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cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 1
Pharmacocinétiqueprincipes généraux
J. DOS-REIS
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Introduction
� DéfinitionPharmacocinétique (PK) : étude en fonction du
temps des différentes propriétés quantitatives et qualitatives des phases du devenir d’un médicament (ou d’une substance) dans un système biologique
� PK = 4 phases� Absorption� Distribution� Métabolisme� Elimination
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Devenir d’un médicament dans l’organisme: l’ADME
ACTION
METABOLISME
MEDICAMENTCompartiment central (sang)
R
Compartiment périphérique (tissus, organes)
METABOLITE
ELIMINATION
DISTRIBUTION
ABSORPTION
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I- Absorption
Définition:processus par lequel une substance extérieure à l’organisme va gagner les compartiments circulants.
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A- Les différentes voies d’administration des médts
� Voie orale: per os� Voie IV� Voie sublinguale� Voie rectale� Voie SC� Voie cutanée ou trans-dermique� Voie IM� Voie nasale� Voie oculaire� Voie inhalée� Dans un organe ou in-situ: intra-articulaire, intra-
oculaire, intra-thécale…
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B- Différents types d’absorption
1) Absorption par diffusion passive en phase lipidique
• selon un gradient de concentration (loi de Fick)
• + concentré - concentré
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B- Différents types d’absorption
• la plupart des médicaments• caractères physico-chimiques des
médts▫ Liposolubilité▫ L’ionisation
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B- Différents types d’absorption
2) Absorption par diffusion passive en phase aqueuse
• Molécules hydrosolubles de faible PM• Passage au travers des pores des
membranes biologiques• Ex: Li
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B- Différents types d’absorption
3) Absorption par diffusion facilitée• Transporteur membranaire• Processus passif• Pas de dépense d’énergie• Saturable• Compétition
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B- Différents types d’absorption
saturation
compétition
Schéma général
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B- Différents types d’absorption
4) Absorption par transport actif• Transporteur • Contre un gradient de concentration• Energie• Saturable• Compétition
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C- Biodisponibilité
• Déf: fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesseavec laquelle elle l’atteint.
• Effet de 1er passage hépatique Captation et transformation d’une +/- grande partie de la dose administrée
• Cas de la voie IV = référence• Variation suivant la forme galénique (LI,
LP…)
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D- Facteurs modifiant l’absorption
1) Facteurs physiopathologiques• Âge• Activité physique• Grossesse• diarrhées / constipation• IC• …
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D- Facteurs modifiant l’absorption
2) Facteurs exogènes• Alimentation (prise du médt au cours ou
en dehors des repas)• Médicaments associés
3) Facteurs liés au médt:• Propriétés physico-chimiques • Hydro/lipo-solubilité• Taille de la molécule• Forme galénique
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II- Distribution
DéfinitionDiffusion du médicament dans l’organisme au niveau plasmatique et tissulaire
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A- Volume de distribution: Vd
• Déf: volume théorique qui traduit la répartition du médt dans l’ensemble des tissus et organes; en particulier dans ceux où il peut atteindre ses récepteurs et donc exercer son action pharmacologique.
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A- Volume de distribution: Vd
• Echelles des Vd:
plasma
vol extracellulaire
20 000
2 000
45Vol total d’eau
10
3
Vd (L)
MmoléculesPM > 100 000
Ac. salicylique
Antidépresseurs tricycliques
chloroquine
Molécules lipophiles(liaison tissulaire)
Molécules hydrophiles(liaison aux protéines plasmatiques
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B- Fixation protéique
Dans le plasma, le médt se trouve sous 2 formes:� Forme liée aux protéines plasmatiques
Albumine ++Fraction inactiveNon diffusibleRéserve de PA
� Forme libreForme activeDiffusible
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B- Fixation protéique
• Phénomène réversible• Forme liée forme libre• Phénomène saturable• Compétition• Déplacement de l’équilibre
� par autres médts (IAM) � par des substances endogènes
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B- Fixation protéique
• Modification de l’intensité de la fixation protéique− Variation concentration en protéines
plasmatiques− Modification de la structure des protéines− Facteurs physiopathologiques
� Âges extrêmes � IR ou IH
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C- Diffusion tissulaire
• Diffusion de la fraction libre• Dépend de l’importance de la
vascularisation du tissu considéré• Facteurs modifiant la diffusion
tissulaire:− Obésité− Modification de l’importance relative des
secteurs liquidiens, protéiques ou graisseux
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D- Facteurs modifiant la distribution
1) Facteurs liés au médts• PM de la molécule• État d’ionisation de la molécule• Capacité de fixation des protéines
(plasmatiques et tissulaires)• Capacité de fixation à des éléments du
sang (GR…)
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D- Facteurs modifiant la distribution
2) Facteurs liés à l’organe• Caractéristiques des membranes
biologiques� Nature des jonctions intercellulaires� Épaisseur des membranes à traverser� Taille et nombre des pores hydrophiles
• Irrigation des organes• Composition des milieux biologiques
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III- Métabolisme
Déf:Transformation en composés hydrosolubles
élimination
Métabolisme: processus enzymatiques
Substrat + Enzyme Produit
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A- Les processus enzymatiques
• Organes:− Foie ++
� vascularisation� riche en enzymes
− Poumons− Tube digestif− Reins− …
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A- Les processus enzymatiquesMétabolites obtenus
• Après transformation chimique, par les enzymes de phase 1:oxydation, réduction, hydrolyse…
� Enzymes de phase 1: cytochromes P450 (=CYP)
� CYP 3A4 ++ ( ~50% des médicaments)� Peu spécifique� Induction� Inhibition� Conséquences cliniques
• Après conjugaison, par les enzymes de phase 2: glucurono-, sulfoconjugaison, acétylation…
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B- Les métabolites
• Pas de propriétés pharmacologiques: métabolite inactif
• Propriétés pharmacologiques: métabolite actif� toxiques � thérapeutiques� Cas particulier des précurseurs = prodrogues
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C- Inhibition enzymatique• Inhibition= processus rapide.
• Conséquences pour le médicament• Ajustement de posologie• Exples d’inhibiteurs du 3A4: ATF azolés, jus
de pamplemousse, ritonavir, ac. valproique…
Seuil toxique
Seuil thérapeutique
Concentration plasmatique du médt
temps
Index thérapeutique
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D- Induction enzymatique• Induction= processus lent, plusieurs jours après
administration de l’agent inducteur.
• Conséquences cliniques• Ajustement de posologie• Exples d’inducteurs du 3A4: rifampicine, névirapine,
millepertuis…• Auto-inducteurs: phénobarbital, carbamazépine
Seuil toxique
Seuil thérapeutique
Concentration plasmatique du médt
temps
Index thérapeutique
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E- Facteurs modifiant le métabolisme
1. Facteurs physiopathologiques• Age• Sexe• IHC • grossesse• Variations interindividuelles ethniques • Variations interindividuelles génétiques:
polymorphisme des gènes codant pour les enzymes du métabolisme
� Métaboliseurs lents� Métaboliseurs rapides
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E- Facteurs modifiant le métabolisme
2. Facteurs exogènes• Alimentation• Alcool• Tabac• Médicaments associés
effet inducteur ou inhibiteur du métabolisme des médicaments
risque d’inefficacité ou de toxicité du médt
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F- Clairance: Cl
Déf:Volume de sang totalement débarrassé d’une substance par unitéde temps.ClT = � Cl de chaque organe suceptibled’intervenir dans l’élimination du médt (ClR, ClH, ClI, ClP)
ClT= ClR + ClER
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IV- Elimination
� Diverses voies• Urinaire ++• Biliaire• Pulmonaire• Lait • Phanères (métaux lourds)
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A- Demi-vie du médicament
• T1/2 : demi-vie du médicamenttemps nécessaire à l’élimination de la moitié de la concentration d’un médicament dans le sang.
TA TB
Concentration
Temps
CA
CB= CA/2
T 1/2
T½= TB-TA
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A- Demi-vie du médicament
• Paramètre PK important: − Posologie− Temps nécessaire pour atteindre l’état
d’équilibre (~ 5 t1/2)− Dose de charge
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B- Elimination rénale
• Unité fonctionnelle du rein = néphron
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B- Elimination rénale
• Elimination urinaire est résultante de 3 phénomènes complexes− Filtration glomérulaire− Réabsorption tubulaire− Sécrétion tubulaire
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B- Elimination rénale
�Filtration glomérulaire:• Glomérule ~ filtre ne laissant passer
que les molécules dont le PM< 60.000Da.
• Les molécules liées aux protéinesplasmatiques ne passent pas à traversle glomérule.
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B- Elimination rénale
� Réabsorption tubulaire• Médicaments présents dans le tubule• Réabsorbés dans la circulation générale• Diffusion passive: fraction non ionique ou
liposoluble au niveau TCD• Transport actif TCP
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B- Elimination rénale
� Sécrétion tubulaire active• Processus de transport actif• TCP• Énergie• Passage de médicaments, sous forme
ionisée vers le TCP
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C- Elimination biliaire
• Après passage hépatique, fraction du médicament non métabolisée peut retourner dans la circulation générale ou être excrétée par la bile.
• Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale, où il peut être réabsorbé cycle entéro-hépatique (CEH)
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D- Facteurs modifiant l’élimination
1) Facteurs physiopathologiques:• IR (Clcr) adaptation posologique• IH• Âge• IC
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D- Facteurs modifiant l’élimination
2) Facteurs exogènes:• Modification de pH urinaire : degré
d’ionisation des médicamentsmodification de la réabsorption
tubulaire passive. (traitement épurateur de certaines intoxications)
• Autres médts: compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale
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Conclusion
• 4 phases : ADME• Caractérisée par des paramètres PK• Facteurs physiopathologiques,
exogènes influencent les différentes phases
• La PK d’un médt varie selon la voie d’administration (et la galénique)