Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Elisabet NielsenPharmacometrics Research Group
Department of Pharmaceutical BiosciencesUppsala University
Sweden
PK/PD aspekter på antibiotikadosering
Fokus på den svårt sjuka patienten
2Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
Dos Optimal behandling
3Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
Farmakokinetik (PK)Beskriver hur läkemedlets koncentration ändras över tid efter en given dos
Farmakodynamik (PD)Beskriver de effekter somläkemedelsexponeringenleder till
PK PDDos Optimal behandling
4Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten
OUTLINE
• Hur studeras och klassificeras PK och PK/PD för antibiotika?
• Hur använder man PK och PK/PD information för att optimera dosering av antibiotika?
• Hur påverkar sepsis antibiotikas PK och PK/PD och optimal dosering?
5Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Farmakokinetik
Farmakokinetik (PK) ‐ Beskriver hur läkemedlets koncentrationförändras över tid efter en given dos
Individuell approach Populations approachFå individer, rik provtagning Många individer, få prover
PopPK modell (typ, spridning)
Time
Concen
tration
Time
Concen
tration
6Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Farmakokinetik
Läkemedlets rörelse Parameter
AbsorptionUtifrån kroppen in i cirkulationen
Biotillgänglighet (F)
DistributionInom kroppen
Distributionsvolym (V)
EliminationFrån cirkulationen ut ur kroppen
Clearance (CL)
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
7Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
AbsorptionParameter: Biotillgänglighet (F)
• Den fraktion (procentandel) av en administrerad dos som når blodcirkulationen i förändrad form
• Varierar mellan 0‐1 (0‐100%)
• Stora, hydrofila substanser → låg F tex. aminoglykosider, glycopeptider, flera beta‐laktamer
• Små, lipofila substanser → generellt högre Fäven risk för första passage metabolism och därmed lägre Ftex klindamycin, tigecyklin
8Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
DistributionParameter: Distributionsvolym (V)
• Den skenbara volym som läkemedlet tycks vara löst i när man relaterar mängden i kroppen till uppmätt koncentrationen (oftast plasma)
• Varierar från 6 L till >10 000 L
• En stor distributionsvolym innebär att en stor andel av läkemedlet finns i vävnader
• Påverkas av proteinbindingHög proteinbindning i plasma → låg distributionsvolymHög proteinbindning i vävnad → hög distributionsvolym
9Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
DistributionParameter: Distributionsvolym(V)
• Hydrofila substanser: liten V (distribution till kroppsvatten)e.g. gentamicin V 18 L (≈extracellular fluid)
• Lipofila substanser: stor V (distribution till fett etc.)e.g. ciprofloxacin V 200 L, klorokin V 15 000 L
Liten V‐ Höga initiala koncentrationen‐ Stora fluktuationer
Stor V ‐ Låga initiala koncentrationer‐ Små fluktuationer
Notera – identisk Caverage, men Cmax och Cmin varierar
10Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
EliminationParameter: Clearance (CL)
• Anger den volym plasma som renas (”clearas”) från läkemedel under en viss tidperiod (tex en timme), enhet L/h
• CL avgör plasmakoncentration vid steady state, Caverage
• Hydrofila substanser → ffa renal elimination exv. β‐laktamer, aminoglykosider, glykopeptider
• Lipofila substanser → ffa metabolism eller galla/fecesMakrolider (metabolism), Klindamycin, tigecyklin (galla/feces)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4 5 6 7 8Time
Con
cent
ratio
n
11Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
DosfraktioneringsstudieDose: 5, 10, 40 mg/kgInterval: 3, 6, 12, 24 hrs
24 timmar
• Svårt att studera i PK/PD (samband dos/exponering/effekt) för antibiotika i kliniska studier (korta behandlingar, effektivabehandlingar, diagnostik etc).
• In vitro och djurstudier vanliga (unikt för infektionsområdet)
12Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid
Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid
Summerad ”PK” Beskriver LM exponeringAUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC
Summerad ”PD”Beskriver effektLog10 CFU at 24h
PK/PD
13Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Leggett JE et al. Scand J Infect Dis (Suppl) 1990;74:179-84Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr;19(4):261-8
S. PneumoniaeLevofloxacin
K. PneumoniaeCeftazidime
14Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur studeras PK/PD för antibiotika
Dudhani RV, e al. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep;65(9):1984-90 Hyun-Ho Shin et al. Infect Chemother. 2011 Jun;43(3):251-257
Yu Y, et al. PLoS One. 2016 May 24;11(5):e0156273.Hegde SS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1578-83
15Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir CritCare Med. 2015 Feb;36(1):136-53.
16Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
Monte Carlo Simulering1. PK beskrivning (PopPK modell)2. PKPD mål, tex. fT>MIC >34%
17Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
Monte Carlo Simulering1. Simulera PK parametrar för 1000 individer
exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet)2. Prediktera koncentrations‐tids kurvor för en doseringsregim3. Beräkna PK/PD målet (tex fT>MIC) för varje individ och jämför
med målvärdet och anger om målvärdet är uppmått eller ej4. Summera:
”Probability of Target Attainment” (PTA)PTA – Sannolikheten att patienterna i populationen ska uppnå behandlingsmålet med den utvärderade doseringsregimen?
5. Upprepa med alternativa doseringsregimer
18Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Caspofungin, mål: AUC/MIC ratio of >865
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
PTA
Martial LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2016 Jun;55(6):723-33.
19Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“…all models are wrong, but some are useful.”
• Adekvat beskrivning av PK i patientpopulationen (typvärde och spridning)?
• Adekvat beskrivning av PK/PD sambandet (adekvat behandlingsmål)?
George E. P. Box, 1987
20Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
21Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?
“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure
Renal dysfunction:CrCL=15 ml/mint1/2,β ~ 3.5 h
Kristoffersson AN, et al. Pharm Res. 2016 May;33(5):1115-25
22Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
PK/PD index (AUC/MIC, T>MIC) • Mäter bakterienivån vid en tidpunkt (24h) • Förlorar information om avdödningsprofilen• Beskriver inte resistensutveckling
0 6 12 18 24 32
BensyPC Vancomycin Colisin
Time
23Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
PKPD model‐ PK model‐ PD model‐ Emax‐ EC50‐ Etc.
Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid
Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid
24Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD och resistensAlternativ approach
Example: E. coli + gentamicin ‐ neonataldosering
Nielsen EI, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48(4):253-63Mohamed AF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):179-88
25Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK
Udy AA, et al.Intensive Care Med.2013.Dec;39(12):2070-82
26Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Cirkulatorisk dysfunktion och minskad perfusion kan leda till
försämrad oral, subkutan, intramuskulär absorption
• Få studier• Hög variabilitet mellan och inom individer med opålitlig
absorption• Intravenös administrering rekommenderas
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKAbsorption
27Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Ökad kärlpermeabilitet• Vasodilatation• Kärlsammandragande behandling• Intersitialvätskan ökar• Hypoperfusion, vävnadsgenomblödning minskar• Hypoalbuminemi (proteinhalt + kompetitiv bindning
slaggprodukter)• Ökad halt av stressproteiner (α1‐acid glycoprotein, orosomucoid)
Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
28Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hydrofila antibiotika (betalaktamer, aminoglykosider)• Ökad extracellulärvätska• Distributionsvolymen ökar (2‐3 ggr)• Initial koncentration minskar ‐ Öka initial dos
Lipofila läkemedel (fluorokinoloner)• Perfusion minskar• Vävnadskoncentrationer minskar
Hög albuminbindning (ceftriaxone, ertapenem)• Högre fri fraktion (fu ökar), V ökar, CL ökar
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
29Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution
Plasma Interstitialvätska- muskler (ofylld)- fett (fylld)
Sepsis leder till‐ Låga obundna piperacillinkoncentrationer i plasma‐ Mycket låga obundna piperacillinkoncentrationer i ISV‐ Sepsis patienter får lägre vävnad/plasma kvot
Joukhadar, et al. Crit Care Med. 2001 Feb;29(2):385-91
PiperacillinSeptic patient
PiperacillinHealthy volunteer
30Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Fysiologi/patofysiologi• Initialt hyperperfusion• Störd mikrocirkulation• Hypoperfusion• Njursvikt• Leversvikt• Dialys
Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination
31Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Ökat initialt CLcr (augmented CL)• Clcr >130 ml/min/1.73 m2
• Visat tex för beta‐laktamer, glykopeptider, aminoglykosider
• Prevalens 30‐85%• Yngre män, utan co‐morbiditet• Högre doser (alternativt kortare
doseringsintervall)
Nedsatt njurfunktion• Dosering enligt
njurfunktionsskattning
Udy AA, et al. Crit Care. 2013 Feb 28;17(1):R35
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination
Udy AA, et al. Intensive Care Med. 2013.Dec;39(12): 2070-82
.
32Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Påverkas och beror av:1. Patientens fysiologi/patofysiologi – dynamiskt förlopp2. Antibiotikats fysikal‐kemiska egenskaper (PK egenskaper)3. Antibiotikats PD egenskaper (PK/PD mål, toxicitet, resistens)
Behov av individuell dosering:• Variabilitet mellan individer• Variabilitet inom individer (sjukdomsförlopp, vätskestatus etc.)• AUC/MIC, t>MIC, Cmax/MIC – MIC beroende, MIC‐bestämning!• Koncentrationsmonitorering!
33Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi
34Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
1h inf, q8h
3h inf, q8h
Kontinuerlig inf.
Typical CL Augmented CL
Friberg et al., Dose-finding workshop, EMA, Dec 2014
Meropenem, samma totala dygnsdos (6g), olika doseringsstrategier
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi
2.5th & 97.5th
percentiles of patient population
median
35Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)
Uppmätt läkemedelskoncentration sätts i relation till• Doserings‐ och provtagningshistorik• Tidigare PK kunskap (PK modell)
Klinisk potential
• Visualisera läkemedels‐exponeringen över tid
• Ger flexibilitet i provtagning• Snabbare terapeutisk kontroll• Minkar risken för toxiska nivåer• Kortare vårdtidGillaizeau, F., et al., Cochrane Database Syst Rev, 2013(11): p. CD002894.
36Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)
Kliniskt värde av monitorering van Lent‐Evers NA, et al. Impact of goal‐oriented and model‐based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost‐effectiveness analysis. Ther Drug Monit. 1999Feb;21(1):63‐73.
• Prospektiv multicenterstudie, 232 patienter• Toppkonc 8‐10 mg/L, Dalkonc 0.5 – 1.5 mg/L• Patienter som fick datorbaserad TDM patienterna hade
signifikant högre toppkoncentation, lägre dalkoncentation, mindre nefrotoxicitet, kortare vårdtid, samt en trend för minskad mortalitet (9% vs 14%)
37Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
42 studier (40 randomiserade, 2 icke‐randomiserade kontrollerade)
Slutsats. Användandet av datorbaserade verktyg leder till:‐ Snabbare terapeutisk kontroll‐ Minskad risk för toxiska nivåer‐ Kortare vårdtid med jämförbar eller bättre kostnadseffektivitet
Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering
38Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
PK/PD aspekter på antibiotikadoseringKlinisk potential
Tängdén et al., Intensive Care Med, 2017
39Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University
The Pharmacometrics Group, UU
www.farmbio.uu.se/forskning/researchgroups/pharmacometrics