PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CACBON-CACBON QUA CÁC PHẢN ỨNG

NGƯNG TỤ

NHÓM 7

2.4.1phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cacbonyl với cacbanion được ổn định bới hai nhóm hút electron bên cạnhMột cách tổng quát, phản ứng ngưng tụ của cacbanion có thể được giới thiệu bằng sơ đồ sau đây:

Đơn giản hơn có thể viết như sau:

XCH2Y B (Hay B) XCHY BH(Hay BH ) CO

CHXY

R

R'

BH(hay BH )C

OHR

R' CHXYB (hay B)

H2OC CXY

R

R'

RCOR'

XCH2Y RCOR' RR'C CXY H2O

Như vậy bazo ở đây không cần phải rất mạnh và cũng không cần đòi hỏi tỉ lệ đương lượng 1:1 như trong phản ứng ankyl hóa và axyl hóa. Cũng cần chú ý rằng toàn bộ quá trình là thuận nghịch, do đó cần có biện pháp loại nước tạo ra trong phản ứng. Mặc khác nếu trong hệ phản ứng có nhiều nguồn cacbanion và nhiều nhóm cacbonyl khác nhau thì sự ngưng tụ xảy ra chủ yếu ở cacbanion ổn định nhất với cacbon của nhóm cacbonyl nào có độ electrophin lớn nhất.

Với nhận xét trên thì xúc tác cho phản ứng ngưng tụ giữa andehit hay xeton với cacbanion ổn định nhấtbởi hai nhóm hút electron X và Y) chỉ cần các bazo tương đối yếu như piperidin chẳng hạn. Trong trường hợp này phản ứng được mang tên “ngưng tụ knoevenagel”. Thí dụ

Ở đây xúc tác là bazo yếu nên ngay cả andehit có như RCH2CHO cũng không bị tự ngưng tụ.

PhCHO CH2(COOC2H5)2 PhCH C(COOC2H5)2 75%0OC

Piperidin

CH3 CH2 CH CHO

CH3

CH3COCH2COOC2H5 CH3 CH2 CH CH C

CH3 COCH3

COOC2H5

Piperidin

0oC85%

CH2(CN)2

PhCH2NH2

O CHO O CH C(CN)2

97%

Trong phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, nếu bổ sung them một chút axit hữu cơ hoặc thay amin tự do bằng muối amoni (thường là axetat) thì có thể nâng cao được hiệu suất sản phẩm. Hơn nữa nó còn làm tang tốc độ andedrat hóa ở giai đoạn cuối cùng của quá trình ngưng tụ

Thí dụ:CH3(CH2)2CHO + CH2(COOC2H5) CH3(CH2)2CH=C(COOC2H5)2

Piperidini axetatbenzen sôi

(59%)

CH3COCH(CH3)2 + NCCH2COOC2H5 CCH3COONH4

benzen sôi

CN

COOC2H5

(CH3)2CH

CH3

(64%)

Một chiều hướng quan trọng của ngưng tụ Knoevenagel là khi một hoặc cả hai nhóm hút electron để làm ổn định cacbanion (X và Y) là cacboxyl (-COOH). Khi đó phản ứng mang tên sự ngưng tụ Doebner,trong đó thường kèm theo cả quá trình đecacboxyl hóa và tạo ra chủ yếu đồng phân E (hay trans). Thí dụ:

Đôi khi sự ngưng tụ Knoevenagel giữa một andehit với một nguồn cacbanion không dẫn tới sản phẩm bình thường mà lại tạo ra sản phẩm phản ứng của một phân tử andehit với hai phân tử cacbanion:

PhCHO + CH3CH(COOH)2 C =C (96%)Piridin

Piperidin

CH3Ph

H COOH

Ứng dụng của phản ứng ngưng tụ Knoevenagel:

Tổng hợp ethoxuximid (thuốc động kinh)

-Để tổng hợp ethoxuximid người ta thực hiện phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa etyl ,metyl xetonvowis etylxiano axetat để được hợp chất không no, sau đó cho hợp chất này cộng hợp với ion xianua để đi tới dẫn xuất đinitrin este. Thủy phân đinitrin trong dd axit vô cơ loãng nóng để được dẫn xuất axit succinimit, giả thiết là qua phản ứng decacboxyl hóa hợp chất tricacbonxylic. Cuối cùng là đóng vòng với aminiac được ethoxuximid

Quy trình tổng hợp ethosuximid

H3C

C2H5

C O + H2CCN

COOC2H5

BAZO (AMIN)

C2H5

CH3 C=C

CN

COOC2H5

CN-

C

C2H5

H3C

CN

H2O/H+ CH

CN

COOC2H5

C2H5

CH3C

COOH

CHCOOH

COOH

dun nóng-CO2Ò

CH2COOH

C COOHC2H5

H3C

NH3 nóng

O

NH

O

C2H5

H3C

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cacbonyl với cacbanion được ổn định bởi một nhóm hút electron bên cạnhPhản ứng ngưng tụ của các anđehit và xeton

Phản ứng andol và ngưng tụ crotonic nghĩa là sự tương tác của hai phân tử một anđehit hoặc xeton trong môi tường bazo (axit) để tạo thành hợp chất -không no.

RCH2C C COR'

OH H

R' R

B

2 RCH2COR' RCH2C C COR'

R'

R

Bazo

H2O

Trong các điều kiện nhất định có thể tách được sản phẩm trung gian của quá trình ( hợp chất anđol).

=> Cho hiệu suất thấp vì sản phẩm tạo thành có thể tham gia quá trình phụ.

2CH3(CH2)2CHO NaOH

(H2O)CH3(CH2)2CH C CHO

CH2CH3

86%

OC2H5ONa

O

48%

Phản ứng ngưng tụ hỗn hợpThực hiện ngưng tụ hai anđehit hay xeton khác nhau nhưng có khả năng tạo ra cacbanion dễ dàng như nhau và có chứa nhóm cacbonyl với khả năng phản ứng như nhau, thì có thể nhận được hỗn hợp 4 sản phẩm.VD:

RCH2CHO R'CH2CHO RCH2CH C CHO R'CH2CH C CHO

RCH2CH C CHO R'CH2CH C CHO

R R'

R' R

( I ) ( II )

( III ) ( IV )

(sp ngung tu)

(sp ngung tu hon hop)

bazo

Để tạo ra sản phẩm duy nhất (hỗn hợp có sản phẫm chính) thì một trong hai chất phản ứng có chứa hiđro có độ axit cao nhất, chất kia chứa nhóm cacbonyl với độ eletrophin cao nhất.+Độ eletrophin của nhóm cacbonyl: Anđehit > xeton > este và Ankyl-CO > Aryl-CO+Độ axit giảm theo dãy Anđehit _ xeton _ este

Để tạo ra một sản phẩm duy nhất thì một trong hai chất Pư đó phải như

thế nào?

Phản ứng ngưng tụ Claisen-SmithMột trong các chất phản ứng không chứa hiđro axit như các andehit thơm và dị vòng thơm không chứa Được thực hiện với xúc tác kiềm hoặc axit. VD:

Ứng dụng: tổng hợp Chalcon( )trong thuốc kháng vi sinh vật.

PhCHO CH3COC(CH3)3 PhCH CH COC(CH3)3

NaOH

(C2H5OH, H2O)85%

C6H5CHO CH3COC6H5 C6H5COCH CHC6H5NaOH

OH

O

Phản ứng PerkinPhản ứng giữa anđehit thơm không có với anhidrit axit trong môi trường kiềm nhẹ.VD:

C6H5CHO (CH3CO)2O C6H5 CH CH CO O COCH3

K2CO3

( H2O)

C6H5 CH CH COOH CH3COOH

H2O

Ứng dụng: tổng hợp axit không no như: :axit -phenyl acrylic trong tinh dầu quế.

Cumarin trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây.

C6H5 CH CH COOH

CHO

OH

(CH3CO)2O CH3COONa

t0 O O

CH3COOH

O O

CHO

OH

CH2

COOC2H5

C

OOC2H5

piperidinaxetat

C2H5OH, t0c

O O

Ứng dụng: tổng hợp axit không no như: :axit -phenyl acrylic trong tinh dầu quế.

Cumarin trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây.

C6H5 CH CH COOH

Phản ứng ngưng tụ Claisen (ankyl hóa cacbanion bằng este):Là sự tương tác giữa hai phân tử este ( có H) với nhau. Pư xảy ra trong môi trường kiềm dẫn tới sản phẩm ở dạng -xetoeste hoặc 1,3-đixeto.

VD:

Phân tử este đóng vai trò hợp chất cacbonyl còn phân tử este kia đóng vai trò tạo ra cacbanion khi có tác dụng của bazo.

CH3COOC2H5 CH3COOC2H5C2H5ONa

(-C2H5OH)C6H5COCH2COCH3

2.4.3 Các phản ứng ngưng tụ khácPhản ứng ngưng tụ thực hiện trong môi trường axit, khi đó phản ứng ứng không thể đi qua nucleophin là cacbanion. Vì vậy, phản ứng ngưng tụ với xúc tác axit thì enol đóng vai trò nuleophin và phân tử cacbonyl được proton hóa đóng vai trò electrophin.

RCH2COR' RCH2C R'

OH

RCH2C R'

OH

CH COR'R

HRCH2C R'

OH2

CH COR'R

RCH C R'

O

H

HH

H

RCH2C C COR'

RR'

H2O

H

VD:

Ngưng tụ hỗn hợp trong môi trường axit:

Phản ứng Mannich:

Là phản ứng của hợp chất cacbonyl có thể enol hóa trong môi trường axit với andehit (thường dùng fomandehit) và amin bậc hai cho sản phẩm là –dialkylaminoalkylxeton thường gọi là baz Mannich.

O

O

H2SO4

83%

PhCHO CH3COCH2CH3HCl

( H2O)PhCH CH CO CH3

CH3

85%

Ở đây, nhóm cacbonyl không bị proton hóa hoặc ion metylen imini đóng vai tro tác nhân electrophin.

Khác với phản ứng ngưng tụ được xúc tác bởi axit, Pư Mannich là sự cộng hợp đơn giản không có sự tách loại cuối cùng ( bị tách loại kém hơn nhóm )N HR2 OH2

CH2O CH2OH H2N CH2OH

H

R2N CH2 OH

H

R2N CH2

H R2NHH2O

Vd:

CH3COCH3 HCHO (C2H5)2NHHCl

CH3COCH2CH2N

C2H5

C2H5

NH

C2H5

C2H5 OHH

H

NH OH

H

H

C2H5

C2H5NH OH2

H

H

C2H5

C2H5

NH

H

C2H5

C2H5

H3C CH3

O

HCl

O H

H3C CH2H2C NEt2

H3C CH2 CH2 NEt2

O

Phân tử nucleophin trong phản ứng Mannich có thể là enol, hidrocacbon thơm được hoạt hóa hoặc dị vòng thơm dư electron .

VD:PhCOCH3 PhC CH2

OH

CH2 N(CH3)2Cl PhCO(CH2)2N(CH3)2 60%

OH

HCHO

N

OH

CH2N

82%

Ứng dụng: Điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất Amidoquin ( ) và Amopyroqui ( )

người ta sử dụng phản ứng Mannich chuyển p-axetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này tác dụng với 4,7-dicloquinolin để được các hợp chất trên.

N

NH

OH

CH2

(C2H5)2N

N

NH

OH

CH2

N