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CELLULES DE LIEU, HIPPOCAMPE ET MEMOIRE SPATIALE
PLAN DU COURS
1. Introduction
1.1. Existence d'une carte cognitive: un peu d'histoire1.2. Rôle de l'hippocampe dans la mémoire spatiale: mise en évidence
2. Les cellules de lieu: découverte et caractéristiques électrophysiologiques
3. Les cellules de lieu: déterminants sensoriels du contrôle des champsd'activité
3.1. Manipulations de l'environnement3.2. Altérations sensorielles3.3. Manipulations complexes
4. Cellules de lieu et mémoire spatiale
4.1. Approches lésionnelles4.2. Approches métaboliques4.3. Récepteurs NMDA4.4. Encodage spatial, mais pas seulement
5. Généralisation à d'autres espèces?
PLAN
1. INTRODUCTION
FONCTIONS DE L ’HIPPOCAMPE
1954 Green & Arduini Vigilance « comportementale »
1955 Milner & Penfield Mémoire à court terme
1959 Grastyan Comportement d’orientation
1967 Adey Traitement de l’information
1967 Douglas Inhibition comportementale
1969 Olds et Hirano Apprentissage
1969 Vanderwolf Mouvement volontaire
1970 Hirano et al. Habituation
1970 Komisaruk Comportements rythmiques
1971-1978 : John O’Keefe et coll.Traitement et mémorisation
de l’information spatiale,élaboration et exploitation
d ’une carte cognitive
TRANSP. 1
Comportement = association S-R (behaviourisme)
Pavlov (PN 1904) : "la cloche et le fameux chien"SI + SC = RI puis SC = RI(viande) + (son) = (salivation) puis (son) = (salivation)
Thorndicke (1913-1928): "les boîtes à problème et le chat"L'apprentissage n'a lieu que s'il est motivé par rapport à un objectif. Il se fait par rapport aux conséquences d'un comportement.
Skinner (1950-1970): "la boîte de Skinner et le rat"Le renforcement d'un couple S-R associe le S et la R et installe, tout en le consolidant, le conditionnement de la réponse. Il est l'élément-clé de l'apprentissage.
Racines de la conception d'une carte = années 30(point de vue "gestaltiste")
Tolman : "la carte"L'animal se forge une représentation mentale de son environnement = "carte cognitive" (les lieux sont représentés les uns par rapport aux autres, plutôt que par rapport à la position de l'organisme)
A
BC
DE
TRANSP. 2
Guidage localCarte cognitive
Route : définie par rapport au but du comportement
Carte : indépendante du but, de la tâche ou du comportement
17%
36%
(O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 3
Boîte de départ
Boîte d’arrivée(renforcée)
(O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 4
1. Exploration libre2. Entraînement au passage dans l'allée centrale3. Blocage de l'allée centrale
Blocage de l'allée
Rep
aire
X
Marcheur
RAT
Rep
aire
X
Mar
cheu
r
RAT
1 mètre
TRANSP. 5
4-TRIAL BLOCKS
1 2 3 4 5 6
ER
RO
RS
0
2
4
6
8
10
12
14
16
CTRL
(Cassel et coll., Neurobiol. Learn. Mem. 69, 1998, 22-45)
GDGD
CA1CA1
CA3CA3
4-TRIAL BLOCKS
2
4
6
8
10
12
ER
RO
RS
TRANSP. 6
HIPP
IBOTENATE
Sham Col1
Col3 Col6
(d’après Jeltsch et al., Neurobiol. Learn. Mem. 76, 2001, 81-105
TRANSP. 7
25%
COLCHICINE
air
e e
n m
m²
0
20
40
60
80
100
120
air
e e
n m
m²
0
20
40
60
80
100
120
témoinsconducteurs de taxi
ANT INT POST
(d’après Maguire et al., PNAS 97, 2000, 4398-4403)
0 350Expérience des
conducteurs en mois
Ind
ice
de
volu
me
hip
poc
amp
iqu
e (P
OS
T)
*
**
*
GAUCHE
DROITE
TRANSP. 8
2. CELLULES DE LIEU :DECOUVERTE ET CARACTERISTIQUESELECTROPHYSIOLOGIQUES
Plan de coupePlan de coupe
HIPPOCAMPEHIPPOCAMPE
Ant.
Post.
GDGD
CA1CA1
CA3CA3
Électrodesd’enregistrement
TRANSP. 9
Vis de réglage
Chevilles
Ciment dentaire
Electrodemulti-brins
TRANSP. 9'
1971 : O'Keefe et Dostrovsky, Brain Research 34, 171-175
Enregistrement de 76 cellules hippocampiques, dont3 avec activation maximale en rapport avec le lieu
Communauté scientifique
Scepticismpe Cynisme Indifférencede prudence sauvage dédaigneuse
1973 : Ranck, Experimental Neurology 41, 461-531
Approche neuroéthologique : observe, note tout et enregistre.Nombreuses catégories de cellules ("firing repertoires"):
-approche consommatoire-fin de séquence comportementale-début de séquence comportementale-morsure de l'expérimentateur…
Le manuscrit faisait 85 pages. Best et White (Hippocampus 9, 346-351, 1999) :
" Une conclusion que l'on peut faire à partir de l'étude de Ranck est que l'approche neuroéthologique n'est pas très économique en mots. Elle nécessite un grand nombre de mots par cellule"
TRANSP. 9''
flairant
se toilettant
affalé, vigilant
buvant
mangeant
immobile
se déplace
(d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 10
GDGD
CA1CA1
CA3CA3
Unité de lieu
Unité de déplacement
Toutes sortes de profilsd'activité des cellulesenregistrées par rapport aucomportement de l'animal
Cellules de déplacement :Activité électrique dechamp = Rythme thêta(env. 8 Hz, ample et lent)
1 s
branche A changéepièce obscurcie
(d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 11
Les cellules de lieu
3. CELLULES DE LIEU :
DETERMINANTS SENSORIELS DU CONTRÔLE DES CHAMPS D'ACTIVITE
OU BIEN
ROTATION 180°
ROTATION 180°
TRANSP. 12
DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU?
REPERES LOCAUX ?
REPERES DISTAUX ?
Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe !
source lumineuse
ventilateur
sirène
affiche
Protocole: rats affamés, équipés de dispositifs d’enregistrement convertissant chaque spike en un flash lumineux émis par une diode (LED). Ce flash est capté par une caméra qui enregistre les coordonnées d ’émission. Le rat doit, à partir d ’une branche de départ, rejoindre une branche cible (où il est nourri), passer par la branche « non-cible » avant de retourner dans la branche de départ (où il reçoit un complément de nourriture). On joue sur la disposition de l’environnement extérieur, l ’orientation du rat, et les branches « départ », « cible » et « non-cible ».
(d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 13
(d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)
TRANSP. 14
Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°)
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (180°)
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (45°)
(Muller et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111)
TRANSP. 15
DONC : Champ stable/indice local car indice local stable
DONC : Champ stable/carte cognitive car indice local instable
DONC : Champ stable/indice local car instabilité légère del'indice local
Animal retiré de l’enceinte entre les séances
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances
Animal laissé dans l’enceinte entre les séances et les indices olfactifs du plancher sont brouillés.
(Muller et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111)
TRANSP. 16
Le retrait de l'indice entraîne une instabilité du champ
Le champ reste stable lorsque l'indice est retiré en présence de l'animal
Le retrait de l'indice conjugué au brouillage olfactif entraîne une instabilité du champ
Expériences de manipulation de l'environnement sensoriel
pluralité de canaux sensoriels/champs
On retient
Prédominance visuelle Compensation olfactiveou autre possible
Champs d'activité d'une cellule donnée:-différents dans plusieurs dispositifs-stables pendant une séance (plusieurs heures)-stables pendant des séances espacées par plusieurs semaines à condition que l'agencement de l'environnement reste stable.
TRANSP. 16'
Hill et Best utilisent des rats sourds et leur bandent les yeux :-les champs d'activité suivent la rotation du labyrinthe-quelques cellules ont des champs stables. Si on désoriente le rat avant de le placer dans l'appareil, ces champs deviennent instablesDONC : rôle du système vestibulaire (seulement chez le rat qui ne voit et n'entend pas!)
(Save et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111)
A B
C
A B
C
Fin
Début
Début
Fin
TRANSP. 17
Rats énucléés 8 jours après la naissance : SURPRISE !
D'OU:
-Les informations visuelles ne sont pas indispensables à la navigation-La disposition des objets s'avère suffisante à assurer une navigation-Ce dernier système est toutefois moins fiable et nécessite un calibrage plus fréquent (NB : rats aveugles bien plus souvent au contact des objets)
DONC :
L'utilisation d'indices locaux non-visuels et d'indices kinesthésiquesest suffisante à assurer une navigation, à condition que l'animal aitpu interagir avec son environnement.
QUESTION :
Tous les indices sont-ils équivalents en matière de contrôle de l'activitédes cellules de lieu? Jeu sur la configuration, le potentiel d'indication directionnelle d'une configuration d'objets et la proximité des objets par rapport au centre d'une enceinte.
TRANSP. 17'
Objets en position centrale
A B
AB
C
C
Objets en périphérie, triangle isocèle
C
A B
C
AB
Objets en périphérie, triangle équilatéral
C
A B
C
AB
(D ’après Cressant et al., cités parPoucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111)
TRANSP. 18
Les indices distaux pilotent (ambiguïté/information directionnelle)
Les indices proximaux pilotent (pas d'ambiguïté)
Les indices proximaux pilotent (peu d'ambiguïté), mais il y a desratés par rapport à la configuration des objets (conflits entre deuxsystèmes de traitement de l'information)
CORTEX ENTORHINAL(organisation lamellaire et topogra-
phique des terminaisons)
SEPTUM/Ach & GABA(terminaisons diffuses)
CA1
GDCA3
intégration et distributionde l ’information sensorielle
modulation et syn-chronisation (thêta)
TRANSP. 19
FONCTIONNEMENT DU SYSTEME / O'KEEFE ET NADEL, 1978
CO
RT
EX
EN
TO
RH
INA
L
GYRUS DENTE
TRANSP. 20
4. CELLULES DE LIEU ET MEMOIRE SPATIALE
CONT.A
CONT.A
CONT.B
CONT.B
LESIONHIPP. DORS.
50 j. 1 j.
10 j.1 j.
ENTRAINEMENT
TEST: MESURE: %age de freezing
10 x (son-choc) 10 x (son-choc)
Minutes
1 2 3 4 5 6 7 8
Fre
ezin
g (
% t
ime)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Minutes
1 2 3 4 5 6 7 8
Fre
ezin
g (
% t
ime)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
HIPP
HIPP
CTRL CTRL
TRANSP. 21
Hippocampe, lieu de stockage de la carte?
En fait, on peut montrer que sa lésion perturbe l'acquisition de nouvellesinformations, pour l'instant non spatiales (mais ne perturbe pas le rappeld'informations préalablement acquises)
(d’après Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, 1106-1114)
ETUDE LESIONNNELLE
N
W
N
W
(d’après Ramos, Eur. J. Neurosci. 10, 1998, 3295-3301)
LEARNING-SURGERY INTERVAL
1 d 16 d 32 d 64 d
% C
OR
RE
CT
40
50
60
70
80
90
% C
OR
RE
CT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
SHAM HIPP
ENTRAINEMENT1d
16d
32d
64d
TEST
8d
LTEST
8d
LTEST
8d
LTEST
8d
L
TRANSP. 22
CTRL
HIPP
ETUDE LESIONNNELLE
APPRENTISSAGE(3 branches appatées/8)
5 jours
25 joursMEME TEST
MEME TEST
ACTIVATIONNEOCORTICALE
NOUVEAU TEST
ACTIVATIONHIPPOCAMPIQUE
ACTIVATIONHIPPOCAMPIQUE
D ’après Bontempi et al., Nature 400, 1999, 671-675.
TRANSP. 23 ETUDE METABOLIQUE
-une lésion de l'hippocampe perturbe la mémoire épisodique (de travail) à caractère spatial,
-une lésion de l'hippocampe ne perturbe pas le rappel d'une information spatiale mémorisée depuis un certain temps (long terme),
-un apprentissage spatial en cours ou le rappel d'un apprentissage récent se traduit par une activation de l'hippocampe,
-le rappel d'un apprentissage spatial établi depuis un certain temps s'accompagne d'une activation néocorticale, et non d'une activation de l'hippocampe.
DONC :
TRANSP. 23'
SYSTEME DES CELLULESDE LIEU
SYSTEME D’INTEGRATIONRAPIDE D ’EVENEMENTS
NOUVEAUX
STOCKAGE A LONGTERME (LENT)
CORTEX ENTORHINAL
INFORMATIONS SENSORIELLES
(d’après Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111)
Contexte spatial
Représentation spatiale
MODULE NEOCORTICAL
MO
DU
LE
HIP
PO
CA
MP
IQU
E
Convergence
complément
séparation
TRANSP. 24
1 2 3
4
5 6 7
8
9
Wo
rkin
g m
emo
ry e
rro
rs
0
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1 2 3 4 5 6 7 8
ROOM 1ROOM 2MK-801
No Drug MK-801
(d’après Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, 604-612)
TRANSP. 25
Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dansun labyrinthe radial classique, puis-MK-801 et nouvel essai dans la même pièce-MK 801 + changement de pièce et nouveau test.
DONC, 2 mécanismes en jeu :-NMDA-dépendant pour acquérir-NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées
TRIAL
LA
TE
NC
Y
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
TRIAL
1 2 1 2 1 2
LA
TE
NC
Y
0
20
40
60
80
D-AP5, i.c.v.
15 sec 120 min20 min
LCRa
15 sec 120 min20 min
CTRL
HIPP
(d ’après Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) 118-136)
15 sec20 min120 min
1 2221 1
TRANSP. 26
Test dans une piscine de Morris, PF déplacée tous les jours (on comparelatence 1/latence 2 en jouant sur le délai entre deux essais, le traitement chirurgical ou pharmacologique (D-AP5 : antagoniste NMDA))
LESION
INJECTION
(d ’après Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) 118-136)
15 sec120 min
TRIAL
1 2 1 2
LA
TE
NC
Y
0
20
40
60
80
D-AP5,intrahipp.
LCRa
TRANSP. 27
INJECTION
DONC :
Les antagonistes NMDA devraient interférer avec la stabilité de la formation et/ou la formation des champs récepteurs des cellules de lieu.
ET SURTOUT :
Les antagonistes NMDA devraient rester sans effet sur la stabilité des champs récepteurs des cellules de lieu préalablement établis.
TRANSP. 27'
NaCl MK-801
Cell. A
Cell. B
Cell. C
ENV. FAMILIER
ENV. FAMILIER
ENV. NON-FAMILIER
(d’après Shapiro et Eichenbaum, Hippocampus 9, 1999, 265-384)
30 min.
TRANSP. 28
DONC :
A partir de ce qui précède, on serait assez tenté de considérer l'hippocampe comme la structure cérébrale où sont traitées, encodées, rappelées… toute une série d'informations concernant les caractéristiques topographiques, proximales et distales, de l'environnement dans lequel évolue un animal comme le Rat.
Attention, un tel glissement apparaît assez rapidement comme décalé par rapport à une partie de la littérature, ce que Shapiro et Eichenbaum rappellent dans une revue de question récente (1999).
En effet, la prise en compte d'un encodage de l'information "purement" spatiale ne suffit pas à expliquer tous les résultats expérimentaux publiés dans la littérature, et de loin pas!
Voyons deux exemples:
TRANSP. 28'
Séance 1 Séance 2
N
S
N
S
Rat
Rat
Rat
(d ’après Skaggs et McNaughton, Journal of Neuroscience 15, 1998, 8455-8466)
TRANSP. 29
Les différents cas de figure :
O1 O2 O3 O4 O5 O6 O7 O8 O9
FIR
ING
RA
TE
(H
z)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9
FIR
ING
RA
TE
(H
z)
0
2
4
6
8
10
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9
FIR
ING
RA
TE
(H
z)
0
1
2
3
4
5
6
O1 O2 O3 O4 O5 O6 O7 O8 O9
FIR
ING
RA
TE
(H
z)
0
1
2
3
4
5
6
POSITION POSITION
ODOR ODOR
Cellule «à odeur» Cellule de lieu
(d’après Wood et al., Nature 397, 1999, 613-616)
O1O2
P3
P2
P4
127 unités à activité complexe:• 51 sans corrélat spatial (odeur, type d’essai)• 40 avec corrélat spatial (dont 14 pures cellules de lieu)• 36 sans corrélat particulier
P1
P5
TRANSP. 30
9 odeurs (12x chaque),9 positions (1x chaque)
E1 – E2 – Pn = E1 – E2 – Pn = E1 – E2 – Pn = R…(108 essais = 1 séance)
(INFORMATIONS PROPRES A L ’ENVIRONNEMENT)
VISUELLES
Échelle de pertinenceproximales distales
OLFACTIVES
AUDITIVES
KINESTHESIQUE
TACTILES
SYSTEME DES CELLULESDE LIEU
CARTE COGNITIVE
REPRESENTATION CONTEXTUELLE
CO
MP
AR
AT
EU
R
STOCKAGE A LONG TERME
Consolidation (NMDA)
Rappel (NMDA)
CE
HIPP
NCX
Combinaison des entrées
TRANSP. 31
EN RESUME :
5. GENERALISATION A D'AUTRES ESPECES ?
Et dans d'autres espèces ?
-pas d'indication à propos de l'Homme-des expériences chez le macaque
NB : chez les primates non-humains, l'organisation neuroanatomique de la formation hippocampique est comparable à celle qu'on trouve chez le rat.
TRANSP. 31'
Néocortex
Pariétal Préfrontal Temporal
Gyrusparahippocampique
Cortexpérirhinal
SubiculumGyrusdenté
CA3 CA1
Cortex entorhinal
(d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, 467-480)
TRANSP. 32
OR :-lésion hippocampique chez le macaque = déficits de mémoire spatiale
MAIS :-on n'a jamais trouvé de cellules de lieu dans le SNC du macaque
EXPERIENCES d'ENREGISTREMENT :-tâche de réponse spatiale différée (D,G): cellules spécifiques du côté-cellules de position/cellules du souvenir de la position-tâche de rappel d'une position sur un écran en jouant sur la nouveauté/familiarité (familier en bonne position = renforcement) : cellules qui répondent à la position d'un stimulus, quel qu'il soit et cellules qui répondent à la position et à la nature du stimulus
TRANSP. 32'
(d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, 467-480)
Activité de la cellule( = active) Regards vers la paroi (n)
TRANSP. 33
FEIGENBAUM & ROLLS, 1991
-Il n'y a pas de cellules de lieu semblables à celles du rat,-Il y a des cellules de direction de la tête-Il y a des cellules de mouvement du corps-Il y a des cellules dont l'activation dépend de l'endroit fixé par le singe
rideau
(d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, 467-480)
Champ d'activité de la cellule
TRANSP. 34
DONC : représentation abstraite de l'espace.
REFERENCES :
Anagnostaras et al., Journal of Neuroscience 19 (1999) 1106-1114. Benhamou et Poucet, Behavioural Processes 35 (1996) 113-126. Best et al., Annual Reviews in Neurosciences 24 (2001) 459-486. Best et White, Hippocampus 9 (1999) 346-351. Cressant et al., Hippocampus 9 (1999) 423-431. Maguire et al., PNAS 97 (2000) 4398-4403. Moser and Paulsen, Current Opinion in Neurobiology 11 (2001) 745-751. Muller et al., Hippocampus 9 (1999) 413-422. O'Keefe, Hippocampus 9 (1999) 352-364. Poucet et al., Reviews in the Neurosciences 11 (2000) 95-111. Ragozzino et al., Experimental Brain Research 139 (2001) 372-376. Ramos, European Journal of Neuroscience 10 (1998) 3295-3301. Redish, Behavioural Brain Research 127 (2001) 81-98. Rolls, Hippocampus 9 (1999) 467-480. Shapiro, Archives of Neurology 58 (2001) 874-881. Shapiro et Eichenbaum 9 (1999) 365-384. Sharp P.E., Hippocampus 9 (1999) 432-443. Skaggs et McNaughton, Journal of Neuroscience 15 (1998) 8455-8466. Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) 118-136. Taube, Hippocampus 9 (1999) 452-457. Vinogradova, Progress in Neurobiology 45 (1995) 523-583. Wood et al., Nature 397 (1999) 613-616.
TRANSP. 36