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PharmacocinétiquePharmacocinétique
Lundi 24 Septembre 2012Lundi 24 Septembre 2012
Dr. Fabien DESPAS
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue2
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue3
1. Définitions : Pharmacocinétique
• Etymologie :– Pharmaco- :
• Vient du grec φαρμάκων [pharmakon]: à la fois le poison et le remède
– -cinétique : • force vive
4
• Etude du devenir du principe actif (PA) dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination :– Absorption– Distribution– Métabolisation– Excrétion
Phases A, D, M et E coexistent dans le temps
} Elimination
1. Définitions
• Le sang : – Volume sanguin total ≈ 5 L.– Volume plasmatique total ≈ 3 L.
5
1. Définitions
• Le sang
6
1. Définitions
• Le système cardiovasculaire
MédicamentM
M M
M
7
M
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue8
2.a. ABSORPTION
• Absorption se défini comme quantité
de médicament atteignant
la circulation systémique
• Cas de l’absorption de la voie I.V. :– Immédiate – Totale
• Ex. si 10 mg d’un médicament administré par voie I.V. :– Durée absorption = durée de l’administration– Quantité dans circulation systémique = 10 mg de M administré
MédicamentM
M M
M
9
2.b. DISTRIBUTION
• Diffusion du Principe Actif (PA) du secteur vasculaire vers les tissus de l’organisme, dont le tissu cible
• Pouvoir de diffusion différent suivant propriétés physico-chimiques du PA– Administration I.V. : 10 mg de médicament X
– Administration I.V. : 10 mg de médicament M
• Détermination paramètre pharmacocinétique à l’état d’équilibre – Volume (apparent) de distribution Vd
• Volume fictif quantifiant pouvoir de diffusion du PA
• Mesurer à partir de prélèvements sanguins10
2.b. DISTRIBUTION
• Définition :– Volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de PA
(mg) pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin (mg/L)
11
Vd (Litre)=Qtté médicament dans organisme (mg)
Conc. plasmatique (mg/L)
Dose 10 mg X
Mesure concentration M: 0,333mg/L(=1mg/3L)
V apparent ?? L
12Seule 1 molécule/10 reste dans compartiment vasculaire
Paroi Vasculaire poreuse à M
Paroi vasculaire hermétique à X
Mesure concentration X: 3,33 mg/L(=10 mg/3L)
Volume apparent 3 L
Dose 10 mg M
2.b. DISTRIBUTION
• Détermination du Vd :– 1° Administration I.V. d’une dose (x mg) de médicament
– 2° Prélèvement sanguin fin phase de distribution (T5-10min)
– 3° Mesure de la concentration en médicament (y mg/l)– 4° Calcul d’un volume apparent de distribution
y mg 1 litre
x mg Vd litres
0,333 mg 1 litre10mg Vd litres
Vd= (10x1) / 0,333= 30 Litres
13
Vd
2.b. DISTRIBUTION
• Estime pouvoir de diffusion extravasculaire du PA :– Vd1 = Vol. plasmatique ≈ 0,04 L/kg, soit environ 3 L pour 70 kg
– Vd2 = vol. extra-cell. ≈ 0,2 L/kg, soit 14 L pour 70 kg
– Vd3 = vol. eau totale ≈ 0,6 L/kg, soit 42 L pour 70 kg
– Vd4 ≈ Vol. non anatomique ≈ 20 L/kg, soit 1500 L pour 70 kg
• Chez sujet normal, valeur propre au médicament (propriétés physico-chimique)
• N’est pas influencée par voie d’administration
14
2.c. METABOLISATION
• Transformation des Xénobiotiques (dont médicaments) par des complexes enzymatiques– Phase I
• Cytochromes P450
• Monoamine oxidase
• Alcohol dehydrogenase
• Aldehyde dehydrogenase
• Dopamine B-hydroxylase
– Phase II• N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2)
• Thiopurine methyltransferase (TPMT)
• Sulfotransferase (Sult1A1)
• UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
Foie
15
2.c. METABOLISATION
• Super-famille des Cytochromes P450 :– 17 familles– 57 isoformes identifiées dans le génome humain
Classification : CYP 2 C 9
famille>40% séquence-
homologue
isoenzyme
*1
allele
sous-famille>55% séquence-
homologue 16
2.c. METABOLISATION
17
Forme administrée
Forme(s) dans lecompartiment central
exemples
S S pénicilline G, lithium
S S M barbituriques
S S M Benzodiazépines, codéine
S S M M2 Clopidogrel (pro-médicament)
S S M1 tox M2 paracétamol
forme active forme inactive forme toxique
2.d. EXCRETION
• Excrétion PA et/ou métabolites en dehors de l’organisme :– Rein : excrétion urinaire (urine) – Foie : excrétion hépatique (bile)– Poumons : air exhalé – Peau : sudation– Glande mammaire (lait)– Phanères– ….
• Clairance : coefficient d’épuration plasmatique (volume virtuel de plasma artériel totalement débarrassé d’une substance donnée par unité de temps)– Clairance totale = Cl rénale + Cl hépatique– Clairance rénale normale = 60-90 mL/min
18
2.e. Quantification de l’ELIMINATION
19
• Etude de la disparition du PA de l’organisme Elimination = Métabolisation + Excrétion
19
METHODOLOGIE (Phase I, II) :
1° Injection dose (x mg) médicament I.V.2° Prélèvement sanguin 5min (t0)3° Prélèvement sanguin 10min (t1)4° Prélèvement sanguin 15min (t2)5° Prélèvement sanguin 20min (t3)6° Prélèvement sanguin 25min (t4)
L’ évolution des concentrations plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle
• Demi-vie (t½) d’élimination = temps nécessaire (sec, min, heures ou jours) pour que concentration plasmatique en principe actif (PA) diminue de moitié
20
Les propriétés de la courbe exponentielle permettent une transformation semi-logarithmique
C(t) = C0 e –ke(t) ; ke = ln2 / t ½
Pente = ke
2.e. Quantification de l’ELIMINATION
• 7 demi-vies sont nécessaires à l’élimination de 99% de la dose absorbée
• Durée d’exposition d’un médicament :– Durée de traitement + 7 demi-vies
21
t fraction éliminéet=t1/2 50%t=2t1/2 75%t=3t1/2 87%t=4t1/2 94%t=5t1/2 97%t=6t1/2 98%t=7t1/2 99%t=8t1/2 99,6%t=9t1/2 99,8%
….. …...
t=∞ 100%
2.e. Quantification de l’ELIMINATION
• Exemples de t ½ de médicaments :– Paracétamol : t ½ = 2 heures
– Amlodipine : t ½ = 40 heures
– Amiodarone : t ½ = de 20 à 100 jours
• La t½ est fonction des propriétés physico-chimique du PA
• N’est pas influencée par voie d’administration (n.b.: cas particuliers libérations prolongées)
22
Posologie 0,5 à 1g jusqu’à 4 f/j5 mg 1 f/j200 mg tous les 2 j
2.e. Quantification de l’ELIMINATION
• Effets des pathologies sur t ½ :– Pour un médicament à excrétion rénale prédominante:
• Si patient insuffisant rénal (clairance rénal du patient <60 mL/min) :– Augmentation t ½ du médicament chez ce patient
– Pour un médicament à élimination hépatique prédominante :• Si patient insuffisant hépatique (cirrhose, hépatite…) :
– Augmentation t ½ du médicament chez ce patient
Adaptation posologique (cf RCP)
Choix autre médicament élimination différente
23
Ex : Diazepam (Valium®) : t½ = 20 heures à 20 ans, 80 heures à 80 ans
- Métabolisation hépatique ET excrétion rénale
2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½
• Polymorphisme génétique :– CYP450 sont des protéines, donc codés par des gènes :
• Ex.
– CYP2D6 :
» Statuts de métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapide
(ex. Codéine)
– CYP2C19 :
» Allèle actif : CYP2C19*1
» Allèle inactif : CYP2C19*2 (inéfficacité promédicament clopidogrel)
• Effets des interactions médicamenteuses sur t ½ :– Si compétition voies d’élimination (métabolisation et/ou excrétion):
– Augmentation t ½ chez ce patient
Adaptation posologique (cf RCP)
Choix autre médicament élimination différente 24
2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½
2.f. Pharmacocinétique voie I.V.
• Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E.– ABSORPTION Immédiate et Totale
– DISTRIBUTION Vd– METABOLISATION
– EXCRETION
25
} ELIMINATION t½
Administration par voie IV
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps
Co
nce
ntr
atio
n s
ang
uin
e
(Distribution)Elimination
Concentrationµg/ml
Heures
Métabolisation + Excrétion= ELIMINATION
Distribution
Administration Voie IV
26
Absorption : immédiate et totale
2.f. Pharmacocinétique voie I.V.
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue27
• Voie orale proprement dite : – considérée qu’une fois le médicament dégluti
• Libération PA dans la lumière du tube digestif
• PA doit franchir la barrière intestinale :– Gradient de pH (possibilité dégradation PA)– Intestin grêle : grande surface d’échange
28
3.a. Voie orale : ABSORPTION
• Système veine porte : – Connexion tube digestif au foie– Premier passage hépatique OBLIGATOIRE
• Possibilité métabolisation au niveau hépatique :– Effet de premier passage hépatique
• Seule fraction dose administrée atteint la circulation systémique
• Absorption voie orale :– Non immédiate– Potentiellement partielle
29
3.a. Voie orale : ABSORPTION
Administration par voie extravasculaire
Temps
Con
cent
ratio
n sa
ngui
ne
Absorption +++Elimination +
Absorption +Elimination +++
Concentrationµg/ml
Heures
Absorption
Distribution
Métabolisation + Excrétion
30
CmaxTmax
3.b. Pharmacocinétique voie orale
Tmax quantifie délais d’action PA
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue31
• Biodisponibilité :
– Voie IV absorption immédiate et totale :• Biodisponibilité : 100%
– Voie orale absorption non immédiate et potentiellement partielle.
• Biodisponibilité de 0 à 100%
– Biodisponibilité : rapport des aires sous la courbe :
ASC vo
ASC iv
32
Biodisponibilité (%) =
4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations
IV Per os
Vd identique
T1/2 identique
Biodisponibilité 100% 0 à 100%
Cmax - g/l
Tmax - Min, h, jour
33
4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue34
5. Barrière hémato-encéphalique
• Barrière anatomique filtrant le passage des substances contenus dans le secteur vasculaire vers le liquide extracellulaire de la substance grise
• Principalement assurée par des cellules de la névroglie, notamment les astrocytes, par des expansions entourant les différents vaisseaux sanguins.
35
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue36
6. Administration en doses répétées
• Généralement administration des médicaments de manière répétée (plusieurs jours ou traitement chronique)
• L’étude des paramètres pharmacocinétiques (Phase I, II) permet d’établir la posologie appropriée :– Dose : D pour une voie d’administration donnée (µg, mg, g)– Intervalle d’administration (temps entre deux : ح
administrations d’une dose D)
37
6.a. Administration en doses répétées sans cumul de dose
• Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante ( 7< ح t½)– Profil de pic successif d’administration aiguë
Concentration toxique
Concentration min efficace
Fenêtre thérapeutique
38
6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose
• Lorsque la prise intervient avant l’élimination totale de la dose précédente ( 7> ح t½)
– Accumulation jusqu’à équilibre : Cmoy, eq
Concentration toxique
Concentration min efficace
Fenêtre thérapeutique
39
• Notion d’état d’équilibre :– Calcul de ح pour atteindre Cmoy, eq en 5 t ½
• Pour t½ longues, possibilité administration dose de charge pour atteinte rapide Cmoy, eq
Voie orale
Voie i.v.40
6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose
Plan du cours Pharmacocinétique
– 1. Définitions– 2. Voie I.V.
• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.
– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale
– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées
• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose
– 7 administration en perfusion continue41
• Model théorique :
– Si médicament non éliminé (t½ = ∞),• Relation linéaire entre vitesse de perfusion et concentration plasmatique
temps
Co
nce
ntr
atio
n p
lasm
atiq
ue
42
7.a. Administration en perfusion continue
temps
Co
nce
ntr
atio
n p
lasm
atiq
ue
Qp = Qe5 x t1/2
Cmoy, eq
• Cmoy, eq est déterminée par débit de perfusion,
Etat d’équilibre où Qp = Qe (débit)
• Cmoy, eq atteinte en 5 t½ 43
Cmoy, eq2
7.a. Administration en perfusion continue
• Administration dose de charge (Vd et Cmoy, eq)
• Puis administration perfusion d’entretien, – état d’équilibre où Qp = Qe
temps
Co
nce
ntr
atio
n p
lasm
atiq
ue
Dose de charge +Perfusion continue
Cmoy, eq
Médicaments t½ longues
44
7.b. Administration dose de charge puis perfusion continue
CONCLUSION
• Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E.– ABSORPTION– DISTRIBUTION– METABOLISME– EXCRETION
• Cmax, Tmax• Biodisponibilitè.• Effet de premier passage hépatique (système porte)• Barrière hémato-encéphalique (BHE)• Administration en perfusion continue • Dose de charge
45
} t1/2 : demi-vie
Vd
Merci de votre attention
46