“Pharmacogenetics of Chronic Pain Management”

Author: Bhushan M. Kapur, Prateek K. Lala , Julie L.V. Shaw

LATAR BELAKANG

Dalam 2 dekade terakhir terdapat peningkatan penggunaan opioid dalam manajemen nyeri di belahan dunia barat à apakah bermanfaat ?

WHO merekomendasikan opioid sebagai analgesik dalam penanganan nyeri kanker à bagaimana dengan nyeri non-kanker ?

Penlitian kasus dan “randomized controlled trial” menunjukkan à bukti tingginya kualitas penggunaan opioid dalam jangka waktu pendek

Kemudian, apakah yang masih menjadi permasalahan ?

SUMBER : [61] World Health Organization Cancer pain relief. http://www.whocancerpain. wisc.edu/?q=node/169; 1986 . [Accessed 21 January 2014].[62] Vargas-Schaffer G. Is the who analgesic ladder still valid? Twenty-four years of experience. Can Fam Physician 2010;56:514–7.[63] Varrassi G. Severe chronic pain–the reality of treatment in europe. Curr Med ResOpin 2011;27:2063–4.[64] Rollins DE, von BC, Glaumann H, Moldeus P, Rane A. Acetaminophen: potentially toxic metabolite formed by human fetal and adult liver microsomes and isolated fetal liver cells. Science 1979;205:1414–6.

Hal-hal yang masih menjadi masalah:

Penelitian epidemiologis akhir-akhir ini gagal untuk membuktikan peningkatan hasil terapi opioid pada pasien non-kanker

Angka peresepan dari opioid kuat semakin meningkat à diiringi dengan peningkatan resiko dari efek samping opioid

Lalu bagaimana langkah yang seharusnya diambil, mengenai terapi opioid dalam manajemen nyeri non-kanker ?”

SUMBER :

[2] Furlan AD, Reardon R, Weppler C, Group NOUG. Opioids for chronic non cancer pain: a new Canadian practice guideline. Can Med Assoc J 2010;182:923–30.[3] Hardt J, Jacobsen C, Goldberg J, Nickel R, Buchwald D. Prevalence of chro nic pain in a representative sample in the united states. Pain Med 2008;9:803–12.[4] Organization W.H. Cancer pain relief with a guide to opioid availability; 1996.[5] Kroenke K, Krebs E, Wu J, Bair MJ, Damush T, Chumbler N, et al. Stepped care to optimize pain care effectiveness (scope) trial study design and sample characteristics. Contemp Clin Trials 2013;34:270–81.

[6] Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and researchpurposes. Neurology 2008;70:1630–5.[7] Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. Can Med Assoc J 2006;175:265–75.

FARMAKOLOGI OPIOID

Reseptor opioid dalam tubuh antara lain:

reseptor Mu

reseptor delta

reseptor kappa

Variasi dari reseptor opioid menunjukkan à adanya karakteristik ikatan dan efek total yang berbeda, namun dalam bidang terapi klinis masih belum diketahui.

Rute administrasi opioid: intranasal, buccal, sublingual, oral, transdermal, rectal, parenteral, epidural, dan intratechal.

SUMBER : [8] Kroenke K, Krebs EE, Bair MJ. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews. Gen Hosp Psychiatry 2009;31:206–19.[9] Dubin AE, Patapoutian A. Nociceptors: the sensors of the pain pathway. J Clin Invest 2010;120:3760–72.[10] Tyrer S. Psychosomatic pain. Br J Psychiatry 2006;188:91–3.[11] Arendt-Nielsen L, Svensson P. Referredmuscle pain: basic and clinical findings. Clin J Pain 2001;17:11–9.[12] Kooijman CM, Dijkstra PU, Geertzen JH, Elzinga A, van der Schans CP. Phantom pain and phantom sensations in upper limb amputees: an epidemiological study. Pain 2000;87:33–41.[13] Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999;353:2051–8.[14] Schopflocher D, Taenzer P, Jovey R. The prevalence of chronic pain in canada. Pain Res Manag 2011;16:445–50.[15] Pergolizzi J, Ahlbeck K, Aldington D, Alon E, Coluzzi F, Dahan A, et al. The development of chronic pain: physiological change necessitates a multi disciplinary approach to treatment. Curr Med Res Opin 2013;29:1127–35.[16] Ricci JA, StewartWF, Chee E, Leotta C, FoleyK,HochbergMC. Backpain exacerbations and lost productive time costs in united states workers. Spine 2006;31:3052–60.[17] Eriksen J, Ekholm O, Sjogren P, Rasmussen NK. Development of and recovery from long-term pain. A 6-year follow-up study of a cross-section of the adult danish population. Pain 2004;108:154–62.

JENIS OPIOID YANG SERING DIGUNAKAN

EFEK SAMPING OPIOID

Konstipasi akibat opioid

Opioid dapat menurunkan motilitas dan sekresi usus halus à gangguan penyerapan cairan sistem GI.

Strategi penanganannya antara lain: Hidrasi yang adekuat, diet yang kaya akan serat, meningkatkan aktivitas fisik, pemberian laxative (baik peroral maupun per-rektal) dan agen pembentuk feses, penggantian jenis opioid, pemberian agen opioid antagonis.

Mual muntah dan sedasi

Merupakan efek yang umum dirasakan pada saat inisiasi maupun pening katan dosis à kemudian setelah menjalani terapi selama beberapa hari à terjadi toleransi. Telah terbukti bahwa à tidak didapati adanya deteriorasi (psikomotor maupun kognitif) pada pasien yang telah mencapai dosis stabil dalam terapi opioid

Strategi penanganannya antara lain: Dilakukan masa trial opioid, pemberian anti-emetik dan dilakukan titrasi yang lambat.

Hiperalgesia akibat opioid

Paparan terhadap opioid à menimbulkan sensitisasi nociceptive à menghasilkan peningkatan rasa nyeri

Apakah tandanya: “rasa nyeri yang dirasakan pasien memberat dan meluas dibanding sebelumnya” à saat dilakukan peningkatan dosis

Strategi penanganannya antara lain: Menurunkan dosis opioid, Aktivasi NMDA, descending facilitation dan spinal dynorphins.

SUMBER :

[18] Elliott AM, Smith BH, Penny KI, Smith WC, Chambers WA. The epidemio logy of hronic pain in the community. Lancet 1999;354:1248–52.[19] Kuehn BM. Opioid prescriptions soar: increase in legitimate use as well as abuse. JAMA 2007;297:249–51.[20] National Center for Health Statistics. Health, United States, 2012: with Special Feature on Emergency Care. Selected prescription drug classes used in the past 30 days, by sex and age: United States, selected years 1988–1994 through 2007– 2010, Table 92; 2012.http://www.cdc.gov/nchs/hus/contents2012.htm#092.[21] Stamer UM, Stuber F. Genetic factors in pain and its treatment. Curr Opin Anaesthesiol 2007;20:478–84.[22] Stamer UM, Zhang L, Stuber F. Personalized therapy in pain management: where do we stand? Pharmacogenomics 2010;11:843–64.[23] Klepstad P, Rakvag TT, Kaasa S, Holthe M, Dale O, Borchgrevink PC, et al. The 118 A N G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48:1232–9.[24] Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD. Pharma cokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006;79:461–79.[25] Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, Keulen JT, Lotsch J, Roots I, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabo lizers due to cyp2d6 duplication. Pharmacogenomics J 2007;7:257–65.[26] Světlík S, Hronova K, Bakhouche H, Matouskova O, Slanar O. Pharmacoge netics of chronic pain and its treatment. Mediators Inflamm 2013;2013:864319.

[27] Rendic S, Di Carlo FJ. Human cytochrome p450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors.Drug Metab Rev 1997;29:413–580.[28] Eichelbaum M, Ingelman-Sundberg M, Evans WE. Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu Rev Med 2006;57:119–37.[29] Wang B, Yang LP, Zhang XZ, Huang SQ, Bartlam M, Zhou SF. New in sights into the structural characteristics and functional relevance of the human cytochrome P4502D6 enzyme. Drug Metab Rev 2009;41:573–643.[30] Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome p450 enzymes and its clinical impact. Drug Metab Rev 2009;41:89–295.[31] Johansson I, Lundqvist E, Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F, Ingelman-Sundberg M. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome p450 cyp2d locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:11825–9.

Efek Endokrin

Penyebab terumum adalah defisiensi gonadotropin

Apakah gejalanya:

1. Penurunan libido

2. Disfungsi seksual

3. Kelelahan dan perubahan mood

Apakah tandanya:

1. Infertilitas

2. Atrofi testis

3. Gangguan menstruasi

Strategi penanganannya antara lain: Hormone Replacement Therapy

SUMBER :

[35] Health Canada. Important safety information on tylenol with codeine in nursing mothers and ultra-rapid metabolizers of codeine - for health professionals; 2008.[36] FDA warning on codeine use by nursing mothers. http://www.fda.gov/News Events/ Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108968.htm; 2007 [Accessed 21 January 2014].[37] Pilotto A, Franceschi M, Vitale DF, Zaninelli A, Masotti G, Rengo F, et al. Upper gastrointestinal symptoms and therapies in elderly out-patients, users of non-selective nsaids or coxibs. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:147–55.

Adiksi yang berujung pada kematian

Laporan dari International Narcotics Control Board, 6,2 juta penduduk Amerika dan 1,4-1,9 juta penduduk Jerman terkait dengan adiksi terhadap pengobatan opioid. Kelompok dewasa muda merupakan kelompok yang paling rentan.

SELEKSI PASIEN

Pemeriksaan

Opioid digunakan hanya untuk kontrol nyeri à bukan sebagai agen anti-cemas, anti-depresi, atau sedasi à dibutuhkan pemeriksaan psikologis untuk mengelimi nasi hal-hal tersebut

Distres psikologis yang mendasari à meningkatkan ambang persepsi nyeri, bodi ly awareness, dan berbagai gejala fisik (kelelahan kronik, kesulitan berkonsen trasi, iritabilitas, dan ketegangan otot)

Sebelum memulai terapi opioid à butuh dilakukan perjanjian yang formal (ditan datangani oleh dokter dan pasien)

Evaluasi hasil

Manajemen nyeri - dokumentasi skoring nyeri dan membuat buku catatan nyeri (pencatatan terhadap nyeri rata-rata yang dialami tiap harinya, misal 1-2minggu)

Meningkatkan kualitas tidur – dokumentasi dalam bentuk berapa jumlah malam selama seminggu, dimana pasien memiliki tidur nyenyak

Mood – dapat diukur dengan alat seperti Hospital Anxiety and Depression scale, atau Beck Depression Inventory

Kembali bekerja - pasien yang masih memiliki pekerjaan saat mereka jatuh sakit à subyek pengukuran yang standar

Fungsi fisik - perbaikan fisik dinilai dengan à mengukur kemampuan pasien melakukan tugas fisik (yang tidak mampu dilakukan bila pasien tidak mengkonsumsi opioid)

Fungsi sosial – salah satu cara evaluasi melalui adanya perbaikan hubungan dalam keluarga

Instrumen evaluasi yang dapat digunakan adalah Brief Pain Inventory

SUMBER :

[39] Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, Bumpstead S, et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. [erratum appears in blood. 2014 feb 13;123(7):1113]. Blood 2009;113:784–92.[40] Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I, Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics 2003;13:473–80.[41] Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, Scarcelli C, Colaizzo D, Grandone E, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastro duodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroente rology 2007;133:465–71.[42] Zwisler ST, Enggaard TP, Noehr-Jensen L, Mikkelsen S, Verstuyft C, Becquemont L, et al. The antinociceptive effect and adverse drug reactions of oxycodone in human experimental pain in relation to genetic variations in the oprm1 and abcb1 genes. Fundam Clin Pharmacol 2010;24:517–24.[43] Campa D, Gioia A, Tomei A, Poli P, Barale R. Association of abcb1/mdr1 and oprm1 gene polymorphisms with morphine pain relief. Clin Pharmacol Ther2008;83:559–66.[44] Levran O, O'Hara K, Peles E, Li D, Barral S, Ray B, et al. ABCB1 (MDR1) genetic variants are associated with methadone doses required for effective treatment of heroin dependence. Hum Mol Genet 2008;17:2219–27.[45] Park HJ, Shinn HK, Ryu SH, Lee HS, Park CS, Kang JH. Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the effects of fentanyl in Koreans. Clin Pharmacol Ther 2007;81:539–46.[46] Lee YS, Kim H,Wu TX,Wang XM, Dionne RA. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther 2006;79:407–18.

FOLLOW UP PASIEN

Pemberian opioid dilakukan secara “start low go slow” à setelah mencapai dosis stabil à pasien dapat melanjutkan kontrol ke dokter umum à tidak boleh diberikan peningkatan dosis lebih dari 25%, kecuali telah mendapat persetujuan dari Pain Clinic.

Pemberian obat anti-simptomatis dapat dilakukan bila pasien mengalami efek samping. Penggantian jenis opioid dapat dilakukan pada pasien yang telah menjadi toleran atau mengalami efek samping yang tidak tertangani. Pasien

yang hendak berpergian keluar negeri, harus menginformasikan negara yang akan dikunjunginya melalui kedutaan negara tujuan.

Obat Lain dalam Penatalaksanaan Nyeri Kronik

Terapi Adjuvan

1. Antidepresan

Antidepresan Trisiklik (TCA) dan Serotonin Selektif reuptake inhibitor umumnya digunakan sebagai terapi adjuvant dalam pengobatan nyeri kronik. Amitriptiline dan Imipramine dimediasi melalui penghambatan re uptake neuro transmitter di sinaptik.

2. Antikonvulsan

Fenitoin, mengurangi rangsangan saraf dengan menghalangi Natrium channel. Penggunaannya dibatasi karena memiliki efek samping yaitu sedasi dan gangguan motorik.Carbamazepine à terbukti efektif dlm pengobatan nyeri neuropatik, khususnya trigeminal neuralgia. Lamotrigin, Gabapentin à Antikonvulsan baru.

SUMBER :

[82] Bohnert AS, Valenstein M, Bair MJ, Ganoczy D, McCarthy JF, Ilgen MA, et al. Association between opioid prescribing patterns and opioid overdose-related deaths. JAMA 2011;305:1315–21.[83] Chang G, Chen L, Mao J. Opioid tolerance and hyperalgesia. Med Clin North Am 2007;91:199–211.[84] Jamison RN, Serraillier J, Michna E. Assessment and treatment of abuse risk in opioid prescribing for chronic pain. Pain Res Treat 2011;2011:941808.[85] Savage SR. Management of opioid medications in patients with chronic pain and risk of substance misuse. Curr Psychiatry Rep 2009;11:377–84.[86] Bair MJ, Robinson RL, KatonW, Kroenke K. Depression and paiN comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003;163:2433–45.[87] Cupp M. New oxycodone formulation: Oxyneo. Pharmaacist's Letter/Prescriber's Letter; 2012.[88] Houde RW. Analgesic effectiveness of the narcotic agonist-antagonists. Br J Clin Pharmacol 1979;7:297S–308S.[89] Vallejo R, Barkin RL, Wang VC. Pharmacology of opioids in the treatment of chronic pain syndromes. Pain Physician 2011;14:E343–60.[90] Hutchinson MR, Menelaou A, Foster DJ, Coller JK, Somogyi AA. Cyp2d6 and cyp3a4 involvement in the primary oxidative metabolism of hydrocodone by human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 2004;57:287–97.

KESIMPULAN

1. Suksesnya penatalaksanaan Nyeri dapat dilihat dengan pemberian analgesik yang memadai tanpa menimbulkan efek samping yang berlebihan.

2. Opioid kuat memiliki bagian dalam penanganan nyeri kronik persisten non-kanker

3. Tidak semua pasien dengan nyeri kronik non-kanker sesuai untuk mendapatkan terapi opioid

4. Seleksi pasien, evaluasi hasil terapi dan follow up à langkah-langkah yang HARUS dilakukan dalam manajemen nyeri non-kanker menggunakan opioid

5. Terapi opioid yang tidak tepat dapat mengakibatkan adiksi yang berujung pada kematian