacy not the affinity .

G protein receptor the linkage don’t give me action the

consequence give me action .

نكم يب ه ثبنسلاذاد يهخص .. ششحذ انذكزسح ػ انخ انج ثشر انز رى ركشب سبثقب

....يب ششح ثبنكحبضشاد انسبثقخ