医薬品開発におけるベイジアン・アプローチの適用

森田智視森田智視

横浜市立大学横浜市立大学大学院医学研究科大学院医学研究科 臨床統計学・疫学臨床統計学・疫学大学院医学研究科大学院医学研究科 臨床統計学・疫学臨床統計学・疫学

S t b 4 2010September 4, 2010

臨床試験の４つの相（phase）臨床試験の４つの相（phase）

PhaseⅠ ・どういう治療法を開発するのかコンセプトが重要コンセプトが重要

・段階的に証明していく

PhaseⅡがん、AIDSなどの治療に対する認可 市

PhaseⅢ

療に対する認可 市販後臨新治療法（新薬）

の認可

臨床研

PhaseⅣ 究

ベイズ流アプローチの活用ベイズ流アプローチの活用

限られた症例数 多くの試験治療候補限られた症例数、多くの試験治療候補

よいものは早く次相へ（PIIIへ）

わるいものは早くSTOP!!わるいものは早くSTOP!!

Estey EH, Thall PF (2003)B DA (2006) N G ti Cli i l T i lBerry DA (2006) New Generation Clinical Trials Could Save Time And Money, Improve Patient Care

なぜ ベイズ流アプローチなぜ、ベイズ流アプローチ

最近の複雑な試験デザイン（アダプティブデザインなど）への要求

事前情報を試験デザインだけでなくデータ解析にも利用– 施設での治療経験の蓄積施設での治療経験の蓄積– 標準治療成績（ヒストリカルコントロール）との比較

単剤使用経験 併用試験に– 単剤使用経験→併用試験に

試験途中での‘柔軟’’細やか’な試験モニタリン試験途中での 柔軟 細やか な試験モニタリング

ベイズ統計に基づく方法ベイズ統計に基づく方法ベイズ統計に基づく方法ベイズ統計に基づく方法

事前情報 観察データ 事後分布＋

（prior） （data） （posterior）＋

55

ヒトはベイズ流に生きている？ヒトはベイズ流に生きている？ヒトはベイズ流に生きている？ヒトはベイズ流に生きている？

行動

子供・・・学習に基づきよりよい行動判断

過去の経験 学習・体験

行動判断

＋判断

年を取ると 今までの経験大（単なる頑固者?）

過去の 行動

年を取ると・・・今までの経験大（単なる頑固者?）

過去の経験

学習・体験

行動判断

＋

66

経験 判断

ベイズ流アプローチとはベイズ流アプローチとは、

調べたい興味のあるパラメ タを考える調べたい興味のあるパラメータを考える

– 例： 奏効率、DLT（dose limiting toxicity）発現確率g y– 試験開始（データ観測）前のパラメータに関する

知識・不確からしさを事前確率分布として表す知識 不確からしさを事前確率分布として表す

観察デ タを加えて 推定精度を高めていく観察データを加えて、推定精度を高めていく

– 事前分布を観察データで更新– 事前分布＋観察データ＝事後分布

1例データ観測ごとに試験モニタリング実施可能– 1例デ タ観測ごとに試験モニタリング実施可能

事前分布→事後分布：奏効率事前分布→事後分布：奏効率

20％（H0）以下である確率が低い場合PIIへ50％（H1）以上である確率が低い場合無効中止

事前分布 平均40％

奏効率奏効率奏効率奏効率奏効率

An elephant in the living roomAn elephant in the living roomA li i l i l i diA li i l i l i diA clinical trial in an uncommon diseaseA clinical trial in an uncommon disease

Low incidence Slow accrual

El#1

Low incidence Slow accrual

Conducting a clinical trial inConducting a clinical trial in such a disease often infeasible

In addition, if low mortality and morbidity

Impractical to achieve adequate power

Uncommon diseaseUncommon diseaseEx. Pediatric cancerEx. Pediatric cancer

Pediatric doctors often rely on evidence from adultPediatric doctors often rely on evidence from adult clinical trials.

It is natural to consider “borrowing strength” from previous or simultaneous adult studies.previous or simultaneous adult studies.

Clinical trial designs

Prior InformationDose-level(s)Sample size required

External datap q

Trial monitoring (Stop/go decision)(Stop/go decision)

Statistical plan

Ex. Pediatric phase I trial in Ex. Pediatric phase I trial in metastatic sarcomametastatic sarcoma

Patients with stage IV Ewing’s sarcoma rhabdomyosarcomastage IV Ewing s sarcoma, rhabdomyosarcomaage 1 – 30 yrs

Objective:Objective:to establish “pediatric dosage” of topotecan in combination with Cyclophosphamide (fixed dose)in combination with Cyclophosphamide (fixed dose)

and Melphalan (fixed dose)

Using prior information / knowledgeUsing prior information / knowledgePrior information:

Optimal dose in adults: 4 mg/m2/dayOptimal dose in adults: 4 mg/m /dayClinical trials in other cancers (ovarian cancer multiple myeloma )(ovarian cancer, multiple myeloma,…)

In the present study,Three dose levels of topotecan: 4.0, 3.5 and 3.0p ,# of patients: at most 20 (Pt accrual: >2 yrs)

What if more than three levels?What if more than three levels? Much more patients! Study design / statistical methodMuch longer time!! Continual reassessment method

A “Bayesian” approach

A phase II trial for sarcomaA phase II trial for sarcomaA phase II trial for sarcomaA phase II trial for sarcomaThall et al (2003) present a Bayesian study designThall et al. (2003) present a Bayesian study design

for a single-arm phase II trial to examine the efficacy of the targeted drug imatinib for sarcomaefficacy of the targeted drug imatinib for sarcoma with many subtypes.

Sarcoma is uncommon

The goal was to construct a design that allowed the efficacy of imatinib to be evaluatedthe efficacy of imatinib to be evaluated

in the multiple subtypes.

疾患サブタイプを考慮した疾患サブタイプを考慮したPIIPII試験試験疾患サブタイプを考慮した疾患サブタイプを考慮したPIIPII試験試験Imatinib (Gleevec) in sarcomasImatinib (Gleevec) in sarcomasImatinib (Gleevec) in sarcomasImatinib (Gleevec) in sarcomas

サブタイプ毎に試験を行えるほどサブタイプ毎に試験を行えるほど症例数が多くない症例数が多くない

Sarcoma subtypeSynovial sarcomaLeiomyosarcomaMalignant fibrous histiocytomaFibrosarcomaFibrosarcomaLiposarcomaEwing's sarcomaOsteosarcoma

相補的に効果を評価

Th ll PF t l (2003)

OsteosarcomaRhabdomyosarcomaPeripheral nerve sheath sarcomaA i Thall PF et al. (2003)Angiosarcoma

Single-arm phase II trial accounting for disease subtypesfor disease subtypes

Thall et al. (2003) StatMed

各々の疾患サブタイプで十分な症例集積が困難

複数サブタイプをまとめて評価複数サブタイプをまとめて評価

サブタイプ間で助け合い

→ Hierarchical Bayesian modelImatinib in sarcomas: 10 subtypesImatinib in sarcomas: 10 subtypes

1. Syn

2. Leio

3. Mahis

4. Fibr

5. Lipo

6. Ewi

7. Ost

8. Rhasar

9. Pershea

10. Annovial sarc

omyosarc

lignant fibstiocytoma

rosarcoma

osarcoma

ing’s sarc

teosarcom

abdomyorcoma

ripheral neath sarcom

ngiosarco

1515

coma

coma

brousa a a oma

ma ervema ma

Borrowing strength!!Borrowing strength!!Borrowing strength!!Borrowing strength!!

Hierarchical Bayesian modelHierarchical Bayesian model

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1. Synovia

. Leiomyo

3. Malignahistiocy

. Fibrosar

. Liposarc

. Ewing’s

. Osteosa

8. Rhabdosarcom

9. Periphesheath sa

0. Angiosl sarcoma

osarcoma

nt fibrousytoma

rcoma

coma

sarcoma

arcoma

myoa ral nervearcoma

sarcoma

a

ベイズ流デザイン vs. サブグループごとに実施するデザイプごとに実施するデザイン

タ ゲ ト（期待）奏効率をタ ゲ ト（期待）奏効率を3030ターゲット（期待）奏効率をターゲット（期待）奏効率を3030％％11サブグループ最大サブグループ最大3030例まで例まで11サブグル プ最大サブグル プ最大3030例まで例までPr(πk > 0.30 | data) < 0.005 → 症例エントリー中止

デザイデザイHierarchical Bayesian model (HBM)Hierarchical Bayesian model (HBM)でデザインでデザインサブタイプを通じて、全体のデータを解析して、各サブタイプサブタイプを通じて、全体のデータを解析して、各サブタイプ、 、、 、

での途中中止を検討での途中中止を検討

ConventionalConventionalにはには 11サブタイプでサブタイプで11試験 計試験 計1010試試ConventionalConventionalには、には、11サブタイプでサブタイプで11試験、計試験、計1010試試験を別々に実施験を別々に実施

サブタイプごとに、別々に、データ解析して途中中止を検討サブタイプごとに、別々に、データ解析して途中中止を検討

シミュレーションにより途中中止の判断の違いを検討

Conventional:Conventional:1つのサブタイプで8例時点で解析“1例”以上の有効例で継続（”0例”で中止）の判断“1例”以上の有効例で継続（”0例”で中止）の判断

サブタイプ1 2 3 4 5 6 7 8 9 10奏効率 0/8 0/8 0/8 1/8 1/8 2/8 2/8 2/8 2/8 2/8C St St St C t C t C t C t C t C t C tConv. Stop Stop Stop Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont.HBM Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont. Cont.

HBM：他の5つのサブタイプで2／8 2つのサブタイプで1／8他の5つのサブタイプで2／8、2つのサブタイプで1／8ならば、試験継続の判断

Borrowing strength (cont’d)Borrowing strength (cont’d)Borrowing strength (cont d)Borrowing strength (cont d)G / N d i iGo / No go decision

Conventional design

Hierarchical B i d ldesign

(サブグループで繰り返し)Bayesian model

0/80/5 1/4 3/7 2/8

0/80/5 1/4 3/7 2/8

3/9 2/8 1/8 2/4 1/5

中止? 継続!

Borrowing strength (cont’d)Borrowing strength (cont’d)Borrowing strength (cont d)Borrowing strength (cont d)全体での必要症例数全体での必要症例数

相対的に多くの患者数

Hierarchical Conventional design Bayesian modeldesign(サブグループで繰り返し)

効率的に実施!!

Bayesian approaches!!Bayesian approaches!!Bayesian approaches!!Bayesian approaches!!

臨床試験参加の症例数は限られており、その中で多くの

試験治療候補を評価しなければならない試験治療候補を評価しなければならな

新規化合物の臨床的な有効性と安全性を“早く”“効率的新規化合物の臨床的な有効性と安全性を“早く”“効率的

に”評価するための方法がますます必要にに”評価するための方法がますます必要にに 評価するための方法がますます必要にに 評価するための方法がますます必要に

B i hB i hBayesian approachBayesian approach

A pA p value: data from 12 patientsvalue: data from 12 patientsA pA p--value: data from 12 patientsvalue: data from 12 patients

Clinically NOT meaningful: response rate < 25%

4 responses12 ti t

Response rate = 33%12 patients

p

p-value = 0.36

NOT significant? Negative data?

Bayesian analysis of Bayesian analysis of response rateresponse rate

High posterior probability (Response rate > 0 25)High posterior probability (Response rate > 0.25)

Go to the next phase trial

Prior distribution

Response rate

Prior → PosteriorPrior → PosteriorResponse rateResponse rate

Posterior distribution

Posterior probability (Response rate > 0 25)

Prior + 1 / 3 pts

Posterior probability (Response rate > 0.25)= 60%

Response rate

Prior → PosteriorPrior → PosteriorResponse rateResponse rate

Posterior distributionPrior + 4 / 12 pts

P t i b bilit (R t 0 25)Posterior probability (Response rate > 0.25)= 80%

Response rate

がん臨床試験がん臨床試験Phase IPhase I、、Phase IIPhase IIの目的の目的

Phase I Phase IIPhase IIで用いる投与量レベルの決定

Phase IIIへの移行に値するか？量レ ルの決定

最大耐用量（MTD）と

値するか？

抗腫瘍効果の評価最大耐用量（MTD）と推奨用量（RD）の推定

抗腫瘍効果の評価

（安全性の確認）

Dose modificationもありうる

がんがんPhasePhase ⅠⅠ試験デザイン１試験デザイン１がんがんPhase Phase ⅠⅠ試験デザイン１試験デザイン１

ドポドポエンドポイントエンドポイント

安全性（安全性（safetysafety）／実施可能性（）／実施可能性（feasibilityfeasibility））安全性（安全性（sa e ysa e y）／実施可能性（）／実施可能性（ eas b yeas b y））例：第１コース中の例：第１コース中のsevere (grade 3 or 4) toxicitysevere (grade 3 or 4) toxicity

Dose limiting toxicityDose limiting toxicity（（DLTDLT）を定義）を定義Dose limiting toxicityDose limiting toxicity（（DLTDLT）を定義）を定義

投与 量 ベ 数投与 量 ベ 数投与用量レベル数投与用量レベル数

33～～12,1312,13程度程度,, 程度程度最少用量から開始し、用量を順次上げていく最少用量から開始し、用量を順次上げていく

どこまで上げられるか（容認できる毒性発現）どこまで上げられるか（容認できる毒性発現）

2727

どこまで上げられるか（容認できる毒性発現）どこまで上げられるか（容認できる毒性発現）

がんがんPhasePhase ⅠⅠ試験デザイン２試験デザイン２がんがんPhase Phase ⅠⅠ試験デザイン２試験デザイン２デザインデザインデザインデザイン

‘３‘３++３’コホート３’コホート新規治療法（新規抗癌剤など）の開発新規治療法（新規抗癌剤など）の開発新規治療法（新規抗癌剤など）の開発新規治療法（新規抗癌剤など）の開発

ベイズ統計に基づく方法ベイズ統計に基づく方法例：例：Continual reassessment methodContinual reassessment method（（CRMCRM））

事前情報（例：他癌腫での試験結果、単剤のデ事前情報（例：他癌腫での試験結果、単剤のデ事前情報（例 他癌腫での試験結果、単剤のデ事前情報（例 他癌腫での試験結果、単剤のデータ）がある場合有用なデザインータ）がある場合有用なデザイン

毒性評価毒性評価

世界共通の判定基準：世界共通の判定基準： CTCAECTCAE2828

世界共通の判定基準：世界共通の判定基準： CTCAECTCAE

‘3‘3＋＋3’3’ コホートデザインコホートデザイン33＋＋3 3 コホートデザインコホートデザイン3例中DLT発現3例中DLT発現

0例 用量レベルアップ0例

1例

用量レベルアップ

3例に追加投与DLT発現1例 3例に追加投与DLT発現

0例 用量レベルアップ0例

1例以上

用量レベルアップ

MTDを超えたとして1例以上 を超試験終了（（11レベル下をレベル下をRDRD））

2,3例 MTDを超えたとして終了（（11レベル下をレベル下をRDRD））

（（ 下を下を ））

‘3‘3＋＋3’3’コホートコホート 利点／欠点利点／欠点利点利点

33＋＋33 コホートコホート 利点／欠点利点／欠点利点利点

用量増減ルールがシンプル用量増減ルールがシンプル

事前の取り決めに従って実施事前の取り決めに従って実施

欠点欠点

直前の１つのコホート直前の１つのコホート33例に基づく判断例に基づく判断

試験結果が少数例デ タに大きく依存試験結果が少数例デ タに大きく依存試験結果が少数例データに大きく依存試験結果が少数例データに大きく依存

例：レベル１の例：レベル１の33例中例中22例例DLTDLT発現で試験終了発現で試験終了

30

Continual reassessment method Continual reassessment method

利点利点

(CRM)(CRM)利点利点

他癌腫試験や海外先行試験のデータを事前他癌腫試験や海外先行試験のデータを事前他癌腫試験や海外先行試験のデ タを事前他癌腫試験や海外先行試験のデ タを事前情報として、試験デザインおよびデータ解析情報として、試験デザインおよびデータ解析に活用に活用に活用に活用

11例ごと（～例ごと（～33例ごと）に解析例ごと）に解析

各解析時点 そ 時点ま に治療を受けた患各解析時点 そ 時点ま に治療を受けた患各解析時点、その時点までに治療を受けた患各解析時点、その時点までに治療を受けた患者の全観察データを使って用量毒性関係を者の全観察データを使って用量毒性関係を解析解析解析解析

““3+33+3コホート”に比べ、より多くの情報をもとにコホート”に比べ、より多くの情報をもとに

31

ホ ト に比 、より多くの情報をもとにホ ト に比 、より多くの情報をもとに解析解析

Continual reassessment method Continual reassessment method (C )(C )欠点欠点

(CRM)(CRM)欠点欠点

統計的なモデルを使用統計的なモデルを使用統計家の参画が必要統計家の参画が必要

試験デザインとデータ解析試験デザインとデータ解析試験デザインとデ タ解析試験デザインとデ タ解析

32

Continual reassessment method Continual reassessment method (C )(C )

欠点であると誤解されているが欠点であると誤解されているが(CRM)(CRM)

欠点であると誤解されて るが欠点であると誤解されて るが

「「CRMCRMは、“は、“33＋＋33”に比べて時間がかかり過ぎ”に比べて時間がかかり過ぎる」という話しがあるがる」という話しがあるがる」という話しがあるが、、、る」という話しがあるが、、、

““3+33+3”のシンプルなルール”のシンプルなルール→→単に早く試験が単に早く試験が終わっているだけ（不十分な情報で判断）終わっているだけ（不十分な情報で判断）

（“（“33＋＋3”3”の試験で、の試験で、 RDRDの推定精度をあげるの推定精度をあげるためため RDRD候補レベルで症例追加している候補レベルで症例追加しているため、ため、RDRD候補レベルで症例追加している候補レベルで症例追加しているケースが時折見かけられるが、、、）ケースが時折見かけられるが、、、）

33

最適用量探索に用いられるベイズ法最適用量探索に用いられるベイズ法CRMCRM

1) 事前情報をもとに用量‐毒性カーブを仮定

Pr(DLT)

1) 事前情報をもとに用量 毒性カ ブを仮定

2) ターゲットとするDLT発現率を設定

3) 毒性(非)発現に基づき用量‐毒性カーブを更新100% 4) 増量／変更なし／減量を判断

5) 望ましい用量域で治療を受ける患者数↑

33%

Dose levelL-1 L1 L2 L3 L40%

CRMCRMを用いた事例を用いた事例CRMCRMを用いた事例を用いた事例Saji S, et al. Oncology (2007) Morita S et al Drug Information Journal (2007)

CEX Phase ICEX Phase I 試験試験

Morita S, et al. Drug Information Journal (2007)

CEX Phase I CEX Phase I 試験試験

背景：すでに背景：すでにEORTCEORTCによってによってPIPI試験実施試験実施

目的：目的：

日本人手術不能・再発乳癌患者（日本人手術不能・再発乳癌患者（PS:0PS:0--11）を対象）を対象

として、として、CyclophosphamideCyclophosphamide（用量固定）、（用量固定）、

EpirubicinEpirubicin、、CapecitabineCapecitabine（（XelodaXeloda）の併用２コース）の併用２コース

におけるにおけるRDRDの推定の推定

35

におけるにおけるRDRDの推定の推定

なぜ日本でなぜ日本でCEXCEXののPhase IPhase Iを実施を実施??CCyclophosphamide, yclophosphamide, EEpirubicin, pirubicin, XXelodaeloda

Capecitabine (Xeloda) Capecitabine (Xeloda) 単剤で転移性乳がんに単剤で転移性乳がんにおいて高い効腫瘍活性おいて高い効腫瘍活性おいて高い効腫瘍活性おいて高い効腫瘍活性

A h t f th EORTCA h t f th EORTCの研究チの研究チA research team from the EORTCA research team from the EORTCの研究チーの研究チームがムが phase I phase I 用量探索試験を実施し用量探索試験を実施しCEXCEXののRDRD（（recommended doserecommended dose）を推定）を推定 (Bonnefoi, et al., (Bonnefoi, et al., 2003)2003)))

日本人患者においても日本人患者においてもCEXCEXを治療オプションにを治療オプションに日本人患者においても日本人患者においてもCEXCEXを治療オプションにを治療オプションに

なぜ日本人患者でなぜ日本人患者でCEXCEX Phase I?Phase I?なぜ日本人患者でなぜ日本人患者でCEX CEX Phase I?Phase I?

CaucasiansCaucasiansと日本人患者の間でと日本人患者の間でCEXCEXの認容の認容性（性（tolerabilitytolerability）に違いがあるかもしれない）に違いがあるかもしれない性（性（tolerabilitytolerability）に違いがあるかもしれない）に違いがあるかもしれない

The Japanese CEX phase I trialThe Japanese CEX phase I trialp pp pMorita et al.(2007) & Iwata et al.(2007)Morita et al.(2007) & Iwata et al.(2007)

この問いに答えるため、日本人患者におけるこの問いに答えるため、日本人患者におけるCEXCEXののphase Iphase I試験試験 ((JJ CEXCEX)) ををCRMCRMを用いて実施を用いて実施ののphase Iphase I試験試験 ((JJ--CEXCEX) ) ををCRMCRMを用いて実施を用いて実施（（Dec., 2003 Dec., 2003 -- Feb., 2006Feb., 2006））..

事前情報に基づいて試験デザイン (用量レベルの設定など)の検討設定など)の検討- EORTC CEX study (3+3 EORTC CEX study (3+3 コホートデザインコホートデザイン) ) - 他の併用療法（FEC、CAFなど）

Dose levels in the CEX studiesDose levels in the CEX studiesDose levels in the CEX studiesDose levels in the CEX studies

DDCPACPA EPIEPI CC

Japanese (5 levels)Japanese (5 levels)

CPACPA EPIEPI

EORTC (4 levels)EORTC (4 levels)

CC Dose Dose

LevelLevel

44

CPACPA(mg/m(mg/m22))

EPIEPI(mg/m(mg/m22))

100100

CapeCape(mg/m(mg/m22/day)/day)

18001800

DLTDLTCPACPA(mg/m(mg/m22))

EPIEPI(mg/m(mg/m22))

CapeCape(mg/m(mg/m22/day)/day)

44

3 3

22600600

100100

9090

9090

18001800

18001800

16571657

2/22/2

0/30/3600600 100100

25002500

210021002 2

11

0A0A

600600 9090

7575

6060

16571657

16571657

16571657

0/30/3

0/30/3

600600 10010018001800

15001500 0A0A

0B0B

6060

7575

16571657

12251225

0/30/315001500

: Recommended dose level : starting dose level

CEX Phase I CEX Phase I 試験試験--試験デザイン試験デザイン--

Recommended dose (RD)Recommended dose (RD)の定義の定義

タ ゲットとするタ ゲットとするDLTDLT発現確率を発現確率を33％ターゲットとするターゲットとするDLTDLT発現確率を発現確率を33％

用量増減ルール：CRM

事前情報：EORTC phase I trial, これまでの経験

→CRMを用いるモティベーション→CRMを用いるモティベ ション

コホートサイズ 第１コホート １例、以降 ３例

毒性評価毒性評価毒性評価毒性評価

CTCAE v3.0CTCAE v3.0

予定登録症例数： 21例

事前に設定した用量毒性カーブ事前に設定した用量毒性カーブ実線実線::平均、破線平均、破線9090％信頼区間％信頼区間

おそらく、RDはベ だ う

現率

レベル2 or 3だろう

T発現

ターゲットDLT発現率

DLT ターゲットDLT発現率

用量レベル0 1 2 3 4

用量レベル

DLTDLT発現と用量増減プロフィル発現と用量増減プロフィル

C: 600C: 600E: 75E: 75X: 1657X: 1657

Level 1Level 1(1(1例例))(1(1例例))

DLT1DLT1例例HFS(G3)HFS(G3)HFS(G3)HFS(G3)

事前情報＋事前情報＋DLT1DLT1例（例（level1level1））事前情報＋事前情報＋DLT1DLT1例（例（level1level1））

第2コホートはレベル0にダウンレベル0にダウン

現率

T発現

DLT

用量レベル0 1 2 3 4

用量レベル

DLTDLT発現と用量増減プロフィル発現と用量増減プロフィル

C: 600C: 600 C: 600C: 600 C: 600C: 600 C: 600C: 600 C: 600C: 600E: 75E: 75X: 1657X: 1657

E: 75E: 75X: 1255X: 1255

E: 75 E: 75 X: 1657X: 1657

E: 90E: 90X: 1657X: 1657

E: 90E: 90X: 1800X: 1800

Level 3Level 3((6例))

Level 2Level 2

((6例))DLT2DLT2例例

食欲不振（食欲不振（G3G3））Level 1Level 1

(1(1例例))Level 1Level 1

(3(3例例))

(3(3例例))DLTDLTなしなし

食欲不振（食欲不振（G3G3））粘膜炎（粘膜炎（G3G3））

(1(1例例))DLT1DLT1例例

HFS(G3)HFS(G3)Level Level --1B1B

(3(3例例))

(3(3例例))DLTDLTなしなし

HFS(G3)HFS(G3) (3(3例例))DLTDLTなしなし

最終解析最終解析事前情報＋事前情報＋1616例例

現率

T発現

DLT

RD用量レベル

0 1 2 3 4

用量レベル

Recommended doseRecommended doseRecommended doseRecommended dose

L l 3L l 3を次に続くを次に続く h IIh II RDRDLevel 3Level 3を次に続くを次に続くphase IIphase IIののRDRD

有効性評価も加え臨床的に判断有効性評価も加え臨床的に判断

Phase IIPhase IIに移行して、安全性を引き続き調べる、とに移行して、安全性を引き続き調べる、とPhase IIPhase IIに移行して、安全性を引き続き調べる、とに移行して、安全性を引き続き調べる、という決定いう決定

臨床家と統計家との密接なチームワーク臨床家と統計家との密接なチームワーク

相乗効果：臨床家の知識・経験をよりよい試験デザ相乗効果：臨床家の知識・経験をよりよい試験デザ相乗効果 臨床家の知識 経験をよりよい試験デザ相乗効果 臨床家の知識 経験をよりよい試験デザイン構築にイン構築に

臨床家のニーズに対応した臨床家のニーズに対応したPhase IPhase Iデザインデザイン

•• サブグループ別に最適用量の推定サブグループ別に最適用量の推定例 重 前治療グ プ例 重 前治療グ プ 軽 前治療グ プ軽 前治療グ プ–– 例：重い前治療グループ／例：重い前治療グループ／ 軽い前治療グループ軽い前治療グループ

–– 観察された観察されたDLTDLT発現／非発現の情報をサブグ発現／非発現の情報をサブグ観察され観察され 発現 非発現 情報をサ グ発現 非発現 情報をサ グループ間で共有ループ間で共有

RDRD ＜＜RDRD の仮定の仮定–– RDRD重い前治療グループ重い前治療グループ＜＜RDRD軽い前治療グループ軽い前治療グループの仮定の仮定11）） 「重い前治療」グループから開始「重い前治療」グループから開始２）２） レベルアップ（例：レベルアップ（例：22レベル）＋レベル）＋DLTDLT発現なし発現なし→→そこから「軽い前治療」グループ開始そこから「軽い前治療」グループ開始

4747

→→そこから「軽い前治療」グループ開始そこから「軽い前治療」グループ開始

22つのサブタイプ別につのサブタイプ別にRDRDの推定の推定22つのサブタイプ別につのサブタイプ別にRDRDの推定の推定

4848

O’Quigley and Paoletti (2003)

臨床家のニーズに対応した臨床家のニーズに対応したPhase IIPhase IIデザインデザイン

無効なら試験途中で無効なら試験途中でSTOPSTOPしたいしたい→→SimonSimon法などの法などの22段階デザイン段階デザイン→→SimonSimon法などの法などの22段階デザイン段階デザイン→→でもストッピングルールが現実的でないでもストッピングルールが現実的でない

施設内ヒストリカルコントロールと明示的に比較施設内ヒストリカルコントロールと明示的に比較

してしてPhase IIPhase IIを行いたいを行いたいしてしてPhase IIPhase IIを行いたいを行いたい→→ 施設内ヒストリカルデータを対照群とする施設内ヒストリカルデータを対照群とするPIIPIIデザインデザイン

（紹介する事例は多群の（紹介する事例は多群のrandomized PIIrandomized PII、、11群でも群でもOKOK））

対象疾患の対象疾患の btbt をを11つの試験で評価したいつの試験で評価したい4949

対象疾患の対象疾患のsubtypessubtypesをを11つの試験で評価したいつの試験で評価したい

AML患者対象のベイジアンPII試験Estey and Thall (2003)

エンドポイントはCR( l i i )エンドポイントはCR(complete remission) rateMDACCのヒストリカルCR rateデータ（49%: 291/591）

Standard vs.1) Liposomal daunorubicin (LD) + ara-C (A)2) LD + Topotecan (T)2) LD + Topotecan (T)3) LDA + thalidomide (Thal)4) LDT + Thal

標準治療 vs. 試験治療Estey and Thall (2003)

試験治療群(LDA) 18／40試験治療群(LDA)：18／40標準治療より20%、10%以上優る事後確率は各々

0.001、0.039

Standard

LDA

臨床家のニーズに対応した臨床家のニーズに対応したPhase IPhase I／／IIIIデザインデザイン

十分な使用経験のある抗癌剤と 単剤での十分な使用経験のある抗癌剤と 単剤でのPIPI十分な使用経験のある抗癌剤と、単剤での十分な使用経験のある抗癌剤と、単剤でのPIPIを終了している分子標的薬の併用療法を終了している分子標的薬の併用療法

低い用量からの低い用量からのPI → PIIPI → PII？？事前の情報から事前の情報から事前の情報から事前の情報から

毒性に関して抗癌剤との相互作用なし毒性に関して抗癌剤との相互作用なし

分子標的薬の分子標的薬のDLTDLT発現とても低い発現とても低い分子標的薬の分子標的薬のDLTDLT発現とても低い発現とても低いを想定できるならを想定できるなら

F ll dF ll d 組合わせを開始用量 ベ とし組合わせを開始用量 ベ とし PIPIFull doseFull doseの組合わせを開始用量レベルとしての組合わせを開始用量レベルとしてPIPI低い用量レベルをバックアップとして設定低い用量レベルをバックアップとして設定

5252レベル変更なしなら、レベル変更なしなら、PIPI部分の全症例を部分の全症例をPIIPIIの有の有効性評価に組入れ効性評価に組入れ

Phase IPhase I で安全性を確認で安全性を確認Phase I Phase I で安全性を確認で安全性を確認

L l 0 f ll d Ph IILevel 0: full dose

L l 1

Phase II

Level -1

L l 2Phase II

Level -2

問題がある場合にはレベルダウン問題がある場合にはレベルダウン

5353

S1/T bS1/T b併用併用S1/TrastuzumabS1/Trastuzumab併用併用Phase I/IIPhase I/II 試験試験Phase I/II Phase I/II 試験試験試験デザイン試験デザイン試験デザイン試験デザイン

進行再発乳癌、進行再発乳癌、HER2HER2過剰発現患者過剰発現患者

S1/T t bS1/T t b試験デザイン試験デザインS1/TrastuzumabS1/Trastuzumab試験デザイン試験デザインPhase I/IIPhase I/IIデザインデザイン

PIPI：安全性（ベイズ流アプローチ）：安全性（ベイズ流アプローチ）PIPI：安全性（ イズ流アプロ チ）：安全性（ イズ流アプロ チ）PIIPII：効果の推定＋安全性の確認：効果の推定＋安全性の確認

t t bt t b固定用量固定用量 S1S1のの33レベルレベルtrastuzumabtrastuzumab固定用量固定用量+ S1+ S1のの33レベルレベルS1: 80mg/mS1: 80mg/m22を開始用量レベルを開始用量レベルgg を開始用量を開始用量

安全性面で問題があればレベルダウン安全性面で問題があればレベルダウン

問題なければ そのまま問題なければ そのままPIIPIIに移行に移行問題なければ、そのまま問題なければ、そのままPIIPIIに移行に移行PIPIにエントリーの症例も併せて効果の解析にエントリーの症例も併せて効果の解析

治療計画治療計画治療計画治療計画１コース（42日間）ス（ 日間）

day 29 day 36

休薬

day 1 day 8 day 15 day 22

TS-1 80mg/m2 day 1-28

↓：Trastuzumab 2mg/kg(初回投与時は 4mg/kg) day 1, 8, 15, 22, 29, 36

BSABSA（ｍ（ｍ２２））１日投与量１日投与量（テガフール（テガフール

Level 1Level -1

BSABSA（ｍ（ｍ ）） （テガフ ル（テガフ ルmg/bodymg/body））

1.251.25未満未満 8080

1 251 25以上以上

BSABSA（ｍ（ｍ２２））１日投与量１日投与量（テガフール（テガフールmg/bodymg/body））

BSABSA（ｍ（ｍ２２））１日投与量１日投与量（テガフール（テガフール

Level -2

1.251.25以上～以上～1.51.5未満未満 100100

1.51.5以上以上 120120

1.251.25未満未満 5050

1.251.25以上～以上～1.51.5未満未満 8080

BSABSA（ｍ（ｍ ）） （テガフ ル（テガフ ルmg/bodymg/body））

1.251.25未満未満 中止中止

1 251 25以上以上1.51.5以上以上 100100

1.251.25以上～以上～1.51.5未満未満 5050

1.51.5以上以上 8080

Ph IPh I 1212例例Phase IPhase I：： 1212例例33例ごとに例ごとにDLTDLT発現確率を調べる発現確率を調べる33例ごとに例ごとにDLTDLT発現確率を調べる発現確率を調べるベイズ統計を利用ベイズ統計を利用

閾値閾値DLTDLT発現確率を発現確率を20%20%

Phase IIPhase II：： 3838例例（レベルダウン無しなら（レベルダウン無しならＰＩのＰＩの1212例も加えて）例も加えて）ＰＩのＰＩの1212例も加えて）例も加えて）

抗腫瘍効果抗腫瘍効果閾値奏効率：閾値奏効率：30%30%、、期待奏効率：期待奏効率：50%50%

安全性 生存期間 無増悪生存期間安全性 生存期間 無増悪生存期間 CBRCBR安全性、生存期間、無増悪生存期間、安全性、生存期間、無増悪生存期間、CBRCBR（（Clinical benefit rateClinical benefit rate）、）、QOLQOL

Proof of the conceptProof of the conceptProof of the conceptProof of the concept

0.4率 Reject

現確

率

0.2

LT発

現

Accept

DL

0 0 0 3 0 5 1 00.0 0.0 0.3 0.5 1.0

奏効率

Phase IPhase I：決定手順：決定手順Phase IPhase I：決定手順：決定手順

n = 6n = 3 n = 12

44

3

2 TOP

STOP

Dose deescalation

3

2STOP

現例

数

2

1

0

ST Dose-deescalation

Next cohort

2

1 Next cohort

DLT

発現 DLT2例以

下でPIIへ

奏効例数

0 1 2 3 4 5 6

0

0 1 2 30D

奏効例数 奏効例数奏効例数

引き続き引き続きPhaseIIPhaseIIでも安全性をでも安全性を引 続引 続 も安 性をも安 性をウォッチングウォッチング

DLT発現例数10

9

DLT発現例数

9

8

7

独立データモニタリング委員会の開催

6

5

4

3

2

1

0

12 21 380

# of patients (N)

Two things came to our rescuegWinBUGS http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/

ベイズ計算を実行 きるプ シジSAS 9.2 にベイズ計算を実行できるプロシジャGENMOD, LIFEREG, PHREGGENMOD, LIFEREG, PHREG

まとめまとめ

試験デザインにあわせるのではなく、

臨床的に“何 を証明したいか？”（試験目的）臨床的に 何 を証明したいか？ （試験目的）

をじっくり検討することが重要

これからは試験デザインを目的にあわせてこれからは試験デザインを目的にあわせて

開発する必要がでてくる

データ解析方法の発展も必要に！デ タ解析方法の発展も必要に！