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Pharmacocinétique des Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Hôpital Saint-Antoine - PARIS
Département d'Anesthésie - Réanimation
Dr M. BEAUSSIER - Pr A. LIENHART
Constante de temps (αααα)
8
2αααα = = =4 min
V
Q.
En unités concordantes c'est le rapport
Volume de la capacité (V)
Débit vecteur (Q). s ’exprime en minutes
Capacité :V = 8 l
J CC0
Débit vecteur : Q = 2 l/min.
C0
Constante de temps (αααα)
C
C0
(%)
Temps (min)
10095
86,5
63,2
50
0
C = C0 (1- e )- t / αααα
3αααααααα 2αααα
0 2 4 6 8 10 12 14
Pharmacocinétique des agents par inhalation
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Trois étapes
Etape pulmonaire
Capacité = CRF
J
Débit vecteur = VA
.
αααα = CRF / VA
.
Calv = Cinsp (1- e )- t / αααα
Cinsp Calv
Conséquences
L’équilibre s’accélère (α α α α ) si :
. Ventilation augmentée
. avec CRF stable
Pharmacocinétique des agents par inhalation
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Trois étapes
Etape circulatoire
La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole =
(QT - Qsh ) x DAV
ou (QT - Qsh ) x (FA - Fv) λλλλs
. .
. .
λλλλs = coefficient de solubilité dans le sang
Conséquences
. Si Q la concentration alvéolaire
. DAV est au maximun égal à λλλλs
.
Solubilité des Agents Anesthésiques dans le sang
λλλλ
N 0 0,47
Isoflurane 1,43
Enflurane 1,78
Halothane 2,4
Méthoxyflurane 13
S
2
Sévoflurane 0,69
Desflurane 0,42
Pharmacocinétique des agents par inhalation
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Trois étapes
Etape tissulaire
J
Débit vecteur = Qtis . λλλλs Capacité = V tis . λλλλtis
.
αααα = V tis . λλλλtis / Qtis . λλλλs
.
Fa Fv
(V tis / Qtis) x (λλλλtis / λλλλs).
Individu Agent
Etape Tissulaire
Rapports Vtis / Qtis (d'après Mapleson)
Dénomination Volume Débit V / Q
(l) (l.min ) (min)
V / Q < 5 min TRV 6 4 1,5
V / Q < 60 min TM 34 1,2 28
TG 12 0,3 47
V / Q > 60 min TPV 11 0,07 160
-1
.
.
.
.
.
Solubilité des agents halogénés dans les tissus
Sang 0,42 0,68 1,46 2,54
DESF SEVO ISOF HALO
Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9
Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8
Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4
Graisse 27 48 45 51
d ’après Yasuda et Eger
Les constantes de temps de l ’isoflurane
Entrée pulmonaire
Sortie tissulaire TRV
muscle
TG
0,25 min
3,6 min
2 heures
1,5 jours
αααα
Faible solubilité dans le sang
F del ~ F insp ~ F alv ~ F TRV
Contrôle précis de la profondeur d’anesthésie avec la F délivrée
Faible solubilité dans les tissus
Absence d’accumulation en cas d ’administration prolongée
Concentrations résiduelles = 0
Pharmacocinétique des agents par inhalation
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Les trois étapes sont simultanées
Description de la pharmacocinétique des AAI
Analogie hydraulique
d'après Mapleson
Agent peu soluble
CRF
TRV
TG
TPV
Agent soluble
VA . FI
Qtis . λλλλs
.
.
Vtis . λλλλtis
FE
Ftis
GAS MAN® Anesthesia simulator htttp://www.gasmanweb.com
GAS MAN® Anesthesia simulator htttp://www.gasmanweb.com
% S
atu
rati
on
co
mp
lète
à37 °
C
0 1 h 2 h
0
100 AlvéoleArtère
Sang veineux mêlé
Compartiment musculaire
Compartimentgraisseux
Cinétique des agents halogénés
Concentrations résiduelles après anesthésie longue
F alv / MAC
desflurane
isoflurane
GAS MAN® Anesthesia simulator
htttp://www.gasmanweb.com
F muscle / MAC
Anesthésie par inhalation
Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la concentration cérébrale d'anesthésique est connue
car
. La technique fixe une concentration
. La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire
Pharmacocinétique des AAI
Description
d'après Carpenter, Yasuda, Jones
Description
1209060300
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Temps (min)
FA/FI
Desflurane
Isoflurane
Enflurane
Halothane
Méthoxyflurane
N2O
Sévoflurane
Uptake du N20
800
400
200
100
50
0 10 20 30 40 50 min
ml / min
d'après Severinghaus 1954
Effets concentration / effet second gaz
80%
19%
1%
1,7%
captation N2O
31,7%
66,7%inspiration
80% N2O19% O2
1% AAH
1,4%
N2O
O2
AAH
72%
26,6%
explication
Effet concentrationdémonstration
1,0
patients intubés / ventilés - hémodynamique stable
0,7
0,8
0,9
0 10 20
FA/FI
Taheri. Anesth Analg 1999
min
5% N2O (V = 24 ml à 5 min)
65% N2O (V = 345ml à 5 min)
Effet second gaz démonstration
1,0
patients intubés / ventilés - hémodynamique stable
0,7
0,8
0,9
0 10 20
FA/FI
Taheri. Anesth Analg 1999
min
4% desflurane + 65% N2O
4% desflurane + 5% N2O
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Pharmacocinétique des agents halogénés
INFLUENCE du CIRCUIT
Entrée du circuit = Vcir / Vgf
.
Sortie du circuit = Vcir / VA
.
C ’est une constantes de temps supplémentaire
Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée
121086420
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1c
on
ce
ntr
ati
on
in
sp
irée
(vo
l%)
ap
rès
30
min
débit de gaz frais ( l / min )
VE = 6 l / min
Fgf = 1 vol%
FA / FI = 0,68
.
..FI = 1/2 de Fgf pour Vgf = VE / 5
ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min
FI = 3/4 de Fgf pour Vgf = 0,6 x VE
ici pour 3,6 l / min
. .
isoflurane
Evolution du rapport FA / FI selon le DGF utilisé
Rapport FA / FI
Rapport VE / Vgf
. .
0
4
6
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
Rap
po
rt F
gf / F
I
1
2
3
5
7
Ouvert Fermé
Halothane
Isoflurane
Desflurane
Méthoxyflurane
Pharmacocinétique des agents halogénés
Le Réveil
Pharmacocinétique au réveil
Effet de la durée de l’anesthésie en fonction de l’agent utilisé
100
0
50
0
240120
60
3015
minutes d’anesthésie
Temps en minutes
0 40 80 120 0 40 80 120
100
50
100
50
0
0 40 80 120
N2O
λλλλ = 0,47
Halothane
λλλλ = 2,3
Méthoxyflurane
λλλλ = 13
FA
FA0
(%)
d’après Eger
8
Cinétique d’élimination des agents halogénés
1
0.1
0.01
FA/FA0
0 10 20 30 40 50 60 min
isoflurane
sévoflurane
desflurane
(10)
(1,25)
(1,02)
Demi-vie contextuelle des halogénés
d’après Bailey JM. Anesth Analg 1997
100
50
0100
50
0100
50
0
min
100 200 300 400min
50 %
80 %
90 %
min
minmin
min
desflurane
sévoflurane
isoflurane
durée administration
MAC awake / MAC chez l’homme
molécule MAC awake MAC awake/MAC
protoxyde d’azote 68% 0.64
halotane 0.41% 0.55
isoflurane 0.49% 0.38
desflurane 2.5% 0.34
sevoflurane 0.62% 0.34
propofol 2.69 µg/ml 0.19
Influence de la concentration délivrée sur la vitesse de réveil
0,5 1 1,5 CAM
0
10
20
30
40
50
60
Délai de réveil après 2h d ’anesthésie (min)
isoflurane
sévoflurane
desflurane
Eger EI. Anesth Analg 1987
Pharmacocinétique des agents halogénés
Le métabolisme ?
il n’affecte pas la vitesse de réveil
Pharmacocinétique des agents halogénés
Isoflurane
Enflurane
Halothane
Méthoxyflurane
0,2
2,4
15-20
75
d'après Eger 1994
Desflurane 0,02
Sévoflurane 3,0
Pourcentage métabolisé (%)
Quelques éléments de pharmacodynamique
Puissance de AAH
MAC = Minimum Alveolar Concentration
MAC95 = 1,2 MACMAC awake = 0,3 MAC
concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision
isoflurane
desflurane
sévoflurane
halothane
6 %
en O2 pur chez un adulte jeune
1,2 %
2,0 %
0,75 %
liée à la liposolubilité
Effets cardiovasculaires des AAH
0
+10%
-20%
-30%
-40%
-10%
HALOTHANE 1%
ISOFLURANE 1,2%
PAM FC DC RVS
d’après Eger et Stevens
Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH
Sévoflurane à peu près identiques à l ’isoflurane
moins tachycardisant
moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales)
Desflurane
activation sympathique (origine centrale et bronchique)(concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques)
effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent
à peu près identiques à l ’isoflurane
bonne conservation du DC (tachycardie> à isoflurane)
Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++
Les Agents Halogénés ont l’Effet d ’un Préconditionnementsur le Myocarde Soumis à l’Ischémie
Kersten et al. Anesthesiology 1997
Ischémie 60 min
contrôle
Ischémies brève
isoflurane
Iso + IB
surface nécrosée (%)
10 %
Cet effet s’observesi ischémie est faite30 min après arrêt de l’isoflurane20 %
30 %
40 %
cont IB I I + IB I + IB
+ gly
* **
* = p<0.05
Isoflurane
Isoflurane et Protection Myocardique
Patel et al. FASEB 2002
Mécanismes de l ’Effet Protecteur Myocardique des Agents Halogénés
• Activation des canaux potassiques ATP dép
• Préservation des stocks cellulaires d ’ATP
Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002
• Effet inhibiteur calciqueJianzhong et al. Am J Physiol 2001
• Activation des canaux potassiques mitochondriauxZaugg et al. Anesthesiology 2002
Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991
• Réduction de la MvO2
• Activation des récepteurs Adénosine Type A1Kersten et al. Anesthesiology 1997
• Production de radicaux libres dans la mitochondrieMüllenheim et al. Anesthesiology 2002
Isoflurane and coronary heart disease
REVIEW
N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel
Anaesthesia 2002, 57, pages 338-347
« …there is now ample evidence supporting
the use of isoflurane in preference to theother anaesthetic agents in patients withcoronary heart disease….. »
Effets respiratoires des AAH
100
200
300
400 volume courant (ml)
1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
concentration alvéolaire (%)
44
48
52
56
60
64PaCO2 (mmHg)
15
20
25
30
35
40fréquence / min ventilation (l/min)
3
4
5
6
7
8
HALOTHANE
ISOFLURANE
d’après Fourcade et al.
Dépression de la réponse ventilatoire
40 50 60 PaCO2
10
20
30
40
l/min
sujet éveillé
isoflurane 1,1 MAC
40 70 100 PaO2
5
10
15
20
l/min
sujet éveillé
isoflurane 0,1 MAC
isoflurane 1,1 MAC
Réponse à l ’hypercapnie Réponse à l ’hypoxie
upper oesophageal sphincter
amplitude (mm Hg)
fraction of MAC awake
0 0.25 0.5
100
200
300
isoflurane
sévoflurane
propofol
Pharyngeal function and airway protection during subhypnoticconcentrations of propofol, isoflurane and sevofluraneVolunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry
Sundman E et al. Anesthesiology 2001;95:1125-1132
fraction of MAC awake
0 0.25 0.5
20
40
60
isoflurane
sévoflurane
propofol
pharyngeal dysfunction (%)
Effets respiratoires des AAH
• dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique)
• baisse de la contribution thoracique à la ventilation
• dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à O2
intérêt des agents d ’élimination rapide pour le réveil +++
• inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations)
Réveil chez le patient obèse (1)
durée anesth (min)
poids (kg)
alfentanil (ng/ml) à arrêt
ouverture des yeux (min)
extubation (min)
BIS à arrêt
donner nom (min)
Desflurane Isoflurane Propofol TCI
165 ± 39
129 ± 23
32 ± 2
49 ± 5
4,2 ± 1,3*
5,6 ± 1,4*
6 ± 1,8*
149 ± 19
132 ± 19
32 ± 1
50 ± 4
10,3 ± 4,9
12,2 ± 6
14 ± 7
174 ± 40
120 ± 16
33 ± 2
50 ± 6
10,7 ± 6,9
13,2 ± 7,6
14,6 ± 8,7
d’après Juvin Ph Anesth Analg 2000
* = p<.05
Réveil chez le patient obèse (2)
• Score de SpO2 < 95% à l’arrivée en SSPI
• Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal)
DESF = 0/12* ISOF = 5/11 PROP = 5/11
DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3]
• Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé)
120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4
DESF = 6/12* ISOF = 1/11 PROP = 4/11
d’après Juvin et al. Anesth Analg 2000
Autres effets des AAH
• Vasodilatation cérébrale
Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane
• Potentialisation de l’effet des myorelaxants
• Hyperthermie maligne
• Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses
réduction de la transmission neurovégétative
intérêt pour le contrôle hémodynamique
augmentation PIC > avec halothane
réactivité au CO2 < avec halothane
MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo
Toxicité des nouveaux AAH
Sévoflurane et toxicité rénale
composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodée
sa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase)
- toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l ’IR)
- toxicité du composé A
toxicité non démontrée chez l’homme (même en circuit fermé)
Desflurane et intoxication au CO
- production de CO par chaux sodée déshydratée
« monday morning » syndrome (débit O2 laissé le WE)
Hépatites immunoallergiques
Conclusion
L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité
nouveaux agents d ’élimination rapide
maniabilité +++
monitorage de la concentration au site effecteur
potentialisation curares
effets protecteurs (myocarde, cerveau…)
remise à jour des connaissances