Pharmakologie und Toxikologie - uni-frankfurt.de · Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie –Sommersemester 2019 1 Pharmakologie

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 1

Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie

18.07.2019


Therapie des Diabetes mellitus

(Fortsetzung)


Sulfonylharnstoffe

Wirkungen:

• Hemmung des ATP-sensitiven K+-Kanals in β-Zellen des Pankreas

=> Stimulierung der Insulinsekretion (Blutzucker-unabhängig)

=> „β-zytotrop“• wirksam nur bei noch vorhandener Funktionsfähigkeit der β-Zellen des Pankreas

UAW:

• Hypoglykämie (erhöhtes Risiko bei Überdosierung, Mangelernährung,

körperlicher Anstrengung, Alkoholkonsum, Niereninsuffizienz)

• Gewichtszunahme

• gastrointestinale Störungen

Kontraindikationen:

• schwere Niereninsuffizienz

• Risikoreduktion für mikrovaskuläre Komplikationen belegt

• rückläufige Verordnungszahlen, v.a. aufgrund der UAWs

Glibenclamid, Glimepirid u.a.Glibenclamid


Glinide

Wirkungen:

• weitgehend identischer Wirkmechanismus wie Sulfonylharnstoffe (-zytotrop)

jedoch schnellerer Wirkeintritt und kürzere Wirkung (HWZ 1-2 h)

=> evtl. höhere Flexibilität des Patienten (Einnahme bei Bedarf, kurz vor

der Mahlzeit)

=> evtl. bessere Anpassung der Insulinfreisetzung an den physiologischen

Bedarf

UAW:

• Hypoglykämie und Gewichtszunahme theoretisch geringer ausgeprägt als bei

Sulfonylharnstoffen, aber bisher nicht durch klinische Studien belegt.

• keine Evidenz aus Langzeitstudien bzgl. Risikoreduktion von mikro- oder makrovaskulären Komplikationen oder Mortalität vorhanden

• Nach Nutzenbewertung durch G-BA darf seit 2016 Nateglinid nicht mehr und Repaglinid nur noch bei Niereninsuffizienz (wird nicht-renal eliminiert) zu Lasten der GKV verordnet werden

• => stark rückläufige Verordnungszahlen

Repaglinid, NateglinidRepaglinid


PPARg-Liganden: Wirkungsmechanismus

Lipogenese↑ Glucose- und

Fettsäureaufnahme↑Gluconeogenese↓Fettzell-

differenzierung

Pioglitazon

PPARγ

Translation

Proteine

Transkription

RXR+

PPARγ PXR

Retinoid-Rezeptor

Nukleus

Verstärkung der Insulinwirkung an Fettgewebe (+ Leber und Skelettmuskel)

Fettzelle

PPARγ• peroxisome

proliferator-activated receptor

• nukleärer Rezeptor, Transkriptions-faktor


Wirkungen:

• Senkung der Insulinresistenz => „Insulin-Sensitizer“

PPARg-Liganden

UAW:

• Gewichtszunahme

• periphere Ödeme

• erhöhtes Frakturrisiko distaler Extremitäten

• kardiovaskuläre Ereignisse, Herzinsuffizienz

• evtl. Harnblasenkrebs

Kontraindikationen:

• schwere Herz-, Nieren-, Leberinsuffizienz

• aufgrund der UAWs Mittel der 2. bis 3. Wahl bei Typ-2-Diabetes

• nur noch selten verordnet

Pioglitazon


Inkretine

• Inkretine (GIP, GLP-1) bewirken Glukose-abhängige Steigerung der Insulinsekretion

• v.a. GLP-1 wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes weniger gebildet

Inkretinmimetika:z.B. Exenatid,

Liraglutid, Dulaglutid

DPP4-Inhibitoren:z.B. Sitagliptin,

Vildagliptin,Saxagliptin

(GLP-1: Glucagon-like Peptide 1)

(GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Peptide)


Inkretinmimetikaz.B. Exenatid (2007), Liraglutid (2009), Dulaglutid (2015)

• Agonisten am GLP-1-Rezeptor (= GS-gekoppelter Rezeptor), aber längere Wirkdauer

als GLP-1

• Polypeptide => subkutane Applikation erforderlich (1-2 x tägl. bzw. 1x wöchentl.)

Synthetische Form von Exendin-4

KrustenechseHeloderma suspectum

Exenatid

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

evtl. akute Pankreatitis

evtl. Bildung inaktivierender Antikörper

• UAW:

• subkutane Applikation => Reservemittel für die Therapie von Typ-2-Diabetikern, falls orale Antidiabetika nicht ausreichend wirksam sind


DPP4-Inhibitorenz.B. Sitagliptin (2007), Saxagliptin (2009)

• Hemmung des Abbaus von GLP-1 und GIP

=> Verlängerung der Wirkung von GLP-1 und GIP

• nur geringes Hypoglykämierisiko, keine Gewichtszunahme

• klinisch relevante Verbesserung der HbA1c-Werte

• UAW: insgesamt gut verträglich

Übelkeit, Erbrechen

Arthralgien

evtl. akute Pankreatitis, Pankreastumore

schwere Niereninsuffizienz

Leberinsuffizienz

• KI:

• auch in fixer Kombination mit Metformin erhältlich

• Verordnungszahlen steigen kontinuierlich an

Sitagliptin


Verordnungen von Antidiabetika

Schwabe – Arzneiverordnungsreport 2017


SGLT2-Inhibitoren: Wirkungsmechanismus

Na+

Glucose

Na+

Glucose

S1 proximaler Tubulus

BlutLumen

GLUT2

ATPaseK+

Na+

SGLT2

Glucose

Dapagliflozin

SGLT2: Sodium-Glucose Linked Transporter 2


SGLT2-Inhibitorenz.B. Dapagliflozin (2012), Empagliflozin (2014)

• Hemmung des SGLT2 (= Sodium-Glucose Linked Transporter 2)

=> Hemmung der Glucose-Rückresorption im proximalen Tubulus der Niere

=> Glucosurie, osmotische Diurese, Senkung der Blutglucose

• moderate Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung

• geringes Hypoglykämierisiko

fortgeschrittene Niereninsuffizienz (Wirkverlust)

gleichzeitige Therapie mit Schleifendiuretika (übermäßig starke Diurese,

Blutdruckabfall)

• UAW:

• KI:

• IND: Mono- oder Kombinationstherapie des Typ-2-Diabetes

Infekte der Harnwege und des Genitalbereichs

selten Ketoazidose

• neue Substanzklasse => fehlende Langzeiterfahrungen

Dapagliflozin


Allgemeine Therapieziele bei Typ-2-Diabetes

Indikator Therapieziele

nüchtern-/präprandiale Plasmaglukose (venös)

100-125 mg/dl

postprandiale Plasmaglukose (venös) 1-2 Std. postprandial

140-199 mg/dl

HbA1c 6,5 - 7,5% unter Vermeidung von Hypoglykämien

Lipide LDL-Cholesterin < 100 mg/dl bei KHK oder weiteren Risikofaktoren < 70 mg/dl

Gewichtsabnahme bei Übergewicht

BMI 27-35 kg/m2: > 5 % GewichtsabnahmeBMI > 35 kg/m2: > 10 % Gewichtsabnahme

Blutdruck systolischer Blutdruck: < 140 mmHgdiastolischer Blutdruck: 80 mmHgoptimalerweise um 130/80 mmHg

Landgraf R et al., Diabetologie 2017


Therapieschema bei Typ-2-Diabetes


Therapieschema bei Typ-2-Diabetes


Verordnungen von Antidiabetika 2018

Gruppe Beispiel DDD (Mio.) Änderung (%)

DDD-Nettto-kosten (€)

Biguanide Metformin 599,8 +1,2 0,21

α-Glukosidasehemmer Acarbose 2,3 -7,1 1,23

Sulfonylharnstoffe Glibenclamid 192,3 -13,0 0,16

Glinide Repaglinid 3,8 -61,8 0,95

PPARγ-Liganden Pioglitazon ? -? ?

DPP4-Inh./GLP1-Antag. Sitagliptin 435,3 +5,8 1,70

SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin 103,7 +50,2 1,54


Insulin

Proinsulin

Insulin

C-Peptid

Synthese in den β-Zellen des Pankreas: Prä-Proinsulin -> Proinsulin -> Insulin


Insulin

Wirkungsmechanismus

Phosphorylierung von Substraten

Translokation von Glucosetransportern

zur ZellmembranGLUT4

Insulin-Rezeptor (inaktiv)

intrazellulär

Insulin-Rezeptor (aktiviert)

Autophos-phorylierung

= Tyrosinkinase

Insulin

GLUT4

Glucose

Aktivierung von Enzymen des Kohlenhydrat-, Lipid-und Eiweißstoffwechsels

Gentranskription


Insulin

Wichtige Zielorgane

Glykogensynthese ↑Gluconeogense ↓Glykolyse ↑

Leber Skelettmuskulatur Fettgewebe

Glucoseaufnahme ↑Triglyceridsynthese ↑Lipolyse ↓

Glucoseaufnahme ↑Glykogensynthese ↑Proteinsynthese ↑


Physiologische Insulinsekretion beim Gesunden

Thompson R et al., Current Paediatrics 2006


Insulinpräparate

B) Langzeitinsulin

• Insulin glargin 4-5 h > 30 h

• Insulin detemir 3-4 h 24 h

• Insulin degludec 5 h > 42 h

• Insulin isophan = NPH-Insulin 1-2 h 8-24 h(Neutral Protamin Hagedorn)

Wirkeintritt Wirkdauer

• Normalinsulin (= Altinsulin) 30 min 7-8 h

• Insulin lispro 15 min 2-5 h

• Insulin aspart 10-20 min 3-5 h

• Insulin glulisin 10-20 min 2-3 h

A) kurz wirkendes Insulin

Spritz-Ess-Abstand nicht erforderlich


Insulin glargin/detemirNPH-Insulin

Normalinsulin

Insulin lispro/aspart/glulisin

Gly

Ile

Val

Gly

Gln

CysCys

Thr

Ser

IleCys Ser Leu Tyr Gln Leu

GluAsn

Tyr

Cys

Asn

Gly

Phe

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cys

Gly

Ser

HisLeu Arg

GlyPhe

Phe

Tyr

Thr

Pro

Lys

Thr

Arg

Arg

SSS

S

S

Glu

Asp

Lys

A-Kette

ValGlu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly

GluS

NH2

NH2

COOH

COOHInsulin-Analoga

B-Kette

Myristinsäure


Insulinpräparate

Wirkeintritt Wirkdauer

• Insulin lispro, biphasisch 15 min 24 h

• Insulin aspart, biphasisch 10-20 min 24 h

• Normalinsulin, biphasisch 30 min 24 h

C) Kombinationen

= Mischungen aus kurz wirkendem Insulin und Langzeitinsulin

z.B. 50% Insulin lispro + 50% Insulin lispro-Protamin-Kristallsuspensionoder 30% Normalinsulin + 70% NPH-Insulin


Verordnungen von Insulinen

Schwabe – Arzneiverordnungsreport 2017


Insulin-Therapieschemata (Beispiele)

A) Konventionelle Insulintherapie (heute nur noch selten)

verbindliche Vorgabe von Insulindosis und Mahlzeiten

meist mit Mischinsulinen, 2x täglich verabreicht

(z.B. 2/3 der Dosis morgens, 1/3 abends)

B) Intensivierte Insulintherapie (= Therapie der 1. Wahl)

Trennung von basalem Insulin und prandialem Insulin

mit mahlzeitbezogener Dosierung

Insulinapplikation richtet sich nach der aktuellen

Stoffwechsellage und Ernährung

deutlich bessere Stoffwechseleinstellung und höhere

Flexibilität als bei konventioneller Insulintherapie

C) Insulinpumpentherapie (selten)


Komplikationen einer Insulintherapie

• Hypoglykämie (BZ < 45 mg/dl)

autonome Symptome: Unruhe, Angst, Herzklopfen, Zittern, Schwitzen

neuroglucopenische Symptome: Schwäche, Denkstörungen,

Sehstörungen, Schwindel, Krämpfe, Koma

Patienten müssen bzgl. der Wahrnehmung von Hypoglykämie-Symptomen

geschult werden

• Lipodystrophie des Fettgewebes an den Injektionsstellen

=> systematischer Wechsel der Injektionsstellen

regelmäßige Inspektion/Palpation der Injektionsstellen

• Gewichtszunahme


Therapie der Hypoglykämie

Leichte Hypoglykämie (Bewusstsein noch vorhanden):

• 5 – 20 g Glucose oral (= Dextrose = Traubenzucker)

ODER

• Oligosaccharid-Getränke (Cola, Obstsäfte), sofern keine Therapie mit

Acarbose erfolgt ist

Schwere Hypoglykämie:

• 40 – 100 ml 40 %ige Glucose i.v. unter BZ-Kontrollen,

anschließend 5 %ige Glucose bis BZ ca. 200 mg/dl

ODER

• Glukagon i.m. oder s.c., wenn kein venöser Zugang möglich oder Patient

aggressiv ist => Steigerung der endogenen Glucoseproduktion.

Nach dem Erwachen sofort Glucose oral oder i.v. unter BZ-Kontrolle.

z.B. GlucaGen® HypoKitenthält 1 mg Glucagon

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