237
HAL Id: tel-00879897 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00879897 Submitted on 5 Nov 2013 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Plasticity based strategies for the treatment of depression Kalliopi Apazoglou To cite this version: Kalliopi Apazoglou. Plasticity based strategies for the treatment of depression. Human health and pathology. Université René Descartes - Paris V, 2012. English. <NNT : 2012PA05P601>. <tel- 00879897>

Plasticity based strategies for the treatment of depression

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Plasticity based strategies for the treatment of depression

HAL Id: tel-00879897https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00879897

Submitted on 5 Nov 2013

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinée au dépôt et à la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publiés ou non,émanant des établissements d’enseignement et derecherche français ou étrangers, des laboratoirespublics ou privés.

Plasticity based strategies for the treatment ofdepression

Kalliopi Apazoglou

To cite this version:Kalliopi Apazoglou. Plasticity based strategies for the treatment of depression. Human health andpathology. Université René Descartes - Paris V, 2012. English. <NNT : 2012PA05P601>. <tel-00879897>

Page 2: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���������������

���������A��

Kalliopi APAZOGLOU

BA���C���DE���A�F�����E�������A�������������������CE��E��������������D�����E���������A��� !"#!$� � �����C������

�����BDF��E��%�A�&%AF'E���#()*+,(+� � "AD���E���������D�����E���A���F��#*$("� � � "AD���E���������D�����E��"A�A����!+B*)!B*� � (-A���A��E���������D�����E��#�E�D� ,"*.� � � B���F��E��C��/�0���

�������BDF��E��(�����/1!2!"!� �� � B���F���F��C��/�0����

/�0���C��BDF�D�A��C���34�����������A����B��FA�����5��A����2�

(FD���BDF�D�A�����C�FA�����6�C���A��D��FE���7��A�F����'E��8�

��A���F����#A��C�.��A��9�����D������/��A������D��B������D��

Page 3: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��

/���:D�;��������C������������������������A����D������D��D:��9�A�����A��FA��D����

� �

!�(E�D�A���A�����!��FA��D���<�(���=�>�?�?��=@?��:A������C��������4����A�C������)".�D��

�A���B���EA������=C��������C�6�,���AF���E�A�����������9����C���8�A�C��A���9�%DF�������!#*�D(�

A�C� ������ 2!)D*4//(� A�� ������D��E� "�9A�C��9� ����� �������D�C� A� ��/� !��FA��D�� �<� ��/� (��

���������F�A���F�A����9���D�����D������(E�D�A���A�����!��FA��D���A�����������C�D��B���EA���

����C������A�C��A��������-���C�C����4.!C�%AA��A�C��A�ACAE�

/����� ���C��� �D��C�C� ��� B��� �A�DF��� A�C� 2A��DE���� :���� E��C� ��� ����� ������� ��� A�

FD��A�D�A�������EC�E�

� �

!� (E�D�A���A�����!��FA��D�� �<� (�� �F?�=�?��:A�� ����C� ��� ����4���� A�C� ���� �)".� D��?�C�

*F�D���� ���FC� D�� G����C�� A�C� �D�� ���C�� �������D��� D�� (�;&�� ��� �DDC� C��D�C���HC� �A���9�

%DF������ �!#*�D(C� ������ 2!)D*4//(C� #�E�D� ,"*.� A�C� (����� /1!2!"!� A�� ������D��E� /����

A��FA��D��:A����/��-���C�C�D��*F�D�������>�I��/�(�����������FJE�

/��� ������� ������� FD��A���� E�E������C� �-�������A�� CA�A� ��� C���F�� �����A�F�� �D� ���� A�D���

A����E�

Page 4: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?�

����������A��BC��DEB��F�D��B�DB���B���FCB�DB�����

���������

�AB��CDE�D��FB��F����CD������F���CF�D��D���������D�����E��B�����B���B��C�EBE����FB����C�F��

�����F�FDC� �BC��� ��� �� �D�CF��� ����D�B��CF���F�F����CA���DC� �F�D� �D����� �F��D� ���D������F��� ��D�

�D�D�CFEF�B���CF��B�D���B����D��F�������FCDE�D��������D��� �E���BE���FB�B�����C���D��ED��F���

B�� CDE�D��FB�� ��D� �B�D��DC� ��� ��D� !B�B�!F�D��F�� ��EB��D�F��� B�B�!F�D��F�����DC�

��D��!D�� �����B������F���F����D��BC�� �����E�B�D��F�D��F�FD����B���D������F��F�F�����E�BEB��FB��

B�����D����C�E�D�D������CD���DC�B��D��B�����FB����

"D�D��� �D�D����� ���� ���DF�DC� ��� ������ B�� �D�� !D����F�!�� ���B���� ��F��� ���FCDE�D������

!DCF���FB�� �D�E�� �D��B�D� �D��B���� E����F�F��� ��C� �D��B�����!F��FB�� ����� F�� CF���E�DC� F��

!BBC� CF�B�CD��� ��C� F�� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��FB��� #����!��D��F�� �����!F��FB� � F��

E���F������ �$�� �D�DE�B� � ��C� �F����� �����C���FB�� �����CD�� ���D� �DD�� F!E�F���DC� �B��� F��

���FCDE�D���������FB����C� ��D�E���BE���FB�B���B�� CDE�D��FB� � ����D�D� ��C��B�� �D�����B���

�����!DCF��D�ED��F��D��������D����

%����F�����C� ��$���D�DE�B���EB�F�F�D�!BC����B���CD!B������DC����FCDE�D�������F&D�D��D����

F�������B�F��!BCD��B��CDE�D��FB����C�E�D�F!F�����C��������D���������D��B��D��B�����FB�������

�B��D��FB�������FCDE�D��������'�D�(")*�$)��F����F���E��������������B����CFDC������!�AB��

F��D����B�� B�� ����E�F�� E����F�F��� !BCF�F���FB��� ����� �F�&�� D+����D������� �F������ �B� �D�D�

D+E�D��FB�� �D�����FB�� �F�� F��� CB�����D�!� !B�D������ E����D���� ,D� ��DC� �� �D�� ������ B��

F��F�F�B���B����D�(")�E������ ���B�D�CD�F����������DC�B����D�E���F������E�BED����B��(")��B�

�F�C��B�F���CB�����D�!�����D����F���ED�F�F��CB�&F���CB!�F�������B��FCD����D��!B����B��C����

E�B�FCDC� D�FCD��D� �B�� ��� ���FCDE�D������ ���FB�� B�� �D�D��F�D� F��F�F�FB�� B�� ��D� (")*(�&-�

�F����F����B!E�D+�F��!���FE�D���F!���!BCD���B��CDE�D��FB����

.�D���� � ��D� �F�CF���� B�� ��F�� �B�&� �D�D��� �B�D� � E�B!F�F��� ����D��� �B�� ��D� ��D��!D��� B��

CDE�D��FB��������

��

Page 5: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@�

��������

� � � ������ � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �

��������!� � ��������" ��#$����� #���%��#������� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �

%�� /0%1%/�0�/2�"�/'("%�'%/���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������3�

� 4 � 5DE �D �� F� D �(E F � BC D �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 ��4 � 5DE �D �� FB � 6 � � � � � B�E �B � � F � � �D � �D� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �-� �� 4 � /B! B�� FC F �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �-- �

%%�� /7""(1'��1'%5($"(���1'�'"(�'(1'���������������������������������������������������������������������������������������������-��

#��&#'&���'��(���������� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � )* �

%�� �'"(���8��(5�.5(0���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������-�

� 4 � BC D� � � B � � � B� � � �� �� �B � � D � F B � B� F� � �� � FC F � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��- ��4 � BC D� � � B � �� F� � � E� DC F� � F �D �� � � F C F �� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��9 �� 4 � 'D�� � �� F �� � � F� � � � �� D � �� � F C F �� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��� �

%%�� 1(,("�5%"(/'%.1��%1��1%�0�.5(0��.:�5($"(��%.1�������������������������������������������������������������������;�

�#�%��%+���'�$+�(����������" &���#&����#��,�+��� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � )- �

%�� .1.�%1(�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������3�

%%�� 2<$.'2�0�.�$%'7%'�"<��5"(1./."'%/�0�=2$�4��>%�������������������������������������������������������������������9-�

� 4 � #�� �B �B � � F �B FC � �� �C �/1� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �9- ��4 � 2$ � �C�� �� �� � F B� � F � � CDE �D �� FB � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �9� �� 4 � #�� �B �B � � F �B FC � � D� DE �B �� � = #" � 4 � � F� � � � F�� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �9? �

%%%�� %1:0��'%.1��15�5($"(��%.16�/<'.)%1(������������������������������������������������������������������������������������9;�

%@�� /%"/�5%�1��<�'(6�(0�'.1%1���������������������������������������������������������������������������������������������������������?��

@�� 2<$.'2�0�%/�:((5%1#�$($'%5(����1(7".$($'%5(������������������������������������������������������������������������?��

@%�� #07'��'("#%/�2<$.'2(�%��.:�5($"(��%.1�����������������������������������������������������������������������������������?9�

@%%�� 1(7".'".$2%1�2<$.'2(�%�6�851:����������������������������������������������������������������������������������������������������?9�

� 4 � 851: �E �B �D F� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �?? ��4 � 851: � F � �C DE �D �� FB � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �?� �� 4 � 851: � F � �C F � � F� � � �� �� F� � �� � � D ! � ���C �� D�� B� &� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �?; �C4 � 2FEE B� �! E� � �� � � BE �� 6 �# �� �B �B � � F � B FC� � � �# �� ��! � �D �A � 8 51 : �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �?B �

(��&$�������'#���� ��+ #��,#�." ��������������� ���%��#�%��%+���'�$+

�(���������� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � /) �

%�� #(1('%/��.:�5($"(��%.1�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

%%�� ($%#(1('%/�.5%:%/�'%.1������������������������������������������������������������������������������������������������������������������?�

%%%�� "(�%0%(1/(��15��<1�$'%/�$0��'%/%'<6��%#1�0�'"�1�57/'%.1�$�'2,�<���������������������������������������C�

� 4 � '�D � ��$ �� D �B� C �! D �� D�� D � � ��� � D! �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��C ��4 � '�D �E �B �E� B F�B � F � B � � � �� �D �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��3 �� 4 � '�D �#�) � 9 � � F� �� � F �� �E� � ���� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � ��B �C4 � F �B� D �� �� � F�� �D C � E� B� D F � � & F ��� D� � =�$ )� 4 �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �C- �

# �& � ( � % � � � ��+ � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 0 �

&#�� � � # ' � # �� &� �%�� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 0 - �

,�%#!����#'����� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 0- �

%�� .5(0��.:�5($"(��%.1����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������C3�

� 4 � �B� F� � �C D � D� � � � � �D �� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �C3 ��4 � 7�E� DC F� �� � � D � �� �B � F � �! F �C � � � � D� � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �;� �

%%�� '(�'��.:�2%#2�:�/(�@�0%5%'<��������������������������������������������������������������������������������������������������������������;-�

%%%�� '(�'��.:�2%#2�$"(5%/'%@(�@�0%5%'<����������������������������������������������������������������������������������������������������;9�

Page 6: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=�

%@�� /.#1%'%@(�'(�'%1#������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;��

, ���%�&��#'#����#�%�� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �

%�� %71.2%�'./2(%�'"<�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;�

%%�� %1��%'7�2<8"%5%D�'%.1�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;�

%%%�� �<1�$'.�.�0�:"�/'%.1�$"($�"�'%.1������������������������������������������������������������������������������������������;3�

%@�� /<'.$0��%/��15�17/0(�"�:"�/'%.1���������������������������������������������������������������������������������������������;3�

@�� ,(�'("1�80.'��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;B�

� 1 � � � �&���# ' � ��� � � � 2 � � �� ' � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � - 3 �

�#�� � � �%��((����(#&�# � �������#���� ��#��&#'&���'��( ���������� � -3 �

%1'.57/'."<�"(�")��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������3-�

#�� ��! � �D �� F � � �D �D E� B� � � �� � � B�D � � �� � F CD E� D� ��� � � �� �� D �� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �3- �

$�"'�%�6��1'%5($"(���1'�0%)(�(::(/'��.:��1��$��"(/($'."�$.'(1'%�'."�715("���/2".1%/�%05�

�'"(���$�"�5%#���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������3��

$�"'�%86�(�"0<�.1�('�.:��/'%.1�.:��$�"�$.'(1'%�'%.1��15�/.1/.%'�1'�851:�%1/"(��(5�

(>$"(��%.1��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������B3�

5%�/7��%.1��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������-���

�#�� � � � �%��((����( ��'����!� ��%�,������(��.4�'.3 � �$�#'��$ ��#��&#'

&���'��(���������� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3*0 �

%1'".57/'."<�"(�")����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������-�C�

% � � (") ��� C � CDE � D�� FB � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �-�C �% % � � (") ��� C �� � � F CDE �D �� �� � �� � � F B � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �-�3 �% % % � � 5B�� �� �D �! �! BC� � D� � B � �(") � � F� �� � F�� 6 � ( �& � - �@� ��)� - �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �-�B �

2<$.'2(�%�6�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������--��

% � � �D � D� � F �D � F �� F� F � F B� � B � � ��D �( ")*( � &- � � F� � � � F�� �! BC� �D ��� � � �� B�D � � �� � F CD E� D� ��� � � � � �� � D� � �� � � �--� �% % � � % ��B �� � F �D � � BB � � � �B � �D �D � � F �D �� � F �� F� F � �E �B �D F�* E� B � D F� � F� � D�� � � F B�� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �--9 �

$�"'�%%�6��(0(/'%@(�%12%8%'%.1�.:�(")*(0)-��%#1�0%1#�.570�'(��"(�$.1�(�'.��'"(�������������������--��

$�"'�%%86�'�'�5(:�(0)-�$($'%5(�$"(@(1'���'"(���%157/(5��0'("�'%.1��%1�$0��'%/%'<��")("���15�

8(2�@%."���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������-9C�

$�"'�%%/6��1'%5($"(���1'�0%)(�$".$("'%(��.:�'�'�5(:�(0)-�$($'%5(�%1�/2".1%/�.5(0��.:�

5($"(��%.1�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������-?��

$�"'�%%56�5(0�<�.:�.1�('�.:��1'%5($"(���1'��/'%.1�.:�'2(�'�'�5(:�(0)-�$($'%5(������������������������-C9�

� � � �� � � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 * �

�'.3" # ��!�'#����������#���#�$��5��� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 3 �

%�� �1'%5($"(���1'�0%)(�$".$("'%(��%1��1%�0�.5(0��.:�5($"(��%.1����������������������������������������-;-�

%%�� �1'%5($"(���1'�8%.�")("�����������������������������������������������������������������������������������������������������������-;?�

�#�'+����� �(#����������#��#����� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 0 �

�'.63 �&�'��#���� ����������������" ,�%#!���#'#���'#���� ��+6��'#���

�%#�$�� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 - �

%�� �'"(���%157/(5�%$�%"(5�/.#1%'%@(�:71/'%.1���������������������������������������������������������������������������-;3�

%%�� �$���15�15��"(/($'."���<1�$'%/�.@((1'�57"%1#��'"(���������������������������������������������-3��

�%��'.63 ���7��. ������������#��#����������#��#����� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3-3 �

� � � � � � � � � ! � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 - 0 �

�'.3" ' ��.��$$'���������������������8$�9 #��$'��#&#�� � �$�#'��$ ��

����������������5��� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3-0 �

���� '� � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 : ; �

Page 7: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��

, � , ' � � $ �# �%+ � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3 : < �

Page 8: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A�

������������

�B�DB���=BC���DCBD�"C��E�������C��BD��B>����

5DE�D��F�D� CF�B�CD��� �D�B��� �B� ��D� ���D�B��� B��!BBC� CF�B�CD��� CD�F�DC� ��� ��D� 5F���B��F��

��C�����F��F����������B��D�����5F�B�CD��� =5��%@�'"4������F�F���FB������D!��������B�E�B��

CF���B�D����D�D�CF��������D�F����ED��B�E��!BBC�F����D�E�F!������!E�B!��'�D�E�DCB!F�����

�D����D�B��!BBC�CF�B�CD���F����D�D+ED�FD��D�B��D+��D!D��DD�F���6�F��EE�BE�F��D �D+���D���DC�

C��E�B�F�� ��C*B�� D�E�B�F�� ����D�� ����� ��D��D� �F��F�F����� CF���D��� B�� F!E�F�!D��� F��

�����FB�F���� '�D� �D�!� !BBC� CF�B�CD��� D��B!E���D�� �� ���FD��� B�� ���D��F�D� E�B��D!�� �����

�B��C��D�CF�FCDC�F���FEB����CF�B�CD�����C�CDE�D��F�D�CF�B�CD����

8FEB���� CF�B�CD� � �B�!D���� &�B��� ��� !��F�� CDE�D��FB� � F�� �������D�FFDC� ��� F��D�!F��D���

DEF�BCD�� B�� !��F�� B�� ��EB!��F� � �������� F��D����DC� �F��� CDE�D��F�D� DEF�BCD��� ��F�� =B��

!��F�� DEF�BCD4� F�� CD�F�DC� ��� �� CF��F���� ED�FBC� B�� ���B�!����� ��C� ED��F��D����� D�D���DC �

D+E���F�D �B��F��F����D�!BBC�����F�������D����B�D��DD&���C��B��F��F���B�����DD�B��!B�D�B����D�

�B��B�F��6� F�����DC� �D���D��DD!� B�� ����CFB�F�� � CD��D��DC� �DDC� �B�� ��DDE � F���D��DC� �EDDC�

��C*B���B��!D�B���EDD�� �CF��B��D��DC����F�����B������B����B������������DD!��B�A�!E���B!�

�BEF���B��BEF� �CF������F�F�F�� �F���D��D�F���B���CF�D��DC����F�F���=DF��D���B�F���� �E�B�D��FB������

B�� �D+�����4� B�� E����B!B�B�� ��F���FB� � D+�D��F�D� F��B��D!D��� F�� E�D�������D� ���F�F�FD�� �����

���D� �� �F��� EB�D��F��� �B�� �D���F�D� �B��DG�D��D�� =D��� � D����F��� F�� ���D����F�DC� ���F���

�E�DD� � �D+���� F�CF���D�FB�� � B�� �BB�F��� ���F�D��� F��D��!D���4�� 2�EB!��F�� �D�D��� �B� �� !F�C�

�B�!� B�� !��F��� 8FEB���� CF�B�CD��� F����CD� �FEB���� %� =B�D� B�� !B�D� !��F�� DEF�BCD�� B�� !F+DC�

DEF�BCD�� �F��� B�� �F��B��� !�AB�� CDE�D��F�D� DEF�BCD�4 � �FEB���� %%� =�D����D��� F��D�!F��D���

��EB!��F�� ��C� CDE�D��F�D� DEF�BCD�4 � ����B���!F�� =�D����D��� ��EB!��F�� ��C� C�����!F��

DEF�BCD�4� ��C� �FEB���� CF�B�CD�� �B�� B��D��F�D� �ED�F�FDC� =85�1.�4� �B!D�F!D�� ����DC� H����

���D��B�CH��FEB�����

5DE�D��F�D� CF�B�CD��� F����CD� !�AB�� CDE�D��F�D� CF�B�CD�� =554 � �B!!B���� ����DC� !�AB��

CDE�D��FB� � ��FEB���� CDE�D��FB�� B�� ��F�F���� CDE�D��FB�� =B�D� B�� !B�D� CDE�D��F�D� DEF�BCD�4 �

C�����!F� � F�D�� �B�� !BBC� ��!B��� C�F��� B�D�� �� �E��� B�� ��� �D���� ��B� �D���� �F��� �D��� �D�D�D�

��!E�B!�� ����� !�AB�� CDE�D��FB� � ��C� CDE�D��F�D� CF�B�CD�� �B�� B��D��F�D� �ED�F�FDC� =55�

Page 9: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F�

1.�4�� $DBE�D� �F��� C�����!F�� ��D� ����D����D� �B� �D�B�C���� DEF�BCD�� B�� !�AB�� CDE�D��FB��

=�B!D�F!D���D�D��DC����CB���D�CDE�D��FB�4���

�AB�� CDE�D��FB�� F�� �� �B!!B� � �D�D�D � �D����D�� � CD�F�F���F��� ��C� EB�D��F����� �F�D�

���D��D�F��� F���D��� ��������D�����E� �B�����B���B��C�EBE����FB����!B���CDE�D��DC�E��FD����

B��������E�D�D������B!E�D�D��D!F��FB� ���F�D����9���CBD���B���D�EB�C��B�����D��!D����������

��C�-����B!!F����F�FCD����,B��C�2D�����.����FF��FB�I�� =,2.4����C�������F�FDC�CDE�D��FB��

�����D��D�CF�������D�B��CF���F�F������!D����DC����<05��=<D����0F�DC��F���5F���F�F��4���C���D�

?����D�CF����B���F���B���B���D���B�������CD��B��CF�D��D�F��������8����D��D������� �CDE�D��FB��

F�� E�BAD��DC� �B� �D���� ��C� E���D� B�� ��D� ���&F��� B�� 5�0<�� =5F���F�F����CA���DC� 0F�D� <D���4�

��������DC��B��������D� ��B����D+D���'BC�� �CDE�D��FB�� F�����D�C�� ��D���C�����D�B��5�0<�� F��

��D���D����D�B���-��??��D�����B���B����D+D���B!�F�DC�=,B��C�2D�����.����FF��FB� �#D�D�� �

���-4����

�� �����������D���BD������

�9 �B�DB���=B�����CB

��� E�D�D�� � ��B� D�����F��DC� �����F�F���FB�� ����D!�� D+F��� �B�� ��D� CF���B�F�� B�� CDE�D��F�D�

CF�B�CD��6� ��D� %��D����FB���� /����F�F���FB�� B�� 5F�D��D�� =%/5�-�4� ��C� ��D� 5F���B��F�� ��C�

����F��F����������B��D�����5F�B�CD��� =5��%@4��'�D� %/5�-�� F�� ��D������F�F���FB����DC��F��D�

-BB?������D�,B��C�2D�����.����FF��FB��=,2.4�����������D�B!D���D�F��D����FB��������C��C�

CF���B��F�� �����F�F���FB�� �B�� !B��� �D�D���� DEFCD!FB�B�F���� E��EB�D��� '�D� 5��%@�'"� F�� ��D�

�B����� DCF�FB�� B�� ��D� 5F���B��F�� ��C� ����F��F���� ������ B�� D����� 5F�B�CD�� � �F��� �D+��

�D�F�FB�� �CCDC� F�� ������ '�D� !����� � E���F��DC� ��� ��D� �!D�F���� $����F���F�� ���B�F��FB� �

E�D�D������D���F�D�F��!B����FCD�����DC�F����D�7�F�DC�����D���B������F���!D�����CF�B�CD����'�D�

%/5�-����C�5��%@�'"���F�D�F���B��CF���B�F��B����CDE�D��F�D�DEF�BCD���D��F!F����������D�D���D�

���B��B!D�CF��D�D��D���

%/5�-��

���B�CF��� �B�,B��C�2D�����.����FF��FB�E�� %/5�-� ���CDE�D��F�D�DEF�BCD� F�� �������D�FFDC����

���DD� �B�D� ��!E�B!�� E�D�D��� �B�� ��� �D���� ��B� �DD&�6� CDE�D��DC� !BBC � ���DCB�F�� ��C�

�DC��DC� D�D����� '�D� E�D�D��D� B�� �B!��F�� ��!E�B!�� =�DF���� ��F�*�B�� �

Page 10: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>�

F��B!�F�*��ED��B!�F� � E����B!B�B�� �D���C��FB�*��F���FB� � �DD�F���� B�� ��F�� � �B��F�F�D�

C�������FB�����C���F�FC�����B�����4������D�������F�FD�����DEF�BCD���6�

� !F�C��F��B����B!��F����!E�B!��=���B�D���C����B!��F����!E�B!�4 �

� !F�C��F����B!��F����!E�B!��=���B�D���C�?��B!��F����!E�B!�4 �

� !BCD���D��F��B����B!��F����!E�B!��=���B�D���C�9�?��B!��F����!E�B!�4 ��

� !BCD���D��F����B!��F����!E�B!��=���B�D���C�J?��B!��F����!E�B!�4 ��

� �D�D�D� �F��B��� E����B�F�� ��!E�B!�� =9� �B�D� ��C� J?� �B!��F�� ��!E�B!�� B�� �D�D�D�

F��D��F��4 ��

� �D�D�D� �F��� E����B�F�� ��!E�B!�� =9� �B�D� ��C� J?� �B!��F�� ��!E�B!�� B�� �D�D�D�

F��D��F�� �CD���FB�� �������F���FB�� ��D�D�D�E����B!B�B���D���C��FB�4���

5��%@�'"�

���B�CF��� �B� �!D�F���� $����F���F�� ���B�F��FB�E�� 5�� %@�'" � �� !�AB�� CDE�D��F�D� DEF�BCD� F��

�������D�FFDC������CDE�D��F�D�!BBC���C*B�����B���B��F��D�D���B��E�D����D�=���DCB�F�4�����B�D�

��!E�B!���B����ED�FBC�B���F!D� �B��D���������B��DD&����!B�����D��B��B�F�����!E�B!� ����

�D�����F�D�!�����D�E�D�D����B����CF���B��F��B��!�AB��CDE�D��FB����C��B������D�������F����B���

��D�DEF�BCD�F��D�����C���D��B���D�B����D�CF�B�CD�6��

�� 5DE�D��DC�!BBC��:B����F�C�D����C��CB�D��D��� ���F��!����D�F��F����D�!BBC��

�� ���DCB�F��=���F��F�F��������DC��DC��D�D��B��F��D�D���B��E�D����D�F��!B���B���������F�F�FD�4��

�� �� �B��FCD����D� �B��� B�� ��F�� B�� �DF����� '�F�� !��� ���B� �D� ��� F���D��D� B�� CD��D��D� F��

�EED�F�D���

�� 5F��F����������F���B������F������DDE�=F��B!�F�4�B����DDEF���!B�D������������=��ED��B!�F�4��

�� $����B!B�B���D���C��FB��B����F���FB���

�� :DD�F������F��DC �B��CF!F�F��DC�D�D�����

�� '�B������B���B����D���D���B��D+��D!D���F����

� 5F!F�F��DC���F�F����B���F�& ��B��D�����D �B��!�&D�CD�F�FB����

A� :�DG�D��� ��B������B��CD����B�� ��F�FCD� =�F���B���F��B��� �� �ED�F�F��E���4 �B�����D!E��B��

��F�FCD��

Page 11: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

A9 �B�DB�����"�ED�>��F����B��B�

%�� �� CDE�D��F�D� DEF�BCD� F�� �D����D�� � F�� F�� CF���B�DC� ��� �D����D��� CDE�D��F�D� CF�B�CD��� '�D�

5��%@�'"� �D�B��FFD�� �F+� �����D�� �����ED�� B��55 � ����DC� �ED�F�FD�� � F�� �CCF�FB�� �B� �B�F���

��D��D���� ��D�D�F�����C�E�D�D��D�B��E����B�F���D����D���

�>A���B� �������� �DB=��B��B

&B���������

CB�DB�����

$�B�B���DC����DCB�F����C�CDE�D��DC�!BBC �D+�D��F�D���F�� �

E����B!B�B���D���C��FB� ��DF�����B�� ����B��D�F���B����!E�B!��F��

��D�!B��F����B��� �F��B!�F���F���D�����!B��F������&D�F�����

-���B��

CDE�D��DC�

E��FD����

#�������CB�DB�����

BBC��D���F�F���=E���CB+F�������DCB�F�4���C�EB�F�F�F�� ���ED�E���F� �

��ED��B!�F� ��D�CD��E������F� ��F��F�F������B�F���F!E�F�!D��������

�B��DG�D��D�B����ED��D��F�F�F����B�ED��DF�DC�F��D�ED��B�����DAD��FB���

���������CB�DB������AB��CDE�D��F�D�DEF�BCD�=����D�����F+���F�D�F��E�D�D��4��F���CD���FB���

��C�������F���FB����

���������CB�DB�����B�FB��D���=�����B�F�����EB�4�B��ED���F�����C��FB�D���!B�D!D����

=�����B�F��D+�F�D!D��4 �!��D�B��!F!F���

"��D���C�

�D�D�D�

������D�>�

CB�DB�����

�����F�DC���C��B!D�F!D��CF����F���CDE�D��FB��D+ED�FD��DC����

�B!D�����D���F�F����F�����

-��-���

�!B����D��

!B��D���

�B�������FFB���=B

C���DCBD

5DE�D��F�D�DEF�BCD���B!D�B��B����F����D�����!��B���F��D����C�

�D�B��D�F���E�F����

'�D���F�F����EF����D�B��CDE�D��FB��F���B!E�D+�����D�FCD��DC���B!���D���B�D ���!E�B!��B�B���

���FD�� �� �B�� �!B��� E��FD���� ��C� F�� B��D�� ���B�F��DC� �B� B��D�� E����F���F�� �B�CF�FB��� B��

CF�D��D��=�B�!B��FCF�� ��DD��D�B�4������F�CF�FC��������D����F���D�DEF�BCD�B��CDE�D��FB��F��

��DF���F�D�F!D �����!B�D��B!!B����CDE�D��FB��B������F���DED��DC�DEF�BCD����C�!����D�B!D�

���B�F���0F&D���D�B���B!D �D�FB�B���B��CDE�D��FB��F�����B��B��FCD�DC�B���F����D�D�B�D�DF������

�D�D�F���B!EB�D��������DD�����B������D���DC��B���D�CF�D��D��F����D�F���F�F�������F���K?����

:�!F�� � ��F�� ��C� �CBE�FB�� ���CFD�� ���D� ����D��DC� �F��F�F����� �D�D�F�� F����D��D�� �B�� !�AB��

CDE�D��FB� ���E�DCF�EB�F�FB�� �B�� ��D�CF�D��D����������CD�D�BE���CD���D���F��D��F�B�!D�����

�F���!�����D��� (��F�B�!D����� F����D��D� F�� ���B� �D��� F!EB����� � �F��� �D�D���� �F�D� ���D��B���

F!E���� B�� ��D� CD�D�BE!D��� B�� CDE�D��FB��� '�D� ��D� B�� B��D�� ��C� ��D� �B���D� B�� F���D���

=�����ED � �D����D��� B�� �B�4� ��D� ��E�DCF�����D� ��C� B�� �� CF��D�D��� D�FBE���BE���FB�B����

$��FD���I��D�EB��D��B�����D�����D��!D�����D��D������D���!D��D�D�B�D�DF�����C������������B!�

Page 12: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

�B�D� �B� �B!E�D�D� �D!F��FB�� �F��� �B� �ED�F�F�� �D��B��� &�B��� �BC���� 1B� !������ D+F���� �B��

���FCDE�D������E�D���FE�FB� � CF��D�D��� �����D�� B�� ���FCDE�D������� ��D� �C!F�F��D�DC� ��C� ��D�

�B��B���E�B����D���D��!D���CDED�C��B����D�E��FD���I��D�EB��D�=�B�D����D ��FCD�D��D��� �!BBC�

�!D�FB���FB�4���

�9 ����DA�C���

%����D�E����CD��CD �����D�����D����B�C���DC��B���F����D��B!!��F�����C�F����D�E�F!�������D�

�D��F��� ���D� D�����F��DC� B�D� �F!E�D� ���� ��F�F������ F!EB������ ����6� CDE�D��FB�� ����� F�� �B��

�B!E�F���DC�����B!B��FCF���F����D�D+�DE�FB� ��B����D����D��5DE�D��FB��B��D���B�B�������F���

B��D��!D�����CF�B�CD�������D�������F���!DCF���*�B!��F��CF�D��D�����

#�?�B��C���DCBD�

��+FD���CF�B�CD�����D��������D��B���D�D����CF��D�D����B�!��B��E���B�B�F�����D�����C���+FD�����C�

��D��D�D������CF�FCDC� F���D�D���FFDC���+FD�� �E�B�F�� =��B��E�B�F� ��B�F���E�B�F�4���C�E��F��

CF�B�CD���� '�D�� ���B� F����CD� B��D��F�D��B!E���F�D� CF�B�CD�� ��C� EB�������!��F�� ���D���

CF�B�CD��� '�D� D+ED�FD��D� B�� D+��D!D� ��+FD��� !��� �D��D� ��� �� �B!EB��CF��� ���D��B�� �����

���F�F���D�� �����D�� CD�B!ED����FB� � �D�CF��� =D�ED�F����� F�� E��FD���� �F��� �� �D�D�F�*��!F�F���

CF���D�F�4� �B� !�AB�� CDE�D��FB��� �!B��� E��FD���� F�� ��D� �B!!��F��� ��B� !DD�� ��F�D�F�� �B��

!�AB��CDE�D��FB� ��EE�B+F!��D���������D����B�����D�F�����B!������+FD���CF�B�CD��=2F�����D�C�

"�� ���-4�� /B!B��FC� !�AB�� CDE�D��FB�� ��C� ��+FD��� F�� D�ED�F����� �B!!B�� F�� ��D� D�CD����

=5D���D� D�� ���� ����4� ��C� ��EF������ E�D�D��� ��� DF��D�� �� CF���B�F�� B�� �B��� ��+FD��� ��C�

CDE�D��FB�� !DD�F��� ��F�D�F�� B�� �B�� =!F�C� ��!E�B!�4 � DF��D�� ��� B�D� B�� ��D� ��B� CF�B�CD���

CF���B�DC�=!DD����F�D�F�4��F���������C�B!����D�D���B����D���!E�B!��B�B���B����D�B��D����

�>A�����B>�BC���DCBD�

5DE�D��FB����C� ��������D���D�CF�B�CD��� �BD+F��D��D� ��F�D�� ��D�!�AB��G�D��FB�� �B���D��D��

B�D� CF�B�CD�� F�� ��D� ����D� B�� ��D� B��D�� B�� CB� ��D�� ����D� ��D� ��!D� D�FBE���BE���FB�B����

$�D���D��D� ���CFD�� �DEB��� ���D��B�� �B!B��FCF���B��!�AB��CDE�D��FB���F����F�B�F�D � ���B�B� �

��C�F��F�F��C��������D�����F�����B!�9����B��?��=)D���D��D������-BB? �"�B�D������-BBB �#����!���

D�� ���� -BB�4�� %�CF�FC����� �F��� !�AB�� CDE�D��FB�� ��D� !B�D� �F&D��� �B� CD�D�BE� ��������D� ��D�

CF�B�CD�� � ��C� F�CF�FC����� �F��� ��������D� ��D� CF�B�CD��� ��D� ��� ��D��D�� �F�&� �B�� ��D�

Page 13: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

CD�D�BE!D���B��!�AB��CDE�D��FB� ��B!E��DC��B���D��D�D����EBE����FB��=8�BB&�D����������4��

5DE�D��F�D� ��!E�B!�� ��D� �B!!B���� �DEB��DC� C��F��� ����D� ��C� ���B�F�� �F��C������ ��B!�

C����� B�� ����D�� %��F���F�F�� � ��DDE� CF��F����FD� � ��+FD�� � ��C� ��B���D� �F���

���D��FB�*�B��D�����FB����D��B!!B��C��F����F��C����������D���1D��B�FB�B�F�����F!F���F�FD� �

�F&D� �B��F�B��BE�F���D�D��F��� ����B�� =/":4� ��C� ��EB�����!B�EF��F������C�D�B�B��B���� =2$�4�

�+F�� ���B�!��F�FD�� ��C� ���D���FB��� F�� ���D��B��!F�D � �D�B�B�F� � #�8� � ��C� �����!��D�

����D!� ��D��DD��!�AB��CDE�D��FB����C� ��������D���D� CF�B�CD��� �F&D��� �B���F���D� �B��B���

��!E�B!�B�D���E���C��F������D��B���B!B��FCF���=��&B��D������-BB34������B�F����!B����B��

D�FCD��D� F�CF���D�� ����� ��D� �D��B�FB�B�F���� ���D���FB��� =CDE�D��F�D��F&D� ����D�4� ���B�F��DC�

�F��� ����D� �F��C������ ����� �B�� ����F��� �F!D� ED�FBC�� ��C� �B���F���D� �B� C���� ����F��� ��C�

�D��E�D�F����������D���D�CF�B�CD���=�F����"�����-4��

�����EC���DCBD���C�AB����

'�D� �EED�F�D� ��C� !D���B�F�� ���B�!��F�FD�� ���B�F��DC� �F��� CDE�D��FB�� ��C� CDE�D��FB��

�D���DC� D��F�FD�� ����D� ��B!� �D�D�D� ��EBE���F�� ��C� ��B�D+F�� �B� �F��D� D��F��� ��C� B�D�F����

�AB��CDE�D��FB��F����D�!B����B!!B����CF���B�DC��B!B��FC�CF�B�CD��F���B�����B�D+F����C�

���F!F�� �D��B��� =.I8�FD�� ��C� @F��D�� � ���94�� �� E����F�D� ������� �B�D� �B�� ��D�

��B�D+F�*CDE�D��FB�� ���B�F��FB�� ���� �D� �������FB��� �������FB�� ��C*B�� E�B�DF�� !������F�FB��

���� �D�C� �B� D�D���FB��� F�� �B��F�B��BEF���D�D��F��� �B�!B�D� =/"24 � ��F��� !��� �B���F���D� �B�

LL!D�����B�F�II� CDE�D��FB�� =���D!��� M� #B�C � -BB�4�� :����D�!B�D � ���B�FD��D���F��DC� CFD�F���

E�BC��D�������D��=�B�D�F��4�F����2'������FB�F�� ���F���!������B��D����B���F���F�������B��F��

CDE�D��F�D���!E�B!��B�B���=/B�D��D������-BB�4���

�� �D�D��� !D���������F�� ���C�� �B��C� ����� B�D�F��� F���D��D�� ��D� �F�&� B�� B��D�� B�� ��F�F������

CF���B�DC�CDE�D��FB���!B����C�����=����F���D��DC��F�&4���C������CDE�D��DC�EDBE�D����D���

�3��F���D��DC��F�&��B��D�B!D�B�D�D�=0�EEF�B�D��������-�4��D����F�!����CD���F����B!B��FC�

B�D�F��� ��C� CDE�D��FB�� ���� �D� E����B�B�F���� ��C� �FB�B�F����� .�D�F��� F���D��D�� �BC��

CF����F�����FB����C�CD��D��D���D���D��DD! ��B����F�&�����B����B��CDE�D��FB���5F�����DC�D��F���

E���D������C�D��F���CF�B�CD�� �����D������D+ED�FD��F���E���F����E�F�������CF�D����B��DG�D��D�

B�� B�D�F�� � ��D� ���B� &�B��� �B� F���D��D� ��D� �F�&� B�� CDE�D��FB��� �� EB��F��D� E���BE���FB�B�F��

!DCF��B��B����D��B��D���FB���D��DD��B�D�F�����C�CDE�D��FB��F��F����!!��FB� �����DF������F��

���� �DD�� ��B��� �B� ���F���D� F����!!��B��� E�������� ��C� F����!!��FB�� F�� ����� ���� �DD��

Page 14: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?�

���B�F��DC��F���CDE�D��FB�� =��BD��B��D�� ���� ���;4�� '�D� ��EB�����!F��EF��F������C�D���� �+F��

=2$���+F�4�!F�������B�E�������B�D �����B���CF�D��D��F��B��D�2$���+F��C���D�����FB��=,��&D��8"�

���-4�� '��B���� 2$���+F�� C���D�����FB� � B�D�F��� !F���� ����D� CD�D�BE!D��� B�� CDE�D��FB���

:F����� �B�D�F���F��B��D��F���D��DC��F�&��B��CF��D�D��!D��F������C�F���D��DC�F����F���D�F�����D�

=0DD� D�� ���� ���34 � ��F��� �B��C� F�C��D� ���D���FB��� F�� ��D� ���F�� ��C� F���D��D� ��D� �F�&� B��

CDE�D��FB���

���AB�B���C�B��A�������CD��

5DE�D��FB��F���B!!B��F���B�����ED�-���C���ED���CF��D�D��=K����B����D�CF��D�F��EBE����FB�4�

��C������F��F�F�����D��D����B����D��B���D���C�B���B!D�B����F��!DCF����F���D����5DE�D��FB��F��

���B�F��DC��F���CD��D��DC�!D���B�F���B���B� �EBB��!DCF���FB����C�CFD���C�D�D��D ��DC��DC�

G���F��� B�� �F�D � ��C� �F��D�� �D�������D� D+ED�CF���D��� 0F&D�F�D � EBB�� CF��D�D�� �B���B�� !���

�B��D�� CDE�D��FB�� ��C� F!E�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D��� �D�EB��D�� /B��D��FB����

���FCDE�D���������D�D��D��F�D���C��BBC�����D!F���B���B��!����B���F���D��B�F!E�B�D!D����F��

!BBC� ��C� ED��DE�FB��� B�� �D����DF��� =0���!��� ��C� /�B��D � ����4�� $���FB�B�F���� �����FB���

CF���E�DC� F�� CDE�D��FB�� ����� F����D��D� �B�!��� ����B�DAF����F�� �B!DB����F�� F����CD� =�4�

C���D�����FB��B��2$���+F� � =�4����B�!��� ��DDE�E���FB�B�� � =�4�CF!F�F��DC����F�F��� �D�D�� � =C4�

F����!!��B������B&F�D����F���FB� �=D4�CF!F�F��DC��D�������D�B�B�F�������FB�����B�F��DC��F���

��ED�E���F� ���C�=�4��D������!D����F�!��!DCF��DC����CDE�D��FB��F�C��DC�CF���E�FB��F����D�

F����F���D�DE�B���F����FEEB��!E���=�%����D�D���������C4��

��D��������

'�D����D�E�D���D��D�B��CDE�D��FB��F�����B�F��E�F�����FD���F�����D�EBE����FB����!E�DC�=D��� �

�B!!��F�� �E�F!�������D �E�F����F�F�� ��EB����!DCF�F�D �B���BEDCF����F�F��4��8�F��D������=���94�

ED��B�!DC���DC�F�D�C������D��D�����D+�!F�F���CDE�D��FB��B��CDE�D��F�D�CF�B�CD���F��E�F��

��C��B��C������!D���E�D���D��D����D��B���B��B!F�����!�AB��CDE�D��FB��F��E�F��E��FD��������

����F��E�F����F�F�� �93��F��E����F���F����F�F�� ��C��F��B���BEDCF��B����D�!��B�B�����F�F�� �3���

F��CD�������F�F����CC�D��F������B�F�����F���E�F� �-9��F�����D�B�B�F����F�F����B���F���B�����B�F��

ED��F��E�F� �-3��F��EBE����FB�����DC��D��F��� ���C��;��F��E�F!�������D���F�F����

Page 15: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@�

��DC��=���>��DC��B��B�

5DE�D��FB��F���B!!B���!B���E��FD�����F����D����CF�D��D����D��F�����D�G���F���B���F�D���C���D�

��F�F���B��E��FD�����F����D����CF�D��D��B�D����D�F���D�������D���FB�����C��B���BFC����D������

B�D��� %���CCF�FB� �CDE�D��FB�� F�����B�F��DC��F���F���D��DC�!B��FCF�����C�!B����F��� F����B�D�

�F���D�����F��DC����CFB���������CF�D��D��2�EB��D�D���D���CF�����D�!D����F��F���F�&��D��DD��

CDE�D��FB�� ��C� ���CFB��������� �B���� B�� �FB�B�F���� ��C*B�� E����B�B�F��� �B��D���D�� B��

CDE�D��FB����C�EBB�� ���CF���B���B!D� F����CF��� =�4� F���D��DC� ��!E���D�F�� �D��B��� ����D!�

=�1�4� B�� ��EB�����!F�AEF��F����A�C�D���� =2$�4� �����FB� � =�4� �1���D���DC� CD��D��DC� �D����

���D� ���F��F�F�� � =�4� C���D�����FB�� B�� F����!!��B��� ��C� F!!��D� �����FB�F�� � =C4� F���D��DC�

E���D�D�*D�CB��D�F�������D���FB� �=D4�EBB����D��!D����B!E�F���D���C*B�����D�������F�D����D� �

��C�=�4������CFB��B+F��D��D���B�����FCDE�D������!DCF���FB���=��F!�B�D����������4��

Page 16: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=�

��� �>DDB��#���CB�DB������DB���B��

��D�D���� ��D��!D���� �B�� CDE�D��FB�� ��D� ���F����D� �BC��N� ��!B��� ���� B�� ��D!� ����D�� ��D�

!B�B�!F�D� ����D!�� %�� ��F�� �D�ED�� � �B� !���� E�B��D��� ���� �DD�� CB�D� �F��D� !FCC�D� ��I� �

��D�� ��D� �D�D�CFEF�B��� CF��B�D��� ����� FE�B�F�FFC� =�� C���� �C!F�F��D�DC� �B�� ���D����B�F�4�

F!E�B�DC� ���B� ��D� !BBC� B�� ���D����B�F�� E��FD��� � ���D� �F�D� �B� ��D� �F���� ���FCDE�D������

��D��!D��� �D�� �D���� ���D��� %�� ���� CF��B�D�DC� ����� FE�B�F�FFC� ���� �� !B�B�!F�D� B+FC��D�

=�.4� F��F�F�B� � ��D� D�F�!D� ����� �������D�� !B�B�!F�D� � �.� F��F�F�FB�� ����� �D�CF��� �B�

F���D��DC��!B�����B��!B�B�!F�D��=5D����D���� �-B��4���B!D��D�������D����D����FCDE�D������

D��D���� B�� F!FE��!F�D � �� �D�&� ���F��F���!F�F�� ��C� !F�C� ���F��B�F�D��F�� C��� � �D�D� ���B�

CF��B�D�DC����FCD�������F�����D������B�����D�����FE����B�F��=)��� �-B�34��%!FE��!F�D�������D�

�F������F����F�����FCDE�D�������B��D�CD�D�BEDC ����F��������B�&F����D�B�B�F����C��B�DEF�DE��F��

�D�E��&D� �����EB��D��� =�("'� ��C� 1('� �D�ED��F�D��4� ��C� �����B�F�F��� �F���!F�F�� ��C�

!�����F�F�� �D�DE�B���� %��F�F�FB�� B�� �("'� ��C� 1('� �D�C�� �B� ��� F���D��D� F�� ��D� !B�B�!F�D�

�!B���� F�� ��D� ����E�D� ��C� F�� �B��FCD�DC� �B� �D� ��D� ���D� B�� ��D� ���FCDE�D������ D��D����

���FCDE�D���������FB��������D���D���DC��B����D�����DC�!B�B�!F�D��F���F����F�����

'�D�D� �F�CF���� �DC� �B� ��D� ��EB��D�F�� ����� CDE�D��FB�� �D������ ��B!� �DC��DC� ���F���F�F��� B��

!B�B�!F�D� � ��D� �B� ����DC� !B�B�!F�D��F�� ��EB��D�F�� B�� CDE�D��FB��� B�B�!F�D��F��

����D!�� =�D�B�B�F� � ��2' � �B�DEF�DE��F� � 1(� ��C� CBE�!F�D � 5�4� CF��D�D��F����� �D�����D�

��ED���� B�� D!B�FB���F��� ��C� �B��F�F�D� �����FB�� F��

�D����������D�����F��F�����D!��F������CDEF��DC�F����D�

�F���D� �D�B��� %�� ��D� ��!D� ��� � !B�B�!F�D��F��

CD�F�F��� ��D� �D�FD�DC� �B� �B���F���D� �B� CF��D�D���

CF!D��FB���B�� ��D�E���BE���FB�B���B��CDE�D��FB��

��CD���F��� ��D� �D�D�B�D�DF��� B�� ��!E�B!��

B��D��DC�F��E��FD������

����DG�D����� �D�D����� B�� ���FCDE�D�������

��B��F��DC� �B���F��� B�� ��D� CD�D�BE!D��� B��

�B!EB��C�������F���D��D��ED�F�F�������D�B�B�F��B��

�B�DEF�DE��F���D�CF����B���D��D�D��F�D��D�B�B�F��B���B�DEF�DE��F���D�E��&D�F��F�F�B���=��"%��

��C� 1"%�� �D�ED��F�D��4� B�� F�� �� �B!�F���FB�� B�� ��D� ��B� =�1"%�4� =�DD� ����D4�� B��� B�� ��D�D�

Page 17: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

!DCF��!D���� ��D� ��F��� ��DC� �BC��� �F��� ����D��� ��C� �B���F���D� ��D� !�AB�� ���FCDE�D������

��D��!D�����

#���CB�DB����� &�CB�F#����� �>A�����B8���������AB���9 ��CBBFFB���

C�D����D�A�E�F���A

�D��������8&#���9

����A����B������

�F��������B

�?�C��B8@AB9

&����AB��CB8���������ABC�����

�DE�F��A9

��B�B�C��B8�A�F�E9

�B�BE����B8�CEC��E�BC���EFC���E��

���A���

��D����C�C8A���E�F��������F������B�F��

������E�������EB�A��FA9

'��BC���C8�������������F9

2�ED��D��F�D���F�F��F��

�B!�F�DC��F����BBC�

�B���F�F����F����D�D���B��

����!F�D���

�D�B�B�F�����C�B!D�F��

�B!�F�DC��F�����"%��

��������A

�D��F�������D��

8��#�9

����A���D��F����

��CDEFG�FF�����

F�D�>���D������C

H3����������

DB�B���D�

CB���D����B8�����A��B���C��� �ABC�

����D����B8IC�AB�CB���9

8!� �AB�E��"AB���BC��

����D�������B8IA>�D�������B98�EA��E��

�BFC���!����AB�E��!�C��E�BC�������E�

5���!B��� ������DC��F�FB� �

C�B��F�D�� ��D��F�B ��D+����

C�������FB� ��&F������ �

�DF�����B��*��F���

��������A������D�DA

��������A�D��������

8�����9

����A���D��F����

F�>�?B���B8����AD9

��D�?B���B8�A��E���C���A�9

B��������D��8#C�A������C���EC�9

�������D��8$CEC�A���C����A�9

�BD�D����B8��E� �9

1���D� �CF����D� �

�D�C���D� �CF!F�F��DC�

�F�FCB ���B����!F� �

D�D��F�D�C�������FB���

������D�D�

D�����D�����D�A

��������A�D��������

8�����9

����A���D��F����

��CDEF

=B���F�?��B8� C���9

C>��?B���B8$��%AE�A9

1���D� �C���!B��� �

�D�C���D� ��D��F�B��

��DB���B��D��B

8��D�CDB�����B9

DB>���JB����A���D�

8����9

����A���D��FDEF DBA�?B���B8�F��BA�9

5���!B��� ��B���FE��FB� �

�D�C���D� �C�B��F�D�� �

�D��F�B �F���D��DC�

��D��F�� �F��B!�F���

��B��D�� ������ B�� ���FCDE�D������ � �D�!DC� ���EF��� � ����� ���B� ����D�� ��D� !B�B�!F�D��F��

����D! � ���� F�� ��� F�CF�D��� ���� ���� CD�D�BEDC� ���D��� '�D� ������ B�� ���EF���� ���FCDE�D�������

�B��F���� B�� �B!EB��C�� ����� ���� F�CF�D����� B�� ��D� �D����F��� B�� !B�B�!F�D�� !BC����F���

E�D����E�F�� �D�DE�B��� ��C� ����E�F�� !B�B�!F�D��F�� �B��D���� F���D�F������ ��D� �F���� �B� �D�

CF��B�D�DC����F��������B�&F�����D�E�D����E�F��O���C�D�D��F���D�DE�B���=0DB���C �-B;34��'�D�

���&�B���ED�F�F�F���=O-���C�2-������B�F�!4�����D���FCD�D��D�����F&D�C�B��F�D�����C�B���B����F��

��EB�D��FB��������B��D��O�������B�F�� �!F���F�EF�D �����CD�D�BEDC����D��=�!F���D���� �-BB�4�

����� F���D��D�� �D�B�B�F�� ��C� �B�DEF�DE��F�D� �D�D��D� ���F��� B�� E�D����E�F�� �D�DE�B����

'F��DE�F�D� �F������ �EED��DC� F�� ��D� 3��� �F��� ��� ��&�B��� !BCD� B�� ���FB�� ����� F�CF�D�����

F���D��D�� �D�B�B�F�� �E��&D� ���D�� ����D� B�� ���B�F�� �C!F�F�����FB��� :F����� � ��B��D�� ������ B��

���FCDE�D�������!B�������DC��B����DDE�F���D���D����D�B����DF�����B����DC��F�D���C���E�B�F��

D��D����F����D��D�D��F�D������B�F����D�E��&D�F��F�F�B���=��"%�4��'�F���B!EB��C�����������2'���

Page 18: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A�

��C���-��C�D�D��F�������B�F������C�F��F�F�B���B���("' �1('���C�5�'��F����B�����F�F�����!B���

���EF���� ���FCDE�D������ � B�D� ���� �B���� ��E�BEFB� � ��D� B���� ���FCDE�D������ ����D�F��� ���B�

��D�CBE�!F�D������EB��D����C���C��F�������DD����DC��B���D����FEB����CF�B�CD��=(�������D���� �

����4��

#�������#���CB�DB������

��D�CDB�BDE����C

��B��F��

�BD����BDE��

����CB�DB������

8�#��#�9����

J��K���

�B�D��������8�B�#�9

#���E�������F

�DB��������L6)

�CDB�BDE��DB�B���D�G

/6%�)#G/6%�)�G/6%�;�BD����BDE��

DB�B���D���C%3

����������DB�B���D�

��D��C����B8����C����C�C��B9

����C����B8$&�'()*)�9

B���D��C����B8+�&'),�,-.9

�����BD��8/�E��F�B������AE��!�E��B9

�B��������B8!CD���E9

5�B��F�D�� �F���D��DC�

�EED�F�D���C��DF����

��F���

��DB���B��D��B6

C������BDB>���JB

����A���D�8�����9

����A���D��FDEF��C

�#�A>�D�����80CEE%����B����%AB9

5���!B��� �����D� �

F��B!�F� ���D!B� �

F���D��DC���D��F�� �

�F��F�����

�B�B���=B�BD������

DB>���JBB�����BD

8����9

���DB��B���C�DB����

��B�BD������

DB>���JB

����B����B8��A%E�B��$�A��E��!A��B�E9

5���!B��� ��B���FE��FB� �

�D��F�B �C�B��F�D�� �

B���B����F����EB�D��FB���

�B�B���=B����E�����

DB>���JB����A���D�

8�#���9

#���E�������F/6%�)#

��CL63�CDB�BDE��

DB�B���D���C�B��

���B������A���D��F

����G���G�#�

����BD�C��B8������B�����B�B9

'>A�C�C��B81'22*��1'3)�22)9

�BF�C�C��B8�C���BC���C AFA�9

�D�C�C��B84C���CE9

2D��F�D���F���D�C �

����D� ��B!F�F�� �

��B!����E�F� �CF����D�*�

�B���FE��FB� ��F�DC�D�� �

�D��B���D�� �CD��D��DC�

�B��D�����FB� �

�B����FB� ��F���!��D� �

�F��F���F��D�����

'�B� B��D�� �����D�� B�� C����� ��DC� F�� �D�D�D� ���D�� ��D� !BBC� ����F�FFD��� ��C� ���FE����B�F����

$�D���F�DC� !B����� �B�� �FEB���� CF�B�CD��� =��CCD�� �����D�� B�� !BBC� �D��DD�� !��F�� ��C�

CDE�D��F�D� ����D�4� ��C� ���FFBE��D�F� � ��D�� ��D� ���B� ��DC� �B� ��D��� CDE�D��FB�� �F���

��EB!��F�*!��F��B��E����B�F��D�D!D�����

&��C���A���CBD�

�����>���DA����B1���D� ��B!F�F�� �CF����D� ����+F��

=���D���#��C8!�#9�������D��%�CF�D��FB����C*B���DF������F��

�����D�E��B����������D�D�D��&F��E���B�B�FD��=��D�D���PB���B�����C�B!D4�

Page 19: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F�

#�������#�������������

D���BD�C��B8 �����F�9 ,DF������F� �D+���E���!FC���D��D����

����C����B8!����E�9

,DF���� ��F� � �D+���� C�������FB� � D+���E���!FC���

D��D��� � ��ED��FEFCD!F� � F���D��DC� �F�&� �B�� CF��D�D��

!D��F����

���C����B8��"���9�������B���B�F� � �DF���� ��F� � �D+���� C�������FB� �

��ED��FEFCD!F� �F���D��DC��F�&��B��CF��D�D��!D��F����

M>B������B8����#��9 �D+����C�������FB� ���ED��FEFCD!F��

C��D���C��B8$��F�D9�D+���� C�������FB� � !��� F���D��D� �D���F������

�������!F��

�D��D�D�C��B8%���&�9 �D+����C�������FB��

�E������B!�E���!��D��F�����B!EB��C� �D��D��F�D��B��!DCF���FB����D��!D�����B��CDE�D��FB��

��D����B���DC��BC����(�D���B�B�����F�D���D��E��=(/'4�C��D�����&�F����D�-B?�����C��������F����

�F�D���D��!D����B��!�AB��CDE�D��F�D�DEF�BCD��D�B�D���D�F���BC���FB��B��!B�B�!F�D�B+FC��D�

F��F�F�B��� =�.%4� ��C� ��F����F�� ���FCDE�D������� ='/�4� =��&D�� -B93 � :F�&�D�� ���� -B;B4�� 'BC�� �

(/'� F�� ��F��� �� �D�D�����E����F���F�� ��D��!D��� ��C� F�� !B���B��D�� ��DC� �B�� �D�D�D�CDE�D��FB� �

�������� B���� ��D�� B��D�� ��D��!D���� ���D� ��F�DC�� �F!F���� �B� (/' � ���������F��� !���D�F��

��F!����FB�� ='�4� F�� �� �D���FG�D�CD�D�BEDC� F�� ��D� !FCC�D� B�� � ��C����� ���B� �DD����DC� �B�

��D��� CDE�D��FB�� =)F�&���CFD� D�� ���� -BB;4�� /�F�F���� �D!F��FB�� B�� CDE�D��F�D� ��!E�B!��B�B���

�����DD��B��D��DC��F�����D�B��'������!D��BCB�B�F���� �F!F���FB��� �D!�F�� =#D���B��D������

���94��

���6�BC�������

��B��D����=>���=B��BD���8���9 $B�BD��AD�������>������

�D����D�����&�E�B�������>������

8�&�9

#��E�B���F�B�C�FFB�����BAD���A���C>���EB�B��D���>DDB�����C

�B>D����CB����D�C�����

�BB�AD�������>������

����>�������F�>AEB�>�����E>���BE�D>�G���BD��D����>�BG ��FBD��D

�������� �BC>���B �D �>��B>� ���>�AB�� ��� ���K� �� ��=B

����CB�DB�����BFFB������DB���B��6DB�������CB�DB�����

�������BD���

�?���>DB��AD�E����E�����ABB�F�>�C��AB��BFFB���=B�B����F

�DB����E �B������ �FFB���=B C���DCBD ��C �� ���BD����=B �DB���B��

F�D���B�����CB�DB�����

��������BD���B� 'B�D���E�BKK����F�����EK����D�A�B��

Page 20: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>�

����D��DD ���D�D���D����B��B���B!EB��C�����F����D��B���D���CDE�D��FB���2B�D�D� �����E��FD����

CB��B�� �D�EB�C� �B�E���!��D��F���� ��D��!D��� F�� ��D� ��!D����� =E���F����� B���B�� ��� ���4� ��C�

!���� B�� ��D!� D+ED�FD��D� �D���� �FCD� D��D��� � ����� F!EDCD� ��D��!D��� �B��B�� �E� ��C�

����D�������D!F��FB����FCD�D��D�����B!E�F�D�����D� �C�B��F�D�� ��D�C���D� ��D��F�B ��DF����

�B��*��F� � CF����D� � �D+���� C�������FB� � D��� =�DD� ����D4 � ����B��� ����� ����D� !���F�D� ��C�

����D�F��� ��C� ���� �B���F���D� �B� �D��E�D�� B�DB�D� � ���� &�B��� ���FCDE�D������ ��D��!D����

���D� �� CD���DC� B��D�� B�� ���FB�N� !BBC� F!E�B�D!D��� �EED���� ���D�� �D�D���� �DD&�� B��

��D��!D�� � F���D��F��� ��F�FCD� �F�&� C��F��� ����� ED�FBC�� '�D�D�B�D� F�� F�� F!EB������ �B� CD�D�BE�

�D�� ��D��ED��F�� ����D�� � ���DC� B�� �� �D��D�� ��CD�����CF��� B�� ��D� E���BE���FB�B��� B��

CDE�D��FB��� :B�� ��F� � �D�D���� ��F!��� !BCD��� ��D� ��DC� �BC��� �B� ���C�� CF��D�D��� �����D��� B��

��!E�B!���F!F����B��DG�F���D����B���!�����!E�B!��B�B����

Page 21: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

#�������CB���FCB�DB�����

BCD�F���CDE�D��FB��F����F!��������E�B�DC�������D��CF��F��������&����!D����F�!����CD���F���

��F�� CF�D��D� ��D� �B�� �D�� �B!E�D�D��� D���FC��DC�� B�DB�D� � ��D� �D�D�B�D�DF��� B��

D�FBE���BE���FB�B��� �F!F��� ��D� CD�F�� � �EE�F���FB�� ��C� �D���F�D� ���D������ B�� CDE�D��FB��

!BCD����'�D�!B���E�B!F�D�����!E�B!��B��CDE�D��FB����D����AD��F�D��DD�F��� ���F�������B��

�D����D��DC�F����F!�����1�!D�B������D!E������D��DD��!�CD��B���D��D���F!���!BCD�� �B�����

�D����!BCD���B����D���!E�B!��B��CDE�D��FB���Q����F�F���D��B��D���D��B����!�����!E�B!��F��

D+ED�F!D�������F!������D��D�D�������B�!BCD��CDE�D��F�D�����D���(+�!E�D��B��!D����D�������

���� �D� ���D��DC� F�� �BCD��� �D���FB���� !BCD��� F����CD� !B�B�� �D�EB��D�� �B� ���D�� � �D���C�

�D���DC� �D�EB�CF��� ��C� �B�F��� F��D����FB� � �F��� ��D� ���FB���D� ����� ��D�� �D��D��� �D�D��� B��

�D�E�D���D��� B�� CD�E�F� � ���DCB�F� � ��C� �B�F��� �F��C����� � �D�ED��F�D�� � ���� �D�D����� �B�

��!���CDE�D��FB���

BCD��� B�� CDE�D��FB�� ��D� �D�D������ D������DC� �B�� ��DF�� �D�F��F�F��� B�� �DE�BC��F�F�F�� � ��D�

D+�D����B���F�����D��!BCD����D����D�CF�D��D�E�B�D���B��F���D�FB�B���F����!����=�B��������B��

D�FB�B�F�� ���FCF��4 � ��DF�� ��F�F��� �B� �DE�BC��D� F�� ��F!���� ��!E�B!��B�B��� B�� ��D� F���D��� F��

��!���� =���D� ���FCF��4� ��C� ��DF�� ��F�F��� �B� �������D��� E�DCF��� B���B!D� B�� ��D��!D���� F��

��!����=E�DCF��F�D�B��E���!��B�B�F�������FCF��4�=�)F��D��,'�����- �,F���D��$��-B3? �-BB;4��

�� EB�D��F��� �B����� ��F�D�FB�� ����� ���� �D�DF�DC� �B��FCD������ �D��� ���D��FB�� F�� �A�5�E���DAE�

�AE�F��� � ��D�D��� CDE�D��FB���D���DC� E���FB�B�F��� � !B�D������ ��C� �D������� ���B�!��F�FD�� F��

��F!������D����FC��DC����CD!B������F���FCD��F���������D��F��EB��!B��D!����F����!E�D����B!�

CDE�D��DC���!����=)�F��������C�1D���D� ���-�4��

����B���� ��D� !BCD��� ���D!E�� �B� E�BC��D� �ED�F�F�� �D���FB���� B�� E���FB�B�F���� �D����D�� B��

CDE�D��FB� ���D��D����D��F����D���F!���!BCD����F&D����B!D���B������B����E�B�D��D���������D�

�D��� CF��D�D��� ��B!� ��B�D� BED���F�D� F�� ��!��� CDE�D��FB��� '�D�D�B�D � �D������ �DDC� �B� �D�

���D������F��D�E�D�DC��B���D�D����D������!����D�!B�D��ED�F�F���B���D�!BCD��������B����!���

CDE�D��FB����

Page 22: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

�� ��DB��6A��BC��CB��

(+EB���D� �B� ���D��� F�� �� !�F�� D��F�B�!D����� �F�&� ����B�� ���B�F��DC� �F��� ��D� B�����D��D� B��

CDE�D��FB��=)D��D��D���������; �)D�C�D��D����� �-BBBN�)D���D� �-BB;4��"D�D����B�&�����F�CF���DC�

����� ���D��� D+EB���D� !��� F��D����� �F��� �D�D�F�� �F�&� ����B��� �B� F���D��D� ����DE�F�F�F��� �B�

CDE�D��FB��=/��EF�D���������9 �)���!���D���������C4��:B����D�D��D��B�� �!������F!���!BCD���

���D����D!E�DC��B��DE�BC��D��B!D��B�D��B!EB�D����B��!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD�����B����

D+EB���D��B����D����(+ED�F!D������ ���D�B���B!D�B�����D���D+EB���D�F��CD�D�!F�DC�����D�D����

���F���D�6� ��D� �����D� B�� ��D� ���D��� =E���F���� ���� E����B�B�F���4 � ��D� �D�D�F��� B�� ��D� ���D�� �

D+EB���D�E���!D�D�����C���D�CD��DD�B���B���B����C�E�DCF����F�F�����D���F!�������B�D�����D���

D+EB���D��5F��D�D����D������F���F�����D����F���DC����CF��D�D�����ED��B�����D��B���=��F�!�����C�

���D�B������ �2D�!�����C�/���F����-BB; �,F���D��$��-B3;4��

'�D�D� ���F���D�� �F�D� �F�D� �B� !���FE�D� ��ED�� B�� ��F!��� !BCD��� ���B���� ��F��� CF��D�D���

�B!EB�D����B��CDE�D��FB����D�!D����DC6�D�FB�B�� ���!E�B!��B�B�� ��D�D�F��E�DCF�EB�F�FB� �

D��F�B�!D����� ��C*B�� CD�D�BE!D����� F!E����� ���FCDE�D������ D��F����� ��C� B��D�� B�� ���FB��

��D����B�D������DC���B!D�B����D�D�!BCD�����D�E�D�D��DC��D�B����

�9 &�CB���F�����D>���DB�����E��=���C���

��D��6��FB��DB��

(+ED�FD��D�B�� ���D������D�D����C��F���D����� �F�D����� �B����DD����B����� �B� �B���F���D� �B� ��D�

E���BE���FB�B��� B�� D!B�FB���� CF�B�CD���� "D�D��� �D�D����� ���� �D���� �B� FCD��F��� ��D� �B���

�D�!� �B��DG�D��D�� B�� ��F�C�BBC� ����!�� F�� �D����� �����FB�� ��C� D!B�FB���� �D����DF���� ��

��B�F��� �BC�� B�� D�FCD��D� CD!B������D�� ����� ��F�C�BBC� ����!�� ��C� �D��D��� ���� D+D��� ��

E�B�B��C� ��C� ED����F�D� F����D��D� B�� D!B�FB���� �D���FB�� ��C� �F�&� �B�� CDE�D��FB� � ��+FD���

CF�B�CD�����C���������D�����D�=CD�,F�CD�D������-BB� �5��D�D���������- �PB���B��D���������� �

)D�C�D��D������-BB�4��%�CDDC �D������F�D�����!��!����B��B����F���D��D��F�&��B����D�D�CF�B�CD���

F���C����BBC �����F��!������B�E�D�FEF���D�F���D���B��D� �F���D��D��B!B��FCF����!B���CF�B�CD���

��C����D����D�D��F�����B����D��!D����=2B�!D��D����������4���

'�D� !B��� ��DC� E���CF�!� B�� D������F�D� ���D��� F�� ����� B�� !��D����� CDE�F���FB��� ��F!���� ��D�

�DE����DC� ��B!� ��DF�� !B��D�� ��C� �F��D�!��D�� C�F��� C��F��� ��D� EB�������� ED�FBC�� $�D�FB�����

Page 23: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

�DE����DC���F!������D���D�����B�DC��B�CD�D�BE���CD���B�!����B�CF�FB������B�����C����BBC �

��D�� E�D�B��EF�� �������D�F��F��� ��D� D������DC�� ��� �C���� � ��D�� ��B�� �D���FB����

���B�!��F�FD� � �F&D� F���D��DC� ��+FD��� ��C� �D��� �D�EB��D� � �DC��DC� !B�B�� ���F�F�� � �DC��DC�

�B�F��� !B�F���FB� � �DC��DC� �DCB�F�� �D�EB�CF�� � ��DDE� ��C� �EED�F�D� CF��������D� � ��C�

D�CB��F�D���C��D��B��D!F�������D���FB���F�����D����D�D���������D!��=0�CC�D���������� �0D�F�D�

-B�; � F��F� D�� ���� ���� � $�B��&�� ��C� D��D�� -BB9 � 5���D� @� ���9 � "�DCF�8D�����D�� D�� ����

���� ����C4�����D����D�EB��F�D�D���B����D���EB�����!B�EF��F������C�D�B�B��F����=2$�4��+F��F��

���B��F��D����F�CF�� ��������F��� F��CDE�D��FB���D������D�!B�D����F���D���C��EED����B�CDED�C�

B����F!�������F��=$���D�D����������4������B����D��D���FB���������D��F��!��D������DE����FB��

!BCD��� ���D� ����B��� �F��� ��!E�B!�� B�� CDE�D��FB�� ��C� ��D� �D��BD�CB��F�D� �����D�� ��D�

�B��F��D����F���CDE�D��FB��=2DF!�D���������? �$���D�D���������- �����4����

���DBC����A�B��D�������C��DB��8��&�9

'�D� ���B�F�� !F�C� ���D��� E���CF�!� F�� ���DC� B�� ��D� F�F�F��� CF��B�D��� ��� )��F� =-B3�4� �����

D+EB���D� �B� �D�D�D� E�DCF�����D� ���D��B��� �D�C�� �B� ��� ���DCB�F�� E�D�B��ED� F�� ������ %�� ����

��D�� D�����F��DC� ��� ,F���D�� =-B3? � -BB;4� F�� �� CF��D�D��� �B�!� B�� �� ���B�F�� !F�C� ���D���

E�B�DC��D� �B� !F!F�� ���DCB�F�� F�� ��F!����� � ���DCB�F�� F�� B�D� B�� ��D� �B�D� ��!E�B!�� B��

CDE�D��FB����C��DED��DC����B���B�����D����D��������DD�����B�F��DC��B�D�FBE���BE���FB�B���

��C�CD�D�BE!D���B�� ��D�CF�D��D��7�E�DCF�����D����B�F��!F�C� ���D��� �D�C�� �B����FCD�����DC�

E���CF�!��BC����F������B����B������� ����D���C�E�DCF��F�D����FCF�������FE�D����D��B���C��F���

���B���ED�FBC�B���F!D�=J9��DD&�4��D�����F����CDE�D��F�D��F&D�����D������CD�D�BE�����C������B�D��

�F!D� ��C� ����� ���� �D� ���FC��DC� ��� �� ����D��� B�� �D���FB���� �D���� F�� ��D� D�C� B�� ��D� ���D���

E�B�DC��D��8D���FB������C�E���FB�B�F�������D����������D�����B����F�����!E�B!��F����!��� �

�F&D� ���DCB�F� � �D�F����FB� � CD��D��DC� �D������D � �DF���� ��F�� ���D���FB��� ��C� ��DDE�

CF��������D� � ��D� F�C��DC� ��� ���D��� ��C� �B!D� B�� ��D!� ���� �D� ���D�F��DC� =�B!E�D�D��� B��

E���F����4� ��� �� ���B�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D���� '�D�D� ��C�B��D�� ���B�!��F�FD� � F����CF���

F���D��DC� ��EB�����!F�AEF��F����A�C�D���� =2$�4� �+F�� ���F���FB�� ��C� F!!��D� ����D!�

���B�!��F�FD� ���EEB������D����FCF���B����F��!BCD��=,F���D��$������4���

Page 24: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?�

��������DB����CB��

�B�F��� ���D��� !BCD��� ��F�FFD� �� �B���F��� �F����FB�� ����� �D������ F�� B�D� ��F!��� �D�B!F��� B��

�D��F�F���CB!F��������������C���B��D��D�CF����E����B�CF���D�B��LLCD�D��DCII����E�D�B��EF��

���F��E�BC��DC�F����D�D�!BCD���F���B�F�����BFC���D ���F��������D�G����F�FDC���C�F������D��DC�

�B�!BCD���B�F����F��C������ F����!���CDE�D��FB��=8D��B��D���������C �)BB������D������-BB; �

@��� )�!ED�� D�� ���� ����4�� �B�F��� CD�D��� !��� ���B� F�C��D� B��D�� �D���FB���� B�� E���FB�B�F��

�����D�� �F&D� F���D��DC� ��+FD��� ��C� CD�D��F�D� �D���FB� � CD��D��DC� �B�B!B�B�� ���F�F��� ��C�

�D+���� �D���FB� � ���D���FB��� F�� �DDCF��� ��C� �BC�� �DF��� � F!E�F�DC� F!!��D� �����FB�� ��C�

��ED����F���FB��B��2$���+F�� =8B����D������-BB9 �)BB������D������-BB; ����F�DF�D������-BB3 �

DD��B�D������-BBC �8����C��D������-BBB4��%��D�D��F���� ����F�FE��FB��B���B�F���CD�D����������B�

�DD�� ��B��� �B� F�C��D� �� !��&DC� ���F���FB�� B�� �B��F���� ��B�D����B&F�F�D��F�� �D��B���

���B�F��DC��F�����+FD����D���DC��D���FB��� F�������=8D�&D��D���������-4��'�D�D����D���FB�����D�

�B�������F�����C������D��D�D��DC�������B�F�������B������D����FCDE�D��������D��!D���=8D��B��

D���������C �2��!���)0�����C �DD��B�D������-BBC ����� �@B��:�FA����D����������4������B��� �

�B�F���CD�D���F���B��FCD�DC������!BCD��B���F����B������� ����D���C�E�DCF��F�D����FCF�FD� ��B!D�

��F!������B���D�F�FD��D��B���F����ED�B�����D����'�F�������D���D�����B��F��D��F���F���!B�D������

��������D����CD���F�������D���F�F���B���D�F�FD��D��B����D���=)�F������D���������;4���

A9 �B�����C��CB���F��E��DBC����=B=���C���

��BF�D�BC�K�����E��C�����>��B������B���8(��G���9

'�D��B��DC���F!!F�����C���F�����ED��FB���D����=:�' �'�'4���D���D�!B����FCD�����DC�!BCD���

�B�����DD�F������FCDE�D���������FB���(�D��F����D�D��EE�B���D�����D��DD���F��������F�F�FFDC��B��

F��B��F��� ����D� ���D��� ��C� ����D� ���FCDE�D������ �D�EB��D� � ��D�� ���D� ED�!F��DC� ��D� ��EFC�

�D���FB�������DD�F���B���B�D����D!F�������FCDE�D���������C���D�E�D�B��EF���B���D�D�F������

���D�DC�!������!F�D��%���B����D��� ���F!������D����AD��DC��B��������D����D�����B!���F�����D��

����B��D���ED�=���F�CD���F��DC�B�����D��F��:�' ����ED�CDC������D���F��F��'�'4�����B�!�����F!���

��B�����F!!DCF��D�������B�����F�F�� ������B�D���ED ���C���D��D�D���������CBE�����LLF!!B�F�DII�

EB����D�� %!!B�F�F��� �F!D� F�� �D�B�CDC � �D��D��F��� ��D� �CBE�FB�� B�� �� E���F�D� �D�EB��D� F�� ��

���D����F����FB��=�D�F����FB�4���������FCDE�D��������D�����DC��D�F!!B�F�F����F!D�F����D�D���B�

�D���������B�����B��DE������� �F!F��� � ��D�'�'���C�:�'�CB��B����B�� FCD��F���� �D��F�F�F�FD�� �B�

Page 25: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@�

E���!��B�B�F����D����B���B�����F��CF��D�D��D� �����D��F���������D�EB�CF���F����D�D��D����!���

�D�CD�D�!F�DC�����B�FCD��F������������D��=8�F�D���������-4��5F��D�D���!B��D�����F����D�EB�C�

CF��D�D����� �B� ������ F!!B�F�F��� F�� ��D� '�' � F�CF���F��� ����� ��F�� �D��� F�� �D��F�F�D� �B� �D�D�F��

F����D��D� ��C� F�� ����D��DC� �B� �D� �D���DC� �B� ���F��FB��� F�� !B�B�!F�D� �D�D��� ="FEB��� D�� ����

���94���

'B�D�BC�B���B���B��8'%9

'�D��D���DC��D�E�D���D���E���CF�!��B��F����B�������D���D+EB���D�ED�FBC�=�D�D�����D��FB��4�F��

��F��� ��F!���� ��D� D+EB�DC� �B� F�D���E���D� ���D��6� ��D�� ��D� E���DC� F�� �� �B+� ��D�D� ��D��

�D�DF�D�D�D���F�����BB���B�&���%����D��D����D��FB� ��BB���B�&����D�CD�F�D�DC�������D���F!�������

��D�BEEB����F���B�����F�D���D���EF���=���F�D���BFC���D��D��4����F!����E�D�FB�����D+EB�DC��B�

F�D���E���D� ���D��� ��B�� �DC��DC� ��F�F��� �B� D���ED� ��C� ��F�� F�� �D��B�DC� ��� ������B�F��

�C!F�F�����FB��B���D�D�������FCDE�D��������D��!D��� � �F&D���F����F�����FCDE�D������ ��D�D��F�D�

�D�B�B�F�� �D�E��&D� F��F�F�B�� � !B�B�!F�D� B+FC��D� F��F�F�B�� � ��C� D�D���B�B�����F�D� ��B�&�

��D��E�� =���F��D������-BB� � ��D�!���D������-B3�4�� '�F��!BCD�������BBC�E�DCF��F�D����FCF���

�F��� �D�� ����D�EB�F�F�D��� '�F��!BCD��CD!B������D�� ��D� F!EB�����D�B�� �B���B����F�F���B�� ��D�

���D��B�������&D��E����B�B�F�����B!EB�D��� F�� F�C��F�����D��D���FB����CD�F�F�� =��F�!�����C�

���D�B������4����F!�����������D��D�E�D��� F����F��!BCD�����B���B���D�D�����D����D���F!F����

�B� ��!��� CDE�D��FB� � F����CF��� CD��D��DC� !B�B�� ���F�F�� � �DF���� �B�� � ���D�DC� ��DDE �

CD��D��DC� !B�F���FB� � ��C� F���D��D�� F�� ���D��� �B�!B�D�� =�FD� � -B3?4�� 02� !BCD��� ����

FCD��F��� ����D����D� ��C� �D�F������ �����B�E�� ��C� ���� �D� �� ��D���� �����D��� �B�� F��D��F���F���

!D����F�!�� ��CD���F��� CF��D�D��F��� ����DE�F�F�F���� 0F!F���FB��� B�� 02� !BCD��� F����CD� �B��

�DE�BC��F�F�F�����C���D��D�D����D�B����D�F�C���FB��!D��BC�������DD��G�D��FB�DC�=1D���D��D��

��������4��

��=B�����C>�BC%������E��8��%9

1B�D���� F�C��DC� ��EBE���F�� =���B� ����DC� ��EB�DBE���F�� B���B�D������EE�D��DC� �DDCF��4� F��

��� ��+FD��� ���DC� !BCD�� ����� �B!E��D�� �DDCF��� �D���FB�� F�� ��� ��+FB�D�F�� �D����� �� �B��

��+FB�D�F��D��F�B�!D����0��D�����B��B���!D��BBC�B��C�F�&�F��!D����DC�F����DF���B!D����D�

=�B����+FB�D�F�4���C�F�����B�D�����D�=��+FB�D�F�4��%����D��B�D�����D ���D���F!���D+ED�FD��D��

�B���F��� �D��DD�� ��D� CD�F�D� �B� �EE�B���� ��C� �DDC� B�� C�F�& � ��C� ��D� ��+FD���F�C��DC�

��BFC���D� B�� ��D� �B�D�� D��F�B�!D���� 8D�B�D� ��D� �D��� ��F!���� ��D� DF��D�� �BBC�CDE�F�DC� B��

Page 26: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=�

���F����DC��B��B���!D���E�������D��BBC�B��C�F�&��0��D�����B��B���!D���C��B�����B���!E�FB��

F�� !D����DC� F�� ��D� �B!D� ���D�� '�D� �D+�� C��� =�D��� �D��FB�4 � ��F!���� ��D� E���DC� F�� �� �B�D��

D!E������D ���F�������F���DC�=!F�C����D��B�4���D�D���D�������F�C��BBC�B��C�F�&���C����D�����B�

�B���!D�F���D�B�CDC��1B�D����F���D��D�����D�����B��B���!E�FB����B�F�����+FD�����&F���B�D��

CD�F�D�� �C!F�F�����FB�� B�� ��+FB���F�� ��D���� =F�D�� �D�FBCF�FDEF�D�4� ����D��� B�� ���B�F������

�DC��D� ���D���� �B� �B���!D � ��F�D� ���FCDE�D������ ��D��!D���� �DC��D� ���D���� B���� ��D��

�C!F�F��D�DC� ���B�F������� 2�EB�DBE���F�� E���CF�!�� E�B�FCD� ���B��� E�DCF��F�D� ���FCF��� �B��

��D���+FB���F��D��D����B��C������D��!D������C���DF��B��D��B�����FB��=5��������C�2D� �����4��

�9 �B���K�����E�F��B=���C���

:��D� ���FCF��� �D��D���� CDE�D��F�D� E�D�B��ED� ��!E�B!�� B�� �D���FB��� DG�F���D��� �B� ��!����

����� ���� �D� D������DC� F�� �BCD��� !BCD���� ����B���� ���AD��F�D� �DD�F���� ��D� F!EB��F��D� �B�

���D��� F�� ��F!��� � E���F���� ���D���FB��� =�BC�� �DF���4 � �D������D� =��BB!F��4� ��C� �DCB�F��

�D��F�F�F���=���DCB�F�4������D�D��F���!D����DC��

(>D���C�������C�������B��

�D������D�F��F!EB��������CD��D��DC�F��CDE�D��F�D�E��FD�����D��D��F������D�F����FB������D ����D���

�B���D���D��DD!���C���!�AB�� �B���B�� F��D�D�������DG�F���D������FD�F���D���FB�� F����F!���� F��

L��BB!F��I ���D�D���F!������D�����D!�D��D������F�&F����'D������D��B��DF�DC��B�D������D��D���

���D� F�� �BCD���� =!F�D4� F����CD� �B���F��� ��D� ��BB!F��� �F!D� =�E����� �D��4� B�� G�B�F��� ��D�

�B�CF�FB��B����D�������

�>�D��B����>������

'�D� !B��� �B!!B���� D!E�B�DC� E�B�DC��D� �B� D������D� ���D���F�C��DC� ���DCB�F�� F�� �B�

G����F��� ��DD�D�DC� ���FC�� =����B�D� B�� �������F�4� �B���!E�FB��� 1B�����D��DC� ��F!����

=�BCD���4�����������E�D�D����DD�D�DC��B���FB���F��������D�B��K3���E�D�D�D��D��(��D��F�D�D���

B�� �� ���B�F�� ���D��� E���CF�!� B�� �DCB�F�� �D��F�F�F��� ���� �D� D������DC� ��� �D��F��� ����B�D�

E�D�D�D��D������D�D�C�B����D����D���E�B�DC��D����F!����D+EB�DC��B����B�F�����D����BB�D���F��

E�D�D�D��D� �D��D��F��� ���DCB�F�� F�� ��!��� CDE�D��FB��� ���DCB�F�� !D����D�� ���D��

��E�DCF�����D� ���B�F�� !F�C� ���D��� ��D� �D��F�F�D� �B� ����F�� D��D���� �B�� �B��� ����� ��C� !F�D�

=1FD��D��D���������� �$B��FB��D���������?4��

Page 27: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

��DB���D &�CB� &B��>DB�B�� !���C��� ���B

%�D���E���D�

����D����D���

'�F�����ED��FB��

�D���=���4�

"D�F����FB���D��D��DC�

���F!!B�F�F����F!D�E�DCF��F�D� 5D�E�F��!BCD��

%�D���E���D�

����D����D���

:B��DC�

��F!!F����D���

=(��4�

"D�F����FB���D��D��DC�

���F!!B�F�F����F!D�E�DCF��F�D� 5D�E�F��!BCD��

%�D���E���D�

�DED��DC����D���

0D���DC�

�D�E�D���D�������D!E����B�D���ED�� E�DCF��F�D�

2D�E�D���D��*�

�BED�D���D���

1B�D�������D���

1B�D����

F�C��DC�

2�EBE���F��

=��%4�

0��D�����B��B���!D� E�DCF��F�D�1B�D����

��+FD���

7�E�DCF�����D �

!���FE�D �

���B�F��

���D��B���

7�E�DCF�����D�

���B�F��!F�C�

���D���=��&�4�

���DCB�F� �E���F����

���D���FB���=�DF��� �

���4�

:��D���C�

�B���������

7��B���B�����D�

���D���

/��B�F���B�F���

CD�D������D����B�F���CD�D���

�B�F����D���FB�6�

F��D����FB���

=���!F��F�D*CB!F����4��

:��D���C�

�B����������B�F���E�B�F��

(������F�D����D�����D�����

CDE�F���FB��

8D���FB���������D��F��

�C����BBC�

:��D���C�

�B���������

�DE����FB��

��+FD���

Page 28: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A�

��� �BKBDC�DB����������������CB���FCB�DB�����

/���D���� ���D�D�F������F����������B!����CF�FB������F!���!BCD����B���!B�D��B���DC��D�D�����

CD��F��� �F��� ��� D�CBE�D�B��ED�����D� �EE�B��� � �D�D�F�� !BCD��� ��C� F��B�EB���FB�� B�� �D��

�F�CF������B!���!����D��BF!��F�����C��D�D�F�����CFD��=/�������C������D�� ����;4�����D������

�F�D�D�D�������D��DD����B����B�E�������F!EB�������B�D�F����D�CD�D�BE!D�����C�!��F�D����FB��

B��E����F���F��F���D��D��=)D�C�D��D������-BBB �/����D����C���AF����? ���F�!����C����D�B��

����4������D�D�F��F����D��D�F�����B��D���F!EB��������C������������D���F�F����B��BED��F������D���

B�� �B��� #D�D�F�� !BCF�F���FB��� �F&D� ��B���� F����FC��FB�� B�� �� �D�D� =&�B�&� B��4� B�� �B���B��DC�

�D�FB���ED�F�F�� �D�����FB��B�� ��D�D+E�D��FB��B���D�D�� =F�C��F��D�&�B�&�B��*&�B�&� F� ���D��B+�

����D!4��F���E�B�DF��E�BC������D���DC��B���D�E���BE���FB�B���B��CDE�D��FB����D��FCD�����DC�

�BC����B����FC��D���D��B�D�B��E�B�DF���F��CDE�D��F�D��F&D�B���D�F�FD���E�D�B��ED����

��B��D���EE�B��� ���D��D�D��F�D���DDCF�� ��B��F����B���DE�BC���FB���D��DD����F!����B����D�

��!D� ����F�� ����� ����D� �F!F���� ���F��� F�� �� �D���FB�� �D��DC � �B�� D+�!E�D� �F��� �D�F����FB�� ���

!D����DC� F�� ��D� ��F�� ���ED��FB�� B�� �B��DC� ��F!!F��� �D����� '�F�� �D����� F�� �� ��DDC� �F��� ��

CDE�D��F�D��F&D�E�D�B��ED��D���DC��B���D��D�D��DC��D�D�F��EBB����

:F����� �CF��D�D�������F������D��DD���B��C��B�CF��D��F���D�EB��D��B����D��������F!��F��'�B��D���

���CFDC�!F�D�����F�� �/�;80*PC���C�8�08*��!F�D���B��CF��D�D����D��F�F�F�����C�E���FB�B�F����

�D�EB��D� �B����D������ ��F!��F��8�08*��!F�D�D+�F�F�� �F��F�F���������D��D�����DCB�F���B��B�F���

�B�������D���C����B�F�����D���=$B���D��D��������-�4 ��B��D�����D��FD���B�D���ED���������D��B+�F��

��F��� ��D�� ���D� E�D�FB����� D+ED�FD��DC� ��� F�D���E���D� �BB���B�&� =����&�� ��C� ��F�!���

-B334���C�CD��D��DC��D�EB�CF����B���D���C����D��D+EB���D��B����D���=D�����&B���C���F�!���

-BB-4�� $���FB�B�F���� ���D���FB��� !F���� ��CD��FD� ��D�D� CF��D�D��D� � ��� 8�08*�� !F�D� ���D�

�B��F��D�������B������D��B��E�B�B&DC���ED����F���FB��B����D�2$���+F��=��F�!���D������-BB3 �

$�FD�D�D���������� �$��&����D���������C ���F�!���D���������;4��8�08*��!F�D����D����B��DD��

��B��� �B� D+�F�F�� ������ ��C� ���D���F�C��DC� CF��D�D��D�� F�� D+E�D��FB�� B�� #�8���� �D�DE�B��

�����F��� =$B���D�� D�� ���� ��-�4� ����� ���D� ���B� �DD�� F!E�F���DC� F�� �� !B��D� !BCD�� B�� EB���

E����!�CDE�D��FB��=���F�D���C�BC�����34��

Page 29: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F�

�������������E� �F CB�DB�����" &�������B� ��C

AB���C

�� &�������B�

��������F����CD�����CF���B��CDE�D��FB�� ��D�!B�B�!F�D���EB��D�F������ �B�!����DC� F�� ��D�

!FC� -BC������DC�B�� ��D� ���FCDE�D������ D��F����� B�� ��D� ��F����F�� ���FCDE�D������� ='/�4� ��C�

��D� !B�B�!F�D� B+FC��D� F��F�F�B��� =�.%�4 � ��� CF�����DC� ��B�D�� '�D� B��D����FB�� �����

CDE�D��F�D� ��!E�B!�� �D�D� ���D����DC� ��� �� ���B�F�� E���!��B�B�F���� F���D��D� B�� ��D�

���F����D� �!B���� B�� !B�B�!F�D� � �DC� �B� ��D� ��EB��D�F�� ����� CDE�D��FB�� �D������ ��B!�

�DC��DC����F���F�F���B�������FB����CD�F�FD����B��!B�B�!F�D��F�������!F��D���F���B!D��D�D�����

�D�FB����B�DB�D� �E���!��B�B�F����CD��D��D�B�����E�BE��� ���D��D�B�B�F��E�D����B� ���F���

�D�D�EF�D� B�� CFD����� E�D�������F�D� ��C� ���B�F�D� CDE�D�FB� � ��D� CBE�!F�D*�B�DEF�DE��F�D�

E�D����B�� � F�C��D� CDE�D��B�D�F�� D��D���� F�� ��!���� =8D�!�&D�� D�� ���� ���34�� (+ED�F!D�����

����D�!B�B�!F�D��F��CDE�D�FB������F�C��D��D��E�D�F��E��FD�����F���55�F���D!F��FB����B�

��DC��D�B�B�D��F�����FCDE�D������ �F�����AD�����F�������!F����F��B���B��55�B��F��C������DD�

E��FD�����F���55� F�� �D!F��FB� �����CBD���B�����D���!BBC� F���D�������B���B��� ="��D�D������

���;4���

����B���� ��D� !B�B�!F�D��F�� ��EB��D�F�� F�� ��F��� B�D� B�� ��D� !�AB�� ��EB��D�F�� ��CD���F���

CDE�D��FB�� ��C� ���D� �F�D� �B� !���FE�D� ���FCDE�D������ �B!EB��C� � F�� �DD!�� F�����F�FD��� �B�

D+E��F��������!E�B!��B�B�����C*B�����FCDE�D���������FB���'�D�D�F����E�B�B��C��D�D�B�D�DF���

F����D�E�D�B��ED�B��CDE�D��FB��=F�D� �F�����F�F����E�D�D����FB� ���D�B��B��D� ��B���D�B��F���D�� �

��C� ��D��!D��� �D�EB��D4 � �F��F��F��� ����� CDE�D��FB�� D��B!E���D�� !���� CF��D�D��� CF�D��D�

����D���F���CF��F����D�FB�B�FD��� %!EB������� � ����E��FD����CB��B�� �D�EB�C��B�!B�B�!F�D��F��

���DC� ��D��!D�����B�DB�D� � ���� ����D�������DC����FCDE�D������ ��D��!D�������D���CD���DC�

B��D�� B�� ���FB�� �F��� D�D���FB�� F�� !BBC� B�����F��� �DD&�� ���D�� ��D� �D�F��F��� B�� ��D�

��D��!D���� $���CB+F����� � ���FCDE�D������ ��D���� ����D��� F���D��D� ��D� !B�B�!F�D��F��

�B��D����F����B�D��D���F��!BBC��

Page 30: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>�

(�E>DB36����D+�!E�D�B���B!D����FCDE�D�������D��D����B���B��C�D�D��F����C��D�B�B�D��F���D��D�D�CF�����'�D�

�F���D���B�����D�����D�D��D���B���B!D����FCDE�D�������B��1(���C���2'��D��D�D�CF�����'/�� �1"%� ���"%� ��1"%� �

��C� ��"%�� !BC����D� ��D� �D�E��&D� B�� !B�B�!F�D��� 1����� ���FCDE�D������� ��D� �����B�F���� B�� �B!D� ��2'�

�D�DE�B�� �����ED�� ��C� ���B� ���� ��� �C�D�D��F�� ��E����� �D�DE�B��� �����B�F��� � ����� �B���B��F��� ��D�

!B�B�!F�D��F���D�D��D��'�F��E���!��B�B�F�������FB��B����2'����C���2'9��D�DE�B�� ��B�D��D���F�����D�D��D���B��

�D�E��&D �E�B!B�D����2'����FB��B��B��D���D�DE�B�������ED� �!�F������2'-� � F��B��DC� F�� ��D��D�D������F���F���

CD����DC�F��CDE�D��FB���/��B�F��D��D����B�����FCDE�D�������F��B��D������D��!D����F�!��B���F����������C���FB� �

�D�B�C�!D��D��D��I��B�!��FB� ���C��������FE�FB�����B���B��B���ED�F�F���D�D� ���������851:��1B��F�CF���DC�F����D�

�F���D� F�� ��D� CBE�!F�D��F�� �D��D� D�CF���� �B!D� ���FCDE�D������� ���D� �� ��FE�D� ���FB�� B�� ��2' � 1( � ��C� 5��

����E�D�������D�F��FB��6�'/��'�F/���F�����FCDE�D����� ��1"%��D�B�B�F����C��B�DEF�DE��F�D��D�E��&D� F��F�F�B� �

��"%��D�D��F�D��D�B�B�F���D�E��&D�F��F�F�B� ���"%��D�B�B�F�������B�F����D�E��&D�F��F�F�B� �1������B��C�D�D��F��

��C� �ED�F�F�� �D�B�B�D��F�� ���FCDE�D����� � �.%� !B�B�!F�D� B+FC��D� F��F�F�B� � 1(' � �B�DEF�DE��F�D�

�����EB��D� � �("'� �D�B�B�F�� �����EB��D� � /"(8� ��$� �D�EB��D� D�D!D��� �F�CF��� E�B�DF� � 851:� ���F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F������B��=0���F�D���������B4��

%�� F���B�� ��B����� ���������D� F���D��D�� F�� ��D��!B����B�� ����E�F��!B�B�!F�D�� F�C��DC����

���FCDE�D�������E�BC��D��D�B�C�����D��BE����F�������D���������D�B�����B��D���F!D����D���C�

F��B��D� �������FE�FB���� ��C� ��������FB���� �����D�� ����� !DCF��D� !B�D������ ��C� �D�������

E����F�F��� =$F��D��D����C�5�!�� ����34��1D��B����E����F�F���B���D!BCD�F��� F���� ���C�!D�����

�B��DE���������CD��FD���D�������D��B�������D!������FB�����F���D���D���B���D���F�F����B���G�F�D�

F��B�!��FB����C�!�&D���D��EE�BE�F��D��D�EB��D���B���D���!D�B���D���DC������D���F!��F��'�F��

F����CD���D��B�� ��B��F�F�D �D!B�FB��� ��B�F�� �����D������D�CB��F�D�F�E������C��B!�F���FB���

B�� ��F�� F��B�!��FB��� .��D����FB��� ����� ����������� ���D���FB��� =�D��B���� ���BE��� ��C� �B��4�

B�����F��E��FD�����F���!BBC�CF�B�CD�����C�F���D�EB��D��B����D�����C��������D�D���D��D�D��F��D�

Page 31: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?��

�EB�� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ���FCDE�D������� �DC� �B� ��D� ��EB��D�F�� ����� ���FCDE�D������

���FB�� F�� !DCF��DC� ��� �D��BE����F�� �����D��� %���D��D� B�� ��D� ����E�F�� �!B����� B��

!B�B�!F�D�� ���F���D�� F�����D������� E�������� F!E�F���DC� F�� �D������� ����F��� � E����F�F��� ��C�

�D�F�FD��D ����CF�����DC����D���

�� !�AB�� �F�CF��� �F�&F��� ���B�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D��� �B� ����E�F�� E����F�F��� F�� ��D�

�E�D�����FB�� B�� ��D� �������FE�FB���� ����B�� /"(8� =����F���$��D�EB��D�D�D!D����F�CF���

E�B�DF�4�F���FEEB��!E�����C��D�D������B��D+��/"(8�F��CB�����D�!�B���D�D�����D�B�B�F����C�

B��D�� ��F!����B���#�E�B�DF���B�E�DC� �D�DE�B�����C� �D�����D���!B���B��D��� ��D�D+E�D��FB��

B����D����F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B��=851:4��D�D�=:F���D�-4��'�F������D���������D��D��F�D�

��D��!D���� E�B�FCD� �B��� ��BE�F�� ��C� �D��B��D!F���� ��EEB�� � ����� �D��D�� �B� D�����D� ��C�

!�F���F���B�!�������E�F���B��D��F�F�� ���D�D������B�F�����D���D!F�����F������B��DF�����D���D�

BE�F!��������FB�F���B����F�F�����F���F����D�D�������B���B�!������D��F�D������FB�F����

��B��D��D+�!E�D�������D���D��!B�B�!F�D��F�����FCDE�D���������FB���B��B����D�!������D��F��

��D�����F�!��F�CF���E�B�DF����!DC�E--��'�D��D�B�B�F����2'-8��D�DE�B��F��D�������F���E-- ���

E�B�DF�������D�����D����D�D��F�FD����B���D�B�B�F��-8��D�DE�B���F����F����'�D���2'-8��D�DE�B��

E�����������F����B�D�B���D�B�B�F���D�����FB�����F���D��D���B��������E�D����E�F�����B�D�DE�B��B��

�D�B�B�D��F�� �D��B��� ��C� ��� �� EB������E�F�� �D�D�B�D�DE�B�� B�� �B���D�B�B�D��F�� �D��B���

=��B�D��+�D������-BB� �B�D����C�8�F�D������ �B�F&����D����������4��$--������B��C��B��D�

CB���D�����DC� F�� EB��� !B��D!� �F������DC� �B��D+� ��!E�D�� ��B!� CDE�D��DC� E��FD���� ��C�

���B�F����D��!D����F�����"%���E�D�����D��E--�F���D�D������B��D+�=��D��F����B��D���������C4��

����DE��B����C� F����D���CD�����CF���B����D����FCDE�D���������FB�� F�� ��D��D�D�����CD���F�DC�

�����FB�����F�&��D��DD��851:���C�E--�=,���D�����!FC��D��������-�4��

"D�D����� F�� ��D� E���� �D���� ���� �D�D��DC� �D�D���� ���F�� ����D!�� F!E�F���DC� F�� ��D�

D�FBE���B�B��� ��C� ��D� CD�D�BE!D��� B�� CDE�D��FB��� B��� B�� ��D!� ��D� CF�����DC� �D�B��

�D�F��F��� �F��� ��D� �D��� CD���F�DC� ��EB�����!B�EF��F������C�D�B�B��F���� �+F�� ��� �� E�F!���

E���FB�B�F�� �D�EB��D� �B����D�� ��E� �B� ��D��D��B��BE�F����EB��D�F�� F��CDE�D��F�D�����D����C�

��D��D�D���B��DE���B���F����������C���FB��E����������C�DEF�D�D�F��!BCF�F���FB�� ���F�����D�

�D�FD�DC� �B���CD��FD� ��D� F��D����D��D��DD���D�D�F�� F����D��D���C�D��F�B�!D����� F!E���� F��

��D�E���BE���FB�B���B����D�CF�D��D����

Page 32: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?��

��� %����������6���>���D�6#CDB����D�����8%�#9�?��

'�D� 2$�� =2�EB�����!B�$F��F������C�D�B�B��F���4� �+F�� F�� ���F���DC� ��� �B��� F��D����� ��C�

D+�D������F�������1D��B���B����D�E����D���F����������DF�=$@14�F����EB�����!���E�BAD����B���D�

!DCF���D!F�D��D���D�D���D���D��D�D�/":�=�B��F�B��BE�F���D�D��F�������B� ����B�����DC�/"2�

�B��F�B��BE�F���D�D��F��� �B�!B�D4� F��B� ��D� ��EBE���D��� EB����� ����D!�� /":� F�� ��D��

�����EB��DC� �B� ��D� ���D�FB�� EF��F����� ��C� ����� B�� �B��F�B��BE��� �B� F���D��D� �/'2�

=�C�D�B�B��F�B��BEF���B�!B�D4��D��D�FB��F��B�E���!�����F!����FB��B���B��F�B��BEF���D�DE�B���

F�� ��D� �C�D���� �B��D+� �D�C�� �B� ����B�B��F�BFC�� =�B��F�B�� F�� ��!���� B�� �B��F�B��D�B�D� F��

�BCD���4� �D�D��D� F��B� ��D� ��BBC�� ����� ���F���FB�� F��B��D�� �D�D���� E�����!E���D�F�� D��D���6�

D�D���DC����D�F���E�D����D ��D�������D ����CF���B��E�����C���BBC�����B�D��D�D�� �CF�D��FB��B��

��BBC� �B� !����D � ��EE�D��FB�� B�� ��D� F!!��D� �D�EB��D� ��C� F����!!��FB� � F��F�F�FB�� B��

�DE�BC���F�D�E���FB�B�����C��D���FB��=��EB��&��D����������4��#���B�B��F�BFC��D+D������D���F�D�

�DDC���&� �B� �F!F�� ��D� !���F��CD� ��C� C����FB�� B�� �D�D��D� ���F��� B�� ��EB�����!F�� �B��F�B��

�D�DE�B�����C�CD��D��F���/":�E�BC���FB���B�!�F���F���B!DB����F����

���D��� ���F���D�� 2$�� �+F� � �� E�D�B!D�B�� ����� ���� �DD�� �FD�DC� ��� �D�D����� �B�� �B��� ��D�

!�F��D����D�B���B!DB����F� � ����D��� ����D���FB���� �C�E���FB��� ���D���F�C��DC� F���D��D�� F��

����B�B��F�BFC����C��B�DEF�DE��F�D���D��DG�F�DC��B���EE�����D�D�D������C��B�F�C��D���D��F���

��B���������D���DDCDC��B��BED��F������D��������F!��F��$D��F��D�����B���� ��B�D�D� ������DD��

���B�F��DC��F�����+FD�� ���C��B��F��DC���ED����F�F���B����D�2$���+F�������DD��F!E�F���DC�F��

��D�E���B�D�D�F��B��CDE�D��FB��F����!����=2B���BD��:�����- �1D!D�B���/8��-BBC4�����

�9 $�>����D�����C���C���

2FEEB��!E�� �!DCF���E�D��B������B��D+���C��!��C�������D��DD����B����B����D����F�CF�D���

F!E���� B�� $@1� �D��B��� !BCF��F��� 2$�� ���F�F���� '�D�D� �D�FB��� ��D� �F��� F�� ����B�B��F�BFC�

�D�DE�B���� 2FEEB��!E��� ��F!����FB�� CD��D��D�� ����B�B��F�BFC� �D��D�FB�� F�� ���� ��C� ��!���

=5������C�.���-B3? �"��F��D������-BCC4���C��FEEB��!E��� �D�FB���B��#"�CDE�D�FB�� F���D��D�

�B��F�B��D�B�D���C*B���/'2��D�D��D�=:D�C�D��D������-BC- �)�F��D�-BC- �)�F��D���C�2����-BC9 �

��EB��&��D������-B3?4��2FEEB��!E����D�����FB��B����D�2$���+F���EED�����B��D��B����D�FB�����C�

���D��B���ED�F�F� ��F�����E�B!F�D����B�D�B���D���������F����!����CB�D!EB����/�-�=2D�!���D��

����-BB� �-BB3 ��D��D��D���������?4��/��B�F�����D�����C� �B����D�!��B��F�B��D�BFC���D��!D���

Page 33: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?��

��D� ���B�F��DC� �F��� �FEEB��!E��� �D��BF!E�F�D!D��� ��C� C�!��D � CD��D��DC� �D�D��� B��

�FEEB��!E���#"����C�E�B�B��DC����D����D�EB��D�=��EB��&��-BBC ����- ��(�D��-BBB ����� �

5�!������?�4���

'�D�!DCF���E�D��B������B��D+��DD!���B� �D�����D�2$���D�EB��D� F����!B�D��B!E�D+�!���D�6�

�D�FB���B�� ��D� ���D�FB�� �F������D� ��C�E�D�F!�F��CF�F�FB��� D�����D��/'2���C� �B��F�B��D�B�D�

=/."'4��D��D�FB��=5FB�FB�D������-BB94���D��D���D�FB���F����D��F����F�����F!�F���B��D+�CD��D��D�

/."'��D�EB��D�=����F������C�#����B��-BBB4��'�F�������D�D+E��F�DC������D�����B!��B��!$:/I��

D��D�D���6� ��D� E�D�F!�F�� E���� E�BAD���� �B� ��D� �D���B���D���� E�DBE�F�� ��D� � CB��B!DCF���

��EB�����!�����C�ED�F�$@1��D�FB� ���D���F!E�F���DC�F�����D���F��F�F�FB��=2���D��D������-BB- �

�D���&�D������-B3B4 ���D�D��� F�����F!�F�� �B��D+�E�BAD���� �B� ��D����D�FB���DC�����D���B�� ��D�

���F�� �D�!F���F� � !DCF��� ��C� �D������ �!��C���� ��C� ��D� ����D��� B�� ��D� �B�F����� ����� � ���� B��

��F�����D�F!E�F���DC�F�����D���D+�F���FB��=2���D��D������-BB- ��D���&�D������-B3B �'�&��F��F���C�

/�F���-BB-4��.��D����F���DC��������B�B��F�BFC� ��FEEB��!E�����C�!$:/��D�����D��D���F�D���

2$���D�EB��D ����B����#�8�D��F��F��D��D��B���F����D�ED�F�A$@1���D���

�!��C����F���D�FD�DC��B����F���D�2$���+F���0���D��!��C��BFC��D�FB���B���D�FB���B����D��D������

B��!DCF����!��C��BFC�����DF��DC��D��/'2���C*B��/."'��D��D�FB���B��B�F������D���=���D����C�

���D��-B;? �8D���FD��D������-B3C �5�������C�5������� �:D�C!���D������-BB? �@���CD�)���D������

-BB-4 ���D�D�����F!����FB��F���D��D��2$��B��E���=5������C�,�F�D�D��-B3C ����D�B��D������

-B;- � "DC���D� ��C� :���F��D�� -B;94�� "D�����B��� ���CFD�� F�CF���D� ����� ����B�B��F�BFC��

EB�F�F�D��� F���D��D� /"2� D+E�D��FB�� F�� ��D� ��D� �D������ �!��C���� =�&F�B� D�� ���� -BB?4 � F��

!��&DC��B��������F���&�B���F��F�F�B���D��D����B������B�B��F�BFC��B��/"2�E�BC���FB��F����D�

$@1�=8D�D��D������-B33 ������D��D������-B3B4��

A9 %�#C��F>��������CB�DB�����

,�D�� D+EB�DC� �B� ���B�F�� ���D�� � ��D� 2$�� �+F�� ���� ��B�� �B��� �D�EB��D� L���F����FB�I� ��C�

�D�EB��D� L���F�F���FB�I��2��F����FB��B��������D����D���!D�=�B!B��EF�4����D��B�� F��CD�F�D�DC�

�DED��DC�� ���C�F���������D�FFDC����E�B��D��F�D�CF!F���FB��B������B�B��F�BFC��D�EB��D���B���D�

��F!����� =8���������D��������� �/B�D�D���������� �)����D������-B3�4��2$���+F�����F����FB�� F��

�F�����CDED�CD���B���B�����D�F��D��F�����C�E�DCF����F�F���B����D����D��������F!�����=���F���C�

��!��FB � -BB; � $F�!��� D�� ���� -B334�� :��F�F���FB�� F�� B��D��DC� ��D�� ��F!���� �DED��DC���

Page 34: Plasticity based strategies for the treatment of depression

??�

D+EB�DC��B�B�D���F!�������D���ED����F�D��B���C�����B�D��=�D�D�B��EF�4����D��B��=�&����D������

-BB� �)����D������-B3�4�� %!EB������� � ���F�F���FB������B����� F����D��B��D+��B�����B�F�����D���

F�C��DC�D�D���FB��� F�� �D��F�������B�B��F�BFC�� �D�D�� � ����D��F��� ����� ��F��E�B�D��� F��B��D����

��E����B��B�D��FCD�B���D���F�D��DDC���&��F�������'�F����E����F����B������B�B������D����D�B��

��D�CD�D�D�FB���D��D����B��#/��B���FEEB��!E�� �F��F�F�F�����D��D���F�D��B���B��B����D������B��

/":��D�D��D��

'�D���EB�����!F��EF��F������B��F�B�� ��EB��D�F�� B�� CDE�D��FB��EB������D�� ����� ���B�!��F�FD��

F�� �B��F�B�� �D�EB��D� �B� ���D��� !��� ��CD��FD� CDE�D��FB�� =:F���D� �4�� �D�D���� ���CFD�� ��B�DC�

F!E�F�DC�2$�������FB��F��E��FD�����F���CDE�D��FB������D����E����B�B�F�������D��B� �CDE�D��F�D�

E��FD���� ��C� !���� �F��D�� �B��F�B�� �D�D��� F�� E���!�� C��F��� ��D� �D�B�D��� ED�FBC� ���� �B�

CF��D�D��D�F���������D�D����F����B��CDE�D��DC��B����DD�� ���F�D����D��BB�����CFD���D�D�!B�D�

�F&D��� �B� �D�D��� �F��D�� ���D�F�D� �B��F�B�� �D�D��� F�� E���!� � �����DC� ���D��� �D���F�F�� � ��C�

F!E�F�DC��D�B�D���F��55�E��FD����=8��&D�D���������4��%��EB���!B��D!����F��B��E��FD���������

�B!!F�DC� ��F�FCD � /":� ���� F���D��DC� F�� E�D��B����� �B��D+� ��C� /"2-� �D�DE�B�I�� !"1��

CD��D��DC������EB��F��D��D�EB��D��B�/":����!D����FB��=D���F�D���������?4���

/���D���� � �D�D���� �B�D�� �EE�B���D�� �B� ��D� ��D��!D��� B�� CDE�D��FB�� ��D� �DF��� D������DC�

���DC�B����D�E�D�D�����CD�����CF���B��2$���+F��C���D�����FB��F��!BBC�CF�B�CD����'�D�/":�-�

�D�DE�B�������B�F���"-�-B-B�������B���E�B!F�D�F����D���D��!D���B��CDE�D��FB��=DB�D��D������

����4� ���� ���� ����DG�D����� �F��C����� ��B!� ��F�F���� ��F���� C�D� �B� �DE��B�B+F�F���� B�D�

�D�D���� ���D�����B�B��F�BFC��D�DE�B�������B�F�� �!F�DE�F��B�D�="7?3C4 ������DD���DEB��DC��B�

�D� D��D��F�D� F�� ��D� ��D��!D��� B�� E����B�F�� CDE�D��FB�� =8D���B��� D�� ���� ����4�� '�D�D�

�B!EB��C�� !��� �D� D��D��F�D� F�� ��D��F��� CDE�D��FB�� ���B���� ��D� F��D���E�FB�� B��

�D�D��D���F��� �D��BD�CB��F�D� �BBE�� F��B��F��� ��D� 2$�� �+F�� ��C� �D�D���� ��D��� B�� ��D� ���F��

=E�D��B����� �B��D+ � �!��C��� � �FEEB��!E�� � ��C� ��EB�����!��4� ����� �D�B!D� D+�D��F�D���

���F���DC�F���D�EB��D��B����D���C�F�D��ED���E�������ED��D��D�FB��B��/":�������F��D���E�FB��B��

�� EB�F�F�D� �DDC���&� �BBE� !��� ���B�� ��D� ����D!� �B� �D����� �B� �� !B�D� �C�E�F�D� �D�� EBF���

���B�F��DC��F����D!F��FB��B��CDE�D��FB��=#B�C�D����������4��

Page 35: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?@�

(�E>DB)"��B%�����������6���>���D�6��D���������B����B�DB������

8���&� ���B��� ��B�� ����� F�� �D�EB��D� �B� ���D�� � ��F��� F�� ED��DF�DC� ��� ��D� ���F�� �B��D+� ��C� �!��C��D� ��C�

�����!F��DC� �B� ��D� ��EB�����!�� � �B��F�B��BEF���D�D��F��� �B�!B�D� =/"24� F�� �D�D��DC � F�C��F��� ��D� ���D�FB��

EF��F���������C��B��D��D�D��B��F�B��BEF��F��B���D���BBC���D�!��/B��F�B��BEF����F!����D����D��C�D�����B��D+D���B�

�D��D�D� ��D� ����B�B��F�BFC� �B�!B�D� �B��F�B��� '�D� �DC� �F�D�� ��B�� ����� �B��F�B�� F�� ���� � F�C��D�� �DDC����&�

F��F�F�FB�� F�� ��D� ��EB�����!��� ��C� ��D� EF��F���� � ��EE�D��F��� ��D� E�BC���FB�� B�� /"2� ��C� �B��F�B��BE�F� �

�D�ED��F�D���� :F�CF���� F��E��FD�����F���CDE�D��FB�� ����� ��EEB��� ��D���EB�����!F��EF��F������B��F�B����EB��D�F��

F����CD� ��D� �B��B�F��6� �B��F�B�� �D�D��� ��D� �B!D�F!D�� F���D��DC� F�� �D�D�D� CDE�D��FB� � ��D� �FFD� B�� ��D� ���D�FB��

EF��F�������C��C�D�����B��D+���D�F���D��DC ���C�/"2��D�D���F����D��D�D��B�EF�������FC���C�/"2�D+E�D��FB��F����D�

�F!�F�� ���F�� �D�FB��� ��D� F���D��DC�� 2FEEB��!E��� �FFD� ��C� ��D� ��!�D��� B�� �D��B��� ��C� ��F�� ��D� CD��D��DC �

EB��F���� �D��D��F��� �DC��DC� �D��B�D�D�F�� C�D� �B� D�D���DC� �B��F�B�� �D�D��� B�� C�D� �B� �DC��DC� ���F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F������B��=8D�!�&D��"2���C����!�# ����34��

�9 $�>����D�����CDB�B���D�8$��9��E�����E

#���B�B��F�BFC�� ���D� ��B� ��ED�� B�� �D�DE�B��� F�� ��D� ���F�6� ��D� !F�D���B�B��F�BFC� �D�DE�B��

="4� ��C� ��D� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� =#"4�� (+E�D��FB�� B�� ��D� "� F�� �B��FCD������ !B�D�

�D���F��DC� ����� �����B��#" �����"�����D�����EE�B+F!��D��� ��-�� �B�C� ��D��D�� ���F�F��� �����

#"���'�F�������DC��B���D�����!E�FB�������"��D�����D��������2$���B�D�=�D�DE�B���B���EFDC�F��

Page 36: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?=�

�B���B��D�����FB���B��#/�4 ���D��D��#"� F�� F!EB������ F��!DCF��F�������B�B��F�BFC� �DDC���&�

�B��B�F��� ���D��� =��D�� �D�D��� B�� �F������F��� #/�� ��D� ����D��� F���D��DC4� ="D��� ��C� CD� )�BD��

-B3� �-B3C4��

8B���#"���C�"���D�!D!�D���B�� ��D�����D����B�!B�D� �D�DE�B�� ��ED���!F��� =8D��B�D������

-BB�4��'�D�����D���!BC�������������D ��B��F��F���B����51���F�CF���CB!�F��=5854 ����F���C�

�F�CF��� CB!�F�� =0854� ��C� ��B� ���F���F��� �����FB���� %�� ��D� ���D��D� B�� �F���C � ��D�BFC�

�B�!B�D� �D�DE�B��� ��D� ���EEDC� F�� ��� F����F�D� ���B�B�F�� �B!E�D+� �B�D��D���F����D��� ��B�&�

E�B�DF����7EB�� �F���C��F�CF�� � ��F�� �B!E�D+�CF��B�F��D�� ��C� ��D� �D�DE�B�� ������B���D�� F��B�

��D� ����D��� �B� !BC����D� �������FE�FB���� ���F�F��� B�� ����D�� �D�D�� �F�� CF��D�D��� !D����F�!��

="DF����C����C������F�-BB34��'�D������F����!BCD�B�����FB��B��#"���C�"�F��B��D���F�CF���B��

��D� �D�DE�B�� �B� �ED�F�F�� �D�EB��D� D�D!D���� F�� ��D� E�B!B�D�� B�� ����D�� �D�D�� =#"(�

����B�B��F�BFC��D�EB��D�D�D!D��4��B� F�C��D���DF�� �������FE�FB���2B�D�D� � F����D����D�B��#"�

��B� �������FE�FB���� !D����F�!�� ���D� �DD�� �����D�� FCD��F�FDC� ����� ���� �D�C� DF��D�� �B�

F�C���FB�� B�� �B� �DE�D��FB�� B�� �������FE�FB�6� 51���F�CF��� =B�� #"(�� B�� �D���F�D� #"(�4� ��C�

E�B�DF��E�B�DF�� F��D����FB�� =��B������&� �F��� B��D�� �������FE�FB�� ����B��4� ="D�B��B� ��C�

/FC�B��&F����B �:F���D�94��

'�D�����B�B��F�BFC��DDC���&������D������=�B���D�B!F�4�B��CD���DC�=�D�B!F�4����B����#"��F&D�

��C*B��"��D�DE�B����%����EB�����!�� �'��&D�I���D�!�������B��������#/�����F���B��#"��F&D�

!D!����D� �D�DE�B��� ��EFC��� F��F�F�� ��D� E���B�D������� �D��B�D��D�B��� �D��B��� B�� $@1� �F��

�D��B���CD� D�CB������F�BFC� �D�D��D� =5F� D�� ���� ���9 � '��&D�� D�� ���� ���C4�� %�� �FEEB��!E���

�B��F�B��D�B�D� E���D�� ��EFC��� D�����D� �����!��D� �D�D��D� ��C� D+�F���B��� �����!F��FB��

���B���� E�D�� ��C� EB�������E�F�� !D!����D� "�� =)����� D�� ���� ���� � PBD��� D�� ���� ���3 �

.�FA����D��� D�� ���� ���34�� 1B���D�B!F�� D��D���� �B���F���D� �B� ����� �D���FB���� D��D��� � ��F�D�

�D�B!F�� D��D���� ���F�F���D� ��EE�D��FB�� B�� �D!EB����� ��F�DC� D+�F���F�F�� � �D�B�D��� ��B!� ��D�

���D������D+ED�FD��D���C���B���D�B��F��B�!��FB��F����D�!D!B����B�������D���D�=CD�)�BD��D���� �

���34��7EB�����F���FB��"���C�#"�������B���D���B!���D�CF��D�D����D����B!E���!D����=E�D��B��

EB�������E�F�� �D�!F���� � CD�C�F�D� � CD�C�F�F�� �EF�D�� B�� �EF�D� B����D��D�4� �B� ��D� ����D���

���B������!F��B�����D����DC������EB����.��D�F����D�����D�� ���D���B����F�C��B�#"(� �����#"�

F��!�����D��D����E���D��B�F��D������F����������FE�FB������B��������������F���F���E�B�DF��=�$�-4�

��C� ����D��� ����B�� &�EE�� 8� =1:&84� =$D���D� ��C� <�!�!B�B � -BB94�� #"� !B�B!D��� F��D�����

�F����������FE�FB������B���=�B��D�����B��4�C�F�D��������D��B��!F�D����C�B��D�����D�������B���

Page 37: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?��

���F���F��� !D!����D��F����F��� �����CD��� '�D�D� �B�D�����B��� !��� DF��D�� EB�D��F��D�

�������FE�FB������B���F���B�� �B����EE�D��������FB������B�DE�D��B���� %���CCF�FB� ��B�D�����B��

���F�F����DD!���B��D��F�������B���B��DC�������B���B��EB����������FB��!BCF�F���FB�����������B��

��EFC������D��F���F����F����D��F�F�F���=2���D���������B4��

(�E>DB;��#���B�B��F�BFC� �F����F��� �D������ F�� �����D�� F�� �D�D�D+E�D��FB����C� ��EFC��B��D�B!F�� D�D���� F�� ��D�

���BE���!�� 0F���C��F�CF��� �B� ��D�#"� �D�C�� �B� ��D�CF��B�F��FB��B�� �� ���BE���!F�� �B!E�D+� F��D����F����F���#"��

0F���C��B��C� #"� ��EFC��� ������B���D�� F��B� ��D� ����D�� � ��D�D� F�� ���� ���F���D� �D�D� D+E�D��FB�� ��� CF�D�����

�F�CF����B�#"(��F����D�51� �B�����B�F��D��F����������FE�FB������B�� ����������'�'���#"��������B�E�B!B�D��D�D�

�F�D��F������CF�D����� F��D����F����F����#"(�� F�� ��D�51� �B�����E�B�DF�AE�B�DF�� F��D����FB����F��� �������FE�FB��

����B�� ���������1:R8��%����D����B�B� ���D�CF��B�F��FB��B����D�E�B�DF���B!E�D+�F��D����F����F���#"��D�C���B���D�

�D�D��D�B������&F���D ���F���E�B�E�B�����D�� �FEB�B��F��-��$�B�E�B�����DC��FEB�B��F��-�CF�E���D��#������B!���D�

���F���DC� (#:� �D�DE�B�� �B� F��F�F�� ��D� ���F���FB�� B�� �$0��� ��C� ��D� ��D��FB�� B�� �����FCB�F�� ��FC� ="D�B��B� ��C�

/FC�B��&F����B4�

Page 38: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?A�

���� ��F�����������CCB�DB�����"����J��B�

���F���FB�� B�� F!!��D� �D�EB��D�� ��C� ��D� �D�D��D� B�� F����!!��B��� ���B&F�D�� ���D� �DD��

�D���DC� �B� ��D� E���BE���FB�B��� B�� !�AB�� CDE�D��FB��� $��FD���� �F��� !�AB�� CDE�D��FB�� ���D�

�DD�� �B��C� �B� D+�F�F�� F���D��DC� �FB!��&D��� B�� F����!!��FB�� F�� �B��� ED�FE�D��� ��C� ���F���

�ED�F�F����� �F���D��DC��B��D�����FB���B��F����D�F!!��D����B&F�D� �F����CF���F��D��D�&F���%0�-�

��C� %0�C � ��!B�� �D��B�F�� ����B�� '1:��� ��C� ��DF�� �B����D� �D�DE�B��� ���D��DD�� �B��C� F�� ��D�

ED�FE�D������BBC���C*B��/�:�B��CDE�D��DC�E��FD����="�F�B��D���������C4����FCD���B!�D�FCD��D�

B��F���D��DC�F����!!��B���!��&D���F��CDE�D��DC�E��FD��� �C������B!����B���B�����F!������C�

��!���� F�CF���D� ����� ��D� �C!F�F�����FB��B�� F����D� F!!��D� ���B&F�D� � F����CF��� F��D��D�B��

=%:14�O � �D�C�� �B� !���FE�D� �D���FB���� �����D�� ����� B�D���E� �F��� !�AB�� CDE�D��FB� � �F&D�

CDE�D��DC� !BBC � ���DCB�F� � ���F��D � E����B!B�B�� ��B�F�� � CF���E�DC� ��DDE � �B��F�F�D�

F!E�F�!D�� ���+FD�����C���F�FC���FCD��FB��=5���FD��D���������34���

/��B&F�D���F���������D�����D����F�����!B�D���������F�D������EB�� ����E�����D����B������D�888�

B�� ���B���� ��D� �F��D���� ���D�D����D��D� �F�D��� ��C����F!��D��� F��D������F���E���BE���FB�B�F��

E�������� �D�D����� �B� !BBC� �D�����FB��� .��D� ���B&F�D� �F������ �D���� ��D� ���F� � ��D�� ��D�

�����D�������C��DC���C��!E�F�FDC�F��E�������B�������F���FB��B��F����!!��B���F��D�!DCF��FD��

��������1:�R8��'�D�D�F�����B������B&F�D��D��B�&��F��F����D����F�������F����CD����F���D�D!D����

=����B���D�� ��C� !F��B��F�4 � ��F��� E�BC��D� ���B&F�D�� ��C� ��D!B&F�D� � ��C� !���FE�D� �D���

��ED� �F����CF����D��B�� ���F���D+E�D������B&F�D��D�DE�B����/��B&F�D������F����D��D��F��������

D�D��� E���BE���FB�B�F�� E������� �D�D����� �B� CDE�D��FB� � F����CF��� �D��B�����!F��D��

!D���B�F�! ��D��BD�CB��F�D������FB� �����E�F��E����F�F�����C��D�FB�������F�����F�F���="�F�B��

D���������C �:F���D�?4��

.�D�!D����F�!������F������B&F�D��!����B���F���D��B�CDE�D��FB��F�����B������DF��D��D����B��

��D� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� =#"4�� /��B&F�D�� ���D� �DD�� ��B��� �B� CD��D��D� #"� D+E�D��FB� �

��B�&� ������B���FB�� B�� ��D� #"� ��B!� ���BE���!� �B� ����D�� � ��C� CF���E�� #"�51�� �F�CF���

���B���� ����D��� E�B�DF��E�B�DF�� F��D����FB���� %�� �CCF�FB� � ���B&F�D�� ���D� �DD�� ��B��� �B�

F���D��D� ��D� D+E�D��FB��B�� ��D� �D���F�D��� F�D��� #"� �D��� F�B�B�!�� �ED�F�F�� ���B&F�D� �F����F���

!B�D���D����������D��DD����B����B��D�F��B��DC�F����D�CF���E�FB��B��#"����F�D���F����CD�E93�

!F�B�D�����F���DC� E�B�DF�� &F���D � ��F��� F�� ���B�F��DC� �F��� �DC��DC� #"� ������B���FB� � ��C�

�F����� �����C��D����C����F���B��B�� �������FE�FB�� =�'�'4� ���F����F�C�� �B�#"� F�� ��D�����D����

Page 39: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?F�

1���D�������B��RS�=T:�RS4����B������DD����B����B��D�C��B�#"���EE�D��FB�����B����!��������

F��F�F�B��� #"�1:�RS� ����D��� F��D����FB���� %��D�D��F���� � �D�D���� ���FCDE�D������� ���D� �DD��

��B����B�D�����D�#"������FB� ��F&D����F���FB��B��E�B�DF��&F���D���=$)�4�����FCDE�D���������C�

$)�� ���F���FB�����D� ���B� �DD�� �B��C� �B� F��F�F�� F����!!��B��� ���B&F�D�� ��C� ��DF�� �F����F���

E������� � ����D��F��������C����� ���������D���B��� F����!!��B��� �D�EB��D����C���D�#"�!���

���D��ED�F���D��F�����F����D���D��!D���B��CDE�D��FB��=$��D���C�F��D�����B4��

Page 40: Plasticity based strategies for the treatment of depression

?>�

(�E>DB<6���DB��2���>�B���BD���������CCB�DB�������=�4����F���FB��B��1:�&8����B����'B����F&D��D�DE�B���='0"4�

C��F���F!!��D������D��D��D�C���B����F����!!��B����D�EB��D�F����CF���=�4���D��D�D��D�B����D�E�BF����!!��B���

���B&F�D��'1:�� �%0�-���C�%0�C��=�4�'�D�D����B&F�D� �F������ ����D�����D����F���F���D�&���D�FB���F����D���BBCA���F��

����FD� � ���F�D� �����EB��� !B�D���D�� ��C� ���D�D��� �D��D� �F�D��� =D���� �D��B��� �����4 � ��F��� �D���� F��B�!��FB��

���B������D�����D������������B�F���F���=1'�4�U�FD����C�,��&F���-BB3V��=C4�.��D�F����D����F� ����B&F�D��F������

E���F�FE��D� F�� E�������� =F�CF���DC� F�� B����D4� &�B��� �B� �D� F��B��DC� F�� ��D� CD�D�BE!D��� B�� CDE�D��FB� �

F����CF��6� =F4� ���D�DC� !D���B�F�!� B�� �D�D����� �D��B�����!F��D��� ����� ��� �D�B�B�F�� =�2'4� ��C� CBE�!F�D� =5�4�

U#�B � D�� ���� ���� � 5���� D�� ���� -BBBVN� =FF4� ���F���FB�� B�� /"2� F�� ��D� E����D���F������ ����D��� =$@14� ��C� ��D�

����DG�D���E�BC���FB����C*B�� �D�D��D�B���/'2���C�����B�B��F�BFC�� =�B��F�B�4� U8D�DCB��&�� ��C�CD��"D��-BBC �

�F��D�!���D����������V���C�=FFF4�CF���E�FB��B�� ����E�F��E����F�F��� ���B�������D���FB��� F���D�D�������B��������B���

UD���� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� =851:4V� U0�� D�� ���� ���? � �C�F���� D�� ���� ����V�� =D4� (+EB���D� �B�

D��F�B�!D����� ���D��B���E�B!B�D�����F���FB��B�� F����!!��B��� �F����F��� =1:�&84� ���B���� F���D��DC�B����B��B��

E�BF����!!��B��� ��!E���D�F�� �D��B��� ����D!� �D�EB��D�� U�D�D��D� B�� �B�DEF�DE��F�D� =1(4 � ��F��� �F�C�� �B� ��

=��"4���C���=��"4��C�D�B�DE�B��V�=B����D4��=�4����D��B������B�F�C��D��F��C������B��F��F�F�B���!B�B��������F�E���

U�D�D��D�B����D�����B�F�D�=�/�4 ���F����F�C���B���D��;������F��B����D��F�B�F�F����D�����B�F�D��D�DE�B��=�;��/�"4V�

=���D4� U8FD������D�� ���� ���9 �$���B�� ��C�'���D������V�� =�4� ���F���FB��B�� ��D�!F�B�D�����F���DC�E�B�DF�� &F���D�

E������� � F����CF���E93���C�P����!F�B��D�!F����&F���D�=P1)4 � F��F�F����D������FB��B������B�B��F�BFC��D�DE�B���

=#"4 ���D�D����D�D��F���1:�&8���B!��D���F�D��D�����FB���������B�B��F�BFC���D�D��DC�������D�����B����D�2$���+F��F��

�D�EB��D��B����D���=���D4�U,����D���������? ��)�����C�/FC�B��&F�-BBBV��="�F�B��D���������C4��

Page 41: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@��

�!� ��D��C�������B�"�B�������

'�D��F���CF���E��D!�&D��B���FB�B�F������B�&�F���B���DC�F����D���E����F��!��F������DF�=�/14�B��

��D� ���D�FB�� ��EB�����!�� � B�� �BE� B�� ��D� BE�F�� ��F��!��� '�D� �F���CF��� ��B�&� ��D�� �D�D����

F��D����� ��C� D+�D����� ������B�FFD��� ����� ��D� ���D� �B� !BCF��� ��D� ED�FBC� ��C� ��D� E���D� B��

�F���CF��� �����!��� '�D� �F���*C��&� ����D� F�� ��D� CB!F����� ������B�FFF��� ��D��� �B�� �F���CF���

�����!F�F�� ��F����F����E�D�D��DC�F����D�D�D�F�����F!����F�����D���!����F���CF���E��D!�&D��

�B� E���D�CD���� F��� �����!� � ��C� �F���� ��F!����� �F�D�� F�� ��D� !B��F��� E�BC��F��� �� E���D�

�C����D� =BB�D� "<�� -BB;4�� /F���CF��� E��D!�&D�� �D�����FB�� F�� ���B� CD�D�!F�DC� ���

�D��B�����!F��D�� �����FB�� ��C� ��� ��D� E���D� ��F��F��� D��D���� B�� ���FB��� ��D!F���� B��

E���!��B�B�F���� �B!EB�D��� � F����CF��� !D���B�F�� =1���D������!D��B+����E��!F�D4�

=8��F���C�D����������4���D��D�FB��=E�F!��F�����B!���D�EF�D�������C4���C����FB��B��!D���B�F��F��

�F�������D���DC��B��D��B��������D��=�B��D��ED�&�F���F��D� ���B��D��F����!!D�4���C��B��F����C��&�

����D�� =�F��� ��� �F��� � �B�� C��F��� ��D� C��4 � ��C� F�� ����� �B��FCD�DC� �B� �D� ��D� L�B�!B�D� B��

C��&�D��I���C���D��BC�I�����B�B�B�F����E��D!�&D��B��LDDF��D�D�I�=$��CF�$D��!���D���������C4��

'�D� �!E�F��CD� ��C� C����FB�� B�� ��D� �B�������� !D���B�F�� ED�&� ��������D�� E�B�BED�FBCF��

F��B�!��FB�����B�������F���FB��B����D�'-���C�'��#�E�B�DF���B�E�DC�!D���B�F���D�DE�B���

�B���DC�F����D��/1�����F���FB��B��'-��D�DE�B���CF�D�����F��F�F����F�F���B���D��B���F����D��/1 �

�D��D� �D�����F��� ��D��!E�F��CD�B�� ��D��F���CF��� �����!F�F�� � ��C�EB��F���� ���F�F���F��� ��DDE�

E�B!B�FB� � ��D�D��� !D���B�F��!DCF��DC� ���F���FB�� B�� '�� �D�DE�B��� F�� �D�EB��F��D� �B��

F�C��F���E���D���F������C��D��D�F��B��DC�F����D�D����F�!D���B���F���CF��������!F�F���=2������

D���������94���

'�D��B!E�D+��D���FB���D��DD����D�D�CB�D�B����F���CF���E��D!�&D����C���D��EED�����D�B��

CDE�D��F�D���!E�B!��F��������B!��DF���D���FC��DC�='��D&�:,�����;4��5DE�D��FB���DD!���B��D�

�D���DC� �F��� �� CF���E�FB�� F�� ��D� �D������ �F���CF��� ��B�&� �����FB��� /F���CF��� �!E�F��CD�

�DC���FB��B���D!ED�����D �����BFC���F!����F����B�!B�D ��B�DEF�DE��F�D���C�!B�B�����F�F���

�DD!���B��D���D�!B����D�D��������B�B�FB�B�F�������B�!��F�FD��F��CDE�D��FB��='��AF!B�B�D������

-BB�4����E���D��C����D�B����D������!�B���B��F�B� ��C�D�B�B��F�B��BEF� �E�B����F����C���B����

�B�!B�D� �D��D�FB�� ���� ���B� �DD�� �B�DC� F�� CDE�D��DC� E��FD���� =@��� /���D�� D�� ���� -BBC4��

0F�D�����D� �D���CF��� !D���B�F�� �D�D��� F�� CDE�D��FB�� �D!�F��� �B���B�D��F���� "DC��DC� ��BBC�

!D���B�F���B��D�����FB�����C�����D�C��B���C���E���D�CD����B��!D���B�F�������!�����D��DD��

Page 42: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@��

�DEB��DC�F���D�D�������D��F�D�CF�B�CD���=/���������D������-B3? �/����B��D���������? �$���FD�B��F�

D���������-4 �����D��F�����������FCDE�D������D��F������B��C��D��D���DC��B�!D���B�F���D��D�FB��

���B����!B�B�!F�D��F��!D����F�!��=$���FFCB��D������-BB�4��2B�D�D� ���D����&�B��!D���B�F��

CF��������D���B�DC�F��B��D�����CFD��=/������B�D���������C4��B��C�EBF���B����B���D�F���D��D�F��

!D���B�F�� �DF��� �D���DC� �B� ��D� E���!��B�B�F���� D��D��� B�� ���FCDE�D������� ��C� �B�� �B� ��D�

F!E�B�D!D���B�� CDE�D��F�D� ��!E�B!����C!F�F�����FB�� B��!D���B�F�� �B�CDE�D��DC�E��FD����

�����DD����B����B��D�D������F!E�B�D���DDE ��F����F���D�D��D���B��CDE�D��F�D���!E�B!� ���C�

CBD�� �B�� ��������F����� D�����D� ��D� D��D��� B�� D+F��F��� ���FCDE�D������ ��D��EFD�� F�� E��FD����

�F�����D��!D�����D�F�����D�CDE�D��FB��=5���B��D����������4��%���EED������D�������!D���B�F��F��

�B������F�FD���B��F���B����B����FD�D����B�������F�F�������FCDE�D������D��F������

��B!D���F�D �����E�����D�D�����B��B��!D���B�F� � F�����D����CD�D�BEDC��D�D��F�D���B�F���B��

��D�!D���B�D��F��'-���C�'���D�DE�B���=F�����D���������94 ��������B����� �B��D��������F�D�

��C����B!E����F�D�����D��D�����F�F��������!D���B�F���B��'-���C�'���D�DE�B����B���F����D�

�/1� ��C� F�� B��D�� ���F�� ��D��� =5D�������D� ��C� 8B��F�� ���C4�� ��B!D���F�D� ���B� ��B���

�D�B�B�F�� ��2'�/� �D�DE�B�� �����B�F�!� =F����� D�� ���� ���94�� 8�B�&�CD� B�� ��D� ��2'�/�

�D�DE�B��� F�� ����D��DC� �B� �D� F!E�F���DC� F�� ��D� ���FCDE�D������ E�B�F�D� B�� ��B!D���F�D � ���

F���D��DC� �D��F�F�F��� B�� ��2'�/� �D�DE�B��� ���D� �DD�� �B�DC� F�� CDE�D��DC� E��FD��� � ��C� ��

�B��D���FB���D��DD����D���D��ED��F�����FB���B�����FCDE�D���������C����DC��DC���!�D��B����

2'�/� �D�DE�B��� ���� ���B� �DD�� �DEB��DC� ="FDCD�� D�� ���� ����4�� ��B!D���F�D� ���� ��B���

���FCDE�D��������C���+FB���F��E�BED��FD��F��������D���B����F!���!BCD���B��CDE�D��FB������F���

��B!��D�EB��D��B�����D����D����B����B�F�����D���E�B�B�B���=$��CF�$D��!���D���������C �F�����

D�� ���� ���� � $�EE� D�� ���� ���C � D�E���F�� ��C� #�F��D!F������ ���C � "�F�D�� D�� ���� ��--4��

��B!D���F�D� ���B� �DD!�� �B� �D�D��D� ���D���F�C��DC� �FB��D!F���� ���B�!��F�FD�� F�� ��D� ���F� �

F����CF��� �D��� E�B�F�D���FB�� ��C� �D��B�D�D�F�� F�� �FEEB��!E�� � E�B�DF�� D+E�D��FB�� ��C�

���F���FB��B���FB�B�F����!��&D����D���DC��B�CDE�D��FB��=B��D��:�D���D� ���-- �5����D�D������

��-- �"�F�D��D��������-- �$�FF��F��D��������-�4��

��B!D���F�D��CC�D��D��B�D�B����D��B�D���!E�B!��F��CDE�D��FB������D��B�F���CF�����DC���DDE�

F�� CDE�D��DC� E��FD���� ��C� !��� F!E�B�D� �D+���� C�������FB��� '�D� C���� ���� �DD�� ��B��� �B�

D��D��F�D�����D���E��FD�����F���!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD� ��F�����E���F���������B�����D��F�����

F��!B�D� �D�D�D���CDE�D��DC� �����B�E��� '�D� �BBC� ���D���E�B�F�D�B�� ��B!D���F�D � C�D� �B� F���

Page 43: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@��

��FG�D� �D�DE�B�� E�B�F�D � E�DCF���� �� �F��D�� E��FD��� ���DE���F�F��� ��C� �� �D��D�� �B!E�F���D�

=)��ED����C�2�!B� ����B4��

!� %�����������FBBC��E�B���CB�6�B>D��B���CB�

2�EB�����!F��EDE�FCD����D��D���&�B����B����DF��E�B!F�D����B�D�F����D��D�����FB��B���DDCF���

�D���FB� � ���� �D�D��� ���CFD�� ���D� CD!B������DC� ����� ��D�D� EDE�FCD�� ���B� �B���F���D� �B�

D!B�FB�����D���FB��=1D���D����C�/���DFB� ����C4��'�D����DCB�F����C��D���������!E�B!����C�

�F��F�F����� �����D�� F�� �BC�� �DF���� ����� B����� F�� !���� CDE�D��DC� E��FD���� ����D��� ��D�

F��B��D!D���B����EB�����!F��!D����F�!��F���������ED�B��CDE�D��FB����

.�D+F�D�F��=E�B��EED�F�D4�EDE�FCD� ��F&D�B�D+F��=��EB��D�F�4 �!D���F���B��D�����F����B�!B�D�

=/24 ��"$�=��B��F��D���DC�EDE�FCD4���C�1$<�=�D��BEDE�FCD�<4����D��DD��F!E�F���DC�F����D�

���FCDE�D���������FB�� F���� �B���B�D��F���!���D���(+ED�F!D����� ��D��!D�����F���B�D+F����C�

�����B�F�!� B�� /2-� �D�DE�B��� E�B!B�D� ���FCDE�D�������F&D� D��D��� � ��F�D� B�D��D+E�D��F���

/2� F�� �B��D�EB�CF����� E�B�CDE�D������ =0���D�� D�� ���� ���3 � ��F!�F�&F� D�� ���� ���C4�� ,D���

&�B��� �B�����F����� �B�D� F�� ���D��� �D�EB��D� �1$<������DD�� F��D��F�D���D+�!F�DC� F����F!���

!BCD���B��CDE�D��FB����C�F����F�F�������CFD���%��CDE�D��DC����AD������C���F�FCD��F��F!� ��B�D��

�D�D��� B�� 1$<� F�� �D�D��B�EF���� ���FC � E���!� � ��C� E�D��B����� �B��D+� ���D� �DD�� �DEB��DC�

=/��D��B��B���C�2��C����- �,FCCB��B��D������-BB�4��(+ED�F!D�����CD��D��D�� F��1$<� �D�D���

E�B!B�D� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB���� �D�EB��D�� F�� ��F!���� ��C� ��F!����FB�� B�� 1$<�

�D��B�����!F��FB�� E�BC��D�� ���FCDE�D�������F&D� ��C� ��+FB���F���F&D� D��D���� =��AC�&� D�� ����

���?4���

��B�D+F�D�F�� EDE�FCD� � F����CF��� !D���B�B��F�� =O�24� ��C� �B��F�D�� ��C� �!E�D��!F�D�

�D�����DC��������FE��=/�"'4�!������B��D�����D�DC��B����D��F���CDE�D��FB����

Page 44: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@?�

!�� $�>�����BDE��������B����FCB�DB�����

'�D��!F�B���FC������!��D� F�� ��D�!�AB��D+�F���B����D��B�����!F��D�� F����D�!�!!��F���/1��

��C� F�� D+D���� F��� E���FB�B�F���� D��D���� ���B���� ��B� ��ED�� B�� �D�DE�B��6� ��D� !D���B��BEF��

�����!��D��D�DE�B���=!#��"�4���C���D�FB�B��BEF���F���C����DC�FB�������D����'�D�FB�B��BEF��

�D�DE�B��� ��D� �DE����DC� F��B� ���DD� �����B�E�� ���DC� �EB�� ��DF�� E���!��B�B��6� �$� �

15����C�&�F���D�=)�4��D�DE�B�����

'�D� ��F�F���� �F�CF���� B�� ���B�!��F�FD�� F�� �����!��D� �����FB�� F�� CDE�D��FB�� �DEB��DC� F�� ��D�

!�AB�F���B�� ���CFD�� �B��F���B�� F���D��D�� F�������!��D� �D�D��� F�� ��D��D�D��B�EF���� ���FC� =/�:4�

=0D�F�D� D�� ���� ����4 � F�� E���!�� =)F!� D�� ���� -B3� � ����!���� D�� ���� -BB9 � ���F� D�� ���� -BB3 �

F���F�D���������C4���C�F����D�E�D��B������B��D+�B��EB���!B��D!�55����F��=2���F!B�B�D������

���;4��.����D�B��D�����C ��DC���FB��B��1"-*15���D�DE�B��������DD���DEB��DC�F�������C��

B�� EB���!B��D!� 55� ���F��� F�� ��D� ��ED�FB�� �D!EB���� �B��D+� =1�C!�!�C�'���BF� ��C�

"D��B�C� ����?4 ���C��DC���FB��B��!"1���D�D���B����D�1"�����C�1"�8������F��B����D�15��

�D�DE�B�����C���D�#��"- �#��"9 ���C�#��"�������F���B����D��$���D�DE�B���F����D�ED�F��F����

�B��D+� =8D�D��B� D�� ���� ���;4� ��C� B�� 1"-� F�� ��D� CD����D� ������ B�� �FEEB��!E��� =0��� ��C�

5D�&F�����-4��'�D�D�F����EB�F�F�D��B��D���FB���D��DD��E���!�������!��D��D�D�����C��D�D�F���

B�� CDE�D��F�D� ��!E�B!�� F�� E��FD���� �F���55� =F���F� D�� ���� ���C4� ��C����DD&� ��D��!D���

�F��� ���FCDE�D������� �F��F�F������� CD��D��DC� ��D� �D�D��� B�� �����!��D� F�� �D��� =�D�� D�� ����

-BB34��,F��� ��������F��� D�FCD��D�B�� F���D��DC������!��D� �����!F��FB�� F��CDE�D��F�D� ����D��

��C�F����B���F���FB���B����D����D���DC��D��B�B+F�F�� ������!��D��D�DE�B�����D�EB�D��F�������D���

�B�����FCDE�D���������FB��=��EB��&��D���������� �D����D�D���������94����CF�����DC����D��F����F��

!������FE���

!��� �B>D��D�����������B���",��(

'�D� W�D��B��BE�F�� ��EB��D�F�� B�� CDE�D��FB�X� F�� ���DC� B�� B��D����FB��� B�� ���BE��� ��C�

���D�DC��B��!D�B���D���F�����F���D�FB���B��E��FD��������D�F�����B!�CDE�D��FB����������CFD��

F�� !�AB�� CDE�D��DC*��F�FC��� ���AD���� ���D� CD!B������DC� ���D�DC� ���F�� ��������D � ����� ���

�DC���FB��F���D�����!�D� �CD��F�� ��D����BC���FFD ��D��B������C���F���CD��F���F����B������B��F����

B�� �FEEB��!E��� ���F�� ��D��� ��C� CD��D��D� F�� E����FEEB��!E��� �B��D+� �B��F���*��!F����

��F�&�D���=��D�F�D�D���������9 �/�!E�D���D���������? �5�F�DCF�< ����B4��/B��F�F�D�CF��F����FD��F��

Page 45: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@@�

!�AB�� CDE�D��FB�� F����CD� F!E�F�!D��� B�� �B��D�����FB�� ��C� ���D��FB� � ��E��F�FD�� ����� ��D�

�D�����DC������D�CB��B���D����E�D��B������B��D+�=#B�C!���"�&F� �-BBC4�����B�!��F�FD��F����F��

�D�FB�� �B��C� F�� CDE�D��DC� E��FD���� =8�+�D�� D�� ���� -B3B � 2���D�� D�� ���� ����4� ��C� F�� EB���

!B��D!��F���D�="�A&B��&��D������-BBB ����;4����D��DD���D���DC��B�F!E�F�DC���F�F����B���F�&�B��

�B��D�����D����B��D�� �B�D� ��!E�B!� F��CDE�D��FB�� F�� ��CD�F�F�� F�� D+E�F�F��!D!B��� �B��C� F��

CDE�D��DC�E��FD�����F����B����F������C��D����D���DEF�BCD�=D�&F��F��D������-BB34 ����B��F�F�D�

��E��F��� �D��� D�����F��DC� �B� CDED�C� B�� �FEEB��!E��� ��C� !DCF��� �D!EB���� �B�D� �����FB��

=�G�F�D�D���������?4�������������F!��F������CFD�����D��D�D��DC�CD��D��DC��FEEB��!E����FFD�F��

E��FD�����F���!�AB��CDE�D��FB��=��Q�DD��D���������94��'�D�D�!B�E�B!D��F�������D�����D�

�DD�� �D���DC� �B� CF���E�DC� �FEEB��!E��� �����FB�� ��C� ��E��F��� �B�� �D��BE����F�F�� � ��F���

�B��C� �B���F���D� �B� �D�D���� �B��F�F�D� ��ED���� B�� CDE�D��FB��� :����FB��� B�� �FEEB��!E���

�F���F����F����CD��B���B��B���D���F�����C�!D!B�� �F���BBED���FB���F���E�D��B������B��D+ �����

���B��D���F�D��D�����FB��B����D�2$���+F�����B���� F���E�BAD��FB����B���EB�����!����2$���+F��

C���D�����FB�������DD���D���D�����F��DC�F��CDE�D��FB� �����B�!D����CF�����DC���

���D��� ���� ���B� �DD�� �DEB��DC� �B� ����D� C�!��D� ��C� ���BE��� B�� �D��B��� F�� �D���F�� ���F��

�D�FB��� ��C� !B��� �B������ F�� �FEEB��!E�� � ��F��� D+E�D��D�� �F��� �D�D��� B�� �D�DE�B��� �B��

����B�B��F�BFC�� =��EB��&�� -BBC � �(�D�� -BBB � ���� � ��EB��&�� ���- � 5�!��� ���?4��

���D���FB��� B�� �FEEB��!E��� ��������D� ��C� �����FB�� F�� �D�EB��D� �B� ���D��� E�B�FCDC� ��D�

���FB���D��B��������F��B���D��B��BE�F������B�����

�9 ,��(�D��B��

8��F��CD�F�DC��D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� F�� �� !D!�D�� B�� ��D� ������������� ��C� �����FB������

�B!B�B�B����D��B��BE�F����!F����%��F����D�!B����FCD���CF���F���DC���BE�F������B��F����D����F� �

��C� F�� F��B��DC� F�� ��B��� � CF��D�D��F��FB� � !������FB� � ��C� ����F���� B�� F!!����D� �D��B����

B�DB�D� � 851:� E����� ��� F!EB������ �B�D� F�� ����E�F�� E����F�F�� � ���!D����FB�� B��

�D��B�����!F��FB� ���C��D�����FB��B���D�DE�B���D��F�F�F��� F��!����D��D��B���=1�!�&����D��

������-�4���

'�D�851:��D�D�F���B!E�F�DC�B������D����DF����E�B!B�D�� �D����B����F���F�F�F��D���������FE�FB��

B�� ���D����F�D� �I� D+B�� �E�F�DC� B��B� �� �B!!B�� 9I� D+B� � D��BCF��� ��D� D��F�D� BED�� �D�CF���

���!D�B����D�851:�E�B�DF����CCF�FB����� �851:�!"1��������B�CF��F����EB���CD�����FB���F�D��

Page 46: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@=�

�D����F��� F�� E�BC���FB�� B�� CF��F���� EBE����FB��� B�� !"1� � �F��� DF��D�� ��B��� B�� �B��� 9I�

����������DC� �D�FB��� =9I7'"�4�� ��� �D���� -3� CF��F���� �������FE��� ��D� �D�D���DC� ���B���� ��D�

�B!E�D+F��� B�� ��D� 851:� �D�D� ����� ���� �D�C� �B� ��D� ��!D� E�B�DF�� =0F�� D�� ���� ���C � �FC� D�� ����

���;4�� 5F��D�D��� �DG�D��D�� B�� !"1�� ��B�� CF��D�D��� CF���F���FB��� ��C*B�� ��������FB����

D��F���FD� � ��C� CF��D�D��� �������FE�� D+E�D��FB��� ��D� �D�����DC� ��� CF��D�D��� ��F!��F�� '�D�

E�B!B�D�� B�� ��D� 851:� �D�D� �B���F��� �� ����F���$� �D�EB��D� D�D!D��� =/"(4� ��C� ���� �DD��

��B����B��D�F�C��DC����/"(8�=��FD��D������-BB3 �'�B�D������-BB34��$�B�E�B�����FB��B��/"(8�

�����DD����B����B�F���D��D�F�����F��F���D�EB��D��B�'�&8����F���FB��=�����F�F���C�#�DD��D���

-BBB4� ��� �D��� ��� ���D�� ���B�F�� ���FCDE�D������ �C!F�F�����FB�� ='�B!D� D�� ���� ����4 � ���

CF�����DC����D�����

851:� F�� ��������DC� ��� �� E�D����B�� E�B�DF�� =E�B851:4� ��C� ��D�� E�B�DB���F������ ��D��DC�

=E�B�D��DC4� �B� �D�D���D� �� �!���� !����D� E�B�DF�� =!851:4�� 8B��� E�D����B�� ��C� !����D�

E�B�DF����F�C� �B� ��D� ��!D� �D�DE�B��� ='�&8���C�E;�4 ������F���CF��D�D������F�F�FD���$�B851:�

�F�C��E�D�D�D��F������B�E;� ���F�D�!851:��������F������F�F����B��'�&8��D�DE�B���'�&��D�DE�B���

�B���F�� �� ���B�F�D� &F���D� CB!�F�� ����� D+D���� ��BE�F�� D��D��� � ��D�D��� E;�� �D�B���� �B� ��D�

��!B���D��B�F������B����!F�����C�������CD����CB!�F�������E��������B�D�F���EBE�B�F������D����

851:�������D�D�B�D���D��������C��F��B����D����FB��B���D��B���CDED�CF���B��E�B�D��F���B��

E�B851:���C�CF��D�D��F������F�F���B��E�B851:���C�!851:��B��'�&8���C�E;���D�DE�B���=0��D��

���� ����4�� 8F�CF��� B�� 851:� �B� '�&8� �D�C�� �B� ���F���FB�� B�� ��D� �D�DE�B�� ���B����

E�B�E�B�����FB� � ��F��� F�C��D�� �D�D���� F�����D������� �F����F��� E������� � F�D�� !F�B�D��

���F���DC�E�B�DF�� &F���D� =�$)4 � E�B�E�B�FE��D�/���!!�� =$0/�4 � ��C�E�B�E���FC��F�B�F�B��

9�&F���D�=$%9)4�E��������=2�������C�"DF���������94��F�D����&F���'�&8�F����D��FEEB��!E���

�D��B�� E�B�D�F�B�� �D���� CD!B������DC� F���D��DC� ��+FD����F&D� �D���FB�� ��C� CD��D��DC�

�D��F�F�F����B����FCDE�D�������=0F�D���������3 �8D���!F�D���������34��

A9 ,��(��CB�DB�����

1�!D�B������CFD�����D�CB��!D��DC�������B�������D���C����B�F�����D���E���CF�!��CD��D��D�

��D� D+E�D��FB�� B�� �FEEB��!E��� 851:� !"1�� F�� ��F!���� ��C� ����� ���B�F�� ���FCDE�D������

��D��!D���F��D��D����F��D��D���=�!F���D������-BB� �5�!�������B��D��F�����C ����F�B�F���

D���������;4��'�D��E�D�����FB��B��851:�F��B��D��DC��F���CF��D�D��������D��B�����FCDE�D������ �

F����CF��� �D�D��F�D� �D�B�B�F�� �D�E��&D� F��F�F�B��� =��"%�4� ��C� �B�DEF�DE��F�D� �D�D��F�D�

Page 47: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@��

�D�E��&D�F��F�F�B���=1�"%�4 �!B�B�!F�D�B+FC��D�F��F�F�B���=�.%�4 ����EF�������FCDE�D�������

��C� D�D���B�B�����F�D� �DFF��D�� =(/�4�� '�D� !B��� ��F�F������ D��D��F�D� ��D��!D��� � (/�� ��C�

�.%� � ���D� ��D� ��D��D��� D��D��� B�� ��D� F�C���FB�� B�� 851:� =1F����� D�� ���� -BB�4�� .��D��

��D��!D��� � �F&D� �$�&F�D� � 15�� �����B�F��� � ���������F��� !���D�F�� ��F!����FB�� ��C�

D+D��F�D � ����� ��D� &�B��� �B� ���D� ���FCDE�D������ D��F����� ���B� F���D��D� ��D� D+E�D��FB�� B��

851:� F���FEEB��!E��� =0���D��B���D�� ���� ���9 ������B���D�� ���� ���- ����D�� D�� ���� ���� �

1DDED�� D�� ���� -BBC � �C���� D�� ���� ���? � "���B�1D����C�� D�� ���� ���� � ���?4�� /D������

�C!F�F�����FB��B��CF�D����FEEB��!E���F����FB���B��851:�E�B�DF������E�BC��D����FCDE�D������

D��D����F���BCD����=�F��F�&�D������-BB; ���F����!��D���������� �2B�����D����������4���

%!E�F�DC��D��B�D�D�F��F���FEEB��!E��������DD��E�BEB�DC��B�!DCF��D�CD�D�D�FB���D��D����B��

���D��� B�� �FEEB��!E��� ��������D� ��C� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB�� F�� !F�D�� %!EB������

D+ED�F!D�����B��D����FB��� �F�&����FCDE�D���������FB���B���D���F!����FB��B���D��B�D�D�F�� F��

�FEEB��!E��� =������D��F�D���������94 �����DG�������B!ED��F����B����CF��B��� �DEB���� F�CF���D�

����� F���D��DC� �D��B�D�D�F�� !��� B����� ���� F�� �B�� F�CF�ED�����D� �B�� CDE�D��FB�� ��C�

���FCDE�D���������FB��=2���B��D��������--4����

%�� ��!��� EB���!B��D!� ���CFD�� B�� ��F�FCD� �F��F!�� �F��� CDE�D��FB� � 851:� D+E�D��FB�� ����

G�F�D� �B��F��D����� �DD�� �DEB��DC� �B� �D� �DC��DC� F�� �FEEB��!E��� ��C� E�D��B����� �B��D+�

=5�F�DCF�D���������9 �)��D�D�D���������� �5����!�D���������B4��%!EB������� �851:�D+E�D��FB��

���� �������DC� B�� D�D�� F���D��DC� F�� ��D� �FEEB��!E��� B�� ��F�FCD� �F��F!�� �F���

���FCDE�D������ ���F�������D������������FCDE�D�������F���D��D���D��D�D��B��851:�=/�D��D������

���-4��'�D�D�F��D�FCD��D���������FCDE�D���������C�D�D���B�B�����F�D���D��E��=(/'4� F���D��D�

�FEEB��!E����B��!D�F��E��FD�����F���CDE�D��FB��=:�BC��D���������3 �1B�C���&B��D��������-�4��

����D���C����BBC�851:��D�D�� �C������Y�D�E��FD�����F���CDE�D��FB��B��D����B�DC�CD��D��DC�

851:�F���B��������B�E��FD������D��DC��F������FCDE�D���������D�D�F���D��DC�851:��D�D����D�D�

�B��C� =��F!FF�� D�� ���� ���94�� "D�D��� !D���������D�� �B��F�!DC� ����� �F�CF���� ��C� �F��F�F�����

�B��D���FB�������B��C��D��DD�������D��F��851:��D�D�����D�����FCDE�D������!DCF���FB�����C�

�����D��F��CDE�D��FB����B�D��=�D��D���������3 �8���B�F�D���������34���

#�B�F���D�FCD��D���B!�!B�D�������D�D�F�����CFD���������B�����D��DC�������D�D�F�����F��FB���

F����D�851:��D�D��B��D������DE�F�F�F����B�!BBC�CF�B�CD����'�D�D���D�����D������B������FB����

EB��!B�E�F�!�� F�� ��D� 851:� �D�D� ����� ���D� �DD�� D+�D��F�D��� ���CFDC� F�� �D���FB�� �B�

Page 48: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@A�

�D��BE����F���F�� CF�D��D�6� ��D� @��CCD�� EB��!B�E�F�!� ��C� ��D� 851:�0/$"�� '�D� !D��

EB��!B�E�F�!� ��� �BCB�� CC � �B!E��DC� �B� ����� B�� @�� � CD��D��D�� 851:� �����F�&F��� ��C�

�B��D���D���F������B�D���FEEB��!E����B��!D�=(����D���������9 �/�D��D���������? �/�DED�F&�D��

���� ���B4�� � '�D� 851:��F�&DC� �B!E�D+� EB��!B�E�F�� �D�FB�� =851:�0/$"4� F�� �B���DC� -&��

�E���D�!� B�� ��D� �BCF��� D+B�� =E����F�D� E�B!B�D�� �D�FB�4� ��C� �B���F��� ���DD� CF��D�D���

CF����DB�FCD��DED���� F������D��FB� ��FD�CF������B����B���9��B�D�����D�F�����F����� =.&�C��D������

���C4�� �!B��� ��D� �B��� �B!!B�� ���D�D� � ��D� L�-� ���D�DI� ���� �B��C� �B� �D� ���B�F��DC� �F���

�DC��DC��������FE�FB�������F�F�����C����B�F��DC��F������F�&�B���FEB����CF�B�CD���

�9 ,��(��C�������AD�������B����C�B�K�DJ�

F4 $�D��B������B��D+�

����B�����FEEB��!E����D�D���B��851:���C�/"(8���D��D���DC��B����FCDE�D���������FB����C���D�

�B��FCD�DC��D�D�F�F����B����D��FEEB��!E��������FB� ���F��F���B����D����D��B���������F���D�FB���

�D���DC� �B� CDE�D��FB��� '�D� �FEEB��!E��� ��C� E�D��B����� �B��D+� =$:/4� ��D� F!E�F���DC� F��

�D���F��� ��C� !D!B�� � ���D��FB�� ��C� F!E���D� �B���B� � ��F��� ����D���� ��D�� !��� !DCF��D�

�B��F�F�D���ED����B��CDE�D��FB� ���������!D!B���F!E�F�!D������C��DD�F����B���BED�D���D�� �

��F�� �CBB! ���C���F�FC��F���=/��!�D���F����C�����&F������C �1D���D��D����������4��@B��!D��F��

�����D����C�851:�D+E�D��FB��F����D�$:/�F��CDE�D��FB����D��F!F�����B���B�D�CD���F�DC�F����D�

��!����FEEB��!E�������B�!����F��� �D�D���B���D���B!DCF���$:/����F�F�����C����B�!��� �B��

�D�D��� B�� CB��B���D���� $:/� ���F�F��� F�� �D��F��� ���F�� ���F�F��� ���D� �DD�� ���B�F��DC� �F���

CDE�D��FB��=<����C�/�D����--4��8B���851:���C�'�&8��D�D�����D��F��F�F�������CD��D��DC�F����D�

$:/� B�� ��F�FCD� E��FD���� �B!E��DC� �B� �B���B��� ��C� ���FCDE�D������ ��D��E�� �D��B�D�� ���F��

851:� �D�D��� �B� ��D� �B�!��� ����D� =/����D�� (� ���?4�� "DED��DC� ���D��� ����D�� CD�C�F�F��

��B��D�F�����C�CD��D��D��851:���C�'�&8��D�D���F��$:/ �����D������CD��D��DC�E�B�E�B�����FB��

B��(")����C�/"(8�=8�B���D����������4�����FCDE�D��������D��!D��� F���D��D��851:���C�'�&8�

D+E�D��FB����C�E�B�E�B�����FB��B��/"(8���C�(")���F��B������D�F������D���F�C��DC�CD��D��D�

B���B�����D�D���B��(")��B��/"(8�=QF�D���������34��'�D�CB��B���D����$:/�F����CD��EB��FB���B����D�

!FCC�D� ��C� ��ED�FB�� ��B����� ���F� B�� ��D� ���D���� ������D�B�� ��D� ��B����� �B�D� � �D�DF�D�� F�E���

��B!� �ED�F�F�� �D��B��� �B��F�D� � ��C� ���� CD��D� F��D��B��D��FB��� �F��� E�D!B�B�� ��D�� � ��D�

��B����� D�D� �FD�C� � ��C� ���D���� E��FD���� �B��D+�� 50$:/� ���� E�F!��F��� �DD�� ���B�F��DC� �F���

W�B��F�F�DX� B�� WD+D���F�DX� �����FB�� � ��D�D��� �D���B!DCF��� $:/� F�� ����D��� ����F�DC�

Page 49: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@F�

WD!B�FB���X� B�� W���D��F�DX� �����FB���� �!$:/� E�BAD���� �B� ��D� ��EB�����!��� ��C� ��D�

ED�F�G�DC���������� ���F���!DCF��D���D��F��D�������B�B!F�����F�F������B�F��DC��F���D!B�FB� �

��C���D��D������ ���F���! ���F��� �F������ �D���C���C�!B�F���FB���� ����D�� %���CCF�FB� � �!$:/�

���� CD��D� �B��D��FB��� �F��� ��D� �!��C��� � ��F��� F�� F��B��DC� F�� ���D��� CD�D��FB�� ��C� �D���

�B�CF�FB�F���=<����C�/�D����--4������

FF4 ���F���!�

'�D��D���������F���!�=����D�������!�D�� �1��4���C��!��C��� ���C��D���DC����F����D�� ���D�

F!EB������F��D!B�FB����!D!B�� ���C��B��C�������D�����!DCF��D���D����DCB�F� ���+FD�� ���C�

�DC��DC�!B�F���FB�������E�DCB!F���D�F��!����CDE�D��DC�E��FD����=5��FC�B��D������-BBB4��%��

��D��D�������D�!D�������D������D�������!�D���=1��4�CBE�!F�D��F���D���C��F���F��851:���C�

/"(8����FB�����D�BEEB�F�D��B������F��$:/���C��FEEB��!E����(�D���DC�/"(8����F�F���F����D�1���

E�BC��D�� CDE�D��F�D��F&D� E�D�B��ED�� F�� �BCD���� F����CF��� �DC��DC� �D���C� D+ED�FD��D� B��

W���DCB�F�X� ��C� F���D��DC� F!!B�F�F��� F�� ��D� �B��DC� ��F!� �D�� � ��!�B�FFF��� �D���FB����

WCD�E�F�X� =8���B�� D�� ���� ���� � $�F�&��� D�� ���� ���-4�� 0B���� 851:� F����FB�� F��B� 1��� D+D���� ��

E�BCDE�D��FB���F&D� D��D��� F�� ��D� �B��DC� ��F!� �D�� � ��C� ��B�&�CD� B�� 851:� �����FB�� F�� 1���

D+D���� ��� ���FCDE�D�������F&D� D��D��� =(F���� D�� ���� ���94�� (+EB���D� �B� ���D��� F���D��D�� 851:�

D+E�D��FB��F����D�1�����C��D�D��F�D�851:�CDE�D�FB��F����D�@'��E�B�D������B!���D�CDE�D��F�D�

D��D���� E�BC��DC� ��� ��D� �B�F��� CD�D��� ���D��� �B�����F��� �B� CD�D�D�FB��� D��D���� B�� ���D��� B��

�FEEB��!E��� 851:� D+E�D��FB�� =8D��B�� D�� ���� ���C � 8D��B�� ��C� 1D���D� � ���C4�� '�D�

�D���FB���FE� B�� @'��1��� E������� �B� !BBC� CF�B�CD��� �DG�F�D�� �����D�� ���C� � ���� F�� �DD!��

E����F��D� ����� CF��������D�� F�� ��F�� E������� �B��C� �D� �D���DC� �B� ���B�!��F�FD�� F�� �DCB�F��

�B�D� ��C� !B�F���FB�� ��F��� ��D� �D������ �D����D�� B�� !��F�� ��C� CDE�D��FB�� =1D���D�� D�� ����

����4�� '�F�� F�� ��EEB��DC� ��� ��D� �F�CF��� B�� CD��D��DC� ���F����� �D�EB��D� �B� ��EE�� ��F!��F�

���B�F��DC� �F��� �D�D�� B�� ���DCB�F�� F�� CDE�D��DC� ���AD���� ��� �D��� ��� ��D� B��D����FB�� B��

F���D��DC����F��������F�F���F��!��F��=)DDC�D���D����������4��

FFF4 �!��C����

���D���F�C��DC� �����D�� F�� 851:� ��D� �����FD��� F�� �!��C����� 8B��� ����D� ��C� ���B�F�� ���D���

F���D��D�� �EF�D� ����E�D� �B�!��FB�� F�� �!��C���� =@���� D�� ���� ����4� ��C� ���B�F�� ���D���

D�����D�� �!��C����CDED�CD������D���DC� �D��� ��C� �D��� �B�CF�FB�F��� =/B���C� D�� ���� -BBB4��

%��D�!F��D������D�� F!!D��FB�� ���D�����C� �B�F���CD�D��� ���D��� F���D��D��851:�D+E�D��FB�� F��

Page 50: Plasticity based strategies for the treatment of depression

@>�

���B���D���� ��C� �D������ ����D��� B�� ��D� �!��C���� -�� B�� ��� �D�ED��F�D��� ���D�� ���D�� � ��F�D�

����D��B�F���CD�D���B���DED��DC��D����F������D���CD��D��D��851:��?�����D�����D���=$FF���B�D��

�������? �:��B���D��������-�4�� %����!��� � F���D��DC��B��!D���C����D�F�D��!��C�������F�F���

���D��DD��B��D��DC�F���C�����FEB����E��FD����=���D���������;4���

%�� ��!!��� � ��D�CF�D��D� �B�D��B��851:� F��CDE�D��FB��CDED�C�B�� F��� �B���FB�� F�� ��D��D�����

�F���F��� � ��!D�� � F�� ��D� �FEEB��!E��� ��C� E�D��B����� �B��D+� 851:� F��F�F��� CDE�D��F�D�

��!E�B!�� ��C� !DCF��D�� ���FCDE�D������ ���FB�� ��D�D��� F�� ��D� 1��� ��C� �!��C���� �F&D���

���F�F���D�� CDE�D��FB��� ��C� ��+FD����F&D� ��!E�B!��� .�� �B���D � ��D�D� ���FB��� ���F�� ��D���

����B�� �D� ��B����� B�� ��� CF��F��� � ��D�� BED���D� F�� �� �D�FD�� B�� �F����� F��D����F��� E�����D��

�F���F�� ���F���ED���E���D�F����B��B�!����D����D������F���F����F��B��DC�F��CDE�D��FB���

C9 %������������D����"$�>����D�����C�6$�>�����B2,��(

'�D��FEEB��!E����������D����F����B��D�����FB��B�������!��D���C�D+E�D��D���B���"���C�#"�

�B��F�B��D�BFC� �D�DE�B���� "� �D�DE�B�� ���F���FB�� F�� ��D� �FEEB��!E��� F�� ���B�F��DC� �F���

�DC��DC� ����F�!� ����D��� � ��D�D��� ���F���FB�� B�� #"� �D�DE�B��� ����D�� F���D��DC� ����F�!�

����D������C�D�����DC��D�EB��D���B�D+�F���B����!F�B���FC���@D����F����D�D���B��#"��D�DE�B��

���F���FB�� !��&DC��� F���D��D�� ����F�!� ����D���� ��C� �D�C� �B� F���D��DC� 15�� �D�DE�B��

���B���E��� ����� �B��C� E�DCF�EB�D� �B� �D��B�B+F�F���� %�CDDC � �� ��B�F��� �BC�� B�� C���� ����

F!E�F���DC� �����!��D��F�� �D��B�����!F��FB�� F�� ���D���F�C��DC� �FEEB��!E��� ���BE��� ��C�

CD�����

�2FEEB��!E������BE���F��!B�����B��D��DC�F����D�/�9�E���!FC����D��B�� ���C������DD���F�&DC�

�B�2$��C���D�����FB�� =CD��D��DC��FEEB��!E����D���F�D� �B���B��B������B�B��F�BFC�� �D�D��D4�

��C� �B� F!E�F�DC� �E��F��� !D!B��� =/B���C� /5 � ���C4�� '�D� ���D���F�C��DC� ���BE��� B�� /�9�

�D��B��� =F�D� � CD��D��DC� ��!�D�� ��C� �D����� B�� ��D� �EF���� CD�C�F�F�� ������D�4� B������ ���D��

���B�F�� ���D��� ��C*B�� �EB�� D+EB���D� �B� �F��� �D�D��� B�� ����B�B��F�BFC� � ����D��F��� �����

���F���FB��B����D�2$���+F�� �F&D���E�������!�AB���B�D� F��!DCF��F�����D����D���F�C��DC����BE���

=��EB��&�� "��� -BBC� � ���� ��(�D�� 8����-BBB4�� /��B�F�� �B��F�B��D�B�D� �C!F�F�����FB�� =9�

�DD&�4����B�F�C��DC����DC���FB��F���B����CD�C�F�F���D������ED�F�F���B��B�������C��F+����������

B�CD���B��E���!FC���/�-��FEEB��!E����D��B���=B���D��DCF���D���������B4���

Page 51: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=��

'�D�D� ��D� ��� �D���� ��B� �F�D�� �F�&F��� ���D�DC� 2$�� �+F�� ��C� 851:� C�������FB��� :F��� � ���D���

F�C��DC���ED����F�F���B�� ��D�2$���+F����C��D�������� F���D��D� F������B�B��F�BFC� �D�D�� �DC��D�

��D� 851:� D+E�D��FB��� �D�B�C � #" � ���B���� ��F��� ����B�B��F�BFC� D+D���� F��� D��D��� � CF�D�����

F����D��D����D������FB��B����D��ED�F�F���D�DE�B��B��851: �'�&8���������CFD��CD!B������DC�

�DC��DC�D+E�D��FB��B��851:�F����D��FEEB��!E���B����F!�����F������FB���&F�C��B������D���C�

���B�F�����D���=D�����D����F�� ��BB���B�& ��B�F���F�B���FB� ��B�F���CD�D�� ���F!����D�� �D���4���C�

D����� D��F�B�!D����� ���D��� =D���� !��D����� CDE�F���FB�4� =��!!��FFDC� ��� 5�!��� ��C�

B��D��F� � ���C4�� ��� !D��FB�DC� ��B�D � ���D��� ���F���D�� ��D� 2$�� �+F�� ��C� F���D��D�� ��D�

����B�B��F�BFC��D�D� ���F���F�������CD��D��D��851:�D+E�D��FB��F����D��FEEB��!E���=2����B��

D���������9 ��!F���D������-BB�4��"D�D������CFD������D�����������D�� ���������F!!B�F�FF��FB����C�

�B�F��� CD�D�� � �DC��D� ��D� D+E�D��FB�� B�� 851:� �F�� ��D� !D����F�!� B�� �F��B�D� �D!BCD�F���

='���&B���D���������C �:���F&�!F�D���������B4������B����!�������CFD�����D���B�����������D���

��C� ����B�B��F�BFC� �D�����D�� D+E�D��FB�� B�� 851: � ��D�D� F�� �F���D� F��B�!��FB�� B�� ��D��D��

D+�D��F�D�����B�B��F�BFC�F!E�����851:������FB����

)�!�!���� D�� ���� =���34� ��B�DC� ����� F�� F!!����D� �FEEB��!E��� �D��B�� � D+EB���D� �B� ��D�

�����D�F�� #"� ��B�F��� CD+�!D����B�D� =5(>4� F��F�F�DC� ��D� 851:�CDED�CD��� CD�C�F�D�

B����B���� ��C� ����E�F�� �B�!��FB��� ��� �� �D���� � 851:�F�C��DC� ����E�F�� E�B�DF�� � ����� ���

1"�� �1"�8 �#��"- � ��C� ����E�F�� % ��D�D� ��EE�D��DC����5(> � ��C� ��D� F��F�F�B��� ���FB��B��

5(>� F����D��DC� �D��B���� �����FB�� D�D�� ���D�� ��D� �D��B��� ��C� !����DC�� '�DF�� ����DG�D���

���C��D���FC��DC������#"�CF�D�����F��D�������F���'�&8��D�DE�B����C�E�B!B�D��851:���F��D�DC�

�F����F����B�������!��D��D�D��D��F�������!��D������EB��D��=1�!�&����D���������B4��'�F����F�D��

��D�EB��F�F�F��������D+�D��F�D�����B�B��F�BFC�!F����CD��D��D���D�'�&8��B��C�#" ���F����D�C��

�B�CD��D��DC�851:��F����F���=:F���D��4�������D�B��D��DC������FB����D��D����B������B�B��F�BFC�

��C�#"��D�D��B�����B���DC��B��������D�DC�D+E�D��FB��B��851: ���D��F�CF������B����������D���

F�C��DC�D+�D��� F������B�B��F�BFC� F!E������B��B����B��851:�E�B�DF��D+E�D��FB���������B�B��

�����FB��B����D�851:�E��������

Page 52: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=��

(�E>DB/"� (+�D��F�D�����B�B��F�BFC�!F����CD��D��D� ��D�'�&8��B��C�����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� =#"4���C�CD��D��D�

���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� �F����F��� ��C� 851:�F�C��DC� �����!��D� �D�D��D�� =�4� ,�D�� #"�'�&8�

�B!E�D+� F�� �F�� � ��D� 851:�'�&8� �F����F��� �B�� �����!��D� �D�D��D� F�� ���B� �F���� =�4� (+EB���D� �B� D+�D��F�D�

����B�B��F�BFC��DC��D��'�&8��B��C�#" ���F����D�C���B�=�4��DC��DC�851:�'�&8��F����F�����C������!��D��D�D��D�

=)����F�D��������-�4��

Page 53: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=��

(D��EB�B���������������CA��J"�>DDB������B�����

��B�������������E��FCB�DB�����

�� $B�B�����FCB�DB�����

/����F���� �D�D����� B�� ��D� �D�D�F�� ���F�� B�� CDE�D��FB�� �B��F���� B�� ���B�F��FB�� ���CFD�� B��

F�CF�FC���� �D�D�� �F��� ��D� CD�D�BE!D��� B�� ��D� CF�D��D�� (EFCD!FB�B�F���� ���CFD�� ��B�� �����

?�������B���F�&��B��CDE�D��FB��F���D�D�F��=:������C�)D�C�D������4 ���F���!�&D��CDE�D��FB��

���F������D�F����D�CF�B�CD���2B�D�D� ���D��D�D�����B���ED�F�F� �������F�D��D�D���������CD��FD�

CDE�D��FB�������B�� �DC� �B� �B��F��D��� �D������� %�� �F����B�� ��D�D�E�B��D!� � ���CFD��D+�!F�F���

��D� �B�D� B�� �D�D�D��F�B�!D��� F��D����FB��� B�� ��D� D!D��D��D� B�� E���F������ ��!E�B!�� B��

��D��!D��� �D�EB��D�� ���D� ����D��DC� ��D� D+F��D��D� B�� L����DE�F�F�F��I� �D�D�� ����D�� �����

������F�D� �D�D��� '�F�� �D�!� �D�D��� �B� �D�D�� ����� �D�CD�� F�CF�FC����� �D���F�D��� ����D����D� B��

�D���F�D��� F�����D����D� �B� ��D� E���B�D�F�� D��D���� B�� D��F�B�!D����� ���D��� ��C� !��� �����

F�CF���D����F��D�� �F�&� =E�DCF�EB�F�FB�4� �B��!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD�� =)D�C�D��)��-BB3 �����

2D��"B��D���������B �0D&!���D���������34��'�D�CDE�D��B�D�F��D��D���B�����D�������F�D�D�D����F��

��������F�������D��D��F��F�CF�FC������F����F����D������B���D�D�F���F�&��B��!�AB��CDE�D��FB���

'�D� !B��� E�B!F�D��� �D�D�F�� ���F����� ����� ���D� �DD�� �F�&DC� �B� F���D��DC� �F�&� �B�� !�AB��

CDE�D��FB�� ��D� �D���DC� �B� ��D� !B�B�!F�D��F�� =��2'' � ��2'� " � �.�� � '$2� � /.' � 5�'4�

��C� ��D� �D��B��BE�F�� ����D!� =851: � E;�1'"4 � ���� �D�D�� �D���DC� �B� B��D�� E�������� ���D�

���B��DD��FCD��F�FDC�=�DD�����D��D�B�4��

�� �D���F�D��� �D�D��� ��D�C� �B���D��B�� �D�F�FD��D� �B� ���D�����C�WE�B�D��FB�X��D�D���"D�F�FD��D�

�D�D��� �B� �C�E�F�D� �BEF��� �����D�FD�� ��C� ��E��F��� �B� ED��DF�D� ���D������ D�D���� F�� �� �D���

���D��D�F������ �D�D����D�������D��DC�����C�D��F����D�D�����F!D���/B��F�F�D��D�EE��F����F��

B�CD���B��D�D������D�B���D���!D��C�D��D�D+ED�FD��D��F����!B�D�EB�F�F�D��F������C���BFC���DF��

CDE�D��B�D�F��D��D����F���D�FD�DC��B��B���F���D����F!EB������!D����F�!�B���D�F�FD��D�=:DCD��

D�� ���� ���B4�� W����DE�F�F�F��X� ��C� WE�B�D��FB�X� �D�D�� ��D� ��B� �FCD�� B�� ��D� ��!D� �BF�� �����

�B������B���D�D�F��E�F���+�D��F�B�!D�����F����D��D���C���D�CD�D�BE!D���B��CDE�D��FB���

Page 54: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=?�

$B�B� #��BD����� ���B �BFBDB��B�

/6%��'��

8�0/C�?4��B��=�4�@���B���=04����D�D�

�D�B�B�F�������EB��D��

�����D�D6��F��D���F�&��B��CD�D�BEF���

CDE�D��FB����CD�����D����B�CF�FB���

���F�&��P� ����? �

B��$���

8D�!�&D� ����!�

���3�

/6%�3#�/=�-�-B4#�=��C�B�4��1$�F��

��D�E�B!B�D��

#����D�D��D�C���B�F���D��DC��2'-��

D+E�D��FB���D�CF����B��DC���FB��B����2'�

�D��B�����!F��FB��

���B�F��DC��B�55 ���F�FC��F�� ����F��

��+FD���

0D!B�CD�D������

���9 ����B�D��D������

���9�

����PP �/���FD��

5 ���-��

��% '$2-*��/B��D����0����E�BE�����B���2'�

'$2���1$�����B�F��DC��F���!�AB��

CDE�D��FB��=�D�����2'4�

(�CD��80 �B���&�

@ ��--�

&#�6#

@1'"�EB��!B�E�F�!�F����D�

E�B!B�D���.��2����

�.��0����D�D�

��2' �1(�CD���C��FB��

�.��26��F��������F�D����D�D��

����PP �/���FD��

5 ���-��

��&� @�0����D�D�5� �1(�CD���C��FB��

������% ������

�#�3

8�0/C�9J"�?�-3?�

5�������EB��D���

!BCD���D���D�D��D����B��!��D�����

�DAD��FB��F����D�B��D��B��55�

2�D��D�����3�

,��( @CC� ���F�F���CDED�CD����D��D�FB��B��851:��

D�����D�D6��CD��D��DC�851:������F�&F���

(����D���������9�

0���F�D���������B�

� /��� ����0�F��B��DC�F����D�E���B�D�D�F��B��

CDE�D��F�D�CF�B�CD����C���F�FC���

�D���FB��

)����F�D���������?�

��%�3 ���FE�D�F�CF�FC�����1$��#D�D�+�D��F�B�!D���

!BCD���D���D�D��D���B����F�C�����D�B��

��D��F�&��B���C����CDE�D��F�D���!E�B!��

8��C�D��D���� ����3�

�'63N

$B��!B�E�F�!��F����D�

E�B!B�D��6���--'����D�D�����

�--/�����FD���

���--'����D�D���D�C�B���D����D�D�F���B��

CDE�D��F�D���!E�B!����C�!B�D�

���B����D����B+D�F�D���D��ED��F��

�D�EB��D�

<��D���������9�

��(6L �#9�3�� ���AD�����F���55���C����F���D��DC�

��DG�D����B����D�'1:��=�4����D�D�

P���D���������9�

��+

�1$���-C-?;�F����D�

E�B!B�D�����D���1$<�

D+E�D��FB��

0B�D����E�B��ED�C�F�D��1$<�D+E�D��FB� �

�F��D��D!B�FB��F�C��DC����F���FB��B��

��D��!��C��� ��D���DC��B����F����+FD���

��C�CF!F�F��DC��D�F�FD����

D�B��D���������3�

�������3 /B!!B���("$%1(�-�

EB��!B�E�F�!��

"B�D�F��55�����DE�F�F�F�����C�F����D�

����D���D��ED��F���D�EB��D��B��D�D��F�D�

�D�B�B�F���D�E��&D�F��F�F�B���

'��F�D���������3�

Page 55: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=@�

��� ���EB�B�����C�F��������

'�D��D�!�WDEF�D�D�F��X��D�D����B��D�F����D�!BCF�F���FB��� F���D�D�D+E�D��FB��=���F��4� �����CB�

�B��F��B��D������D��B����D���CD���F���51���DG�D��D��(��F�B�!D�����D+ED�FD��D������!BCF���

�D�D� D+E�D��FB�� ��C� ��D�D��� E�B�DF�� ���F���F�F��� ��C� �����FB�� ���B���� �D�D���� DEF�D�D�F��

!BCF�F���FB���� '�D�D� !BCF�F���FB��� =:F���D� C4� D��B!E���� �B���D��� �����D�� �B� 51�� =�B��

D+�!E�D �51��!D������FB�4 �EB�����������FB����!BCF�F���FB���B���F��B�D�1��D�!F������F���=�B��

D+�!E�D � ��D�����FB�� ��C� !D������FB�4� ��C� �B���������FE�FB���� �D�D��F�D��F��� !D����F�!��

=�B�� D+�!E�D � !F��B�"1��4� ='���&B��� D�� ���� ���;4�� #F�D�� ����� ��D�D� �����D�� ���� �D� �B���

����F�� � DEF�D�D�F��� ���D� �DD�� F��B&DC� �B� D+E��F�� �D�D���� ��ED���� B�� CDE�D��FB� � F����CF���

�F��� CF��B�C���D� ���D�� �D��DD�� !B�BF��B�F�� ��F�� � F�CF�FC���� CF��D�D��D�� �!B��� F���DC�

�BCD��� ���D����B�F���D��E�F��������D�B����D�F���D�� ���C���D����F&F�������D��D��E�D���D��D�B��

CDE�D��FB��F���B!D��=F���M�$D��B�F�����;4��

'�D� �FD�C�B��CDE�D��FB���D�D����������B���DC�B�� ��B�!�F�����B!��F��!BCF��F���E�B�D��D���

'�D��F����F��51��!D������FB��=B�����B�F�D4 ���F����DD!���B��D�F!EB������F����D�F����D��D�B��

!��D������D���FB���B���C����D!B�FB����E�B�D��F�����C����B���E�F���B��������B����B�!B��D���

�F��� �B�� ���D�� B�� !��D����� �F�&F��� ��C� ��BB!F��� ��B�� F���D��DC� ��+FD��� ��C� �DC��DC�

D+E�D��FB��B������B�B��F�BFC��D�DE�B����F��F����D��FEEB��!E����B!E��DC��F���B���E�F���B��

!B��D����F����F������D��B��!��D������D���FB�����'�F���DC��DC�D+E�D��FB��B������B�B��F�BFC�

�D�DE�B��� F�� !DCF��DC� ��� F���D��DC� !D������FB�� B�� ��D� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� �D�D�

E�B!B�D�� =D��D��F�D��� �DE�D��F��� �D�D� D+E�D��FB�4�� '�F�� �B�������F��� L!B�D������ ����I� F��

D�����F��DC��F��F����D��F�����DD&�B���F�D���C�F��D��D��F�D����D�D��DC������B����B��D�F���=�F���D��

���� ���;4�� %��D�D��F���� � ��F�� F���D��D� F�� !D������FB�� ���� ���B� �D�D��DC� ��� ��D� F����FB�� B��

��F��B����F��� ����F��B�D�CD��D�����D�=25�/4�F��F�F�B��=,D��D��D���������?4���

'�D��D�B�C����B!��F��!BCF�F���FB��F���F��B�D���D�����FB���2F��B�D���D�����FB��F�����B�F��DC�

�F����������FE�FB�������F���FB����C�CD�B�CD��DC����B!��F����C��DD!���B��D���&D����������D�

�B�����FCDE�D���������FB�� ='���&B���D���������?4�� %���D��DC��F��B�D���D�����FB�������D�/FB �

E�B!B�D�� F�� ��D� �FEEB��!E��� ���� ��B��� �B� �D� �DG�F�DC� �B�� ��D� ��F�F��� B�� ���B�F������

�C!F�F��D�DC�F!FE��!F�D��B��D�D��D��D���F��CD�D�D�FB���D��D����B���B�F���CD�D���='���&B���D��

�������C4��B�DB�D� ��F��B�D�CD��D�����D�=25�/4�F��F�F�B�����B�����FCDE�D�������F&D�D��D����

F����D��B�F���CD�D�����������C�B��D���D���FB������������='���&B���D���������C �����BDCD��D��

Page 56: Plasticity based strategies for the treatment of depression

==�

���� ���;4 � ��C� D��B���� ��D� ��CD����� �B� CD�D�BE� !B�D� EB�D��� ��D���� ����� ��D� CD�F��DC� �B�

����D�� �ED�F�F�� 25�/� � ����� ��� 25�/� � �� ������ %%� 25�/�� '�D� F!E�F���FB��� B�� ��D�D� ���CFD��

�B!D��F������F!EB����������B!F�������D��6�����B����F��F�F�F�����D����FB���B��25�/��F����D�

�FEEB��!E����DD!���B��D���D��ED��F�������C������DB���=���D���D���������� �����BDCD��D��

���� ���;4 � !F�D� ����� ��D� ��B������ CD�F�FD��� F�� 25�/�� ��D� !B�D� ����D����D� �B� �B�F��� CD�D���

="D������ D�� ���� ���;4�� �F!F����� � ����B���� F!FE��!F�D� F���D��D�� 25�/�� D+E�D��FB�� F�� ��D�

�FEEB��!E�� � F�� �F��F�F������� �DC��D�� 25�/�� D+E�D��FB�� �F��F�� ��D� ����D��� ����!�D�� �

�����D�� D!E���FFF��� ��D� �D�FB���� �ED�F�F�F��� B�� ���D����D���DC� ��C� ���FCDE�D�������D���DC�

E����F�F�����

(�E>DB0"���EB�B��� DBE>������ ��CB�DB�������'�D��������FE�FB����EB�D��F���B���D�D�� F��B��DC� F���D��BE����F��

�D�EB��D�� �B� ���D��� B�� ���FCDE�D������ ��D��!D���� ���� �D� �D�����DC� ���B���� ���B!��F���D!BCD��F��� D�D����

�������DC�����ED�F�F��D�F�!D���� �'�D�!D������FB��B���F��B�D��B���ED�F�F�����F�D��D�FC�D��=�B��D+�!E�D �0���B���C�

0����;4�F�����B�F��DC��F����B�CD��DC����B!��F��=�D�D�B���B!��F�4���C�F��F!EB������F����D��DE�D��FB��B��/FB �

D+E�D��FB�� F�� ��D� �FEEB��!E��� ���D�� �B�F��� CD�D���� '�D� E���D�� ��C� !F���D�� F�CF���D� ���F���FB�� B�� F��F�F�FB� �

�D�ED��F�D�� � B�� �� E���F������ E�B�D���� A � 8�� �B������ � �DE�D��FB�� B�� B��D�� �D�D�� ���� B����� ���B���� ��D�

!D������FB��B�����B�F�D��F��F��/E#�F����C��B��E�B!B�D���D�FB�� ��������F���E�B�DF���F��B��DC�F���������FE�FB����

�DE�D��FB� � ����� ��� �%19� � D/$�� =!D�����/E#� �F�CF��� E�B�DF�� �4� ��C� �F��B�D� CD��D�����D�� =25�/�4�� 51��

!D������FB�� B�� ��D� E�B!B�D�� B�� ��D� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� �D�D� B������ F�� ���� E�E�� �B��� �B� !B��D��� �F���

F��D�D����� �B�� �D�D��� B�� !��D����� �D���FB���� ����B���� ����� !D������FB�� D�D���� ���D� �DD�� �DEB��DC� �B� �D�

�D�D��F��D � ��D�D�F�!D�� �D�EB��F��D� �B��CD!D������F���51�����D��D�� �B��D� FCD��F�FDC�� � �2F��B�D���D�����FB� �

�������DC�����F��B�D���D���������D���D� � F�����B�F��DC��F���CD�B�CD��DC����B!��F�� =D����B!��F�4 � F���D��F���

��D����F�F���B�� �������FE�FB���� �B!E�D+D���25�/� F��F�F�B��� =��F������F���D� ��D�D+E�D��FB��B����!D�B��� �D�D��

��������D��B���D���DD��FCD��F�FDC��F����D���F���4���B�����FCDE�D������E�BED��FD��F���D�D�������������� ���D���N�

D �!D������=)�F��������C�1D���D� ����34�

Page 57: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=��

���� �B����B��B ��C �������� ����������" ��E��� �D���C>�����

����K���

5D���DC� ��D��ED��F�� B��D�� B�� ���FCDE�D������ ��D��!D���� F�� ���B�F��DC� �F��� �B����D�!�

�D��BE����F�� �����D�� �D�D������ �B� �D��B�D� !B�E�B�B�F���� ��C� �����FB���� C�������FB�� B��

�D����� �D��B�&�� F�� ��D� ���F�� C��F��� CDE�D��FB��� '�F�� F�� ���FD�DC� ��� �DD�����F��F��� E�BED��

E���D����B���D�D�D+E�D��FB����C������FB���B�D�����D��D�����B������C��D��B�����B��D��F�F����

%���D��D�� F�� ��D� �!B���� B�� ����E�F�� !B�B�!F�D�� F�C��DC� ��� ���FCDE�D������� ���F���D�

!D!����D��D�DE�B�����C��D�B�C�!D��D��D�� F�����D������������CD������� F�� �B��D���F!D����D�

E�BC��D� �D��BE����F�� �D�����FB��� :B��� !�AB�� �F����F��� E�������� ���D� �DD�� F��D��F�D���

���CFDC� �B�� ��DF�� �B�D� F�� CDE�D��FB�� ��C� F�� ���FCDE�D������ ���FB�6� ��D� ����F�� �CD�B�F�D�

!B�BE�B�E���D� =��$4� ��C� E�B�E�BF�B�F�B�� �D�B�C� !D��D��D�� ����D!� � ��D� ����B�D��

�������D� &F���D�9� =#�)�94� �F����F��� E������ � ��C� ��D� !F�B�D�� ���F���DC� E�B�DF�� &F���D�

=�$)4�E��������

�9 ��B�#&��B���C�B��B�EBD����B�

�D�D���� ��2'� ��C� �C�D�B�D�DE�B�� =�"4� �����ED�� =#�E�B�DF���B�E�DC� �D�DE�B�� � #$/"�4� ��D�

�B�E�DC� �B� �CD������ ������D� =�/4 � ��D� D�F�!D� ����� �������D�� ��D� �B�!��FB�� B�� ��$� ��B!�

�'$����F!����B���#����F!����D���F�D�F��F�F�B���#F*B�E�B�DF���F��F�F���/��.��D��B�!DC ���$�

���F���D�� F��� !�AB�� ����D�� ��$�CDED�CD��� E�B�DF�� &F���D� �� =$)�4 � ��F��� F�� �����

E�B�E�B�����D�� ��!D�B��� ����������� �B� �D�����D� �D�D� �������FE�FB� � �D��B�����!F��D��

�D�DE�B�� D��F���� � ��C� �D��B�����!F��D�� �D�D��D� =8���CB�� D�� ���� -BB; � 1���D�� ��C� ,BB�

���94��.�D�!�AB�� ��������D�B��$)�� F�� ��D�/1�� F�� �D��-99�B�� ��D� ��$� �D�����B��� D�D!D���

�F�CF���E�B�DF��=/"(84���D��-99�E�B�E�B�����FB�����F���D��/"(8��B�E�B!B�D���D��������FE�FB��

B�� /"(��B���F�F��� �D�D�� ����� �D�����D� �D��� E�B�F�D���FB� � CD�D�BE!D�� � E����F�F�� � ��C�

����F�����$)�����F�F�����C�/"(8�E�B�E�B�����FB�����D��DD���DEB��DC��B�F���D��D����D�����B�F��

���FCDE�D��������D��!D���='��CF�B�D���������C �'�B!D�D����� �����4��/"(8�F���B��B�������F���DC�

�������B��E�D�����DC�������B�F�����FCDE�D���������D��!D�� �F��E���F������F����D��FEEB��!E���

=1F�����D������-BBC4��

Page 58: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=A�

$�B�E�BCFD��D���D��=$5(�4�CB���D�����D���D���$�����D!����CD���CF�����$��B��$ ���C�

��D� ��$� ����D!� F�� �F������ �B���B��DC� ��� �CA���F��� ��D� DG�F�F��F�!� �D��DD�� ��$�

E�BC���FB�� ��C� CD���C��FB�� ���B���� ��D� �D�����FB�� B�� �/�� ��C� $5(�� =)�!D�D��&�� D�� ����

���C4��.�D��EE�B���� �B�D�����D� ��D���$�E������� F����� F��F�F�FB��B��E�B�E�BCFD��D���D�

=$5(4�� %�CDDC � $5(?����C�$5(?8�!����D� �D�D����� ����D��� �B��CD�D�BE!D���B�� ��D���� �����

EB��D��� ���FCDE�D������ D��D���� DF��D�� ��� !B�B��D��E�� B�� F�� �B!�F���FB�� �F��� ��D���� �����

F���D��D� F��������E�F�� !B�B�!F�D� �D�D�� � C�D� �B� ��D� EB��F��D� ���D��F�!� B�� D��D���� B�� ��D�

��$������CD��'�D�FCD�������$5(�F��F�F�B���!������D�EB�D��F������FCDE�D���������F�F�������

F�F�F�����E�BEB�DC����,����D��F����D�D�����-B3���=,����D����C�����DFCD� �-B3C4��%����D�-B3���

��C� D����� -BB�� � �� ��!�D�� B�� BED�����D�� ��C� �B���B��DC� ��F�F���� ��F���� CD!B������DC� �����

�B�FE��! � �� �ED�F�F�� F��F�F�B�� B�� ��D� �F������F�F��� ��$� $5(? � !��� ���D� ���FCDE�D������

D��F����� F�� CDE�D��DC� E��FD���� =�D�FD�DC� F�� ��AF� D�� �� � ���94�� %�� �CCF�FB� � ��D�D� F�� �B!D�

D�FCD��D� ����� �B�FE��!� !��� ���D� �� ����D�� B��D�� B�� �D�EB��D� �B!E��DC� �F��� ����C��C�

���FCDE�D��������5D�EF�D���D�D�C��� ���D�EB�D��F�����D�B���B�FE��!��B��CDE�D��FB�������F!F�DC�

�D����D�B���FCD�D��D����������������D����C�D!D�F����

(�E>DB:"��B�#&��B���C�B��B�EBD����B������FCDE�D��������E�D�����D���2'���C�1(��F����F����B����F���D�

��D���$��F����F��������CD�� ��$�E�BC���FB���D������ F�� ��D����F���FB��B��/"(8�!DCF��DC��D�D��������FE�FB���

$)�� ���F���D�� /"(8� �B��� CF�D����� ��� E�B�E�B�����FB�� ��C� F�CF�D����� ��� ��F��D�F��� /��Z� F����+� ��C� ��D�

����DG�D������F���FB��B��/�)���C�(")��/"(8���F��D�����D�D+E�D��FB��B���D�D�������E�B!B�D��D���E�B�F�D���FB� �

��B���� ��C� �D�F�FD��� � D��D���� ����� �B��C� �B���F���D� �B� ��D� �5'��F&D� D��D���� B��D��DC� F�� �D���FB���� !BCD����

='��F����C�5�!�� ����;4�

Page 59: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=F�

,�F�D� !B�B�!F�D� �F����F��� F�� CF�D����� �B�E�DC� �B� /"(8� ���F���FB�� ���B���� $)� �

���FCDE�D�������!������B����F���D�/"(8��F��E�B�E�B�����FB�����/��Z����!BC��F����D�����DC�

&F���D�� =/�)�4� ��C*B�� ��D� �$� &F���D� (")�� 8B��� /�)%@� ��C� (")� ��D� ���F���DC� F�� ����

��B����� �B��D+� ��� ���FCDE�D������� ='F���B���F� D�� ���� ���?4 � EB��F���� �F�� ��D� CBE�!F�D� ��C�

��$��D�����DC� E�B�E�BE�B�DF�� B�� 9�� &5�� =5�"$$9�4�� 5�"$$9�� F�� E�B�E�B�����DC� ��C�

���F���DC����$)� ��D�CF����B���B�&�CD�B��E�B�DF��E�B�E�����D�-�=$$-4��%�CDDC ����F���FB��B��

��D� ��2'� �D��B�����!F��D�� ����D!� ��� ��"%�� ���F���D�� 5�"$$9� � ��C� �D������ F�� F���D��DC�

E�B�E�B�����FB��B���$�������F��#��"- ����D�D��������D�����D���$���B�C������D�=����D��

���� ���C � ��D��F����B�� D�� ���� ����� � �4�� '�D� ���FCDE�D������ D��D���� B�� �$�� EB�D��F��B���

!������B��D�C�D��B��D�����FB��B��/"(8�!DCF��DC��D�D��������FE�FB���F�����F���FB��B��/�)��

=���E�D�FB�����!D��FB�DC4��

A9 ��B�������������������B

��B��D���D�B�C�!D��D��D��E������ �!B�����F!E�F���DC�F����D����FB��B��!BBC�����F�FFD����F&D�

�F��F�! � F�� ��D� E�B�E�BF�B�F�B�� ����D6� E�B�E�B�FE��D� /� =$0/4� ���D�� ���F���FB�� B�� #$/"�� ��C�

'�&����C�B��FD�E�B�E���FC��F�B�F�B��? ���F�E�B�E���D�=$%$�4�F��B�F�B�F�B����F��E�B�E���D�=%$94�

��C� CF��������D�B�� =5�#4� =:F���D� B4� =2����� ��C� "DF����C�� ���9 � "�DD� �#�� ���-4�� %$9�

E�B!B�D����D��D�D��D�B��/��Z���B!�F�����D���������B�D� ��D����F���F����D����F���FB��B��/�) �

��C� ��D� ����DG�D��� E�B�E�B�����FB�� B�� /"(8�� /��Z� �D�D��D � ��� �D��� ��� 5�# � ���F���D��

!���FE�D�E�B�DF��&F���D�/�=$)/4� F�B�B�!����F�����D��������B���D��B���DF�����F�D��F�D����D�D�

��D�� ���B�F��D� �F��� F�B�B�!��ED�F�F�� E�B�DF��� ����� ��� �D�DE�B��� �B�� ���F���DC� /�&F���D�

="�/)�4�� $)/� F�B�B�!�� E�B�E�B�����D� �� CF�D��D� �D�� B�� ��������D�� �B� �D�����D�

�D��B�����!F��FB� � �D��B���� D+�F���F�F�� � CD�D�BE!D�� � ��C� �D�D� D+E�D��FB�� =8����F�F� :�

���- �)DD������C�)D��D�D��-BB34���

Page 60: Plasticity based strategies for the treatment of depression

=>�

�9 ��B$�.6;��E�����E����K��

#�)�9����F�F���F���F�&DC��B���D����F���FB��B���������FE�FB������B��������E�B!B�D��D�������D����D���

��C� �EBE�B�F�� =#�F!D�� ��C� PBED� ���- � 0F��D!��� D�� ������? � ,��������F�� D�� �������4��

/B��D��D�� �#�)�9����F�F���F��CF�D�����B��F�CF�D������F�&DC��B���D�CB���D�����FB��B�������D�F� �

P�� � /"(8 � �D��� ��B�&� ����B��-� =2�:�-4 � ��C� ����D��� ����B��� B�� ���F���DC� '� �D��� =1:�'4 �

�������FE�FB�� ����B��� ����� �D�����D� �D��� E�B�F�D���FB� � ��B��� � �D�F�FD��� � ��C� F!!��D�

�D�EB��D�� =#�F!D�� ��C� PBED� ���-4�� .�D� B�� ��D� �D����������D�FFDC� CB�����D�!� ����D��� B��

#�)�9�F�������D�F� ���F���!BC����D���D����C�D�FB��F����D����BE���!���C����B�������B���D���B�

��D� ����D��� �B� ���F���D� �������FE�FB�� B�� '� �D����ED�F�F�� �������FE�FB�� ����B� � ��!E�BFC�

D�����D�� ����B�� ='/:*0(:4� ����D���D�D���$�B�E�B�����FB��B�������D�F�����#�)� ����D��� F�� �B��

��FG�F�F��CDED�CD���CD���C��FB� �CB���D�����F���'/:*0(:��D�D��������FE�FB���

1�!D�B����D���������F!��F��B��D��D��B�CB���D�����D�#�)�9 ���F���F���D�D���������F�D���CD��

������ �B�CF�FB��� =:F���D� -�4�� ,��� ����BE�B�DF��� �F�C� �B� :�FFF�DC� �D�DE�B�� � ��F��� �D�C�� �B�

�D�����FB��B��5F��D�D�DC���C�F��F�F�FB��B��#�)�9�����FE�D�&F���D� �F����CF����)' �$)� �$)/ �

��C� "�) � E�B�E�B�����D� #�)�9� �B� F��F�F�� F��� &F���D� ���F�F��� F�� �D�EB��D� �B� �D������� ��F!��F��

���F���FB��B���D��B��BE�F������B� ���B��������B� ���C��D�D���#$/"��=����������2'-�4��D���F���

(�E>DB3*"�����������������E�����E��:B��B�F������F���FB�������B��������B����C�#�E�B�DF���B�E�DC��D�DE�B�� �

$0/� ������FD�� ��D� E�BC���FB�� B�� %$9� ��C� 5�#� �B� ��F��D�� �D�D��D� B�� /��Z� ��B!� F�����D������� ��B�D� � ��C� ��D�

���F���FB��B��$)/��B��D�����D��D��B�����!F��FB� �����E�F��E����F�F�� ���C�CD�D�BE!D����BBC�����F�FFD���F��F�F��

!���FE�D���ED����B����F��E������ �F����CF���F����+�B��!�BF�B�F�B�����B�����%' ��D����F���B��%$9�F��B�$%$� ���C�

��D����F�F���B��$)/��='��F����C�5�!�� ����;4�

Page 61: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

��C����F���D��$%9)������F����������F���D���)'��������D��E�B�E�B�����D����C�F����F���D��#�)�9��

#�)�9�F���D���F���DC��B��B�F���CDE�B�E�B�����FB�����$$-�=)���B�D���������- �"��!B�C�D������

���- �8D��D�F��D����������4��#�)�9����F�F���F��CB���D�����DC�������FCD����FD���B���5'����C�

!BBC� ����F�FFD��� ��C� ���FE����B�F���� %���D��DC� �D�B�B�F�� ���F�F��� !DCF��DC� ���

���FCDE�D������� ���� �DD�� ��B��� �B� F���D��D� #�)�9� F��F�F�B��� E�B�E�B�����FB�� ="B�� D�� ����

���� �0F�D���������?4��(/��F���D��D���)'����F�F�� �#�)�9�E�B��B�����FB� ������D�F���D�D�����C�

��D� D+E�D��FB�� B�� ,����� =�C�D�� D�� ���� ���9 � )���� D�� ���� ���? � "B�� D�� ���� ���94�� 5F�D���

F��F�F�FB��B��#�)�9����F�F���D�F�F����5'���C����F!��F��E�BED��FD��F����F!���!BCD��������D!F��

�C!F�F�����FB��B���D�D��F�D�#�)�9�F��F�F�B���B���D�D�BF��B���CD�D�FB��B��#�)�9�E�BC��DC��5'�

D��D����F����D��B��DC���F!��D���=)�FC��B�F���8DF�F��D���������? �#B��C�D���������? �.I8�FD��D��

�������?4���

(�E>DB 33" ��B $�.6; ��E�����E ����K���� #�)�9� �D�����D�� !���FE�D� �������FE�FB�� ����B��� �B� ��F��D�� �D��� ����D�

���D��� ��C� �EBE�B�F� � ��F�D� F��F�F�F��� ��D� �������FE�FB�� B�� �D�D�� ����� E�B!B�D� �D��� E�B�F�D���FB� � ��B���� ��C�

�D�F�FD����� ,��� ����BE�B�DF��� F��F�F�� #�)�9� ���F�F��� ���B���� F��D����FB��� �F��� 5F��D�D�DC� ��F�D� �D�DE�B��

���B�F�D� &F���D�� ��C� �D�D���#�E�B�DF���B�E�DC� �D�DE�B��� ���F���D�$%9) ���F������F���D�� �)'� �B�E�B�E�B�����D�

��C�F��F�F��#�)�9���)'����B� F��F�F����EBE�B�F�����B����E�B�E�B�����FB��B��8�C ���E�B�EBE�B�F��E�B�DF���='��F��

��C�5�!�� ����;4�

Page 62: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

C9 &���EB�6����=��BC�D��B��J����B�8&#�.�9

�DG�D��F������F���FB��B��E�B�DF��&F���D��=E�B�DF��&F���D������CD�4� F�����B!!B��!D����F�!�

B�� �F����� �����C���FB�� F�� !���� �D������� E�B�D��D�� =/�!E�D��� D�� ���� -BB�4�� 5��F��� ��D� E����

�D���� �D�D���� F�����D������� �F����F��� �����CD�� ���D� �DD�� D���FC��DC � F����CF��� ��D� �D������

��B�E�B����D�!F�B�D�����F���DC�E�B�DF��&F���D�=�$)4��F����F��������CD��=�D�D��D������-BB� �

/�������C�)��F�����- �$D���B��D���������- �PB���B����C�0�E�C�������4��(�����$)������CD�

F�� ���F���DC� DF��D�� ��� �� �!���� #'$��F�CF��� E�B�DF�� =�!#$N� "��� ��!F��� E�B�DF�4� B�� ��� ���

�C�E�B�� E�B�DF� � ��F��� �����!F��� ��D� �F����� DF��D�� CF�D����� B�� ���B���� �� !DCF��B�� &F���D�

=�$?)4��B���D��$)�&F���D�&F���D�=�$9)4��D�D��B����D������CD�=:F���D�-�4������DG�D���� �

��D��F�����F�������!F��DC�CB�����D������CD����D�F�!D���B���DC������D��B��B�F����FD�� ���F���

��D� �D�D��DC� �B� ��� �$)� &F���D� =�$))4 � �$) � ��C� ���B� �$)����F���DC� E�B�DF�� &F���D�

=�$)�$)4��'�D��B�D������CD�F�����������B!EB�DC�B���$9) ��$)) ���C��$) ���D�D���

��D��B!EB�D���� F����D�B��D���FD�����D��B��������� F��B��DC��'�D�D+F��D��D�B�����DD�B��!B�D�

�FD��� F��D����B����D��$)������CD�� F��E�B������D��D��F����B���F������!E�F�F���FB� ��ED�F�F�F���

CD�D�!F���FB� � ��C� �F���� �D�����FB�� B�� ��D� �����!F��DC� �F������ '�D� �B��� CF��F���� �$)�

�����CD������D�����&�B�����D���!DC����B�CF����B���D������B�E�B����DF���$)��B!EB�D���6�

=-4�D+����D��������F������D�����DC�&F���D-���C���=(")�4N�=�4���P���1��D�!F����&F���D�=P1)4 ����B�

&�B���������D������F���DC�E�B�DF��&F���D�-�=��$)-4N�=94�E93�$) ����B�&�B��������$)��?�B��

E93�O�[N���C�=?4�(")� ����B�&�B������8F���$)�=8)4���

Page 63: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

(�E>DB3)6����D!��F���DE�D�D����FB��B����D��$)��F����F��������CD��="��F��D�C���C��D�D������4��

��.34)��E�����E�����CB

(")�� �D�D� ��D� �F���� �$)�� �B� �D� CD���F�DC� F�� !�!!���� ="B��B!��CB� D�� ���� -B3B4�� '�B�

F�B�B�!� � (")-� ��C� (")� � ���B� &�B��� ��� E??� ��C� E?�� �D�ED��F�D�� � ��D� D+E�D��DC� F��

!�!!��F����D�����F���39��B���DG�D��D�FCD��F����'�D������FB�������F���DC��B�(")-*������B���

��D� �D������� ��C� E���FB�B�F���� �D�D��� ��D� CF�D��D� =0�B�C� ���C4�� (")-*�� !BC����D�� �D��� ����D�

E�B��D��FB� �E�B�F�D���FB� ����B&F�D�F� ��������FE�FB� �CF��D�D��F��FB� ��D�D��D��D ��D���CD��� �

!F����FB� �#�$� A����FB���B�!��FB� ����F����C�!F��B�����D��D��B�&� ��D��F�D�D+�D��FB����C�

�D��� �C�D�FB��� $���FB�B�F����� � (")-*�� F�� �DG�F�DC� �B�� F!!��D� ����D!� CD�D�BE!D�� �

�B!DB����F�� ��C� ���F�D�� ���F���FB� � !D!B��� �B�!��FB� � �D���� CD�D�BE!D�� � ��C� ��D�

�D�EB��D��B�!�����B�!B�D� ���B��������B�����C�F����F��="�!B��P,����34��

Page 64: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?�

%���D��B���(")-*��F�����F���DC������E�D��B���

B�� D+����D������� �F������ F����CF���

�D��B��BE�F�� � !B�B�!F�D� � �����!��D �

���B&F�D�� ��C� /":�� '�D� �F�CF��� B��

�D��B��BE�F��� =1'�9*? � 1#: � 851:4� �B�

�D�DE�B�� ���B�F�D� &F���D� ='�&4� F�C��D��

CF!D�FF��FB�� ��C� ���BE�B�E�B�����FB�� B��

'�&� ��� ���B�F�D�� =E'�4�� '�D�

���BE�B�E�B�����FB�� ��C� ���F���FB�� B�� '�&��

�D�C���B��D���F�!D���B���C�E�B��E�B�DF����B�

���F���FB���F�D�B����D��D���!D!����D��'�D�D�

E�B�DF��� F����CD� #��� � ��F��� F�� ����� �F���

�F�C��B��B���D�D��D�� �C�B�BE�F����B!B�B��-�

=�.�4� ����� ��F!����D�� ��D� D+�����D� B��

����F�D� CFE�B�E���D� =#5$4� �B��C� �B� "���

�B�� #'$ � ��C� "��� ��D�� F�F�F��D�� �� E�B�DF��

&F���D� �����CD� ����� F����CD� � �DG�D��F���� �

"�� � ()-*�� ��C� (")-*�� =:F���D� -94�� (")�

���F�F��� F�� �D�!F���DC� ��� ��D�

CDE�B�E�B�����FB��B�� ��D�'���#���'���!B�F��

��� �ED�F�F�� E�B�E�����D�� �F&D� !F�B�D��

���F���DC�E�B�DF��&F���D�E�B�E�����D��=)$�4���C�E�B�DF���D�F�D*���DB�F�D�E�B�E�����D����

=$$��4�=8������D����������4�=:F���D�-?4���

(�E>DB3;"�$���������B�����F���FB��B��(")���C��&�����

���B�F�D�&F���D� �D�DE�B����"D�DE�B�� ���B�F�D�&F���D� �

���F���D�(")����B������E���������F�FFF���"�� �"�� ���C�

�$�&F���D�&F���D�=()4�����F���FB��B���&��E�B�DDC��

���B���� �� E������� �DG�F�F��� $%9)� ��C� ��D�

E�B�E�BF�B�F�FCD�CDED�CD���E�B�DF��&F���D�� =$5)4�-�

��C� ��� ����DG�D��� ���F���FB�� B�� E;�� �C� &F���D� ����

B������F������F���FB��B��!'."�=/B�D��5�����;4��

Page 65: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@�

�� �F��F�F����� �B�D� B�� (")-*�� F�� ��D� �B���B�� B�� ����E�F�� E����F�F��� ��C� !D!B��� F�� ��D� �C����

���F�������DD��D�����F��DC�F���D���FB������C��D����������CFD��=�D�FD�DC�F����D�������- ����? �

'�B!�����C�2����F�����?4��(")-*�����F���DC���������!��D��D�DE�B���F������ ��B�������B���

F����D��D�B�D���D�D�D+E�D��FB����C���D�D���D+D�������������FE�FB��CDED�CD����D�����FB��B��

����E�F�� E����F�F��� =�B����D�!�EB�D��F��FB� � 0'$���C� �B����D�!�CDE�D��FB� � 0'54�� '�D�/��Z�

ED�!D���D� FB�B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B�� � 15� � �$�� ��C� &�F���D� �D�DE�B�� � ���F���D�

(")-*�� ���B���� �� �FB��D!F���� �B��D� F��B��F��� ��D� /��Z��D��F�F�D� "�������F�D� ����DB�FCD�

�D�D��F��� ����B� � /��Z*���!BC��F��CDED�CD��� E�B�DF�� &F���D� %% � ��C� E�B�E�BF�B�F�FCD� 9�

&F���D�=:F���D�-�4��'�D�!D���B��BEF�������!��D��D�DE�B��=!#��"4 ��B�D�D� ����F���D��(")��

E�F!��F��� ���B���� �� /��Z�F��D��F��D� E������� F��B��F��� ��D� ��������F���FB�� B�� �D�DE�B��

���B�F�D� &F���D�� ��C� ��D� ����E�F�� �C�E�B�� E�B�DF�� 2B!D�� ��!F��� =�D�FD�DC� F�� ,���� D�� ����

���;4�� �EE���� ��B!� �������FE�FB����CDED�CD��� �D�����FB� � (")-*�� �����CD� ���B� !DCF��D��

(�E>DB 3<"� ���D!��F�� �DE�D�D����FB�� B�� ��D� (")� �F����F��� �����CD�� ���F���FB�� ��C� F����F���FB�� E�B�D��D�� ��D�

F�CF���DC��5���DC��F�D��F�CF���D�F�CF�D������F���FB�� ���C�C��&����B������C��B����D�!�F��E��������EB����B����

����B�����F���FB���'�D�E�B�E�B�����FB�����$�)�=B���D��B34�F���D��D��()�(")�F��D����FB� ���F������F�F���D����D�

&F�D�F��� B�� (")� ���F���FB��� %�� ���� �D� F��F�F�DC� ��� �� �DDC���&� E�B�E�B�����FB�� ��� (")� =B�� '���B�4�� (")� ���B�

�D���F�D����D�����D��8�"�����C�"��-�������DDC���&�E�B�E�B�����FB��=<BB����C��D�D�����C4��

Page 66: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=�

����E�F���$��"��CD�F�D�����C��D!B����C��F���0'$���C�0'5��D�ED��F�D���=��B��D������C�D���

��--4���

(�E>DB 3/6� �� ���D!��F�� CF����!� F��������F��� �F����F��� E�������� ��B!� 15�� �D�DE�B��� =15�"4� �B� "���(")�

�����CD�� F���D��B����#����!��D� =#��4����F���FB��B��15�"����F��D���/��Z� F����+ ���F������F���D��/�)%%���C�

$%9�&F���D�� ���F�D� $%9�&F���D� ��D�� ���F���D�� "��� ���B���� F��� E�B�DF�� &F���D� ���F�F��� F��B��F��� �&�� &F���D��

���D����F�D�� �15�"�����F���D�"������B������CF�D���F��D����FB���F���"��#":���.��D����F���DC �(")�������B���D��

�B���D�����D����B����F���D���D��������FE�FB������B���(�&�-���C�/"(8����B����"�)���C��)-��'�D�15�"*(")�

CDED�CD��� �D�D� D+E�D��FB�� ��D�� �B���F���D�� �B� ��D� CD�D�BE!D��� B�� ���FB��� �B�!�� B�� ����E�F�� E����F�F����

����D�F��FB��6� /�)%% � /��Z*���!BC��F��CDED�CD���E�B�DF�� &F���D� %%N� /"(8 � ��$� �D�EB��D�D�D!D����F�CF���

E�B�DF�N� (")-*� � D+����D������� �F������D�����DC� E�B�DF�� &F���D� -� ��C� �N� ()-*� � !F�B�D�����F���DC� E�B�DF��

&F���D�&F���D�-���C��N��)- �!F�B�D�����C����D������F���DC�E�B�DF��&F���D�-N�$%9�&F���D �E�B�E�BF�B�F�FCD�9�

&F���DN�"��#": �"������F�D�����DB�FCD��D�D��F�������B�N�"�) ��F�B�B!����C�&F���D�=,����D��������;4��

%���D��F���D�FCD��D����B���B�������������!��D��D�DE�B��CDED�CD������F���FB��B����D�(")-*��

E������� F�� ��F�F���� �B�� ��D� CD�D�BE!D��� B�� ���F����� �D��B���� E����F�F��� ��C� F�� ��� F!EB������

!B�D������!D����F�!��B����D��B�������F����D���FB�����E����F�F��� F�C��DC����C�����B������D��

5����� B�� ����D� �F&D� �B��F�D � 5��!E�D��!F�D � !B�E�F�D� ��C� �F�B�F�D� ���F���D� (")-*��

E������� ���B���� CBE�!F�D� 5-� ��C� �����!��D� �D�DE�B��� F�� �� ����D�� B�� �D��B��� F�� ���F��

�D���C� �F���F��� =#F������ D�� ���� ���;4�� (")-*�� C����F�C��DC� ���F���FB�� ���B� F��D��D�D�� �F���

C����� �D���CF��� D��D��� � ����F��� ��C� �D��E�D � C�������B�F��DC� !D!B��� �B��B�FC��FB�� ��C�

�D�B��B�FC��FB��� (")-*�� F�� ���B� ���F���DC� ��� �B���CCF��F�D� C���� � �F&D� ���FE����B�F��� ��C�

���FCDE�D������ � �F��� CF��F���� �D�FB���� E���D���� F�� ��D� !B��D� ���F�� =@��AD��� D�� ���� ���?4��

�CCF��F�D�C����� ���B��������F���D�(")-*�� F������D�������!�D�� � ���D�����DC�����D���B�� ��D�

Page 67: Plasticity based strategies for the treatment of depression

���

���F���D�!F���F� ��D�������!��C������C�CDDE����D���B��E�D��B������B��D+ ���F�D����FCDE�D�������

���F���D�(")-*��F���FEEB��!E�����C��D�D������B��D+��

�E������B!�CBE�!F�D ��B�DEF�DE��F�D���C��D�B�B�F�����D��DD����B����B�F�C��D����F���FB��

B�� ��D� (")-*�� F�����D������� E������� CF�D����� B�� F�CF�D����� ���B���� ��D� �����!��D��F�� ��C�

�D��B��BE�F��E��������=/B�D��5������;4��%�������DD����EB��D�FFDC ��������D����FB���B����2'�

!����D�!DCF��DC�F�CF�D��������B����F���D��DC������D�F��B��EDE�FCD���B��������B����2B�D�D� �

��D�D� F�� F���D��F��� D�FCD��D� ����� �B!D� �����ED�� B�� ��2'� �D�DE�B��� ���� CF�D����� �B�E�D� �B�

���F���FB��B����D�(")���C��&��E���������������B�E�F�������D������!B�D�CF�D���EB�D��F����B�D�

�B�� ��2'� F�� !DCF��F��� ��D� �B����D�!� ���FB��� F�C��DC� ��� ���FCDE�D�������� :F����� � /":�

�D�DE�B��� ���D� �DD�� E�BEB�DC� �B� ���� �F�� ��D� $0/�$)/� ��C� (")��$)� �����CD� � ����B����

��DF��CB!F�����!BCD�B���F����F���F����D�#���B�E�DC��/�$)�������CD�=2���D��D���������B4��

(�E>DB306����F!E�F�FDC�CF����!�F��������F����F����F���E���������D�D������B�CDE�D��FB����C����FCDE�D���������FB��

��������F���D�(")-*��F���D��B�����

Page 68: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A�

#�&�(�%�����+

���FE�D� B�D���EEF��� E���FB�B�F���� ����D!�� ��D� F!E�F���DC� F�� ��D� E���BE���FB�B��� B��

CDE�D��F�D� CF�B�CD�� � ��� E�D�FB����� CF�����DC�� ��FD��F�F�� �D�D���� � ����B���� �C����DC � ����

�B�� �D�� �B!E�D�D��� D���FC��DC� ��D� D+���� !D����F�!�� ��CD���F��� CDE�D��FB��� 'BC�� � ��D�

CD���DC�B��D��B�����FB����C���D� F�D��F�FD����B��!B�B�!F�D��F�����DC���D��!D��� �B� ��D�����

�F��F�F����� E�BEB��FB�� B�� E��FD���� �F���F���� ��D� �DDC� �B� CD�D�BE� �D�� C����� �F��� �� !B�D�

�ED�F�F��!BCD�B�����FB����

$����F�F����D���DC� !D����F�!�� ��D� ����D����� �B��FCD�DC� �B� E���� �� !�AB�� �B�D� F�� �B���

E���B�B���B��CDE�D��FB����C����FCDE�D���������F�F����,D��B���DC�B������D��FB��F��D�D!D����

������B�D����D���������C�����E�F��E����F�F�� ���!D�����D��$���D�DE�B����C���D�(")��F����F���

�����CD��'�D��B�&�E�D�D��DC��D�D�F�������CF�FCDC�F����B�!�AB��E�������

'�D�B�AD��F�D�B����D��F����E���������B�D+�!F�D���D�EB�D��F������FCDE�D������D��D����B���$��

"�EB�D��F��FB��F�������B�F����F!���!BCD��B��CDE�D��FB���

'�D��D�B�C�E����B����F�����C��F���B���DC�F��(")��F����F�����C���D��B�D�B��!B�D������E����D���

CB�����D�!�B��(")�=�4�F����D��D�EB��D��B����D�����C�=�4�F��CDE�D��F�D��F&D�����D����

(�����BEF���F����D�CF�����DC�!B�D�F��CD��F��������D��D�F��F���B����D�DG�F���D���E�����

Page 69: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F�

&#����#'�#��&��%���

,B��=��>D���B���

��F!����

�C����!��D�/�;80*CP�B��8�08*��!F�D�=C��B�3��DD&��B�C4��D�D�E������DC���B!�/����D��"F�D��

=:����D4����F!�����D�D��B��DC��F�D�ED�����D�=D+�DE���B�����B�F�����D���E�B�B�B�����D�D�!F�D�

�D�D��B��DC��F����4���CD������C��C��B��F����B�CF�FB����F�����DD����D����B��BBC���C����D����

�� &�CB���FCB�DB�����

�9 ������CBFB����DB��

,D� ��DC� ��� �C�E�DC� E�B�B�B�� ��B!� 8D��B�� D�� ���� ���C� ����� �D� �F���� ���FC��DC� F�� ��D�

���B���B���� (+ED�F!D����� !F�D� �D�D� ���!F��DC� �B� �B�F��� CD�D��� ���D��� �B�� -�� �B��D���F�D�

C����� (�D��� C�� � D���� D+ED�F!D����� !B��D� ���� F���BC��DC� F��B� ��D� �B!D� ���D� B�� ���

����!F�F����D�FCD�����C�����E���F������CD�D��DC��"D�FCD���!F�D��D�D�/5-���DDCD����D�D��DC�

�B�� ��DF�� �����&� ���D��FD�� �D�F����� ��B��D�� ����� 9�� �D�� �EB�� 9� �B��D���F�D� ���DD�F��� �D�����

���D��-�!F��B��E���F���������&�=:F���D�-4 ��D�FCD������C�F����CD����D�D�!�F���F�DC�F���D��B���

�B�������B���?������F�����ED��B���DC�E�D+F������E���F�FB��CF�FCF�����D��D�FCD����B!D����D�F��

��B� ����D��� (�D��� C��� D+ED�F!D����� !F�D� �D�D� D+EB�DC� �B� �� �D�� �D�FCD��� �B!D� ���D��

/B���B����F!�����D�D��B��DC����E�F� �B�D�B��D�����FCD�B����ED��B���DC�E�D+F������E���F�FB� �

��C��D�D����C�DC�C�F����

Page 70: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>�

(�E>DB3

������CBFB��83*C���9

�B�F����EE�B������BFC���D��D���

�� �FCDB����&F��� ����D!� ���� ��DC� �B� ��B�D� �EE�B������BFC���D� �D���FB��� �B���C� ���

����!F�F����B�F�������D���'�D���D�����������F�D�BED���FD�C�=?��+�?���!4��(����D+ED�F!D�����

!B��D�����F���BC��DC�F��B���D�BED���FD�C���C�F������AD��B�����������&DC��B����B��B��D���F�D�

�D��FB���B������!F���5��F�����D��F�����D��FB��=W�B�����D�X4���D�BED���FD�C��B���F�DC����D!E���

ED��B���DC�E�D+F���������D�=-��+�C����!4��B���DC����B�D�D�C�B����D��FD�C��5��F�����D��D�B�C�

�D��FB�� =W����D�X4 � ��D� �B�CF�FB��� �D�D� FCD��F���� D+�DE�� ����� �� �B�F��� ����D�� ��F!��� =���

����!F�F���/5-�!��D�!B��D4���C��DD�� F���BC��DC� F��B� ��D����D� =:F���D��4��8D��DD����D���

�D��FB�� ���D�D+ED�F!D�����!B��D������D!B�DC���B!���D���D�� ���C�����E���DC����&�F��B�F���

�B!D����D��B���EE�B+F!��D���B�D�!F���'�D��FCDB����&F���C������B!��B�����D�W�B�����D�X���C�

W����D�X� �B�CF�FB����D�D���DC��B�CD�D�!F�D� ��D� �F!D��ED������ ��D�D+ED�F!D�����!B��D� F��

��D�WF��D����FB��FB�DX�=��3��!��FCD��B��FCB������B��CF�����D����D4���C���D�W�B��D��X�B����D�

BED���FD�C�BEEB�F�D��B���D��B���FB��B����D����D��

BC�DEF������DB�������D

����E���D

����� D

!�"#E��E$�D%&�����D

Page 71: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A��

(�E>DB)

�������=��C���B�B��

A9 ���DBC����A�B��D�������C��DB��

���D�� �� ��B� �DD&� ����F!��FB�� ED�FBC� 8�08*�� !��D� !F�D� =3� �DD&�� B�C4� �D�D� F�CF�FC������

�B��DC���C����AD��DC��B������DD��DD&�!F�C����D���E�B�B�B������D��B�� ���EF�������D���DCCF�� �

�F��DC� ���D� � �F����� B�� ��� �F��� � ��B�CF�� � �D����F�� � �BBC� CDE�F���FB� � �B��DC� ��F! � �D�D�

�EE�FDC� ��F�D���C��� �B���� ��B��B���ED�FBC���C�B�D��F���� F���� ���CB!FFDC�B�CD��C��F����-�

C����=:F���D�94��/B���B��=�B�����D��DC4�!F�D��D�D��D�C�F�����BB!��D+���B������B����D����D��DC�

!F�D��5��F�����F��ED�FBC���D���F!��I���DF������C������B�CF�FB���D�D�!D����DC�D�D������DD�

C����� ��� ��D� D�C� B�� ��D� ���B�F�� ���D��� E�B�B�B�� ��D� D!B�FB���� ����D� B�� ��D� ��F!���� ����

D������DC�F����D���F�����ED��FB��='�'4 ���D�!����D�����F�� ���C���D�����B�D�E�D�D�D��D��D�����

Page 72: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A��

(�E>DB;

���B���B�F��BB?�BD��B�����D��BC>DB>�BCC>D��E��&��

�D���F��FB����������������������D����F��������������������������������������������F������D��������������������������������������������B��DC���F!�

��� �B����F��E�F��B=���C���

����B�D��B���!E�FB���

:B�� ��D� ����B�D� E�D�D�D��D� �D��� !F�D� �D�D� �F���� ���F����DC� �B� C�F�&� ��B!� ��B� ���C���DC�

EFED��D��B�D��F��DC��F������D� ���C���D�B��D���F�������B�D��B���FB���B��9�C � ��D��FCD�B����D�

����B�D�EFED��D��DF������D����DC�D����C����.��C���?���C����D�����B�D��F����=-��4�CDE�F���FB��

B�����D� � ��D� ��B�EFED��D���D�D�E�D�D��DC����F�N��B�D�D� �B�D����� �F��DC��F������D����C�

��D�B��D���F���?������B�D�=:F���D�?4��

:����B�CF�FB�����F���

'�D���B�D�B����D���F!��I���B�������D�������������DC������D���!�B���D�D����B�D� �B�D���B�D��B��

D����B���D�D��E�����B����D��BC��=����D��D���������34��F����B!D�!BCF�F���FB����1�!D�� � ��D�

����D�B��D����E�����������DC�B����9�EBF�������D�=9 ��D����BBCN�� ���F�N�- �EBB�4��

Page 73: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A��

����D�����F����D���

'�D�!����D�����F����D���=0F�D���������C4�����ED��B�!DC�F�����D��-��+�-��+�����!��F��DC��E��B�

��D�; ���!�!��&��F������C����B���BE�B����F����D�D�E���DC�-��!����D��D�D�����E��DC�F��?�

�B�����C�9��B��!���=:F���D�?4��'�D���!�D��B��!����D�����FDC������B���DC��B��D�D���!F���D�

�E��B���D��F����-��!F���D����C���D���B��D�D�����!F���D���E��B�9��!F���D���8��FDC�!����D��

�D�D�CD�F�DC�����DF������FDC��������D�������DD�G����D���B���DCCF����

0B�B!B�B�����F�F����

2B�FFB��������F�F���=�!�����FB��4��������D��DC�F�������E��D������F�F������D��=��+-�+����!4 �

�F��� ���B!��F�� !B�F�B�F��� B�� E�B�B�D��� �D�!� ��D�&�� =%!D��B�F� � :����D4�� '�D� !F�D� �D�D�

E���DC�F��B���D��D�B�CF������!�D�����-B6����B������C��B�B!B�B�����F�F��������D�B�CD���B����

-���ED�FBC��

(�D���DC�E����!�FD��D���

'�D�D�D���DC�E����!�FD��D��������B�C���DC�F������EE��������B��F��F���B�����D������E����B�!�

=;+;��!4 ���B�BED����C���B���B�DC���!��=9�+;��!4 ��B���DC�������DF����B������!���B�D���D�

��BB� ���CD���������+�F���!F���FB���F�D��D�D�E���DC�F����D��D������E����B�!���C��F!D��ED���

��C�D���FD��F��D���B�DC���C�BED����!���D�D�!D����DC�F�����F���D��!F���D��FB���

(�E>DB<

����D�����F����D��� '�F�����ED��FB���D��� ����B�D��B���!E�FB��

Page 74: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A?�

���� �B����F��E��DBC����=B=���C���

'�F�����ED��FB��'D���='�'4�

8D���FB����CD�E�F������F��D��F���DC�F����D�'�'����E�D�FB�����CD���F�DC�=/�BF��FD��D���������;4�

��F��� ��� ���B!��DC�'�'� �EE������� =8FB�D� �/���F��D � :����D4��F�D��D�D��D�D� F�CF�FC������

���ED�CDC������DF����F����F�����E�ED���C�D�F�D���ED�E���DC�-��!���B!���D��FE�B����D���F����C�

F!!B�F�F���=�D�B�C�4��������B!��F�������D�B�CDC�C��F�����D�C�!F���D���ED�FBC�=:F���D�?4��

:B��DC���F!!F���'D���=:�'4�

8D���FB����CD�E�F���������B�F��D��F���DC�F����D�:�'�=���B�����DC���D�$B��B����D��4��B�!D����D�

��D�EB�D��F������FCDE�D������D��D���B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��'�D��B��DC���F!!F����D�������

�B�C���DC�F����D���E����F�����F�CD���=CF�!D�D������!N��DF��������!4��F��DC��F���C��!�B�����D��

=��A��\/4� �B��C�!F���'�D�C����FB��B�� F!!B�F�F�������!D����DC�!��������C��F��� ��D� �����?�

!F�� B�� ��D� C�!F�� ��F���� �� !B��D� ���� �D���CDC� ��� F!!B�F�D� ��D�� ��B��F��� !B�FB��D��� B��

!�&F���B������B�D�!B�D!D�����D�D�������B�&DDE�F����D�C���B�D���D����D����

1B�D����%�C��DC�2�EBE���F��

1B�D���� F�C��DC� ��EBE���F�� F�� �� �D��� �B��DF�DC� �B� D������D� ��D� ��+FB���F�� D��D���� B��

���FCDE�D������� ��C� ��DF�� B��D�� B�� ���FB�� �F��� �� ���B��� E�DCF��F�D� ��C� �B�������� ���FCF����

5��F��� ��F�� �D�����F!�������D� �B�!�&D�����BF�D��D��DD���B�D�������D�����C�E�������D��BBC�

�B���!E�FB���,D���DC�����C�E�DC�E�B�B�B����B!�5��������C�2D��������F�D���D����F�DC��B�

C�F�&� ��B�B���D� !F�&� �B�� 9�?� �B��D���F�D� C�����F�D� ��D� E�D�D��DC� �F��� CF���DC� =-69N� !F�&6�

���D�4���B�B���D�!F�&�=/��C���E4��B��9�!F��D����C����F�&� F��E�D�D��DC�F����!���D�B�B�F����

EFED��D�� �C�E�DC� B�� ���D�� �B���D�I� �FEED��� �F��� !BCD�F��� ������ $FED��D�� ��D� ��B�DC� �F���

E����F�!���C�EB�F�FB�DC����B�����F�D����D��FC���

2B!D����D��D��F���B�����DC�C��F������F����FB����D��!F�D��D�D���FD�����D!B�DC���B!���DF��

���D�� �B�EB�F�FB��EFED��D���B���F�F���!F�& ���C��D��F����D������D��!F�D��D�D��D����DC��B�

��DF�� ���D��� '�D� ���D���� �B� C�F�& � ��C� ��D� �B��!D� �B���!DC� �D�D� �D�B�CDC�� 2B!D� ���D�

�D��F��� B�����DC� ��CD�� CF!� �F���F��� =�EE�B+�� ��� ��+4�� 1B�D�� ���D� �D��F��� �B��F���� B�� !F�D�

E���DC� F��B� �D�� ��D��� ���D�� B�� �F��D�� CF!D��FB��� ���� �F��B��� ����F��� � �F��� EFED��D��

�B���F�F��� ��D� !F�&� EB�F�FB�DC�� 1B�D�� ���D� �D��F��� B�����DC� ��CD�� ��F���� �F���F��� =�EE�B+��

Page 75: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A@�

-������+4 ��F�����F�D�E�ED��E���DC���CD�����D���B�D�����D���D��F�D�D�����C���D����D�����B�

C�F�&�����!D����DC�C��F���-�!F����

%� ���D� ��DC� ��B� !F�D� ����F��� C��F��� ��D� ���FC��FB�� B�� ��F�� E�B�B�B�� F�� ��D� ���B���B����

5F��D�D��D��F�����F����FB����C�!F�&��B���!E�FB���D�D�B��D��DC����CDEF��DC�F��:F���D����

(�E>DB/

%��B��EB

%��B��EB

��=B���EB

Page 76: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A=�

�!� ��E����=B�B����E

,��D��!�FD�

'�D�B��F�����D��!�FD�F�������F��������DC��B����D����E��F����B��F�F�D�ED��B�!���D��F���BCD����

=B��F� �-B3?4��'�D�D+ED�F!D������D��E��B��F����B����- �!�CF�!D�D��EBB�� �F��DC��E��B����!�

�F���BE�G�D����D�� =��F�D��B�B� �����B���.$�9�-�E��F�FD� �"B�!� %���� �:����D4���C��D�D����

D+����!�FD��F�������D���%����D��E��F����D��FB� �!F�D���D����F�DC��B���F!��B����D���ED�E����B�!�

E���DC� ��� �� �B������� �B���FB�� ����� �B��C� �D� �B���DC� B���� ��� �D���F��� �E��F��� �D���FB���FE��

�!B���CF�����D+����!�FD���D���'�D�E����B�!�F��F��F�F��D�������!D��DC�F����D�BE�G�D����D���

���D���D�D�����D��FB���=C�D��FB��*C����B��9C������C���D��9�D��FB��*C����B��?�C���4�B��B��D��

D������F!�����D�����B��B���D�CF�D�������D�E����B�!�=�D���F�������D ������?�C������D�CDEF��DC�F��

:F���D�C4��5��F��� ��D�E�B�D� ��F�� � E����B�!� F�� �B!E�D�D��� �D!B�DC� ��B!� ��D�EBB�� ��C� �F!D�

�ED���F����D��B���G��C������F�����B!��F�������D�B�CDC�������FCDB�����&F�������D!�=@FD��$BF�� �

:����D4���

(�E>DB0

� �

Page 77: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A��

0��D����D���F���

,D� ��DC� ��� �C�E�DC�E�B�B�B�� ��B!�1BC��D�� ���� ���-� F�� ��� BED�� �FD�C� =9�>��>-��!� �F��4�

�F��� ��� ���B�D� =-�>-�>-�� �!4� F�� ��D� !FCC�D� B�� B�D� B�� ��D� �B��� ������ B�� ��D� D���B���D�� ��

C�F�&F��� ���D � FCD��F���� �B� ��B�D� ��DC� F�� ��D� �B!D�

���D� � ���� F��D��DC� F��B� ��D� �D��D�� B�� ��D� ���B�D�

�DF�F��� �F��� F��� �FE� ;� �!� ��B�D� ��D� ��BB�� =:F���D� ;4��

'�D� �D��� �B��F��DC�B�� ��B� ��F���6� �� ���F�F��� ��F��� =��D�

-���C��4���C����D�����F���=��D���C�C��4��%����D����F�F���

��F�� � !F�D� �D�D� E���DC� F�CF�FC������ F��B� B�D� �B��D��

B����D�BED���FD�C�B����D��EE��������(����!B��D�����

���B�DC� �� !F�� �B� D+E�B�D� ��D� D��F�B�!D��� =BED��

�FD�C� Z� ���B�D4�� ���D�� D+E�B���FB� � !F�D� �D�D�

F!!DCF��D��� �D����DC� �B� ��DF�� �B!D� ���D��� F�D�

�D�D� ��D�� CDE�F�DC� B�� ���D�� �B�� -��� =B�D���F���4� ��C� �D��DC� ��D� �D+�� C��� �?�� ���D�� ��D�

���F�F�����F����%����D��D�����F�� �!F�D��D�D����F��F�CF�FC������E���DC�F����D��D����EE��������'�D�

�F!D� ��&D�� �B� C�F�&� ���D�� ��B!� ��D� C�F�&F��� ���D� ���� !�������� �D�B�CDC� ��� ��D� C�F�&F���

���D�����1B�����F�DC�!F�D�=��F�D�!F�D4��D�D�E�DE��DC��B���B!E��F�B���F�����D����F�DC�!F�D�

=�B���B��!F�D4�F���D�!��B����DF����F�F����B��F�C���D����D���B���D�F����D���!D�D��F�B�!D����

�(�E>DB "�.ED���FD�C��F������B�D�

Page 78: Plasticity based strategies for the treatment of depression

AA�

,����B�����#��D����B�

�� ���>���������B����D�

F�D� �D�D� ��D���D�FFDC� ��� �BCF�!� ED��B����F���� ��C� ED����DC� ��������CF����� �F��� ?��

E����B�!��CD��CD� =$:�4� F�� $8�� �B���FB� � CD�F�D�DC� �F��� �� ED�F�����F�� E�!E� ��� ��� !�*!F��

C��F�����!F���8��F����D�D��D!B�DC���C�EB����F+DC� F�� ��D���!D��F+��F�D��B���FB��B�D��F�����

�D��FB��� =9��]!4��D�D������F������F����B!D�=0DF��4���C���D��&DE�� F�����B���FB���B���F�F���

9���D����D�D�����B� �9�������D�B� ���-��E�B�E���D�����D� ���C���-��CFD����E��B����B���D�

=5($/N��F�!����C�F��4���� ���\/����F�� ��D���D�D�E�B�D��DC� �B�� F!!��B�F��B��D!F������:�DD�

��B��F����D��FB����D�D��F��DC�F��'�F������D�DC����F�D�='8�N�������'�F����C������1�/� �E2�;���

�B���F�F���1�:���-�4���C� F������DC� �B��-��!F�� F�������'�F�B��>�-��� F��'8������D�� �F��D� �

�D��FB����D�D��������DC��B��-����F���9��8�� ������'�F�B��F��'8����D��FB����D�D���D���F��DC�F��

'8����C� F������DC�B�D��F�������?\/��F���E�F!�������F�BCFD�6�E�B�E�B�E??*?���$�)F���D�

='������'����?4���C�$�B�E�B��)-�='���3-4�=-6��� �.F�!D4N�E�(�&�-�=8�?4 �(���-�=�334���C�

��:B��=?4�=-6����������/��F4N�B�D��F�������?\/�F��'8������D���F��D� ��D��FB����D�D�F������DC��B��

�� �� ��� "'� �F��� ��D� �B��B�F��� �D�B�C���� ���F�BCFD�6� /�9�� �B�A����DC� ���F�����F�� =-6��� � #(�

2D�������D4� B�� ���F�!B��D� =P��&�B�� %!!��B"D�D����� -6?��4�� 1���DF� �D�D� ��D��

�B���D����F�DC� �F��� 2BD����� =%��F��B�D�4� ��C� �D��FB��� !B���DC� ��CD�� �B�D���FE�� �F���

B�FB���

��� �����>��AD�C�C�����

F�D� �D�D� ����F�F�DC� ��C� ���F��� �D�D� ��EFC��� ��BFD�� F�� F�BED����D� ��� �9�\/�� %�� �F���

����FCFF��FB�� ���� ���D��DC� B�� ��]!���F�&� ��F�D�� ���� B�� �� ���B����� ��� ��-\/� ���D�� -�� EB���

�F+��FB���F���9 ;����B�!��CD��CD�F��$8� �����DC��F���$8� ��F��DC��F������D� �CD��C���DC�F��

���� ��C� ;��� D����B�� ��C� �F��C�FDC�� ���� ���F�D��D� B�F�B�B���BD�FCD� E�B�D�� ��DC� �D�D�

CD�F��DC����2D�FB��8FB��FD��D��=:����D4 ����D�DC��F���U9��V�C�'$�=$D�&F�(�!D� �:����D4���F���

�D�!F����CDB+��������D���D�D�F�!D�=$�B!D��4���D��FB����D�D���D���B�D�DC��F���-?��]��B����

����FCFF��FB�� !DCF�!� =2D�FB� � 8FB��FD��D � :����D4� �B���F�F��� ?������ CE!� B�� ��D� ���D�DC�

B�F�B����DB�FCD����FCD���D�D�F������DC�B�D��F�������?��\/ �����DC���C�D+EB�DC��B���8���"�

:�AF�F�!� %!��F��� $���D� �B�� �� C����� '�D� E���D�� �D�D� �����DC� �F��� �� :�AF�F�!� 8FB%!��F���

Page 79: Plasticity based strategies for the treatment of depression

AF�

�����FD��8����������C������FDC��F���/%5�������F���B�����D��.E�F����CD��F�������D���D�D�

���F����DC���F������B��CFB���E�F��U9��V�!F��B����D�����+�;?�&8G ����+����/F�=�!D����! �7)4��

5���� ��D� E�D�D��DC� ��� !D��� ^� �(� D+E�D��DC� ��� �� ED��D����D� B�� �D�F��D� ����D�� �B� ���B��

CF�D����F������B!E��F�B���B����D�D��D����B����D�C������D��DD���D�FB����

���� ������������FD�������DB��D�����

���D��CD��EF���FB� � ���F��� �D�D� ��EFC��� �D!B�DC� ��C� ��D� �FEEB��!E��� ��C� ��D�E�D��B�����

�B��D+� �D�D� CF��D��DC�� 'F���D�� �D�D� �B!B�D�FFDC� F�� ���_0� ED�� ��!�� �F���D� B�� �� ����B�D�

����D�� =?!� 2DED�*1�.2� E2� ;�? � 9��!� ����B�D4 � F�� �� 5B���D� �B!B�D�FFD�� =$D���D� �4��

���D�� �D���F�����FB�� =-���� � -�!F�4 � ��D� ��ED�������� =�-4� ���� &DE�� ��C� ED��D�� ����

�D���ED�CDC�F����D���!D��B��!D���C��D��D���F���DC�=-���� �-�!F�4����ED��������=�-I4�����

&DE����C��CCDC��B��-���C��D���F���DC��B��-�!F�����-�������$D��D�������D���ED�CDC�F���!��B��

����B�D�����D�� ��C� �D���F���DC� �B�� -�!F�����-������� $D��D������ &DE�� ��� ��D� ����E�B�B!���

�����FB����C��B��D��DC�������\/����F����D����

�!� �������������C�>��B�DFD�������

,D� ��DC� ��� �C�E�DC� E�B�B�B�� ��B!� )F���D�D�� D�� ���� ���?�� 'F���D�� �D�D� �B!B�D�FFDC� F��

����_0� ED�� ���!�� �F���D� B�� 8-� ����D� � F�� �� 5B���D� �B!B�D�FFD�� =$D���D� �4�� ���D��

�D���F�����FB�� =����+' �9+!F�4 � ��D� ��ED������������&DE����� ��D����BE���!F�� �����FB� ���C�

��D� ED��D�� ���� �D���ED�CDC� F�� 8-� ����D� � ��C� E���DC� -�� �F!D�� F�� �� ���#� �DDC�D�� ���D��

�D���F�����FB�� =����� � 9+!F�4 � ��D� ED��D�� ���� ����DC� ���F�� F�� �-� ����D�� ��C� ��D��

�D���ED�CDC�F��-���ED��D���B��!D�B��8������D� �&DE����CD����F���FB���B��-�����C��D���F���DC�

����������'��B��9��!F���'�D���ED������������&DE�������D�����D��������FB���-�������D�B������

�CCDC��B���D����BE���!F�������FB�����C���D�E�B�DF����!E�D���D�D�&DE����BFD�����`3��\/������

8-� ��C� 8�� ����D��� �B���F�DC� ��_0*!0� $�B�D��D� F��F�F�B�� �B�&��F�� =a� $39?�� �F�!�4� ��C�

����_0*!0�5''�-�!��,3"�-�!�2DED� �E2�;�B �-�!�)/� �-��!��/�� ���-!�(#'� �E2�; �

�_�*!��E�B�D��D�F��F�F�B�� ����_�*!��5''�-��,)"�-�!�2DED� �E2�;�B �?��!�1�/� �-��!�

�/�� ���-!�(#'� �E2�; ��������D�B� ��_�*!��E�B�D��D�F��F�F�B�� ����_�*!��5''�-��

Page 80: Plasticity based strategies for the treatment of depression

A>�

!� 7B��BD�A���

$�B�DF�� �B��D�����FB�� ���� G����F�FDC� ��F��� ��D� 8��C�B�C� !D��BC� =8FB�"�C� $�B�DF�� �����4��

-�_��B��?�_��E�B�DF���D�D��D��DC����;�\/��B��-�!F���B�D��D���F����_��1��$�#(�05����!E�D�

8���D�� ?>� =F��F��B�D�4� ��C� �_�� 5''� ���!� =�DC��F��� ��D��4 � F�� �� �B���� �F���� �B��!D� ��_���

$�B�DF��!F����FB������ED��B�!DC�F��1�$�#(�1B�D+�-���8F��'�F��FCF�#D��=%��F��B�D�4 ��F���

1�$�#(� (�� �5�� "���F��� 8���D�� ��� -��@� ��C� ��D�� E�B�DF��� �D�D� ������D��DC� B�� ��

�F��B�D����B�D�!D!����D�=F��F��B�D�4�F��->�'�F��8B���D�����D��=��!�'�F� ���!�8B�F����FC4�

���-��@��B��?�!F���D!����D���D�D���D����B�&DC�F�������C���!F�&�$8��'�DD����-���B���FB��

�B��-����C�E�F!�������F�BC�������CCDC�F�����C���!F�&�F��$8��'�DD����-����C��D���B�D��F����

��� ?\/� ��CD�� ��F���FB��� $�F!���� ���F�BCFD�6� ���F�#��"- � ���F�#��"�*9 � ���F�1"�8� =-6-���4 �

���F�1"��� =-6����4��C� F��FEB�D4 ���F�1"-� =-6;��� ������ /��F4N� #"� =���4� =-�6-���� ������

/��F4�N� ���F�E�B�E�B�/"(8� =�D�-994� ��C� ���F�/"(8� =-�6-���� F��FEB�D4�N� (")� -*�� =)-4�

=-�6-���� ������ /��F4�N� E�B�E�B�E??*?�� �$� )F���D� =(")-*�4� ='������'����?4� =-6-����

.F�!D4N� 2�8� =-6����� ����!4N� #�$52� =-6����� /���FB��D!4�� �D�B�C���� ���F�BCFD�� �D�D�

�CCDC��B��-������BB!��D!ED�����D�F�����C���!F�&�F��$8��'�DD����-����D�B�C�������F�BCFD��

�D�D� E������DC� ��� 'D����FB� ��6� ���F�"���F�� %"5�D3��/,b� /B�A����DC� ��C� ���F�!B��D�

%"5�D;��/,b�/B�A����DC��'�D�D����F�BCFD����D��B�A����DC��F������B�B���B!D�������D!F��F��

CF��D�D������D��D��������C���D��ED�F�F������CD�F��DC��B��E�B�DF��CD�D��FB����F�����D�.5<��(<�

%�����DC� %!��F��� ����D!� =0%�/."� 8FB��FD��D�4�� D!����D�� �D�D� ��D�� �����DC� ��C� ���C��

�D�D�G����F�FDC���

Page 81: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F��

�1����&���#'�������2����'��

�#���

��BBFFB���F#&�#����B������������������CB���F

CB�DB�����

Page 82: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F��

�1����&���#'�������2����'��

�#�� �� ��BBFFB���F#&�#����B�������� ��������

��CB���FCB�DB�����

����������+��&#�.�

$�>�����BDE��DB�B���D�����=B�����CB�DB�������DEB��

#����!��D�D+D����F���E���FB�B�F����D��D�������B������B���ED��B���D�DE�B��6���D�!D���B��BEF��

=#� E�B�DF���B�E�DC� �D�DE�B�� � #$/"4� �����!��D� �D�DE�B��� =!#��"�4� ��C� ��D� FB�B��BEF��

�F���C����DC� FB�� �����D���� '�D� FB�B��BEF�� �D�DE�B��� ��D� �DE����DC� F��B� ���DD� �����B�E��

���DC� �EB�� ��DF�� E���!��B�B��6� �$� � 15�� ��C� &�F���D� =)�4� �D�DE�B���� �D�D����

�B!EB��C�� ����� ����D�� �����!��D��F�� �D�DE�B��� ��D� ����D����� ���CFDC� F�� ��D� �B��D+�� B��

CDE�D��FB���

�9 &B��A��D����E�>�����BDB�B���D�

D���B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B��� ��D� CF�FCDC� F��B� DF���� �����ED�� =!#��"-�34� ����� �����

�F��F�����DD���B�E�����DC��EB���B!B�B�����C������FB�����FB�B����"D�DE�B���B����D���B�E�%�

=!#��"-� ��C� !#��"�4� ��D� �B�E�DC� �B� ��D� ���F���FB�� B�� E�B�E�B�FE��D� / � ��C� F�� �D�D����

D�����D������!��D��F���F������"D�DE�B���B����D���B�E�%%�=!#��"����C�!#��"94���C���B�E�%%%�

=!#��"? � C � ;� ��C� 34� ��D� #F��B�E�DC� ��C� �D���F�D��� !BC����D� D+�F���B��� �D��B�����!F��D��

D����+���C��D��B����D+�F���F�F����#�B�E� %%�!#��"����D�!B�����CF���F���DC���� ��D�E�D�D�!F����

EB��FB���B����D��+B�� �D+�������E�F����� ���C�!����D����F���DC���������!��D��EF��B�D�� ��B!�

��D���!D�B����CF����������E�D��#�B�E�%%%�!#��"��!����������F��F�F�B������B�D�DE�B����B���DC�

F��E�D����E�F�����F�D�FB�D���%���D�D��� �!#��"���B�E�%���C�%%������B�F�!�F���B��F��D����F������

���FCDE�D���������FB���#�B�E�%��D�D��F�D������B�F�!�������B������FCDE�D������D��D����F����D�

��F�����ED��FB����C���D��B��DC���F!!F����D����=8D�BFD���D���D���������;4���F!F����� ��DED��DC�

�C!F�F�����FB��B����D�!#��"�������B�F���$($�E�BC��DC����FCDE�D�������F&D�D��D���� F����D�

���� B�����B��� ����D��B!�� !BCD�� B�� CDE�D��FB�� =$������� D�� ���� ����4 � ��C� ���B�F��

�C!F�F�����FB�� B�� $($� �F��F�F������� F���D��DC� ��D� D+E�D��FB�� B�� �FEEB��!E��� 851:�

Page 83: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F��

=0D���&B� D�� ���� ���C4�� !#��"�*9� �����B�F���� D+�F�F�� CB�D�CDED�CD��� ���FCDE�D�������F&D�

D��D���� F�� �D���FB���� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��FB�� =/��&F� D�� ���� ���?4� ��C� F���D��D� �D���

E�B�F�D���FB�� F�� ��D� �C���� !B��D� �FEEB��!E��� ���D�� ������B�F�� �C!F�F�����FB�� =<B��F!FF��

��C�/��&F����?4��.����D��B������ ���B�F����=��C��B�������B�F���4�B����D���B�E�%%%����D���B���

CB�D�CDED�CD������FCDE�D�������F&D�D��D����F�����B��DC���F!!F����D���=$�������D���������?4��

��9 �&�#DB�B���D�

%�� ��D� E���� D��� � F�� ���� �DD�� CD!B������DC� ����� ���FCDE�D������ C����� E�BC��D� �F!D�� ��C�

CB�D��CDED�CD��������D��F����D���CFB�F���C��F�CF���E�BED��FD��B����D�15���D�DE�B��=$����

D������-BB9 �-BB? �1B��&�D������-BB9 �-BB3 ��&B��F�&�D������-BBC4���B!D����FCDE�D��������F�C�

�B� 15�� �D�DE�B��� ��C� F��F�F�� ��D� �F�CF��� B�� 15�� �D�DE�B�� �F���C�� �B� ������ ��C� �����

���FCDE�D������� ���� !BC����D� ��D� �D�D��D� ��C*B�� ��D� �D�E��&D� B�� �����!��D�� ����D �

E�D��F�F���� ���DD�F��� E�B�DC��D�� =��F�� ���ED��FB�� �D�� � �B��DC� ��F!!F��� �D��4� �D�D��DC�

���FCDE�D�������F&D�E�BED��FD��B��15�������B�F�����F��D���D�B���='���������C��&B��F�&�-BB� �

$D��FD� D�� ���� ����4� �DF��B��F��� ��D� �����!��D� ��EB��D�F�� B�� CDE�D��FB��� /��B�F�� ��D��!D���

�F���15���D�DE�B�������B�F�����D������ F���D���FB����D��D��������B�B����B���B�D�E�BC��DC�

������B�F�����FCDE�D��������D��!D���� F����D����B�F��!F�C����D���E���CF�!�=$�EE���C�B����

-BB? �:���D��D��������-�4��'�D�D��D�������D�D����D���B��F�!DC�F����F�F�������CFD� ���B�F��������

����B�D�F�D���C��!����CF�D ���E���F���15����B�F�����C���15�������B�F��� �D�ED��F�D�� �

�D�FD�D�CDE�D��F�D���!E�B!��F����!����=/���D�#(�-B�B �@��D�D������-B;- �8BCD�D������-BB; �

2��D�� D�� ���� -BBB � ����AD�� D�� ���� ���94�� %��D�D��� �B�� 15�� �����B�F���� F�� CDE�D��FB�� ����

�D�D�DC� �D�D����� ���DC� B�� ���CFD�� ����� ���D� ��B��� �� ��EFC�B��D�� B�� ���FB�� B�� ��DF��

���FCDE�D������D��D�����'��� ��� �F���D� ������D���D�F��CB�D�B�� &D��!F�D�=15�������B�F��4�

�D����DC� F������EFC����FCDE�D������D��D����F��F���B����B���C!F�F�����FB����������������F�DC�

�B������D����B�D��DD&�=8D�!���D���������� �D����D�D���������C4���

)D��!F�D� F���D��D�� ��D� E�D����E�F�� �D�D��D� B�� �����!��D � ��C� ��D� �D�� F���D��D� F��

D+����D������� �����!��D� �D�D��� E�D�D�D��F����� ���B��� ��D� �$�� �D�DE�B�� B�D�� 15��

�D�DE�B�� ����&D��!F�D���B�&����D�����D���%�������DD��E�BEB�DC��������D�D��D����B��&D��!F�D�

��D�!DCF��DC�������D�����DC��$���D�DE�B�����F���FB��=B���CC�!�D������-BB; �����CB�

@FDF��� D�� ���� ���B4�� %�� ���� �D�D����� ��B��� ����� E�D���D��!D��� �F��� ��D� �$�� �D�DE�B��

�����B�F��� 18Q>� ���D����DC� �B�� B���� ��D� ���FCDE�D�������F&D� D��D���� F�C��DC� ��� 15��

Page 84: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F?�

�D�DE�B�� �����B�F���� ���� ���B� ��D� �D�����FB�� B�� �FEEB��!E���E�B�E�B�����DC� #��"-� �$��

�D�DE�B��� =�D��� ��C� D����D� ���;4�� '�&D�� �B�D��D� � ��D� �D������ ����D��� F�� F�� �F&D��� �����

15�� �D�DE�B�� �����B�F���� ����� ��� &D��!F�D� !F���� D+D��� ��DF�� ��EFC� ���FCDE�D�������F&D�

D��D���� ��� D�����F��� �$�� �D�DE�B��� �D���F�D� �B� 15�� �D�DE�B��� ���B���B��� ��F�F����

�D��B�����F���F���=�D�����C�D����D����; ��D���D���������3 ����D��D���������34��

"F��FB�D � �� �D��BE�B�D��F�D� ��D��� ��DC� F�� ��B�F��� ��D� E�B��D��FB�� B�� !�B��BE�F�� ���D����

���D�B�F� � F��F�F��� E�D����E�F�� �����!��D� �D�D��D� ��C� F���D��D�� ��F��� �D��� �����!��D� �E��&D��

�D�D���� ���CFD�� F�� ��!���� ���D� �D�D��DC� ���FCDE�D�������F&D� E�BED��FD�� =/B�F�� D�� ���� ���9 �

D����D� D�� ���� ���? � ���� � �����B��� D�� ���� ���? � ���3 � $F��D��D�� D�� ���� ���3�4� ��C� F�� ���� �

�F��FB�D� F���D��D�� �����!��D� ��D�����D� ��B!� ��D� ����E�F�� ��D��� �B��B!F����� �F��� ��D�

�!D�FB���FB�� B�� ���D���F�C��DC� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB�� ��D�� �C!F�F��D�DC� ���B�F������

=8������D��������-�4��

���9 #&�#DB�B���D�

���D!D��F����D��B��C�����B��D��D��B����D�EB��F�F�F���������$���D�DE�B���E������&D���B�D�F��

��D���D��!D�����C�EB��F������D�D�FB�B���B��!BBC�CF�B�CD���=����D���������C ��D����C������B���

���3 � ,F�&F�� D�� ���� ���; � $F��D��D�� D�� ���� ���3� � � )������� ���; � �D��� ��C� D����D� ���; �

$���������C�$F������; �$F���D���������34������D�B�� �DED��DC�CB�F����F��� ��D���"%� ���B+D�F�D�

�����DC���D�E�B�E�B�����FB������D�B��#��"-������F��B���$���D�DE�B����B�B�D������ ���B���

F���D��DC������D���B�C������D��8F�CF���B���D�B�B�F���B��ED�F�F���D�B�B�F���D�DE�B��������D��

��D�E�B�E�B�����FB������D�B��5�"$$�9���5DED�CF���B�� F���E�B�E�B�����FB������D�5�"$$�9��

�������� DF��D�� ��� ��E�B�E�����D� F��F�F�B��B�� �� &F���D� F��F�F�B�� ��C� F�� ����� F�� ��EB�F�FB�� �B�

�D�����D� �F����� �����C���FB�� �����CD��� �D�B�B�F��!DCF��DC� �����D�� F�� ��D�E�B�E�B�����FB��

����D�B��5�"$$�9�� F�C��D�#��"-�E�B�E�B�����FB����� �D�39-���C��D�3?�����D������D���C����

�D�3?�����D�����B�F���C!F�F�����FB��B�� ���B+D�F�D��:����D�!B�D � F��5�"$$�9��).�!F�D��B���

#��"-� E�B�E�B�����FB�� ��C� ��D� ���FCDE�D������ EB�D���� B�� ���B+D�F�D� �D�D� �F��F�F�������

CD��D��DC�=��D��F����B��D����������� �4��%����D���F�����ED��FB���D�� ����FCDE�D���������FB��B��

��D���"%����B+D�F�D������B�������B����D�'/��F!FE��!F�D�������B�&DC������D��$�������B�F���

=0F�D���������-4���F!F�����D�������D�D���B����B����D����FCDE�D������D��D����B���F��F�!�=#B��C�D��

�������34���

Page 85: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F@�

/��B�F����C�������B�F����D��!D�����F���CD�FE��!F�D �E��B+D�F�D���C����F!��F����D�����F���

��E�DCB!F������� ���FCDE�D������E�B�F�D� �D����DC� F�� F���D��DC�#��"-���C�#��"�*9� �D�D��� F�� ��D�

!D!����D�D��F��DC� �FEEB��!E��� D+������ � �F��� �B� �F��F�F����� �����D� F�� ��D� �B���� D+����� �

����D��F����� �����F�&F���B�� ��D��$���D�DE�B�������F��� ��B!�F�����D�������EBB����B�����E�F��

�F�D��F����D��FEEB��!E���F�C��DC�������FCDE�D�������=���F�DF�'���F�����D���������� �5��D������

���;4��"DEB��DC�!BCF�F���FB���F��E�B�E�B�����F���D�F�!D��������B�F�����FCDE�D��������B��C�

ED���E�� E���� �� �B�D� F�� �FEEB��!E��� !D!����D� F��D��FB�� B�� �$�� �D�DE�B�� �����F���� '�D�

���FCDE�D������F�C��DC� F���D��D� F�� ��D� ��!�D�� B�� #��"-�� ��C� #��"�*9��B���F�F��� �$��

�D�DE�B��� ��� ��D� ����E�D�� !��� F�CF���D� ��� D�����DC� �$�� �D�DE�B��!DCF��DC� ����E�F��

�����!F��FB�� ��F��� �B��C� �D�E� �B� �B���D����� ��D� ���D���FB��� F�� �D��B���� �B��D��F�F��� �����

�EED�����B���CD��FD���D�E���BE���FB�B���B��!BBC�CF�B�CD����

�� �D�D��� ���C��CD!B������DC� �����!F�D��F���CD�D�FB��B�� ��D�!�F���$�� �D�DE�B�� �����F��

=#��"-4� �DE�D�D��� �� CDE�D��FB�� !BCD�� �F��� �BBC� ���D� ��C� �B�������� ���FCF�� � �D�D!��F���

�D���FB���� ��C� �D��B��D!F���� �D����D�� B�� CDE�D��FB�� F�� ��!����� '�D�D� !F�D� CF�E����

F���D��DC� �D���DC� �D�E�D���D�� � CD��D��DC� �D�B�B�F�� ��C� �B�DEF�DE��F�D� �D�D�� � ��C�

CF�����DC� �����!��D� �B!DB����F�� ��B��� �F��� F���D��DC� �����!��D� �D�D��� ��C� F���D��DC�

15���D�DE�B��D+E�D��FB��=/�B����AF�D���������34��

�$�� �D�DE�B�� ���� ���B��D�F�� !BC����B��� �F�D=�4� �B�� ��F��� EB�D��� EB�F�F�D� !BC����B���

=EB�D��F��B��4� ���D� �DD�� CD�F��DC�� '�D�D� �B!EB��C� � ���B� &�B��� ��� �!E�&F�D� � CB� �B��

���F���D� �$�� �D�DE�B��� ��D!�D��D�� ���� ��B�� ��D� ���D� B�� �D�DE�B�� CD�D��F�FF��FB�� ��C*B��

CD���F���FB�� F����D�E�D�D��D�B�������B�F�����C���D�D��� F���D��D� �F���C����DC�����D��� ��B���

�D�D����EB�F�F�D�!BC����B���=EF���D��! ���F���D��! �����B��F�FFCD �/>�-C �/>C-? �0<9B��B3 �

0<?�?-3; � 0<?�-9B� � 0<��9?9� � ��C� �-3B3C4� B�� �$�� �D�DE�B��� ���D� ��B���

���FCDE�D�������F&D�D��D���� F����F!���!BCD���B��CDE�D��FB�� =8�F�D���������- ������B���D������

���3 � ���� D�� ���� ���C � .E1DF��� ��C� ,F�&F�� ���;4�� %�� ��D� �B��DC� ��F!!F��� �D�� � ��D�

���FCDE�D�������F&D� D��D���� B�� 0<9B��B3� �D�D� ��B�&DC� ��� �$�� �D�DE�B�� �����B�F���

#<)%�9C���=0F�D���������-4���

Page 86: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F=�

�#�� ��" #���CB�DB�����6��JB BFFB��� �F �� #&�# DB�B���D

���B������D>�CBD���D�������C��DB����D�C�E�

�AOB���=B�F��B��>C�

2B�D�D�� �B� ���C�� ���� ���D��DC� ��D� D��D���� B�� �$�� EB�D��F��B��� F�� ���B�F�� !BCD��� B��

CDE�D��FB��� 8��DC� B�� ��D� ��B�D � �D� ���D��DC� ��D� EB��F��D� ���FCDE�D������ E�B�F�D� B�� ��D�

�$���D�DE�B��EB�D��F��B��0<9B��B3�F����D���E�DCF�����D����B�F��!F�C����D��� =7/�4��,D�

���B����D��DC���D���F�F���B����D��$�������B�F���#<)%��?CC��B���B�&���D�D��D����B�����B+D�F�D�

F�� ��F�� !BCD��� /��B�F�� !F�C� ���D��� !BCD��� ��D� �B��FCD�DC� B�� �F��� ���D � �B�������� ��C�

E�DCF��F�D����FCF����%����D�D�!BCD���E�B�B��DC�D+EB���D��B����B���B�����D���C���E�DCF�����D�

���D��B����D������ F��CDE�D��F�D� �F&D��D���FB�������������D�E�D�D��DC�B���D�D��DC�������B�F��

�����B������D����FCDE�D��������D��!D���=#�FD�D��D���������� �F�D���D���������C �����D��D������

���34���

Page 87: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F��

Page 88: Plasticity based strategies for the treatment of depression

FA�

Page 89: Plasticity based strategies for the treatment of depression

FF�

Page 90: Plasticity based strategies for the treatment of depression

F>�

Page 91: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>��

Page 92: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>��

Page 93: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>��

Page 94: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>?�

Page 95: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>@�

Page 96: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>=�

Page 97: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>��

Page 98: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>A�

Page 99: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>F�

�#�� �A" ��D�� ���B� �F ������ �F #&�#����B�������� ��C

�����������,��(���DB��BCB?�DB�����

%�� $�"'� %�� �D� ���D� ��B��� ����� �� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� �$�� "� EB�D��F��B��

0<9B��B3�������B����B�F��D��D����D���F�C��DC�����CD�D�FB���FB� ��DF�����B�����C�F���D��DC�

�D�F����FB����C�����$�"������B�F���E�D�D��DC� ���B+D�F�D��D�D�F�F���D��D����B�� ��D� ��!D�

E���!D�D���� %�� ��B�D�D+ED�F!D�����D����D���DC� ���B+D�F�D� ��� ��EB�F�F�D� �B���B������� C�����

�D�D� �C!F�F��D�DC� �B�� �-� C���� ���DC� B�� ��D� ����D� B�� ��D� ���� E�B�B�B��� �F��� �D�D�D��D�

���FCDE�D�������� 5�F��� B��D����FB��� ���D� �F�D� �B� ��D� FCD�� ����� 0<9B��B3� ��D��!D��� �B��C�

D+�F�F��F���D��D����D���FD���������9��DD&�ED�FBC�B���F!D��B�DB�D� ����CF�����DC �D�D!D����F��

��D� �F�D�����D����D� ��B��� ����� �$�"� E�B�E�B�����FB�� ��C� F���D��DC�!D!����D� �$�"�

F��D��FB�� �B��B�� ��D��!D��� �F��� �D�D�D��D� ���FCDE�D������� =��D��F����B�� D�� ���� ����� � �

���; ����F�DF�'��F�����D����������4 �����D��F����$���D�DE�B�����F���FB�������CB�����D�!�

����D��!DCF��F������FCDE�D���������FB�����

%�����B���"

.�����EB��D�F��F�����������D�F���CF�D������$�"���B��C���D�D�B�D�E�D�FEF���D����FCDE�D������

D��F������ 'B� ���D��� ��F��G�D��FB���D���DC� ��D�!BCD��B�� �B�D����F�C��DC���EBE���F�� =1%24��

'�F�� !BCD�� ���DC� B�� ��+FD�� � F�� �FCD��� ��DC� �B� ���DD�� B��D�� B�� ���FCDE�D������

���FB�*��+FB���F�� D��D���� B�� ��� ���FCDE�D������ ��D��!D���� 5��F��� ��F�� �D�� � ��F!���� ���D� �B�

���D���D����D���B�����B�D��D��F�B�!D���=!F�C����D��B�4� F��B�CD���B����D������F�����E�������D�

C�F�&��'�D���F!���D+ED�FD��D�� �B���F����D��DD����D�CD�F�D� �B��EE�B������C�C�F�& ���C� ��D�

��+FD���F�C��DC� ��BFC���D� B�� ��D� �B�D�� D��F�B�!D���� ��+FB���F��� �C!F�F��D�DC� ����D���

�DC��D���D����D�����B��B���!D�F����D��B�D��D��F�B�!D�� ����D+ED��DC�����FCDE�D����������B�

�DC��D� ���D���� �B� �B���!D� B���� ���D�� �� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� ���� �B�� ���D�� ��� ����D�

F�AD��FB� �E�B�FCF������D����B�CF�D��������C��B��D��B�����FCDE�D���������FB���

Page 100: Plasticity based strategies for the treatment of depression

>>�

�AOB���=B�F��B��>C�

8��DC� B�� ��D� ��B�D � �D� ��DC� ��D� �B�D����F�C��DC� ��EBE���F�� E���CF�!� �B� D������D� ��D�

CD����B��B��D��B�����FB��B�� ��D��$�� �D�DE�B��EB�D��F��B�� 0<9B��B3��8D���FB����B���B!D�

�������B�F��DC��F���851:�D+E�D��FB��F����D��FEEB��!E���B��8���*���C����!F�D���

�B�>���

%�� B�CD�� �B� D������D� ��D� B��D�� B�� ���FCDE�D������ ���FB� � �D� ��DC� ��D� �B�D����F�C��DC�

��EBE���F�� �D���� /��B�F�� ��D��!D��� =�-� C���4� ���� �F���� ���D��DC� �B� D����D� ����� B���

D+ED�F!D����� �D��E� F�� �D��F�F�D� �B� ���B+D�F�D� ���B�F�� D��D���� ��� CD���F�DC� F�� ��D� �F�D�����D�

=5��������C�2D� �����4���

/��B�F��=�-C���4���D��!D����F������B+D�F�D���!�*&�������C!F�F��D�DC�F�E����C���F!�����D�D�

�D��DC�B����D�C�������F�D��D�D����F����DC��B��B���!D���B�B���D�!F�&�F����DF���B!D����D�

��C����D�����B�C�F�&�����!D����DC�F�����B�D�����D���D�C���B����D��D���=:F���D�-4��:��B+D�F�D�

��D��!D����F��F�F�������CD��D��DC���D����D�����B��B���!D���B�B���D�!F�&�F����D��B�D�����D����

�B!E��DC��B��D�F��D���D��DC�!F�D ��F��B������D��F������D�����B��B���!D�F����D��B!D����D��

��%'��B���

*.�FA��

=B����B

=B���=B�

F�>�?���B

F�>�?��=B�

0

100

200

300

400

500

*

0��D

���

�=�D

�4

(�E>DB 3� #���CB�DB����� BFFB��� �F F�>�?B���B 8)3

C���9 �� ��B ��%� 0��D���� �B� �B���!D� �� E�������D�

!D��� F�� ��D� �B!D� ���D� �D����� �B�D�� D��F�B�!D���

�B�� !F�D� ��D��DC� �F��� �D�F��D� B�� ���B+D�F�D� ��

�-C���� ��D��!D��� �F��� ���B+D�F�D� ��!�*&��

CD��D��DC� �F��F�F������� ��D� ���D���� �B� �B���!D�

��B�B���D� !F�&� F�� ��D� 1B�D���� %�C��DC� 2�EBE���F��

E���CF�! � �F��B��� ���D��F��� ���D���� F�� ��D� �B!D�

���D�=cEd���������B!E��DC��B��D�F��D��B�D����B�EN�

��E�F�DC����D��N��e-��ED����B�E4��

Page 101: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

����DG�D����� �B� CD�D�!F�D� ��D� �F!D�EBF��� B�� B��D�� B�� ���FB�� B�� ��D� �$�� EB�D��F��B��

0<9B��B3��D�F��D��F���DC���D��D������B���ED�FBC�B��0<9B��B3��C!F�F�����FB���B��C�D+�F�F��

���FCDE�D������ D��D����� ,D� �D��DC� �� C���� B�� ��D��!D��� �F��� 0<9B��B3� �!�*&�� F�E�� ��C�

��F!�����D�D� �D��DC�B�� ��D�C���C��1B�D����F�C��DC� F���D��D�B�� ���D���� �B� �B���!D� F�� ��D�

�B�D�� ���D����� �F��F�F������� �DC��DC���� 0<9B��B3� =:F���D� �4�� 'B�D����D� ����� ���D���FB��� F��

��D� ���D���� �B� �B���!D� �D��D��� ��� ���FCDE�D������ D��D��� ��C� ��D� �B�� C�D� �B� �����D�� F��

�ED�F�D��D����B�!D����DC��B����!F�&��B���!E�FB�� F�� ��D��B!D����D��/B���!E�FB��CFC��B��

CF��D���F��F�F������ ���B�F����������D��!D���D��D������D��B��C�D��B������D��F�� F���&D�=:F���D�

94���

'��B�����%

)FA��

veh h

ome

veh n

ovel

LY hom

e

LY nove

l0

200

400

600

**

0��D

���

��B

��B

���

!D�=

�D�4

��������B���J����>������

)�FA��

vehicle LY3920980.0

0.2

0.4

0.6

0.8

!�*

��

F!��*

-�

(�E>DB)�#���CB�DB�����BFFB����F'+;:)*:-8/C���9

�� ��B��%�0��D���� �B� �B���!D���E�������D�!D��� F��

��D� �B!D� ���D� �D����� �B�D�� D��F�B�!D��� �B�� !F�D�

��D��DC��F����D�F��D�B��0<9B��B3����C������D��!D���

�F��� 0<9B��B3� �!�*&�� CD��D��DC� �F��F�F������� ��D�

���D���� �B� �B���!D� ��B�B���D� !F�&� F�� ��D� 1B�D����

%�C��DC� 2�EBE���F�� E���CF�!� �F��B��� ���D��F���

���D���� F�� ��D��B!D����D� =ccEd���-�����B!E��DC��B�

�D�F��D���B�EN���E�F�DC����D��N��e-��ED����B�E4���

(�E>DB;�&��J ����>������ �� ��B���B��EB�'B����

!F�&��B���!E�FB������!D����DC�F����D��B!D����D�B��

D���� ��F!��� �B� D+�!F�D� F�� �� �C���� 0<9B��B3�

��D��!D��� ���D���� �B���!E�FB��� 1B� �F��F�F�����

CF��D�D��D�����B��D��DC ��e-���

851:� D+E�D��FB�� ���� �DD�� �DED��DC��� ��B��� �B� �B��D���D� �F��� ���FCDE�D������ ���FB��� ,D�

���D��DC�851:�!"1��D+E�D��FB��F����F!������D��DC��F���0<9B��B3��!�*&���B�����B��D���F�D�

Page 102: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

C�����2��F���CD!B������DC����D�����B��D��B�����FB��B��0<9B��B3 ��D���D��D+�!F�DC�F����F��

D��D��� �B��D���D�� �F��� �����D�� F�� 851:� D+E�D��FB�� F�� �FEEB��!E���� '�D��DC� ��F!���� �D�D�

����F�F�FDC��?�����D����D������F�AD��FB����C����F����D�D���EFC�����BFD����B����������FCFF��FB���B��

851:� !"1�� ���� ���D��DC� B�� �FEEB��!E��� ��F�D��� 0<9B��B3� ��D��!D��� ���� �B��C� �B�

�F��F�F�������F���D��D�851:�D+E�D��FB��F��/�-���C�/�9��D�FB���B���FEEB��!E���=:F���D�?4��

,��(���#

0

50

100

150

200

�#;

**

�#3 �$

�D�F��D

0<9B��B3

BE

�F��

��C

D�

�F��

�=�

��B

���

B�4

(�E>DB <� ,��( B?�DB����� �� ���������>� �F�BD /C��� '+;:)*:- /�E4JE� 0<9B��B3� �F��F�F������� F���D��DC�

851:�D+E�D��FB��F��/�-���C�/�9������B��5#�F���FEEB��!E���=��E�F�DC����D����B��B!E��D��D�F��D����0<9B��B3�

F��/�- �/�9�B��5#NcEd���� ��e�4��

� �

Page 103: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

����>�����

/��B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� �$��"� EB�D��F��B�� 0<9B��B3� ���� �B��C� �B� F��D��D� ���D���

F�C��DC�D��D����F����D����B�F��!F�C����D���=7/�4�E���CF�!��,D�D������DC���D�B��D��B����F��

���FCDE�D���������FB����F�����D��B�D����F�C��DC���EBE���F��=1%24�!BCD� ���!BCD���D��F�F�D�

�B����B�F�����FCDE�D������ ��D��!D���B������D���+FB���F��D��D�������������B�F�� ��D��!D���B��

0<9B��B3� =�� C���4� CD��D��DC� ���D���� �B� �B���!D� F�� ��D� 1%2�� ����B��� � ��F�� !��� �D�

����F���DC��B������+FB���F��D��D�� �F��F��!B�D��D�FD�DC��B��D����F���B�����FCDE�D���������FB�����

�������D��C!F�F�����FB��B��CD�FE��!F�D�F��/"(8Of�!������!F�D��DC��D�����D�����B��B���!D�

F����D�1%2����������B�D��D���B����D�D�D���DC�E����!�FD�=#���D���������;4��'�F��D��D��������D�

����F���DC��B����D�����D!D���B����D�!B�F���FB������ED���������D�E����F!����B�D��B!D���D�

!F�C���+FB�D�F��D��F�B�!D�����C����D�����D�E�������D�C�F�&��%��B���E�D�FB����B�& ��D��B��C�

�B� ��+FB���F�� D��D���� B�� �� ���B�F�� 0<9B��B3� �C!F�F�����FB�� ���D�� �� ���B�F�� ���D��� E�B�B�B��

=:���D��D��������-�4��'��� �B����F�CF����EB��F�����D��D���������FCDE�D������D��D���B��!B�F���FB��

�B��F��D����B���D�B�D��DD��F��7/���%����B��C��D��B�DC���������C�����D��!D����F���0<9B��B3�

CFC� �B�� ���D�� !F�&� �B���!E�FB�� F�� ��D� �B!D� ���D � �B� D��D���� F�� ��D� 1%2� ��D� �B�� C�D� �B�

�����D��F���EED�F�D���C�!F�&�F���&D��(��D����B��0<9B��B3�F��1%2��D��D������D���D�����B��D��B��

���FB����� ������B�F��CB�F���B�� 0<9B��B3��������D�C���DD�� �DEB��DC� �B�D+�F�F�� ��EFC�B��D��

���FCDE�D�������F&D�D��D����F�����B�F���F��D����FB���D��������!D����D�����!F��F�D��D���FB��F��

�����=)��EE�D����������4���

2FEEB��!E������BE�����C�CD��D��DC�851:�D+E�D��FB�����D��DD���D���DC��B����D���F�C��DC�

E���BE���FB�B�F���� ���D���FB��� ��� ��D� B�F�F�� B�� CDE�D��FB�� F�� ��F!��� !BCD��� ��C� ��!��� �

��F�D�F���D��DC�D+E�D��FB��B��851:�F���FEEB��!E��������DD���DED��DC�����B����B��B��D���D�

�F�����C� �B�!DCF��D����FCDE�D���������FB�� =8�D�&!���D���������;4��,D�D+�!F�DC���D��D��

��D� ��B��� ������B�F�� ��D��!D��� =�C���4� �F��� 0<9B��B3� �B��C� ���B� EB�D��F��D� 851:�

D+E�D��FB��F���FEEB��!E�������D����C����B���DED��DC�0<9B��B3��C!F�F�����FB� �851:�!"1��

����F���D��DC�F����D�/�-���C�/�9���D��B���FEEB��!E��������B��F����D�5#�B��������B�F������

0<���D��DC�!F�D���

%��F���D���&�B���������$��"�EB�D��F��B���F���D��D�851:�D+E�D��FB���B����B���������C��B������

=D�����D������-BB� �2�����F�D������-BBB �0���D��B���D���������� �������/����-BBB �����D���������C4��

�B��������D��$��"�EB�D��F��B��F�C��DC�F���D��D�F��851:�B���������D���-�C����B����D��!D����

Page 104: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

/��B�F���C!F�F�����FB��B����D��$���D�DE�B��EB�D��F��B��0<?�-C?C��������B��DD���DEB��DC�

�B�F���D��D�E�B�D�F�B���D���E�B�F�D���FB��F���C���������FEEB��!E���=8�F�D���������94������&�B���

D��D��F�D� ���FCDE�D������ ��D��EFD�� ���D� �DD�� ��B��� �B� D�����D� 851:� D+E�D��FB�� F��

�FEEB��!E���� '��CF�FB���� ���FCDE�D������� ��D� ��B����� �B� F�C��D� 851:� D+E�D��FB�� ���

���F���F��� ��D� �������FE�FB�� ����B�� /��Z*��$� �D�EB��D� D�D!D����F�CF��� E�B�DF�� =/"(84�

���B���� E�B�DF�� &F���D� �� =$)�4� ��C� /��Z*� ���!BC��F��CDED�CD��� E�B�DF�� &F���D� =/��

&F���D4��F����������C���FB��E��������=�D�FD�DC�F��5�!���D������-BB; �����D����������4���$��

�D�DE�B������D����B��DD�� �F�&DC� �B�851:� F�C���FB�� ���B������/��Z�F�CDED�CD���!F�B�D��

���F���DC�E�B�DF��&F���D�=�$)4�E�������=2�����F�D������-BBB �0D���&B�D���������-4���

'�D�E�D�D����F�CF��������0<9B��B3�F���D��D��851:�D+E�D��FB�����D����C����F��F���F�D��F���B���

�D���FB����B��D����FB��F��1%2�����FCDE�D��������D��!D��������DD����B����B�F���D��D�851:�

D+E�D��FB�� ���D�� �� ���B�F�� �C!F�F�����FB� � �� ��E�D� B�� �F!D� ����� �B��D���D�� �F��� B��D�� B��

���FB��� %�� �� �D�D��� ���C� � �B��B!F����� O���C�D�B�DE�B�� ��B�&�CD� ���D�D���D�� �D���FB����

D��D����B�����B�F�����FCDE�D��������D��!D������!D����DC�F����D��B�D������EE�D��DC��DDCF���

�D��� F�� ���� � �� �F!F���� �D��� �B� 1%2 � �B�!����� �D��F�F�D� B���� �B� �B��D�� ED�FBC�� =9� �DD&�4� B��

���FCDE�D��������D��!D���=<��E���D����D��������-�4�� %����D���!D����C� ��!D�FB���FB��B����D�

�D���FB���� B���B!D� ���� ���B�F��DC� �F��� �� ��EFC� F���D��D� =;C���� B�� ��D��!D��4� B�� 851:�

D+E�D��FB����C��FEEB��!E����D��B�D�D�F����

'�D� 851:� �D�D� ���� �� ����D�� �B!E�D+� �������FE�FB���� �D�����FB�� �F��� DF���� E�B!B�D���

�D�D���F���!���FE�D�CF��F�����������FE�������������D�C��B���D���!D�E�B�DF���'��� ��E�D�����FB��

B����D�!����D�851:�E�B�DF�������D�!DCF��DC����B�����D�D����CF��D�D������� �CDED�CF���B��

��D� ��F!����� ��C� ��D� �D�FB�� ���CFDC�� 5F��D�D��F��� �D�FB���ED�F�F�� �D�����FB�� B�� D+B��

�B���F�F��� 851:� F�B�B�!�� ���� �DD�� �DEB��DC� F�� ��D� �F�D�����D� �B��B�F��� CF�D��D�

���FCDE�D��������D��!D���=5F���D���������9 �5�F�DCF�D���������C4�� %���B��C��D� F��D�D��F����B�

�����D�� D+�!F�D� ��F��� 851:� !"1�� F�B�B�!�� ��D� �D�����DC� ��� ��D� �$�� "� EB�D��F��B��

0<9B��B3�F��D�����FEEB��!E�����D����

5D���DC�B��D��B�����FB���B���F���D����!�AB��E�B��D!�B����������D������FCDE�D��������D��!D����

�!D�FB���FB��B�� !BBC� F�� B���� B��D��DC� �D�D�����DD&�� ���D�� ��D��D�F��F��� B�� ��D��!D�� � ��

��E�D�B���F!D��D���DC��B���� F���D��DC��F�&�B����F�FCD��D!E���F�D���B�DB�D� �����E��FD����CB�

�B�� �D�EB�C� DG������ �B� CF��D�D��� ���FCDE�D������ ��D��!D����� %�� B�CD�� �B� CD�D�!F�D� ��D�

�CDG���D� !DCF���FB�� �B�� D���� E��FD�� � �� ED�FBC� B�� �D�D���� �DD&�� =K?� �DD&�4� F�� �DDCDC�

Page 105: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

�D�B�D� ��F���F��� �B� ��B��D�� ������ B�� ���FCDE�D������� F�� ���D� B�� �B���D�EB��D�� '�&D��

�B�D��D� � ��D�D� D�D!D���� EBF��� B��� ��D� F!ED���F�D� B�� CD�D�BEF��� �D�� C����� �F��� D���FD��

B��D��B�����FB����

%�� ��!!���� ��D�D� D+ED�F!D���� ��B�� �B�� ��D� �F���� �F!D� ����� �$��"� EB�D��F��B��� �B��C�

�B���F���D� �� �B�D�� ������ B�� ���FCDE�D������ ��D��!D��� �F��� �� ����D�� B��D�� B�� ���FB���

:����D�!B�D � �$�&F�D�� �B��C� �D� ��DC� ��� ��� �CA����� �B� �����F���� ���FCDE�D������� �B�

���D�D���D� ��DF�����FB���B������� �F���� �F�D�!DCF���FB� � �B��B�DC�����������F�������FCDE�D������

��D��!D�����

Page 106: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

�1����&���#'�������6����'��

�#����

��BBFFB���F�B�B���=B����A������F��.4��J3��E�����E��

��������CB���FCB�DB�����

Page 107: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

�#�� �����BBFFB���F �B�B���=B ����A������F��.4��J3

��E�����E����������CB���FCB�DB�����

�����������+��&#�.�

�� ��.��CCB�DB�����

0F���D� F�� &�B���B�� ��D�D+���� �B�D�B��(")-*��E������� F�� ��D�E���BE���FB�B���B��CDE�D��FB��

��C�F����D����FCDE�D���������FB���"D�D������CFD�����D���FDC��B�CD�FE�D��(")-*��F!E�F���FB��F��

CDE�D��F�D��F&D�����D� ������D��������D��B������B���B�D��F��������D����D���F�C��D�����F���FB��B��

�$))��F���B��D+ ��FEEB��!E�� ���C����F���!���C�B���$)���B����!���D��D+�D���=��D��D������

���?4�� %��F�F�FB�� B�� (")-*�� ���F���FB�� F�� ��D� !BCD��� B�� '�'� ��C� :�'� ���� ��B��� �B���

���FCDE�D������ ��C� E�B�CDE�D������ ���FB���� ����D!F�� �C!F�F�����FB�� B�� 79�; � �� ()�

F��F�F�B�� ����� ��B��D�� ��D� ��BBCA���F�� ����FD�� =8884 � �DC��DC� F!!B�F�F��� ��C� F���D��DC�

��F!!F��� �F!D� F�� ��D� �B��DC� ��F!!F��� �D���� ����D!F�� �C!F�F�����FB�� B�� F��� E��D���

�B!EB��C� 7�-�C � ��F��� ����B�� ED�D����D� ��D� 888 � ��C� �B� D��D��� F�� ��D� ��!D� �D����

F�CF���F��� ����� ��D� ���FCDE�D�������F&D� D��D���� B�� 79�;� ��D� C�D� �B� F��F�F�FB�� B�� ()�

���F���FB��F����D�/1��=(F����D���������94��/B��F��D����F�����F� �#��DB��F���C�#�D���CF�F�=��--4�

���D� ��B��� ����� ����D� ���D��� =��F�� ���ED��FB�� �D�� � '�' � ��C� �B��DC� ��F!!F��� �D�� � :�'4�

���F���D� (")-*�� F�� �FEEB��!E��� ��C� ����� F��� F��F�F�FB�� B�� ()� ��F��� 7�-�C� ��C�

���FCDE�D�������F&D�D��D����F����D���!D��D������

.����D�B��D�����C �F�������C��B��5�!���D������=���;4�����D��C!F�F�����FB��B��$5-3?-C-�=()�

F��F�F�B�4� E�BC��DC� CDE�D��F�D��F&D� �D�EB��D�� F�� �D���DC� �D�E�D���D�� � :�' � ��C� '�'�� '�D�

�D���FB���� D��D���� B�� CD�FE��!F�D� ��C� �D�����F�D� F�� ��D� :�'� �D�D� �F��F�F������� �DC��DC� ���

�B�C!F�F�����FB�� B�� $5-3?-C-� F�CF���F��� ����� ��D� ���FB��� B�� ��D�D� ��B� !�AB�� �����D�� B��

���FCDE�D������ ���2'���C��B�DEF�DE��F�D� =1(4��D�D��F�D� �D�E��&D� F��F�F�B�����D�!DCF��DC �

����D����F��E��� �������F���FB��B����D��$)��F����F���E��������%����D�'�' ���D�()�F��F�F�B��

�F��F�F������� ��B�&DC� ��D� D��D��� B�� CD�FE��!F�D � ���� CFC� �B�� �F��F�F������� ���D�� ��D�

���FCDE�D���������FB���B�����DD���"%����

Page 108: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

%�� ���B�F�� D+ED�F!D��� �QF� D�� ���� =���C4� �B��C� ����� ���B�F�� �B��DC� ��F!!F��� �D����DC� F�� ��

CDE�D��F�D��F&D��D���FB���F������B��B!F�����CD��D��D�B��E�B�E�B�����DC�(")-*��=E(")-*�4�

F���FEEB��!E�����C�E�D��B������B��D+��'�D���!D���B�E���B�DC����D��������B�����������B�F��

=;C4�F��F�F�FB��B��(")-*�����F���FB��F��CB������FEEB��!E���=C2$4��D����DC�F�����DCB�F����C�

��+FD����F&D� �D���FB� � ��C� F�� !DCF��� E�D��B����� �B��D+� =!$:/4� F�C��DC� ���DCB�F�� ��C�

�B�B!B�B�� F!E�F�!D��� F�� ������ '�D� E�B�E�B�����FB�� B�� ��D� ����F�� �$�D�EB��F�D�D�D!D���

�F�CF���E�B�DF��=/"(84�����CD��D��DC��B��B�F�����D�(")�E�������F��F�F�FB��F���B����D�FB���

=QF� D�� ���� ���B4�� 2B�D�D� � 0F� D�� ���� ���B� �B��C� CD��D��DC� P1)� ��C� $�/"(8� ���F�F��� F��

�FEEB��!E��� B�� ���B�F������ ���D��DC� ����� ���� �B� D��D��� B�� ���B�F�� ��E�DCF�����D� ���D��� B��

(")-*�����F���FB���

%�����D�D������C��B��5��F��D������ =��-�4 ���!�AB���D���F�D��D�����B��B����D�(")������CD ���D�

E�B�E�����D�)$�- ��������D��DC����D�������B�F�����D���!BCD��F��������/��B�F����E�DCF�����D�

���D��� =/7�4� �F��F�F��������E�D�����DC�)$�-� F��5# �/�-� ��C�/�9� �D�FB���B���FEEB��!E�� �

���� �B�� F�� �B��D+ � ��B�F��� �� CD��D��D� F�� (")-*�� ���F���FB�� �D�D��F�D��� F�� �FEEB��!E���

F�C��DC� ��� ���D���� ���FCDE�D������ ��D��!D��� �F��� ���B+D�F�D� �B!E�D�D��� F��D��DC� ��D�D�

D��D����F��5#���C�E���F�����F��/�-���D�D��F�D��E�D�����FB��B��)$�-�F��5#�E�BC��DC�E�B�B��C�

CDE�D��F�D��F&D� �D�EB��D�� �F!F���� �B� ��D� D��D��� B�� /7�� =CD��D��DC� ����B�D� E�D�D�D��D �

F���D��DC� D���ED� ��F���D�� F�� ��D� ���F�D� ��BFC���D� �D�� � F���D��DC� ���D���� �B� �DDC� F�� ��D�

�B�D������EE�D��DC� �DDCF��� �D��� ��C� F���D��DC� F!!B�F�F��� F�� ��D� �B��DC� ��F!� �D��4��

(+ED�F!D���� B�� )$�-`*`� !F�D� CD!B������DC� ����� &E�-`*`� !F�D� ��D� �B�!��� F�� ��D�

���D��D� B�� ���D��� ��C� ��D� �D�F������ �B� /7��F�C��DC� �D���FB���� CD�F�F��� =���DCB�F�� ��C�

��+FD��4��������F��B��E(")-*��=CD��D��DC4���C��B����(")-*��=�B�D��D��4�F����D��FEEB��!E���B��

���D��DC�,'�B��&E�-�*��!F�D�=�B�D��D���B��E(")-*�4������D���B��F�!DC���D���EB��D�F�������

CD��D��DC� (")� �F����F��� ���B���� ���D���F�C��DC� )$�-� �E�D�����FB�� �B���F���D�� �B� ��D�

D+E�D��FB��B��CDE�D��F�D���!E�B!����

%����!��� � ����B�D��D�B!D�D+E�D��FB��������F�� B�� EB��!B��D!��FEEB��!E��� �F���D�� ��B!�

F�CF�FC������F���CDE�D��FB����C��D�������B���B���������D�D�!����DC��B����D ��D�CD� ��F���D�

E2���C�EB��!B��D!�F��D������D�D��DC�)$�-�����F��F�F������� F���D��DC� F���B�����D�CD����D�

��������C�/�-�B��55����AD����=5��F��D��������-�4��()�������F��F�F�������CB���D�����DC�F��

��D�/�-�B�� ���AD�����F���55 ���D�D���D+E�D��FB��B��(")������CD��D��DC� F�� ��D�CD����D�

������� %��F�F�FB�� B�� (")� �F����F��� =����� F� � CD��D��DC� �D�D��� B�� E(")4 � ���� �DD�� E�D�FB�����

Page 109: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

CD!B������DC�F��EB��!B��D!��FEEB��!E���B��CDE�D��DC�F�CF�FC�������B��B!!F��DC���F�FCD�

=5�F�DCF�D���������- ����C� �2�F����D���������94��5B�����D�!�����D���B��(")�=�)- �/"(8- �

/"(80 �851: �@#: ���C�@(#:�4��D�D����B�CB���D�����DC��

��� ��.��C����CB�DB�����������

���CFD�� B�� ��D� D��D���� B�� ���FCDE�D������� B�� ��D� (")� E������� ���D� �B� ���� �FD�CDC�

F��B��F��D��� �D������� /��B�F�� ��D��!D��� B�� ����� �F��� �D�����+F�D� =�1"%4� CFC� �B�� F�C��D�

�F��F�F����������D��B��F!!��B���F�F���B��E�B�E�B�����DC�"�)�=��CB�����D�!�����D��B��(")4�

F����D���B������B��D+���C��FEEB��!E���=)����A��D���������?4��/��B�F����D��!D���B��������F���

���B+D�F�D� =��"%4���C� �D�B+D�F�D� =1"%4� �F��F�F������� �DC��DC� �D�D���B��E�B�E�B�����DC�(")- �

���� �B�� ��B�D� B�� E�B�E�B�����DC� (")�� F�� ����D��� �����FB�� B�� ��D� �FEEB��!E��� �F���D�

='F���B���F�D���������?4��'�D���!D���D��!D����CFC��B���F��F�F����������D���D�D���B��E(")-*��F��

E�D��B����� �B��D+�� /��B�F�� ��D��!D��� B�� ����� �F��� CD�FE��!F�D� ='/�4� �F��F�F������� D�D���DC�

�D�D���B��E(")��F������D��������FB��B����D��FEEB��!E����F���D���C�CD��D��DC��D�D���B��E(")-�

F������D��������FB��B����D�E�D��B������B��F�����F���D�='F���B���F�D���������?4���

��B��D�� ���C�� �B��C� ����� ���B�F�� ��D��!D��� B�� ����� �F��� ���B+D�F�D � ���� �B�� F!FE��!F�D�

='/�4 � �F��F�F������� �DC��DC� �D�D��� B�� E(")-� ��C� E(")�� F�� ����D��� �����FB��� B�� ��D�

�FEEB��!E�����C���B������B��F�����F���D����C��D�D���B��E(")-�F���FEEB��!E�������E�B�B!D��

=:�!�����F� � D�� ���� ����4�� 2B�D�D� � QF� D�� ���� =���34� ��B�DC� ����� ���B�F�� ��D��!D��� �F���

���B+D�F�D� �F��F�F������� F���D��D�� E(")�� F�� �FEEB��!E��� B�� ��Y�D� ����� ��C� F��D��D�� ���D���

F�C��DC�CD��D��D�B��E(")��F���FEEB��!E���F����D�!BCD��B�����B�F���B��DC���F!����D�����

7E��B��B� �!��FE����FB��B��(")-*���F����F���C��F��������D����D�EB��D�B��������FCDE�D������

��D��!D���������B����B����D�D�F�F�����C���F��CB���D��D�����������D���B�D���B�������(")-*��

E������� F�� ����F��� F�� !D����F�!�� ��CD���F��� CDE�D��F�D� ����D�� ��C� ���FCDE�D������ ���FB� �

���� �����D��D�FCD��D� F���D�D������ �B�CD�FE�D�� ��D�D+���� �B�D�B��(")�� F��!BBC�!BC����FB���

���C�F��� CB�����D�!� ����D��� B�� (")-*�� !��� ���B�C� F!EB������ F��B�!��FB�� B�� ��D�

F!E�F���FB��B����D�(")������CD�F��CDE�D��FB����C����FCDE�D���������FB����

Page 110: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

���� ��K���DB����C>�B��F��.��E�����E"��J63!�&�.63

/�!����F�D�C�������D��D�D��DC�������$)��F����F��������CD�����F���D��������FE�FB������B���F��

B�CD�� �B� �����C��D�D+����D������� �F������ ��B!� �F���C����F���DC� �D��� ������D� �D�DE�B��� �B� ��D�

����D�����C��D�����D��D�D�D+E�D��FB���(")-*��E������������DD����B����B����F���D��B���(�&�

-� ��C� /"(8� �������FE�FB�� ����B��� F�� �� �B��B!F����� ���� =@���B���D� D�� ���� -BBB4�� (�FCD��D�

��B!� ���CFD�� ��F��� �6.787� B�� �6*787� B�� CB���D�&�B�&B��� !F�D� ��C� E���!��B�B�F����

F��F�F�B��� ���D� D�����F��DC� ����� �)� !DCF��D�� (")�F�C��DC� E�B�E�B�����FB�� B�� /"(8� ���

�D�-99�=,F��F��D����������4���C���D�D�����F!����D���������FE�FB��B��/"(8�����D���D�D���/"(8�

�����DD��F!E�F���DC�F��CDE�D��F�D�����D����C����FCDE�D���������FB� ����B������D��D�����FB��

B���������FE�FB��B����D�851:��D�D�=������D�C��CF�����DC4��

(")��E�B�E�B�����D�(�&�-�F���D�D�����F�D����D�D���F���D��F���F����������FE�FB�������F�F���=#F��D�

D������-BB� �/��F��D��F�D������-BBB4��(�&�-�F����!D!�D��B����D��D�������B!E�D+�����B���='/:�4�

�����!F��� B�� ��D� ('��CB!�F�� �������FE�FB�� ����B�� � ��F��� �B���F��� �� /��D�!F����

�������FE�FB�������F���FB��CB!�F���F���!���FE�D��$)��B�D��B��D�����E�B�E�B�����FB���F�D��

=8�������D��D���������?4�� %�CDDC ���F!����FB��B���D�����F�����B��������B�����C�B��D�� �F���C��

F�C��D��E�B�E�B�����FB��B��CAB�CF��F�����F�D��B��(�&- �����B����F����DD!��B��D��F!�����DB�����

E�B�E�B�����DC��'�D�E�B�E�B�����FB��D�����D��51���F�CF���B��(�&-����B������D���CB!�F� �

!���E���F�FE��D�F���D���F�!D���B���B���F���B�����������/8$ �E9�� �����B���":����B������D�8�

CB!�F� ���C�D�D������� �C��!��F������F���D��D����D��������FE�FB�������F�F���B��(�&-�=:F���D�-4��

'�D� E�B�E�B�����DC� �F�D�� B�� (�&-� ����� ���D� �DD�� FCD��F�FDC� ��D� '��9�9 � '��9C9 � '��9C3 �

�D�939 � �D�93B �'��?-; ���C�E�B�������D�9�? �'��99C���C��D�?��� =/��F��D��F�D������-BBB4��

.��� B�� ��D�D� �F�D� � F�� ���� ��B��� ����� E�B�E�B�����FB�� B�� �D�939� ��B�D� F�� ����F��� �B�� ��D�

���F�F���B��(�&-��$�B�E�B�����FB��B���D�93B��DD!���B�E�����B!D��B�D� F��(�&-����F�F�������D�� �

��F�D���D��B�D�B��E�B�E�B�����FB��B����D�B��D���D�FC�D��F���B����������CD���BBC�=8�������D��

D���������?4�� %��D�D��F���� �D+����D��������F�����CDED�CD���E�B�E�B�����FB����C����F���FB��B��

(�&-��������B��D�!DCF��DC����B��D���$)� � F����CF���P1)���C�E93�$)�=,�F�!�����D������

-BB;4 � ���� ��D� E�B�E�B�����FB�� ��� ��D�D� B��D�� �$)�� �������� B������ ��CD�� �D�D��

�F���!�����D����C�F������B�D��&F�D�F�����

Page 111: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

(�E>DB3"�'���D�F���B����D�(")��$)��B�(�&�-�����D!��F��CB!�F����������D�B��(�&�-��'�D�('��CB!�F����C�8��B+�

=�DC4 �'�5�=�������FE�FB�������F���FB��CB!�F�N����D4 �5�CB!�F����C�:+:�!B�F��=�D��B�4���D���B����(")��$)�

�D�B��FFD����D���������D�����F�CF����B���D�5�CB!�F����C�:+:�!B�F� ���C�E�B�E�B�����D����D�F��D��D�F���

E�B�E�B����DE�B��!B�F���F����D�'�5�=�����B�&��������-4��

'�D� ��EFC� ��C� D��F�FD���E�B�E�B�����FB�� B�� (�&-� ��� (")�� F�� D����DC� ��� �� CF�D��� F��D����FB��

�D��DD����D���B�E�B�DF����'�F��F��D����FB��F��!DCF��DC������D���B������F����CB�&F���CB!�F�� �

��F��� ��D�E�D�D��� F�� (�&- � ��C� ��DF�� �B���D�E����� F�� (")��� '��� � B�D�B�� ��D� �F�D�� F�� ��D�5�

CB!�F����F����B���F�����D�5(P0�=CB�&F����F�D��B��(")���C�P1)�0>04��B��D������DG�D��D������

ED�!F��� ��D� �F�CF��� �B� (") � P1) � ��C� E93�$)� ��!F�FD��� '�D� B��D�� CB�&F��� �F�D� F�� ��D�

��C�BE�B�F��:>:$�B��5(:�=CB�&F����F�D��B��(") �:>:4�=P��B���D������-BBB4 ���F���F��D�������F���

��D� ��C�BE�B�F�� F��D����FB�� CB!�F�� B�� (")�� =:F���D� -4�� %��D�D��F���� � ��D� �F�CF��� ���B����

D����B����D�CB�&F���CB!�F���F��D��D��F����B����D�E�B�E�B�����FB��B����CF��F��������D��B���F�D���

'�D��F�CF������B������D�5(:�!B�F� ��ED�F�F���B����D�(")-*��E������ � F���B����D�D��������C�

����F�FD��� �B� CF�D��� ��D� E�B�E�B�����FB�� B�� �D�939� ��C� F��� �D����� �D�FC�D� � ��D�D��� ��D�

F��D����FB�����B������D�5�CB!�F��B��(�&-�F���DG�F�DC��B�F�C��D���D�E�B�E�B�����FB��B��B��D��

�D�*'����D�FC�D� ����������D�9C9�=:���F�D���������-4��'�F���D����D�����DC�E�B�E�B�����FB��B��

'D�&#�EFD

BD�&#�EFD

8�������D��D���������?�

�����B�&��������-�

Page 112: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

(�&-� !�&D�� ��D� �������FE�FB�� ����B�� �� �D��� �BBC� !BCD�� ��������D� �B�� (")� � ��� �D��� ��� �B��

E�B�E�B�����FB��CDED�CD����D�����FB��B���������FE�FB�������F���FB���%��D�D��F���� �F�������DD��

��B�������������DC�FF��C3�B���)-��F�����F���CF��D�D��F��������D����=��B�F��D��B��D+��D����D�4�

ED��B�!���D� F�� ��D� �B��F�D�E���D�E�D�D�D��D� E���CF�! � ����D��F��� ����� �����FB����

�D�EB��D�� �B� (")� ���F���FB�� ��D� �B�CF�FB�DC� ��� ����DG�D����� B�����F��� !B�D������ D�D����

=8��!F�/�D��FD��D����������4��

Page 113: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

%+���%����"

�� �B�B���=B����A������F��B��.4��J3��E�����E��C>�B�����=B�

����CB�DB�������D��BE�

5D�EF�D���D��B!ED��F���D�FCD��D�E�D�D��DC���B�D ���D�F!E�F���FB��B��(")�F��CDE�D��FB����C�

���FCDE�D������C�������FB���D!�F�������D�����&�B��������!�D��B���F���E�B�F�D����CFD�����D�

�F!DC��B����C����D��B�D�B��(")� F��CDE�D��FB�������B������F���B�&�����CB�D� F�� ���B���B�FD��

����� ��D� �D�CD��� F�� ��D� �FD�C � ��D� �D������ ���D� �DD�� F��B�����F�D� ��C� ����D�� �B����CF��B���

=5�!���D���������; �(F����D���������9 �'�B��B��D���������34����CF�����DC���B�D���

%�� F�� �B�D�B����� ����� ��D� ��B�D� ���CFD�� ���D� ��DC� F��F�F�B��� B�� () � ��F��� ��B�&� (")�

���F���FB����C��B���D�D��F�D���F��F�F������CB�����D�!�����D���B��(")��

,D��B��D����������F�����&�B���D�D��F�F��������DD����!�AB���F!F���FB�6�'�D���!D�B�����������D��

B�� (")� F����CD� ����D��� �������FE�FB�� ����B�� � ���B�&D�D���� E�B�DF�� � �F�����F��� E�B�DF��� ��C�

�D�DE�B��� ��C� F�� F�� ���F&D��� ����� ���� ��D�D� ��������D�� �D��D� ��D� ��!D� �����FB���� '�D�D� ��D �

��D�D�B�D � ������� EBF���� F�� ��D� E������� ����� �D�D���D� CF�D��F��� ��C� �ED�F�F�F��� B�� (")�

�F�����F�� �CDED�CF���B����D��B��F��D��FD��B�����F�D���D�����������D!���C�E�FB�� F��B�!��FB��

��B�DC�F�� F���'�F�� F�����FD�DC������D��D���F�!D���B��CF��F����!B�D������E����D������CF�����DC�

��B�D��B��(�&-���C��)-��F����F����

.�����EB��D�F��F����������D�D��F�D�F��F�F�FB��B����D�(")*E�(�&-��F����F���!BC��D �����D�������

�B���D�D��F�D�!BC����FB��B��(") ��B��C��B���F���D����B�D�����FCDE�D�����������D����

%�CDDC �/"(8��F����F���F��F!E�F���DC�F����D����FCDE�D���������FB��B����������������FCDE�D������

��D��!D���� ��� �D��� ��� F�� 851:� �D�����FB��� %��F�F�F��� /"(8� ���F���FB�� ��B!� (")� �B��C� �D�

����D�� E�B�CDE�D������ ��C� �B��C� ��B�&� ��D� ���FCDE�D������ D��D��� =5�!��� D�� ���� ���;4��

%�CDDC � (")� F��F�F�FB�� ���� �DD�� ��B��� �B� ���D� E�B�CDE�D������ D��D���� =QF� D�� ���� ���B4��

2B�D�D� � (")� F��F�F�FB�� ���� ���B� ��B��� ���FCDE�D������ D��D���� F!E��F��� ����� CB�����D�!�

!BC��D��B��(")��B��C����B��B���F���D��B���D����FCDE�D���������FB����

.�� ��D� B��D�� ���C � ����F�D��F�� ���� �DD�� ��B��� �B� �D� ��D� !�AB�� E�B�E�����D� �B�� (�&�-�

CDE�B�E�B�����FB�� �B��� �B� ������ ��C� �B� ���� � ��C� E����� �� ��F�F���� �B�D� F�� (�&�-� �D�����FB��

=���F!B�B� D�� ���� -BB;4�� /��B�F�� ��D��!D��� �F��� ��D� ���FCDE�D������ ���B+D�F�D� F���D��D��

Page 114: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

����F�D��F��D+E�D��FB��F����D��FEEB��!E�� ����E�D�FB�������B���F����D����B���B���=/�BF��FD��

D�� ���� ���;4�� B�DB�D� � ���B�F�� ���D��� CD��D��D�� ����F�D��F�� F�� ���� �FEEB��!E��� ��C�

����F�D��F��F��F�F�FB��F�C��D��CDE�D��F�D��F&D��D���FB���=D���D��������--4��'�D�D�C����E�B�FCD�

D�FCD��D������ F���D��DC�E�B�E�B�����FB��B��(�&�-� F�� F!E�F���DC�F��CDE�D��F�D��F&D�����D����C�

�����CDE�B�E�B�����FB��B��(�&�-�!DCF��D�����FCDE�D���������FB����

��� ����=���=B ����� �� �B�B���=B�� ����A�� �D��B��4�D��B��

���BD�������

,D� ��EB��D�FFDC� ����� �)-*/"(8� E������� �B���F���D�� ��� ���FCDE�D������ E�������

CB�����D�!� (") � ��F�D� (�&�-� E������� F�� ����D�� E�B�CDE�D������� %�� ����� ���D � CF�D��� ��C�

�ED�F�F��F��F�F�FB��B��(�&�-�E�B�E�B�����FB����B!�(")��B��C����D����FCDE�D�������F&D�D��D����

��C��B��C��B���F���D���EB�D������FCDE�D����������D���

2B�� ���� �D� �D�D��F�D��� F��F�F�� E�B�E�B�����FB�� B�� (�&�-� ��B!� (")� �F��B��� ���D�F���

E�B�E�B�����FB��E���D����B��B��D��!B�D������E����D���B��(")�F��D��g�

'�D� E�B�E�B�����FB�� ��C� ���F���FB�� B�� (")-*�� ��������D�� F�� �D�����DC� ��� E�B�DF��E�B�DF��

F��D����FB������B����(")-*��CB�&F����F�D������F�D�(")-*���B���FFD��B�D��D��B����B���F�F���5(:�

B�� 5�CB!�F�� =CB�&F��� CB!�F�4� !B�F���� '�D� 5(:� CB!�F�� CB�&F��� �F�D� F�� �D�EB��F��D� �B��

�D���F�!D��� B�� ���F�D� (")-*�� �B� (�&�-� ��C� %(#� =F!!DCF��D� D����� �D�D4� ����D��� C��F���

�����F�DC��F����F����'�D�5�CB!�F�� F���DG�F�DC��B�����F���FB��B����D�(")-*��D��D��B��&F���D��

�)�-� ��C� "�) � ��C� !��� ���B� �D� F!EB������ �B�� (")-*�� F����F���FB�� ��� E�B�E�����D���

�F����F��� �B� DF��D�� CB�&F��� �F�D� F�� �����FB������ �DE����DC� =5F!F��F� D�� ���� ����4�� $���F����� �

CB�&F����F�D��B��(")���D��F����DC�F��CF�!D��F����EB�F�FB��������B���F��:F���D����'�F��ED�!F���

��D��DE����D�!��FE����FB��B��D�����F�D ���F����ED�F�F������CD�F��DC�EDE�FCD�������!F!F����D�

CB�&F���CB!�F���B����D���������D� ��F��B���F��D��D�F���F��E�B�E�B�����FB��E���D����B��B��D��

��������D���

Page 115: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

(�E>DB)"�5B�&F����F�D��B��(")-*��=5F!F��F�D����������4���

��EDE�FCD������!F!F���(�&�-�CB�&F���CB!�F������CD�F��DC���C����FC��DC�F���F��B������D���B�E�

B�� P�/��B��D� =0������ D�� ���� ���; � 8D����C� D�� ���� ��--4�� '�F�� EDE�FCD� ����FD�� �� !D!����D�

ED�D����F����DG�D��D�='�'4���B!���D�2%@��F����B��F���1��D�!F��� ���D��DG�D��D�:>:$��B����D�

CB�&F��� �F�D� 5(:� ��C� �B!D� �!F�B� ��FC�� B�� (�&�-� B�� F��� /� �D�!F����� �C!F�F�����FB�� B�� ��F��

EDE�FCD� F���F�B��B��C��D�D+ED��DC� �B� �ED�F�F��������B�&�(")-*��(�&�-� F��D����FB� � F��F�F�F���

���F���FB��B��(�&�-���B!�(")-*��=:F���D�94��

(�E>DB;"�=�4����D!��F��F��������FB��B��(")-*���F����F��������CD�F���D��B����%��F�F�FB��B��(")�E�B�E�B�����FB�����

��D�()�F��F�F�B���09�;�F��CDEF��DC �����D������F��F�F�FB��B��(�&-�E�B�E�B�����FB�����(")�F����D�E�D�D��D�B����D�

'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��=�4�5D�F���B����D��DG�D��D�B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���

�D

"D

Page 116: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

�#�� ���" �B�B���=B ����A����� �F ��.4��J3 ��E�����E

��C>���B�DB�����B����DB��

%�����B���

����D� ���D��� ���� �DD�� ��B��� �B� ��EFC��� F���D��D� E�B�E�B�����FB�� B�� (")-*�� F�� E�D��B�����

�B��D+���C��FEEB��!E���=D��D��D���������9 ���D��D���������? �<����D���������?4�����F���FB��B��

(")�!�F�������F���D�� F���CB�����D�!�����D��� �B� �D�����D��D�D�D+E�D��FB���'�D�E�D�D��D�B��

��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�F����D����BE���!��B��C���B�&�(")*(�&-�E�B�DF��E�B�DF��F��D����FB� �

����� F��F�F�F��� ���F���FB�� B�� (�&-� ��C� (�&-�!DCF��DC� �D�D� D+E�D��FB�� F�C��DC� ��� ���D����

����D!F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� F�� D+ED��DC� �B� ��B��� ��D� ���F����BBC�

����FD��=8884���C�ED�D����D���D��D���!D!����D����F������FD����'�'��DG�D��D���

�AOB���=B�F��B��>C�

8��DC�B����D���B�D ��D����D��DC��B����������D��C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��B�

D+�!F�D� ��D��D�� �ED�F�F�� F��F�F�FB�� B�� (")*(�&-� �F����F��� ���� ���D� ��� ���FCDE�D�������F&D�

���FB���,D��C!F�F��D�DC� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�����D!F�������B����FC��D� F��� �ED�F�F�F��� �B�

����� F�� ���F�� �D�FB��� �D���DC� �B� CDE�D��FB��� ���F���FB�� B�� CF��D�D��� !BC��D�� B�� ��D� (")�

�����CD� ��C� (�&-��D�����DC� �D�D� D+E�D��FB�� �D�D� !D����DC� ��� ���B�D��D���

F!!��B�F��B��D!F�������

%�����D���FB�����D�D� �'�'�5(:�(�&-�D��D�����D�D�D������DC�F����D���F�����ED��FB����C��B��DC�

��F!!F��� �D���� ='�'� ��C� :�'� �D�ED��F�D��4�� '�D�D� �D���� ��D� �FCD��� ��DC� �B� ���DD��

���FCDE�D������ ���FB�� ��� �D�D�D��D� ���FCDE�D������� CD��D��D� F!!B�F�F��� ���D�� ��� ����D�

�C!F�F�����FB����

Page 117: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

�B�>���

�� (DA����=���C������F��B��B��F������F��B�#�6��(6��J63�B���CB

%��B�CD���B��B��F�!�E�B�E�B�����FB��B��(�&-����(")����D���������D����D����B��������C�D������D�

��D��D����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��ED�F�F��������B�&��(")*(�&-��F����F�� ��D����D��DC��D�D���

B��E�B�E�B�����FB��B��(") �(�&-���C��)�-����F!!��B�F��B��D!F�������C����=3��DD&�4�!��D�

/�;80*CP�!F�D��D�D� ���AD��DC� �B��� ��F�� ���ED��FB�� ���D���C��F���-��!F����C���������CF�����

ED����DC��� �C����C�-���!F�����D����D��D�F��F���B�� ��D����D����$�B�E�B�����FB��B��(")-*� �

�)�-���C�(�&�-��D�D�D+�!F�DC�������!F����C���D�F�C���FB��B����D�F!!DCF��D�D������D�D��

FF��C3� ��C� ���B�� ��� C�� ��C� -��� !F�� ���D�� ���D��� F�� E�D��B����� �B��D+ � �D������ ���F���!� ��C�

�FEEB��!E���=/�-4��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD������C!F�F��D�DC������CB�D�B���!�*&��F�E��B�!F��

�D�B�D����D�����

�#�6��(6��J3�B���CBA���J����J3A>�������.�D�&�.3�F�BD��DB��

���D��� �F��F�F������� F���D��DC�E�B�E�B�����FB��B��(") �(�&-���C��)-� F������ �D�FB��� ���CFDC�

=:F���D�� - � � � 94�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �C!F�F�����FB�� �ED�F�F������ F��F�F�DC� ���D���F�C��DC�

E�B�E��B�����FB��B��(�&-�F����D�E�D��B������B��D+���C��FEEB��!E����F��B������D�F���E(")-*��

B��E�)-��!B�������C!F�F�����FB��B��'�'�5(:�(�&-���B�DC��B�D��D���B��E�B�E�B�����FB��B��

(") �(�&-�B���)�-�F���D���������F���!�=:F���D��4��

Page 118: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

(�E>DB3"��B��F������A������F��J3�������D�������)*����F�BD�3*�����DB��8���9 ���DBFD�������D�B?�

$�B�E�B�����FB�� B�� (") � (�&-� ��C� �)�-� ���� G����F�FDC� B�� �CA��D��� �D��FB��� B�� E�D��B����� �B��D+� B�� �B��

���D��DC�B�����D��DC�!F�D�F�AD��DC��F����D�F��D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�I�E�FB���B����D����'�B������1.@��

��C�5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B��

��B�E ��e?��

Page 119: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

(�E>DB)" ��B��F�� ����A������F ��J3�������D�������)*����F�BD � 3*��� ��DB�� 8���9 �� =B��D�� ��D���>���

$�B�E�B�����FB��B��(") �(�&-���C��)�-�����G����F�FDC�B���CA��D����D��FB���B�����F���!�B���B�����D��DC�B��

���D��DC�!F�D�F�AD��DC��F����D�F��D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�I�E�FB���B����D����'�B������1.@����C�5�����I��

EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E ��e?��

Page 120: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

(�E>DB ;" ��B��F�� ����A����� �F ��J3 �������D������� )*��� �F�BD � ��DB�� 8���9 �� ���������>��

$�B�E�B�����FB��B��(") �(�&-���C��)�-�����G����F�FDC�B���CA��D����D��FB���B���FEEB��!E���B���B�����D��DC�

B�� ���D��DC� !F�D� F�AD��DC� �F��� �D�F��D� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� B�I� E�FB�� �B� ���D���� '�B����� �1.@�� ��C�

5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B����B�E �

�e?��

Page 121: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

���BC���BB�D��EB�B�8��$�9B?�DB������F�BD��DB����C�#�6��(6��J3�B���CB

���D�����C��B�D��D���B��FF��C3�F�C���FB����D��!D����DC�C�!F�����D����D��D�F��F���B�����D���

F��E�D��B������B��D+�B���D���������F���!�=:F���D��? ��4��'B���D��B������ �D+E�D��FB��B��FF��C3�

���� �F��F�F������� F���D��DC� C�!F�� ���D�� ���D��� F�� ��D� /�-� ��D�� B�� �FEEB��!E��� =:F���D� C4��

�C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�CD��D��DC�FF��C3��D�D���F��E�D��B������B��D+���C�

�D���������F���! ��B���F����������C����D�����D����B�CF�FB����%���FEEB��!E�� ��C!F�F�����FB��B��

��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���C��B�D��D�����B�D ����� ��B�DC��� �D�CD���� �B�CD��D��D� ���D���

F�C��DC�F���D��D�B��FF��C3��D�D�����

DF��C3��������B�!D����DC����-��!F�����D�����D���=:F���D��? �� �C4�����D���F�C��DC����F��F�F�����

F���D��D� F��FF��C3�D+E�D��FB�� F��E�D��B����� �B��D+���C� �B��� �!���D��D+�D��� F���FEEB��!E�� �

��D��D���B�D��D�������B��D��DC�F���D���������F���!�-���!F�����D�����D�����C!F�F�����FB��B��

��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��B�F��DC� ���D���F�C��DC� F���D��D� B�� FF��C3� D+E�D��FB�� F��

E�D��B������B��D+���C��F��F�F�������CD��D��DC��������D�D����1B�D��D�������B��D��DC�F���D������

���F���!�� %�� �FEEB��!E��� ������ �D�D��� �D�D� F������ ��F�D� ���D�� ���D��� '�'�5(:�(�&-�

�F��F�F�������CD��D��DC�FF��C3�D+E�D��FB���

'�D� D+E�D��FB�� B�� ���B�� ���� ���B� !D����DC� C�� ��C� -��� !F�� ���D�� ���D��� =:F���D�� ? � � � C4��

���D����F��F�F�������F���D��DC����B��D+E�D��FB��F�������D�FB������CFDC�����B����F!D�EBF�����'�F��

D��D��� ���� ��D��D�� F�� �FEEB��!E���� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��C� �B�

D��D���B�� ���B�� F�C���FB��C�!F�����D�� ���D�� ���F�D� F�� ��B�F��DC� ���D��� D��D���� F�� ���� �D�FB���

-��!F�����D�����D����1B��F��F�F�����D��D��������B��C�F���������D�D�����

Page 122: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

(�E>DB<"�?�DB������FC�F)0-��C�6F��0*��C3)*����F�BD�3*�����DB��8���9���DBFD�������D�B?�DF��C3�

��C����B��D+E�D��FB������G����F�FDC�B���CA��D����D��FB���B��E�D��B������B��D+�B���B�����D��DC�B�����D��DC�!F�D�

F�AD��DC� �F��� �D�F��D� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� B�I� E�FB�� �B� ���D���� '�B����� �1.@�� ��C� 5�����I�� EB����B� �

cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B����B�E ��e?��

Page 123: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

(�E>DB/"�?�DB������FC�F)0-��C�6F��0*��C3)*����F�BD�3*�����DB��8���9��=B��D����D���>��DF��C3�

��C����B��D+E�D��FB������G����F�FDC�B���CA��D����D��FB���B�����F���!�B���B�����D��DC�B�����D��DC�!F�D�F�AD��DC�

�F����D�F��D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�I�E�FB���B����D����'�B������1.@����C�5�����I��EB����B� �cEd��������

�B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B����B�E ��e?��

Page 124: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

(�E>DB0"�?�DB������FC�F)0-��C�6F��0*��C3)*����F�BD�3*�����DB��8���9�����������>��DF��C3���C�

���B��D+E�D��FB������G����F�FDC�B���CA��D����D��FB���B���FEEB��!E���B���B�����D��DC�B�����D��DC�!F�D�F�AD��DC�

�F����D�F��D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�I�E�FB���B����D����'�B������1.@����C�5�����I��EB����B� �cEd��������

�B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B����B�E ��e?��

Page 125: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

������EB����������.�D��J3�D��B��B?�DB�����

���D���FB��� F�� E�B�E�B�����DC� �!B����� B�� E�B�DF��� !��� �D����� ��B!� ���D���FB��� F�� �B����

�!B�����B����D���!D�E�B�DF���F����DF���B��E�B�E�B�����DC��B�!��'B�D+�!F�D�F����D�B��D��DC�

�����D��F��E(")���C�E(�&�-��!B������D�D�F�CDDC�C�D��B����D���FB���B����D����F���FB������D�

�D�!D����DC��B����E�B�DF���D�D���B��(")���C�(�&-�F���FEEB��!E����F���D����,D��D�����B��F����

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� F�AD��DC� F�E�� ��� �!�*&�� B�!F�� E�FB�� �B� �� -�!F�� ��F�� ���ED��FB��

���D�� � ��� �B�� ��D� F!!��B�F��B��D!F����� D+ED�F!D��� � ��C� ��F!���� �D�D� ����F�F�DC� ��!F��

���D�����D����1B��F��F�F�����D��D�����D�D��B��C�F��(")�B��(�&-��B����E�B�DF���D�D������D�����D���

��C*B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��C!F�F�����FB��=:F���D�;4������!D����D���D�D��B�!��FFDC��F���

#�$52���������B�B�F��!��&D����C�D+E�D��DC����ED��D����D�B����D��B���B���

��.��������������>�

����D��

�B���CB

�������D��

����B���CB

0

50

100

150

("

)��

B��

��=�

�B��

�B�

��B

�4

��J3��������������>�

����D��

�B���CB

�������D��

����B���CB

0

50

100

150

(�&

-��

B��

��=�

�B��

�B�

��B

�4

(�E>DB "'B=B���F�������.��C��J3�����������>�)*����F�BD�3*�����DB��8���9�����������>������D�

���D��� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �C!F�F�����FB�� CFC� �B�� ���D��� �B���� (")� B�� (�&-� �!B����� F�� �FEEB��!E���

�B!B�D���D ��e?��

Page 126: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

������EB������,��E�����E

,D� ���B� !D����DC� E�B�E�B�����DC� ��C� �B���� �!B����� B�� /"(8� ��� ,D��D��� ��B��F��� F��

�FEEB��!E�������D��������FB��B����D���!D�D+ED�F!D������B�CF�FB����'�D��������FE�FB������B��

/"(8�F�����F���DC����!���FE�D�F�����D��������F����F��������CD���(")*�)�-��F����F���F��B�D�B��

��D!��%���D��DC�E�B�E�B�����FB��B��/"(8������DD���D���DC��B����FCDE�D���������FB����C��B�

851:�D+E�D��FB� ����!D��FB�DC��D�B�D��1B��F��F�F�����D��D���B�����D�����C*B����D��!D�������

�B��C� B�� E/"(8� B�� /"(8� �D�D��� F�� �FEEB��!E��� =:F���D� 34�� D����D�� ��D� �B�!��FFDC� �F���

2�8����������D���!��&D����C�D+E�D��DC����ED��D����D�B����D��B���B����

�6���,���������>��>��B�D

��� �B� ����������B�0

50

100

150

�6���,8P�F����D��9

���,��������������>��>��B�D

��� �B� ����������B�0

50

100

150

���,8P�F����D��9

D�����6���,4���,

��� �B� ����������B�0

50

100

150

�6���,4���,8P�F����D��9

(�E>DB-"'B=B���F�������D����BC��C��������,)*����F�BD�3*�����DB��8���9 �����������>������D�

���D��� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �C!F�F�����FB�� CFC� �B�� ���D��� �B���� B�� E�B�E�B�����DC� /"(8� �!B����� F��

�FEEB��!E�������D���D+������ ��e?��

Page 127: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

��� #���CB�DB�����6��JBBFFB����F�#�6��(6��J3�B���CB

'B� D+�!F�D� F�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� ��� ���FCDE�D������ EB�D��F��� �D� ��DC� ��D� ��F��

���ED��FB���D���='�'4 ����D����FCD�����DC��B�����DD�F������FCDE�D���������FB���'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD� ���� �C!F�F��D�DC� ��� �D�D���� CB�D� � B�!F�� E�FB�� �B� �D��� ��C� ��D� �D�D�D��D�

���FCDE�D������� ���B+D�F�D� =��!�*&�4� ��C� CD�FE��!F�D� =-�!�*&�4� �D�D� ��DC� ��� EB�F�F�D�

�B���B�����

0B��CB�D��=��� �-���C��!�*&�4��F��F�F��������DC��DC�F!!B�F�F���B����D�'�'��2F��D��CB�D��=-��

��C���!�*&�4���C��B�D��D���B��F!!B�F�F���=:F���D�B�4��'B��D�F�����D��ED�F�F�F���B����D�EDE�FCD�

B�� �D���FB� � �D� ��DC� �� ����!��DC� EDE�FCD� ��� �� �B���B� � ��F��� F�� �� EDE�FCD� B�� ��D� ��!D�

�D����� ��C� !B�D������ !���� ���� �F��� �� CF��D�D��� �!F�B���FC� �DG�D��D�� ����!��DC� EDE�FCD�

��B�DC��B��F��F�F�����D��D���B�� F!!B�F�F����F!D���D���C!F�F��D�DC������D���!D�=D��D��F�D�

CB�D�4�B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�!F��E�FB���B��D���=:F���D�B�4��,D����B��D��DC���D�()�

F��F�F�B���09�;��B�D+�!F�D���D��D����� F��F�F�FB��B�� ��D�E�B�E�B�����FB��B��(")�!������D�

��D���!D�D��D��������D��ED�F�F��F��F�F�FB��B��E(�&-�B��'�'���09�;���B�DC��B��F��F�F�����D��D���

���CB�D���D��DC�=:F���D�B�4���

Page 128: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

vehicle

SL 2mg/kg

SL 4mg/kg

SL 50mg/kg fluoxdesip

imm

ob

ility

(se

c)

0

50

100

150

200

250

* *

vehicle

peptide 0.1

peptide 0.5

peptide 1

peptide 2

peptide 10

peptide 20fluox

desip

imm

ob

ility

(se

c)

0

50

100

150

200

250

300

** * **

vehicle

peptide 0.1

peptide 1

peptide 4

imm

ob

ility

(se

c)

0

50

100

150

200

250

*

*

� D

A �

(�E>DB:"��#�6��(6��J3����CB�DB�����6��JBBFFB�������B�����=�4�CB�D��D�EB��D�����DN�=�4�����!��DC�EDE�FCD�

�����B�D��D��� F�� ��D�'�'N� =�4�()� F��F�F�B�� =�09�;4������B�D��D���B��'�'��.�D������1.@��5�����I��EB����B��

cEd���������B!E��DC��B��B���B� ��e3��

'B������D��D+�!F�D���D����FCDE�D������D��D���B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD ��D����B���DC���D�

�B��DC���F!!F����D���=:�'4��'�D�:�' ����B�&�B������$B���B����D�� �F�����D���DG�F���D����B���D�

'�' ���DC��B����DD�����FCDE�D���������FB���,D��C!F�F��D�DC���D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD������� �

����C�?!�*&��B�!F��E�FB���B��D����,D���DC�CD�FE��!F�D�=��!�*&�4�����D�D�D��D�C�����'�'�

5(:�(�&-�EDE�FCD��F��F�F�������CD��D��DC�F!!B�F�F����F!D�F����D�:�'����CB�D������C�?!�*&��

=:F���D� -��4�� ����!��DC� EDE�FCD� ��C� ��D� ()� F��F�F�B�� �09�;� �D�D� ���B� �D��DC� F�� :�'�� 1B�

�F��F�F����� D��D��� ���� B��D��DC��EB�� �C!F�F�����FB�� B�� DF��D�� B�� ��D�D� �B!EB��C�� =:F���D�

-�� ��4���

�#�6��(6��J3�B���CB

��D��A�BC�B���CB &�.����A���D

Page 129: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

vehicle

peptide 0.1

peptide 1

peptide 4

imm

ob

ility

(se

c)

020406080

100120140160180

*

D

A �

(�E>DB3*"��#�6��(6��J3����CB�DB�����6��JBBFFB�������B(����=�4�CB�D��D�EB��D�����DN�=�4�����!��DC�EDE�FCD�

�����B�D��D��� F�� ��D�:�'N� =�4�()� F��F�F�B�� =�09�;4������B�D��D���B��:�'��.�D������1.@��5�����I��EB����B��

cEd���������B!E��DC��B��B���B� ��e3��

0B�B!B�FB������!D����DC��B�D����D��������D�D��D����B��D��DC�F����D�D���B��D�����D�D��B��

C�D��B����B�D��������D���FB��B���B�B!B�B�����F�F�����������D���D��D��DC�������FCDE�D�������F&D�

D��D���� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��� - � � � ?!�*&�� B�!F�� �D�B�D� ��C� �B�

D��D���B���B�B!B�B�����F�F���=:F���D�--4��

,D� �D��DC� ��D�!B�D�D��D��F�D�CB�D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD� =�!�*&�4� F�� ��D�D�D���DC�E����

!�FD� �D�� � �B� D+�!F�D���D��D�� F�� ���� ��+FB���F�� D��D����� ,D� ��DC� ��D� ��+FB���F�� CF�FDE�!�

=�!�*&�4������ �D�D�D��D�C�����1B�D��D���B�� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�����B��D��DC� F�� ��F��

�D������D+E�D��DC������D��F!D�E���DC�F����D�BED����!��B����D�D�D���DC�E����!�FD�=:F���D�-�4��

��D��A�BC�B���CB &�.����A���D

�#�6��(6��J3�B���CB

vehicle

peptide 0.5

peptide 2

peptide 4

desipramine 20mg/kg

imm

ob

ility

(se

c)

020406080

100120140160180

** *

vehicleSL 2 SL 4

desipramine 20mg/kg

imm

ob

ility

(se

c)

0

50

100

150

200

250

*

*

Page 130: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

vehicle

peptide 2

diazepam 2mg/kg

tim

e in

th

e o

pen

0

20

40

60

80

100

120

140*

#

vehiclepeptide 1

peptide 2peptide 4

amb

ula

tio

0

50

100

� �

(�E>DB33"���BFFB����F�#�6��(6��J3�B���CB��

��������D����=����D

(�E>DB3)"�����?�������BFFB����F�#�6��(6��J3�B���CB

�� ��B B�B=��BC ��>� ��CB�� .�D����� �1.@� � 5�����I��

EB����B��cEd���������B!E��DC��B��B���B� ��e3��

���� #&�#����A�����A���J��#�6��(6��J3BFFB��������

��������F��� D�FCD��D� F!E�F���D�� �$�� �D�DE�B��� F�� ��D� ���FCDE�D������ ���FB� � ��� ���D�C��

CF�����DC�� �D�D���� ���FCDE�D������ �B!EB��C�� ���D� �DD�� ��B��� �B� !BC����D� �$��

�D�DE�B��� F�� ��D� ����E�D���C��$�� �D�DE�B���EB�F�F�D�!BC����B��� D+�F�F�� ���FCDE�D������

�F&D�D��D��� ������B���E�D�FB������B�DB�D� ��$��#��"-������F��E�B�E�B�����FB�������DD��

��B����B�!DCF��D� ���B+D�F�DI�����FCDE�D������D��D����'B� �D��� F�� ��D�D��D����B��'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD� B�� '�'� ��D� �$��!DCF��DC� �D� �C!F�F��D�DC� ��D� �$�� "� �����B�F��� #<)%��?CC�

=-�!�*&�4�-�!F���D�B�D���D�EDE�FCD���C��D�!D����DC�F!!B�F�F����F!D�F����D�'�'��'�'�5(:�

(�&-� ���� �C!F�F��D�DC� F�E�� B�!F�� �D�B�D� �D��F��� ��� �!�*&��� �$�� �����B�F��� �B!E�D�D���

��B�&DC� ��D� ���FCDE�D������ D��D��� B�� ��D� EDE�FCD� �F��B��� ���D��F��� F!!B�F�F��� �F!D� ��D��

�C!F�F��D�DC���B�D�=:F���D�-94��

��B=��BC��>�6��CB'�������D����=���

Page 131: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

$+.�/)<00A���J��#�6��(6��J3�����

����D�� �B� �B�QE�J� E�J�(

�(

�((

��(

�((

��(

*F!

!B

�F�F

����

F!D�=

�D�4

(�E>DB3;"#&�#�����E�����A���J��#�6��(6��J3BFFB���������%!!B�F�F����F!D�C��F���'�'�B���B���B��!F�D �

'�'�5(:�(�&-� ��D��DC� !F�D � �$�� �����B�F��� #<)%��?CC� ��C� '�'�5(:�(�&-� ��D��DC� !F�D� ��C� #<)%��?CC�

��D��DC� !F�D�� �$�� �����B�F��� ��B�&�� ��D� '�'�5(:�(�&-� ���FCDE�D�������F&D� D��D��� F�� '�'� �F��B��� ���D��F���

�D���FB����D���C!F�F��D�DC���B�D��.�D������1.@� �5�����I��EB����B�cEd���������B!E��DC��B��B���B� ��e3��

����DG�D���� ��D��C!F�F��D�DC� ��D��$�������B�F���#<)%���?CC��F�����D���"%��F���BE��!�

��C��F�����D���F����F��='/�4�CD�FE��!F�D��B��D���F���$�������B�F�!�������B�&���D�D��D���B��

��D�D��B!EB��C��B��'�'��/F���BE��!��!�*&���F��F�F�������CD��D��DC�F!!B�F�F���F��'�'���C�

��F�� ���� ��B�&DC� ��� E�FB�� �C!F�F�����FB�� B�� #<)%��?CC� -�!�*&��� 5D�FE��!F�D� ��!�*&��

�F��F�F�������CD��D��DC�F!!B�F�F���F����D�'�'���C�E�FB���C!F�F�����FB��B��#<)%���?CC�CFC��B��

���D�����F��D��D���=:F���D�-?4��#<)%���?CC�CFC��B�����D���F!!B�F�F�����D���C!F�F��D�DC���B�D��

Page 132: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

#&�#�����E�����A���J����������

salin

e

cita

lopra

m 5m

g/kg

cita

lopra

m+G

YKI

DMI 20m

g/kg

DMI+GYKI

GYKI 10m

g/kg

0

50

100

150

200

250

* * *

K

F!!

B�

F�F�

���

F!D�=

�D�4

(�E>DB3<"#&�#�����E�����A���J���B����CB�DB�����6��JBBFFB���F����A>������#��

/F���BE��!��!�*&��=��"%4���C�CD�FE��!F�D���!�*&��='/�4��D�D��C!F�F��D�DC���B�D�B��FF��

�B!�F���FB�� �F��� #<)%��?CC� -�!�*&�� =�$�� �����B�F��4�� .�D����� �1.@� � 5�����I��

EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D����F�D���B�E �aEd�������� �B!E��DC��B��F���BE��!�

��D��DC���B�E ��e3��

:�B!���D���B�D ��$��"�!DCF��D�� ��D�D��D���B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�����D��� �����"%��B��

'�'��5D�EF��!F�D�D��D���B��'�'������B����B�&DC������D��$�������B�F�� �F!E��F����������F��

CD�FE��!F�D�CD��D��D�� F!!B�F�F��� �F!D� �F�� ��CF��D�D���E�������� '�D�D� �D������ ���D� �F�D� �B�

��D�G�D��FB��B��EB��F��D����D�����D��DD��'�'�5(:�(�&-���C���D�D��B!EB��C��� %��B�CD���B�

D������D� F�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� ���D� �� ���D��F��F�� D��D��� �F��� ��"%�� B�� '/�� � �D�

�C!F�F��D�DC� F�D��D��F�D� CB�D�� B�� ���B+D�F�D� =�!�*&�4� ��C� CD�FE��!F�D� =�!�*&�4� ��C�

!D����DC� F!!B�F�F����F!D� F����D�'�'��,D���DC�D��D��F�D�CB�D��B����D���!D��B!EB��C�����

EB�F�F�D� �B���B���� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� ��DC� ��� ���!�*&��� '�D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�

���!�*&����C��B�D��D���B��F!!B�F�F�����D���C!F�F��D�DC���B�D���C��DF��D��CFC�CD�FE��!F�D�

��� �!�*&��� /B��C!F�F�����FB�� B�� ��D� ��B� �F��F�F������� CD��D��DC� F!!B�F�F��� �F!D � �B� ��D�

��!D�D+�D���������D��D��F�D�CB�D�=-�!�*&�4�B��CD�FE��!F�D�=:F���D�-��4��:��B+D�F�D���B�DC�

�B�D��D���B��F!!B�F�F�����D���C!F�F��D�DC�����!�*&����C��DF��D��CFC��B��C!F�F�����FB��B��

���B+D�F�D� =�!�*&�4� �F��� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���!�*&��� :��B+D�F�D� -�!�*&��

�F��F�F�������CD��D��DC�F!!B�F�F���F��'�'�=:F���D�-��4��

Page 133: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

���6���BDE�����BFFB��

���

�B�*G/

�&�/

�&�Q�B�

�&�3/

0

50

100

150

200

**

�F!

!B

�F�F�

���

F!D�=

�D�4

���6�����BDE�����BFFB��

���

�B�*G/

F�>�?/

�B�QF�/

F�>�?3*

0

50

100

150

200

250

*

A

F!!

B�

F�F�

���

F!D�=

�D�4

(�E>DB3/"�#�6��(6��J3�B���CB������BDE�����BFFB���K���CB���D����B8��#9A>����K���F�>�?B���B8����9

����B�����>��B������B����=�4�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD����!�*&�������B�D��D���F��'�' �CD�FE��!F�D��!�*&�������B�

D��D��� F�� '�' � �B��C!F�F�����FB�� B�� ��D� ��B� �F��F�F������� CD��D��D�� F!!B�F�F��� �F!F���� �B� ��� D��D��F�D� CB�D�

-�!�*&��B��CD�FE��!F�D�� =�4� '�'�5(:�(�&-�EDE�FCD����!�*&�������B�D��D��� F�� '�' � ���B+D�F�D��!�*&������ �B�

D��D��� F�� '�' � �B��C!F�F�����FB�� B�� ��D� ��B� ���� �B� D��D��� DF��D��� :��B+D�F�D� -�!�*&�� �F��F�F������� CD��D��D��

F!!B�F�F���F��'�'��.�D������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D����F�D���B� ��e3��

Page 134: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�??�

�!� �FFB��� �F �#�6��(6��J3 �B���CB �� A����DJBD� B?�DB����� DB���BC ��

����CB�DB�����������

���CFD��B����D��B�D�B�� F�����D��������F����� �����C���FB����C��D�����FB��B���D�D�D+E�D��FB�� F��

F!E�F�DC� �D��BE����F�F��� F�� CDE�D��FB�� ���D� �DC� �B� ��D� �D��B��BE�F�� ��EB��D�F�� B��

CDE�D��FB� � �F��� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� ��� ��� F!EB������ !DCF��B�� B��

�D��B����E����F�F�����C���EB�D��F��� ����D�� �B�����FCDE�D������C����CD�D�BE!D���� ���D�������

�DD����B����B�CD��D��D�851:�D+E�D��FB��F����D��FEEB��!E�� ���F���!����B���F���D��B���D�

�D��B�������BE�����C��B!D�F!D���D������D��� �B��� F��&D�� �F!�F�� �D�FB��� F�� ��D����F���DD�� F��

E��FD���� �F��� CDE�D��FB��� /B��D��D�� � ��D� D��F����� B�� �B!D� �����D�� B�� ���FCDE�D������� F��

E�BEB�DC��B�F��B��D�F���D��DC�D+E�D��FB��B��851:��

%�� �BCD��� � �B��� ����D� ��C� ���B�F�� ���D��B��� ���D� �DD�� ��B��� �B� �DC��D� 851:� !"1�� F��

�FEEB��!E���� ,D� D+�!F�DC� ��D� D��D���� B�� �� -�!F�� '�'� B�� 851:� !"1�� D+E�D��FB�� F��

�FEEB��!E���B��!��D� �C���� /�;80*CP�!F�D����E�FB�� ��D��!D���B�� ��D�EDE�FCD� ��B�D�B�� ��D�

EDE�FCD� Z� #<)%� ���� ���B� ���D��DC�� F�D� �D�D� F�AD��DC� �!�*&�� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�

B�!F��E�FB���B�'�'��,�D���$�������B�F���=#<)%��?CC �-�!�*&�4�������DC �F������F�AD��DC�

-�!F�� E�FB�� �B� ��D� EDE�FCD� �C!F�F�����FB��� ����D� ���D��� ='�'4� ���� �EE�FDC� �B�� -�!F�� ��C�

!F�D��D�D�����F�F�DC���!F�����D����D�D�C�B�����D����8��F����D�D���EFC�����BFD��F��F�BED����D�

����9�\/��B��F���F�������FCFF��FB���851:�D+E�D��FB�������F��F�F�������CD��D��DC�������D���F������

��D��� B�� �FEEB��!E���� '�'�5(:�(�&-� �C!F�F�����FB�� ��B�&DC� ���D��� D��D���� B�� 851:�

D+E�D��FB����C������B�F�!�B���$���D�DE�B����B!E�D�D���F��D��DC�F���D��D����F��/�9�=:F���D�

-C4���

Page 135: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?@�

,��(���#���������>�

0

50

100

�B���B�

EDE�FCD

EDEZ��&F

'�'��B���B�

'�'�EDE�FCD

'�'�EDEZ��&F

�#3 �#; �$

* ** *

a

�B�����P����D��

(�E>DB30",��(���#B?�DB����������������>��F�BD����>�B��DB�������D����D���CD��D��DC�851:�!"1��

D+E�D��FB��F��/�- �/�9���C�5#���D���B���FEEB��!E����'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���B�&DC����D���F�C��DC�CD��D��D�

�F��F�F������� F��/�9���C� F���D��D�������E�D�D��DC����E�FB���C!F�F�����FB��B�� ��D��$�������B�F���#<)%��?CC��

'�B������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�

'�'��B���B����B�E ��e���

#��"-�!"1��D+E�D��FB���������B�!D����DC��#��"-��$�������F�������DD��F!E�F���DC��B���D�

���FCDE�D������ ���FB�� ��C� ���D��� ���� �DD�� ��B��� �B� !BC����D� #��"-� !"1�� D+E�D��FB���

����D� ���D��� �F��F�F������� CD��D��DC� #��"-� D+E�D��FB�� F�� /�-� �D�FB�� B�� �FEEB��!E��� ��C�

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� F��D��DC� ��F�� D��D���� '�F�� D��D��� ���� ���B� �$�� CDED�CD��� ��� E�FB��

F��F�F�FB��B���$���D�DE�B�����B�&DC���D����FB��B����D�EDE�FCD�=:F���D�-;4��

Page 136: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?=�

$�>�3���#���������>�

0

50

100

EDE�FCD

�B���B�

EDEZ#<)%

'�'��B���B�

'�'�EDE�FCD

'�'EDEZ#<)%

�#3 �#; �$

* *

K

�B�����P����D��

��

(�E>DB3 "$�>�3���#B?�DB����������������>��F�BD����>�B��DB�������D����D����F��F�F�������CD��D��DC�

#��"-�!"1��D+E�D��FB��F��/�-���D��B���FEEB��!E����'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���B�&DC����D���F�C��DC�CD��D��D�F��

/�-���C�F���D��D�������E�D�D��DC����E�FB���C!F�F�����FB��B����D��$�������B�F���#<)%��?CC��'�B������1.@� �

5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B���B����B�E �aEd���������B!E��DC��B���D�'�'��B���B����B�E �

�e���

Page 137: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

�#�� ��A" �#�6��(6��J3 �B���CB �DB=B��� ��DB��6��C>�BC

���BD��������������������DJBD���CAB��=��D

%+���%����

(�����D!D��� ��C� F!E�F�!D��� B�� �FEEB��!E��� ����E�F�� E����F�F��� ��C� �B��F�F�D�

ED��B�!���D���B��B�F������D������D��B����DD��CD���F�DC�F����D��F�D�����D������F��F���!BCD��

F�� ��D� �F�D�����D � �F������ E�BEB�DC� ��� 5F�!B�C�

D������=���;4���C������D��CD�D�BEDC����)���D���

D�� ���� =��-�4� D+E��F��� ��D� F!E���� B�� ��� ����D�

���D���B��!D!B����B�!��FB����C��FEEB��!E���

E����F�F���� %�� ��!!��� � ��D� B��D�� B�� ���D���

���F���D�� ��D��FEEB��!E�� � ��D�D���E�BC��F���

�� ��EFC� ��C� C��!��F�� F���D��D� F�� �D�D��� B��

F�����D������� ����F�!�� '�D� F���D��DC� ����F�!�

�D��D�� ��� ��D� ��F��D�� ��F!����� �B� ��FD����

E�BC��D� ��� D�����D!D�� � �B��B�DC� ���

F!E�F�!D�� � B�� ��D� F�C���FB�� B�� D�CB�D�B���

����E�F��E����F�F���F����D��FEEB��!E�����

'�F�� D�����D!D��� B�� E����F�F�� � ���F�F���FB�� B��

0'$�F�C���FB� �F���D�FD�DC��B����D����D�����D���

�D���DC� !D!B��� �B�!��FB�� =)���D��� D�� ����

��-�4�� ��������F��� D�FCD��D� F�� ��D� �F�D�����D�

���� ��B��� ����� ��D� ����� D�����F��� D��D���� B��

���D��� ��D� !DCF��DC� ��� �B�DEF�DE��F�D� ��C� �B��F�B��D�BFC�� �F��F�� !F���D�� ���D�� ���D���

D+EB���D�� 5��F��� ��D� F�F�F��� E���D� �B��F�B��D�BFC� �B�!B�D� �D�D��� ������ �B� �F�D�� @F��

!F�D���B�B��F�BFC��D�DE�B���="4����F���FB� ���D�D��B�!B�D����EFC�����C��D�D��F����=�F���B��

�D�B!F�� ���FB��4� F���D��D� !F�F����D� D+�F���B��� EB������E�F�� ����D���� =!($�/�4� ��DG�D����

E�D��!����� �D��D��F��� F���D��DC� E�D����E�F�� �D�D��D� B�� �����!��D� =)����� D�� ���� ���� �

)���D���D��������-�

Page 138: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?A�

.�FA����D��� D�� ���� ���34� ��C� F���D��D� ���D���� CF����FB�� B�� E�DCB!F������� #��"�� �B���F�F���

�$���D�DE�B���=#�B��D���������34���

'�D� ��B�� CD�D�BEF��� D��D���� B�� ����B�B��F�B��D�BFC� D+EB���D� F����CD� E�B�DF�� �����D�F��

=�D�B!F��D��D���4���C��D�����F�����F���D��D�F��!D!����D�D+E�D��FB����C�����E�F��F��D��FB��B��

#��"���B���F�F��� �$�"�� F�� ��D� �FEEB��!E��� =#�B�� D�� ���� ���34�� ���D�� ��D� F�F�F��� E���D �

�B�DEF�DE��F�D��D�D����D������B����D�F�D�����E���!���B��F�B��D�B�D��D�D�����F�����F�D���C��F��

��B���D�B!F�����FB������ED��F��D��������D����D��B���������FB���@F������B�B��F�BFC��D�DE�B���

=#"4���D�D��B�!B�D����B����F���D��D�����E�F��F��B�EB���FB� ����D����CF����FB����C�!B�F�F���B��

#��"���B���F�F����$�"��=#�B��D���������3 ����F��D���������B4���B����F�����B����F���D��F���

�$���D�DE�B������E�F�������!F��FB��=)�������C�PBD������� ����F��D���������B4���

����F�F�����B�D�B����D�(")-*�������CD�F���D��B����E����F�F��������DD���D���D�����F��DC�F����D�

E�����D����=%!ED��D������-BBB �0F�!���D���������� ���D����P5����- ����?4��$�B�E�B�����FB��B��

(")-*�� F�� ����F��� �B�� E����F�F��� !�F��D����D� ��� F��F�F�FB�� B�� (")-*�� ���� �DD�� ��B��� �B�

��B�F��� �B��� �B����D�!� EB�D��F��FB�� =0'$4� ��C� �B����D�!� CDE�D��FB�� =0'54� F�C���FB�� F��

�FEEB��!E��� ='�FD��� D�� ���� ���� � <���� D�� ���� ���?4�� �E���� ��B!� D+D��F��� �� �������FE�FB��

CDED�CD����D�����FB��B������E�F��E����F�F�� �(")-*�������CD����B�!DCF��D������E�F���$��"��

CD�F�D�����C��D!B����C��F���0'$���C�0'5��D�ED��F�D���=�D�D��D������-BB� ���B��D������C�D���

��--4���

(�&-�F!E�F���FB��F����D��B���B��B������E�F��E����F�F�� ������CB�����D�!�����D��B��(")-*� �����

�DD�����B�CD!B������DCN�5��F��D������ =����4� �F��������D��DC������(�&�- � F���CCF�FB���B�/"(8 �

�B�!����F!EB�������F�&�F����D�(")-*��E��������B������C��D��F��������B!���D��D���������D��B�

��D� ����D��� �B� ���F���D� ��D� �D�D�F�� !���F�D��� �D�D������ �B�� ��D� !�F��D����D� B�� ����E�F��

E����F�F��� F�� ��D� CD����D� ������ B�� �FEEB��!E���� :D�� �D���� ���D� � '�FD��� D�� ���� =����4�

CD!B������DC� �����(")����F���FB��C��F��� 0'5� �D������ F�� F���D��DC�E�B�E�B�����FB��B��(�&�-�

���� �B�� B�� ��D� �������FE�FB�� ����B�� ��$� �D�EB��D� D�D!D����F�CF��� =/"(84� E�B�DF��� '�DF��

�F�CF���� F�CF���D� ����� ��D�(")������CD� �����C��D�� �F������ ��B!� ��D� ����E�D� �B� ��D�����D���

C��F���0'5�F���FEEB��!E�����D��/�-�F���F�B ����F��CBD��C��F����B����D�!�EB�D��F��FB��=0'$4�F��

��D��/�- ������������D�E���D���B���B�E�F���B����D�(")������CD��B��������FE�FB�����D�����B���

CF��D����D��DD����D���B��B�!��B������E�F��E����F�F����'�D��F�CF����B��<����D���������?�E�BEB�D�

�� CD�F�F�D� �B�D� B�� (")-*�� F�� ��D� ���D���F�C��DC� ���D���FB��� F�� ��D� F�C��F�F�F��� B�� 0'$� ��C�

Page 139: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?F�

����DG�D���0'5�F����D�/�-��D�FB��B����D��FEEB��!E����%��D��DC�E�B�E�B�����FB��B��(�&-���C�

�E�D�����DC�D+E�D��FB��B��F���CB�����D�!�����D���=���B� �A��8 �D��-4��������B��DD���DEB��DC�

���D��0'5�=0F�CD�&D�D���������C4��

(���-� =D����� ��B���� �D�EB��D�- � ���B� ����DC� �CB9�� !��-�� �� 8*:-�� �&;�'�� B�� 6���*<4� F�� ���

F!!DCF��D�D����� �D�D� �F��� �D��!��D�EB��D�D�D!D���� =�"(4� F�� F��� E�B!B�D� � �D�����DC�

CB�����D�!� B�� ��D� (")-*�� �$)� �F����F��� E������� �F�� ��D� �������FE�FB���� ����B�� (�&�-�

=���!���B�D������-BB3� ��4�� (���-������DD�� ��B��� �B�!DCF��D�#"� �������C� ��B�� �D�EB��D��

���B�������$)�F�CDED�CD�����C��$)�CDED�CD���!D����F�!� ��D�ED��F�D���="D�D���D������

����4�� /B��F�B��D�B�D� �C!F�F�����FB�� F�� �FEEB��!E��� D�����D�� ��D��F�D� !D!B��� ���

!D����DC�F����D��D����B�CF�FB�F����D�� ��F�����)$*(���-�CDED�CD���!D����F�!��

B�DB�D� �����D����D���B���C!F�F�����FB��B������B�B��F�BFC�������DD����B����B�CF���E����D�

�D��FD���� B�� �FEEB��!E���CDED�CD��� �E��F��� !D!B��� �F�� �� 1"�8�CDED�CD��� ���F�F���FB�� B��

�B����D�!�CDE�D��FB��=0'54�F�C���FB��=CD�Q�D���F��D������-BB3 �,B���D���������;4��'�D���B�D�

��B����������D�������D��F!E�F�!D���B���B��F�F�D������FB����������!D!B����B�!��FB������D���

��� !D!B��� �D��FD���� ���B���� E����F�F��� ���DC� !D����F�!�� ����� F!E�F���D� ��D� (")*�$)�

�F����F���E���������

�AOB���=B�F��B��>C�

,D� ���D��DC� ��D� D��D���� B�� �� CF�D�� � �ED�F�F�� F��F�F�FB�� B�� (")*(�&�-� �F����F��� �B� ����� B��

!D!B����D���DC��D���FB������C��FB��D!F���������D��F�C��DC�����������D����D����

Page 140: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?>�

�B�>���A

�� (DA��������A������F��J63����=�����A���J���DB��6��C>�BCCBF���������B

���B���B�D���E

,D��D��DC���D�D��D����B���������D����D���B��!D!B���D��BCF���=��G�F�F�FB�4���F�����D��D���B��

���D����D���F����5��F�����F���D�� ��C����=3��DD&�4�!��D�/�;80*CP�!F�D��D�D�E���DC�F�����BED��

�FD�C��F�����C�F�&F����B���D��F+DC�B����D��BE�B��������B�D ���DD��B�D+E�B�D�=�DD�!��D�F������C�

!D��BC�4��.�D���B�E�B��!F�D����� ���AD��DC� �B��� -�!F�� ��F�� ���ED��FB�� �D��� ='�'4� -9�!F��

�D�B�D� ��D� �F���� �D��FB�� =��G�F�F�FB�4�� F�D� �D�D� ��D�� ���D��CDE�F�DC� B�D���F���� ��C� ��D�

�B��B�F��� C��� �F�CF��� �F!D� ���� !�������� �D�B�CDC� C��F��� ��D� �D��� �D��FB��� 'B� ���FC��D�

!D!B��� ��G�F�F�FB�� ��F!���� B�� ��D� �B���B�� ��B�E� ��D� �B!E��DC� �B� �� ��Y�D� ��B�E � ����� F��

���D��CDE�F�DC���F!������������D��B���DD��D+EB�DC��B���D�BED���FD�C�C��F�����D�D+E�B���FB��

�D��FB���5��F�����D��D����D��FB� ��B���B����F!�����B��C���D�C�F�&F����B���D��F��F�F�����������D��

�������Y�D���F!����������'�'��D�B�D���G�F�F�FB����B�&DC���F��D��D��������B���F��:F���D�-���

#�>�B��DB��8���9A���J���M>�������

#A�CB��ECA�B�B�

naive control TST0

100

200

300

*

�F�

CF�

���

F!D�=

�D�4

(�E>DB3"�FFB����F����>�B��DB������M>��������0��D�����B�C�F�&����D�����D��B�D��F�������D��CDE�F���FB��F��

!F�D� ����� ���D� �B�� D+E�B�DC� ��D� BED�� �FD�C� �D�B�D� =��F�D4 � !F�D� ����� ���D� D+E�B�DC� ��D� BED�� �FD�C� �D�B�D�

=�B���B�4���C�!F�D�������D�D����AD��DC��B���'�'�-9�!F���D�B�D���D�D+E�B���FB��B����D�BED���FD�C� ='�'4��.�D�

������B�� �5�����I��EB����B��cEd���������B!E��DC��B���D���Y�D���B�E ��e-���

���)D,��D��

CDE�F���FB��.*1�

3���B�����6��!F��

D+E�B���FB��=��G�F�F�FB�4�

)�C�B�����6���!F���D���

�D��FB���

*!*DD

Page 141: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@��

'B�D+�!F�D� F�����D���D��D����B����G�F�F�FB����D�#"���C*B��(�&-�CDED�CD����D��C!F�F��D�DC�

����D!F������ ��D� #"� �����B�F��� !F�DE�F��B�D� ="7?3C� C�!�*&�4� ��C� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�

�!�*&���B���B�!F��E�FB���B����D�������D���F�C��DC�F��F�F�FB��B����G�F�F�FB�������F��F�F�������

��B�&DC������D�EDE�FCD���C�E���F����������D�#"������B�F����:����D�!B�D ��B��D���F����D�D��D���

B�� ��D� EDE�FCD� F�� �$�� !DCF��DC � �D� �C!F�F��D�DC� ��D� �$�� �����B�F��� #<)%��?CC�

=-�!�*&�4� -�!F�� E�FB�� �B� '�'�5(:�(�&-�� �$�� �����B�F�!� ��B�&DC� ��D� D��D���� B�� ��D�

EDE�FCD������B���F��:F���D����

�#�6��(6��J3A���J����BFFB�������M>�������

#A�CB��ECA�B�B�

naive control pep control pep RU GYKI+pep0

100

200

300

*

#

���

h

�F�

CF�

���

F!D�=

�D�4

(�E>DB)"��J3����A�������C$�����E�������=BD�B�BFFB����F��DB������M>��������0��D�����B�C�F�&����D��

���D�� B�D��F���� ���D�� CDE�F���FB�� F�� �B�����D��DC� !F�D� ����� ���D� �B�� D+E�B�DC� ��D� BED�� �FD�C� �D�B�D� =��F�D�

��B�E4 � !F�D� ����� ���D� D+E�B�DC� ��D� BED�� �FD�C� �D�B�D� =�B���B�� ��B�E4� ��C� !F�D� ����� �D�DF�DC� '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD� �D�B�D� ��D� D+E�B���FB�� B�� ��D� BED�� �FD�C� =EDE� ��B�E4�� �� ���D��� ='�'4� ���� �EE�FDC� �B� !F�D� ����� ���D�

D+E�B�DC���D�BED���FD�C��D�B�D�='�'��B���B����B�E4 �!F�D�������D�D�F�AD��DC��F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��D�B�D�

'�'�='�'�EDE���B�E4 �!F�D�������D�D�F�AD��DC��F���#"�����B�F����D�B�D�'�'�='�'�"7���B�E4���C�!F�D�������D�D�

F�AD��DC� �F��� �$�� �����B�F��� E�FB�� �B� '�'�5(:�(�&-� F�AD��FB�� ='�'� #<)%ZEDE� ��B�E4�� '�B����� ��B�� �

5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���Y�D �aEd���������B!E��DC��B��B���B� �hEd���������B!E��DC��B�

'�'��B���B� ��e-��

A()D

���)D,��D��

CDE�F���FB��.*1�

3���B�����6��!F��

D+E�B���FB��=��G�F�F�FB�4�

)�C�B�����6��!F���D���

�D��FB��

*!*DD

'�'�5(:�(�&-�B��"7?3C�

B���D�F��D�F�AD��FB��

#<)%��?CC�B���D�F��D�

F�AD��FB���()D

Page 142: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@��

��� #&�#4�&�#����������=B�B��C>D��E��DB��

7E� �B� �B� � B��� �D������ ��B�� ����� �ED�F�F�� F��F�F�FB�� B�� (")*(�&-� �F����F��� C��F��� ��� ����D�

���D���F��F�F�����D�D��D����B�����D���B���D���FB��='�' �:�' ����D����D���F��4���C�B���FB��D!F����

�����D����������851:���C�#��"-�D+E�D��FB����$�������B�F�!���B�&DC���D�D��D����B����D�

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� F�� ���� �D���� F!E��F��� ����� �$�� �D�DE�B��� E���� �� !�AB�� �B�D� F�� ��D�

���FB��B����D�EDE�FCD��,D���DC���D���!D�!BCD��B������D����D���=-�!F����F�����ED��FB�����D��4�

��C� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� EDE�FCD� ��B�D� B�� �D�B�D� ���D��� �B� ���C�� ����E�F�� D+E�D��FB�� B��

�$�� �D�DE�B�� �����F��� ��CD�� ��D�D� �B�CF�FB���� ����E�F�� ��C� �B���� �D�D��� B�� #��"�*9� ��C�

#��"-� �����F��� �D�D� G����F�FDC� ��� ,D��D��� ��B��F��� ��!F�� ���D�� ���D��� F�� �FEEB��!E���

�B!B�D���D� ��C� ����E�B�B!��� �����FB��� B�� �C���� !��D� /�;80*CP� !F�D�� '�'�5(:�(�&-� ����

�C!F�F��D�DC� ��� �!�*&�� F�E�� B�!F�� E�FB�� �B� ���D���� ���D��� �F��F�F������� F���D��DC� #��"�*9�

����E�F��D+E�D��FB���F��B������D�F����B�����!B����B��#��"�*9�F����D��B!B�D���D��'�F��D��D���

���� ��B�F��DC� F�� ��D� E�D�D��D� B�� ��D� EDE�FCD� ����� ��B�DC� �B� D��D��� ��D�� �C!F�F��D�DC�

��B�D�=:F���D�94��#��"-��!B������D�D��B���F��F�F������������DC�F��DF��D��B���B�CF�FB����

15�� �D�DE�B��� ����E�F�� ��C� �B���� �D�D��� �D�D� ���B� G����F�FDC� F�� ��D� ��!D� D+ED�F!D�����

�B�CF�FB���� �!B��� 1"�8 � 1"��� ��C� 1"-� ������F��� B���� 1"�8� ����E�F�� D+E�D��FB�� ����

���D�DC�������D��������B���F��:F���D�?�����D����F��F�F�������F���D��DC�1"�8�����E�F���!B�����

�F��B��� ���D�F��� �B���� �D�D��� ��C� ��F�� D��D��� ���� E�D�D��DC� ��� E�FB�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D�

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� EDE�FCD� ��B�D� ��B�DC� �B� D��D���� B�� DF��D��

15�������F���B����B������E�F���!B��������

����!D����D���D�D��B�!��FFDC��F���#�$52���C�D+E�D��DC����ED��D����D�B����D��B���B��������

�B���B��!F�D��D�D�F�AD��DC��F�����D�����!��DC�EDE�FCD������D���!D�CB�D���C��F!D�����B����D�

'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��

Page 143: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@��

(�E>DB ;" #&�# �>A>��� �D�FF��J��E �� ���������>� )*��� �F�BD �� ��>�B ��DB�� 8���9�#��"�*9� ��C� #��"-�

E�B�DF���D�D���F���B�����D��DC�����!��DC���D��DC�=����B�E ��F������D����������4 ��B�����D��DC�'�'�5(:�(�&-���D��DC�

=E���B�E ��F������D�����FEEDC��������4 �'�'�����!��DC�=�����B�E �C��&���D����������4���C�'�'�'�'�5(:�(�&-���D��DC�=�E�

��B�E �C��&���D�����FEEDC��������4�!F�D�F��=�4�����E�B�B!��������FB�� �=�4��FEEB��!E����B!B�D���D���C�=�4����FB�

B����D���B������FB�����B�F����D�DE�B��������F�&F����'�B������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B�

����B�E �aEd���������B!E��DC��B������B�E ��e?��

A

Page 144: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@?�

(�E>DB<"�&�#�>A>����D�FF��J��E�����������>�)*����F�BD����>�B��DB��8���9�=�4�1"�8 �1"�����C�1"-�

E�B�DF�� �D�D��� F�� �B�����D��DC� ����!��DC� ��D��DC� =�� ��B�E4 � �B�����D��DC� '�'�5(:�(�&-� ��D��DC� =E� ��B�E4 � '�'�

����!��DC� ��D��DC� =��� ��B�E4� ��C�'�'�'�'�5(:�(�&-� ��D��DC� =�E� ��B�E4�!F�D� F�� =�4� ����E�B�B!��� �����FB�� � =�4�

�FEEB��!E��� �B!B�D���D� ��C� =�4� ���FB� B�� ��D� ��B� �����FB��� ��B�F��� �D�DE�B��� �����F�&F���� '�B����� �1.@� �

5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B�����B�E ��e?�

A

Page 145: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@@�

���� (DA ���� ����A����� �F ��J63 ����=����� A���J� ��DB��6�����DBC �B��D�

DB�D�B=������B&�DD��K��BD��CB

���D���F�C��DC� ���D���FB��� B�� ��D� 1"�8� �����F�� F�� ��D� ����E�D� ���D� �DD�� �D���DC� �B�

D�����DC�0'5�F���FEEB��!E���F�������D+EB�DC��B��������D����D��B���'�F��0'5������B��D���DC�

�F���F!E�F�DC�!D!B����D��FD����F����D�G��C������D���B����D�B��F�����D��!�FD����&�=,B���D��

�������;4��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�����D���FD����B����B�F��F�F�����D���F�C��DC�F���D��D�B��1"�8�

����E�F��D+E�D��FB���,D�������D��DC���D�D��D����B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�F������C�E�DC�

D+ED�F!D�����CF�EB�F�FB��B��!F�D���C����=3��DD&�4�!��D�/�;80*CP�!F�D��D�D����F�DC��B��F�C���

�FCCD�� E����B�!� F�� ��D� B��F�� ���D�� !�FD� C��F��� 3� C���� =�DD� ��D�F���� ��C� D��BC�� �B��

CD��F��4�� D!B��� �D��FD���� ���� ���D��DC� F�� ��D� ���D�� !�FD� G��C����� �D���� 5��F��� ��D�

G��C������D�����D�E����B�!�F���D!B�DC���C���D��F!D�E���DC�F����D�G��C�������D�D�E����B�!�

���� E���DC� F�� �D�B�CDC�� ��F!���� �D�D� ���AD��DC� �B� ��� ����D� �B�F��� CD�D��� ���D��� 9�!F��

�D�B�D� ��D� �D������ �F���D� �B�F���CD�D��� �D��FB�� �F��F�F���������B�&DC�!D!B��� �D��FD�����$�FB��

�C!F�F�����FB�� =B�!F�4� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� =�!�*&� � F�E�4� ��B�&DC� ���D���F�C��DC�

�!�D�F��=:F���D��4�����

(�E>DB/"#���E�B������CBFB��A���J��B��D�DB�D�B=������B&�DD��K��BD��CB�'F!D��ED���F����D�G��C�����

��D�D�E����B�!������F����DC�C��F������F�F���B���B�����D��DC�!F�D �!F�D���������AD��DC��B����B�F���CD�D������D���

9�!F���D�B�D���D�E�B�D���F�����C�!F�D���D��DC��F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�B�!F��E�FB�� �B��B�F���CD�D����.�D�

�����1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D����F�D���B�E ��eC��

���

Page 146: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@=�

�#�� ���" #���CB�DB�����6��JB �D��BD��B� �F �#�6��(6��J3

�B���CB����D������CB���FCB�DB�����

%�����B���

'�D� �F����E�����B�� ��F���B�&� =$�"'� %%� � �4� �D�D��DC���� F!EB������ �B�D� �B��(�&�-� ���F���FB�� F��

�D�EB��D��B����D��������D��D�D��F�D�F��F�F�FB��B��(�&-����F���FB����B!�(") ���F�����D�'�'�5(:�

(�&-�EDE�FCD ���B�DC����FCDE�D���������F�F����B������F����B��D���FB����!BCD���B��CD�E�F��='�'�

��C�:�'4���C�F��D��DC�����D����D���D��D����B��!D!B����8FB��D!F���������D���B��B�F�������D�

���D��� �D�D� D+�!F�DC� F�� �� �������FE�FB���� ��C� �����FB���� �D�D�� ��C� �D�D���� ���D���F�C��DC�

!BCF�F���FB����D�D��D�D��DC����E�FB��F��F�F�FB��B��(�&-����F���FB��F�����F���D�FB����D���DC��B�

CDE�D��FB��� %�� F�� ����F��� �B� D+�!F�D� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� D��D���� ���D�� �� ���B�F��

�C!F�F�����FB�� ED�FBC� ��C� F�� �� ���B�F�� ��D��!D��� ���� �D�D��D� ���D���F�C��DC� ���D���FB��� F��

���B�F�� !BCD��� B�� CDE�D��FB� � !B�D� �D�D����� �B� ��D� D�FBE���BE���FB�B��� B�� ��D� CF�D��D��

�D�D�������B�F�����D���!BCD������D��DD��CD�D�BEDC��B����C��CDE�D��F�D��F&D�����D���'�D����D�

�B��FCD�DC� B�� �F��� ���D � �B�������� ��C� E�DCF��F�D� ���FCF�FD��� %�� ��D�D� !BCD�� � E�B�B��DC�

D+EB���D� �B� ���B���B�����D� ��C*B�� ��E�DCF�����D� ���D��B��� �D������ F�� CDE�D��F�D� �F&D�

�D���FB��� ����� ���� �D� E�D�D��DC� B�� �D�D��DC� ��� ���B�F�� ���� �B�� ����D� ���FCDE�D������

��D��!D�����

�AOB���=B�F��B��>C�

,D� ���D� ��DC� ��B� ���B�F�� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��FB�� �B� D������D� ��D� ���FCDE�D������

EB�D��F���B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD6���D����B�F��!F�C����D���E���CF�!���C���D��B�F���CD�D���

���D����8D���FB����B��E����������B�F��DC��F������D���F�C��DC��������FE�FB������C� �����FB����

!BCF�F���FB����

Page 147: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@��

�B�>���

�� �#�6��(6��J63��D�����DB���B��

,D��F�������D��DC����B�F����D��!D���B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��B�D+�!F�D���D�D��D����B����

�B����D�!�F��F�F�FB��B�����������F���FB��B��(�&�-�B���D���FB����C��D���F���FB��D!F����!��&D����

�C���� !��D� /�;8�*PC� !F�D� �D�DF�DC� �� �-C���� ��D��!D��� ����D!F������ B�� ��D� '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD����-!�*&��������D�D�C�B����D���D��!D�� �!F�D��D�D�D������DC��B����DF���D�F����FB��

����D� ='�'4 � ��DF�� ���� �B�CF�FB� � ���DCB�F�� =����B�D� E�D�D�D��D4 � ��+FD��� =!����D� ����F��4�

��C� �B�B!B�B�����F�F�����C!F�F�����FB��B�� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD� �F��F�F�������CD��D��DC�

F!!B�F�F����F!D�F��'�'�����B!E��DC��B��D�F��D���D��DC�!F�D�=:F���D�-�4��'�D��!D���CFC��B��

���D��������B�CF�FB� �����B�D�E�D�D�D��D ���+FD���B���B�B!B�FB��=:F���D�-� �� �C���C��4���

�����>��B������B��

����D�� �B���CB�

=�

���

�=�

���

*

F!!

B�

F�F�

���

F!D�=

�D�4

(>D���C�����

����D�� �B���CB�

=

��

�=

��

����

�B�

CF�

FB�

�=���

F���

����

�F�

�4A

�>�D��B�DBFBDB��B

����D�� �B���CB�

��

@�

��

F�

�*=

�Z,

4c-

��

&�DA�BA>D���E

* / 3* 3/ )* )/

*

/

3*

3/

�B���B�

EDE�FCD

��

!�

D��

B��

��

�FDC

�!���

�D�

C

(�E>DB3"�FFB����F��D�����C������D������F�#�6��(6��J3�B���CB��C�FFBDB��AB��=��D��C��B�������=�4�

�-�C����B����D��!D����F�����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD �-!�*&��F�E� �F��F�F�������CD��D��DC���D�F!!B�F�F����F!D�

F����D���F�����ED��FB���D����/��B�F����D��!D����F�����D�EDE�FCD�CFC��B�����D���=�4��D������D�������D������FB��B��

��D� ���� �B�CF�FB�� =�4� ���DCB�F�� ��� !D����DC� F�� ��D� ����B�D� E�D�D�D��D� �D��� =�e����B�D � ,e���D��

�B���!E�FB�4�B��=C4���+FD������!D����DC�F����D�!����D�����F����D����'��D���cEd���������B!E��DC��B��B���B� �

�e-���

Page 148: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@A�

'�������D����=���3�

����D�� �B���CB�

=�

���

�=�

�!

��

���F

B�

B

(�E>DB)"��BFFB���F��D�����C������D������F�#�6��(6��J3�B���CB����������D����=����

��.�����CB�F�BD�#�6��(6��J3��D�����DB���B��

'B�����!B�����B��&D��E�B�DF���B����D�(")������CD��D�D�G����F�FDC�F���FEEB��!E����F���D����

,D��D�����B���'�D�D������B��F��F�F�����D��D����B��C�B��(") �(�&-�B��/"(8��B�����!B��������D��

���B�F���C!F�F�����FB��B����D�EDE�FCD�=:F���D�94��

��.��������������>�

����D�� �B���CB0

50

100

150

��.8P�F����D��9

��J63��������������>�

����D�� �B���CB0

50

100

150A

��J38P�F����D��9

���,��������������>�

����D�� �B���CB0

50

100

150

���,8P�F����D��9

(�E>DB;"��D�����C������D������F�#�6��(6��J3��������B=B���F��.G��J3�D���,�����������>��'B�����D�D���B��=�4�

(") �=�4�(�&-���C�=�4�/"(8��D�D��B���F��F�F����������D��DC�������-C������D��!D����F�����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�-!�*&��

=����&�����4�����B!E��DC��B��B���B����B�E�=��F�D�����4 ��e?��

Page 149: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@F�

vehicleTAT-DEF-Elk1

,��(B?�DB�����

%�� E�����D� � 851:� !"1�� D+E�D��FB�� ���� !D����DC� F�� �FEEB��!E��� B�� ���B�F������ ��D��DC�

!F�D� �F��� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� -!�*&�� ��� F�� �F��� ����FCFF��FB��� '�D��!D��� �F��F�F�������

F���D��DC�851:�D+E�D��FB��F�������D�FB������CFDC�=:F���D�?4��

CA1 CA2/3 DG

BD

NF

(%

of

con

tro

l)

0

20

40

60

80

100

120

140 * **

(�E>DB<"��D�����C������D������F�#�6��(6��J3 ���DB��B�,��(B?�DB����� �����������>��'�'�5(:�(�&-�

��D��!D����F��F�F�������F���D��DC�851:�!"1��D+E�D��FB��F����D�/�- �/�9���C�5#�B���FEEB��!E�������B!E��DC�

�B��D�F��D���B�E��'��D���cEd���������B!E��DC��B��D�F��D ��e��

Page 150: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�@>�

��� ���DBC����A�B��D�������C��DB��"AB��=��D����CA����B�����

B=��>�����

'B�D+�!F�D���D��D�������B�F���C!F�F�����FB��B����D�EDE�FCD�����E�D�D�����D�CDE�D��F�D��F&D�

E�D�B��ED� F�� !F�D� ���!F��DC� �B� �� ���B�F�� ���D�� � �D� �F���� ��DC� ��D� E���CF�!� B��

��E�DCF�����D����B�F�����D�����C����!��D�/�;8�*PC�!F�D��D�D����AD��DC��B���9��DD&����B�F��

!F�C����D���E�B�B�B�����E�D�FB�����CD���F�DC�=:���D��D��������-�4��F�D����!F��DC��B�!���FE�D�

���D��B��� ��C� �D�DF�DC� �D�F��D � '�'�5(:�(�&-� =-!�*&�4� B�� ���B+D�F�D� =��!�*&�4� F�AD��FB���

C�F�� �F�E��C��F����-C���������B���F����D�:F���D���������D�D�C�B����D����D���E�B�DC��D ���DF��

D!B�FB���� ����D�����D������DC� F�� ��D�'�' � ���� �B�CF�FB� � ����B�D��B���!E�FB����C�!����D�

����F����D����=:F���D�C4���

(�E>DB/"���B���B�F ��BB?�BD��B�����D��BC>DB��� =�4 '�D� �F!D�F�D�B���� ��EF������E�DCF�����D� ���B�F��!F�C�

���D���=7/�4�C���F��CDEF��DC ���B�F�����D����D��B����EE�FDC ���D�F��D������D��DD�����D��B�� ���D��F!D���D�!F�D�

�D�D�F�AD��DC���C���D��F!D��B�������B�CF�FB����C��DF����!D����D!D��� ���D���EE�F����D��=�4�'�D��F!D�F�D�B��

��D��D���FB������D��F��������D�D�C�B����D�7/��F��CDEF��DC���B�F�����D�B�CD��B����D��D��� � F��D������D��DD��

���D��B�����C*B���D������C����D��B�� ���C�F�AD��FB���F!D� ���D���EE�F����D��

Page 151: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=��

no stressstress

stress+peptide

stress+fluoxetine

S/(

S+W

)*10

0

0

20

40

60

80

100

*

#

*

#

� �

(�E>DB0"#���CB�DB�����6��JBBFFB����F�#�6��(6��J3�B���CB�����D�������C��DB����CB��������D���

F���D��D�� F!!B�F�F��� F�� ��D�'�'� �D��D��F��� �D�F����FB�� ����� F�� F��D��DC���� ���B+D�F�D���C����'�'�5(:�

(�&-� EDE�FCD�� 8�� ���D��� F�C��D�� ���� CD�D�FB���FB�� ����� F�� �D�D��DC� ��� ���B+D�F�D� ��C� ��� '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD�� /�� ���D���F�C��DC� ���DCB�F�� F�� �B!E�D�D��� �D��B�DC� ��� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��C�

���B+D�F�D�� 5�� ���D���F�C��DC� ��+FD��������B�� ���D��DC���� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���F�D� ���B+D�F�D�

��B�DC���+FB���F��D��D�����.�D������1.@����C�5�����I��EB����B��������F� �cEd���������B!E��DC��B�

�B����D�� �aEd���������B!E��DC��B����D�� ��e-��

���D��DC�!F�D�D+�F�F�DC� F���D��DC� F!!B�F�F��� F����D�'�'��B!E��DC��B��B�����D��DC��B���B��

��B�E � �D��D��F��� �� �F��D�� �D�F����FB�� F�C��DC� ��� ���D���� :��B+D�F�D� ��C� '�'�5(:�(�&-�

F��D��DC�F���D��DC�F!!B�F�F����F!D�=:F���D�C�4��:����B�CF�FB��F��CD�D�FB���DC����7/����C�

���B+D�F�D� ��C� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �F��F�F������� �D�D��DC� ��F�� D��D��� =:F���D� C84�� ���D���

F�C��DC����DCB�F�����CDEF��DC������D�����B�D�E�D�D�D��D��D���F���D��B�DC�������B+D�F�D���C�

no stressstress

stress+peptide

stress+fluoxetine

imm

ob

ility

(se

c)

0

50

100

150

200

250*

#

*

#

��������AB��CB��A�D��������AB��CB��A�D��������AB��CB��A�D��������AB��CB��A�D����

0 5 10 15 20 25 30 350

5

10

15

nsstress salstress peptidestress fluox

minutes

no

mbr

e d

e b

illes

Nu

mb

er o

f mar

ble

s

'� DDD*�E�D���%�F�E&FD����D+*!*,D ��DDDD-��D�&F�E�E&FD

B�DDDD!���&��D�&F��#%�E&FD C�DDDD.��"��D"���EF/D����D

no stressstress

stress+peptide

stress+fluoxetinefur

con

dit

ion

(ar

bit

rary

un

its)

0

5

10

15

20

25

*

#

*

#

*

Page 152: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=��

���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�=:F���D�C/4������D�����F����D���������DC��B�D������D���+FD����D�D���

���D�������B�F��!F�C����D���E�B�B�B������D��DC�!F�D���B�����D�CD�����B�!B�D���+FB�������D�

�F����B��F��F�F�����CF��D�D��D��:��B+D�F�D����������+FB���F��D��D���F����F��E���CF�! ���F�D�'�'�

5(:�(�&-� ��C� �B� D��D��� =:F���D� C54�� 0B�B!B�FB�� ���� �B�� ���D��DC� F�� DF��D�� B�� ��D�D�

�B�CF�FB���=:F���D�;4��

(�E>DB " �� ���BD������ �� ��������D ����=��� KBDB �A�BD=BC FD�� ��DB�� �D �DB���B��� #� 9�DD&�

ED�FBC�7/����C*B�� ��D��!D�����C��B�D��D��� F�� �B�B!B�FB�����!D����DC�C��F���-��C��F��� ��D� �F����

E���D ��e-���

,��(��C$�B?�DB������F�BD��&�

%����D�D�C�B����D�7/��E�B�DC��D�!F�D��D�D�CD��EF���DC���C����F����D�D�G�F�&�����BFD��F��

F�BED����D� �9�\/�� ��F�D�� B�� ��]!� �D�D� ���� F�� ���B����� ��C� 851:� ��C� #"� !"1�� �D�D�� ����

���D��DC����F���F�������FCFF��FB���/��B�F�����D��������DD����B����B�CD��D��D�851:���C�#"�

D+E�D��FB�� F�� �FEEB��!E�� � ��� D��D��� ����� ���� �D� �D�D��DC� ��� ���B�F�� ���FCDE�D������

��D��!D���� %�� B��� D+ED�F!D����� �D��F�� � 7/�� �F��F�F������� CD��D��DC� 851:� D+E�D��FB�� F��

/�9���D��B�� �FEEB��!E�����C�#"�D+E�D��FB�� F��CD����D� ������ =5#4���C!F�F�����FB��B�� ��D�

'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��B!E�D�D����D��B�DC�851:�!"1���D�D���=:F���D�34�����CFC��B�����D��#"�

!"1���D�D���=:F���D�B4��

Page 153: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=��

nsUCMSUCMS + peptide

CA1 CA2/3 DGB

DN

F (

% o

f co

ntr

ol)

0

20

40

60

80

100

120

140

*

##��

�����

����

���D���

(�E>DB -" ,��( ���# B?�DB����� CB�DB��B� �F�BD � ��&� �� ���������>�� �F��F�F����� CD��D��D� ����

B��D��DC� F�� /��*9� ��D�� B�� �FEEB��!E��� ����� ���� �B!E�D�D��� ��B�F��DC� ��� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�� ��

�D�CD�����B�CD��D��D������D!��&DC�F����D�B��D���FEEB��!E����D�FB����.�D������1.@� �5�����I��EB����B� �

cEd���������B!E��DC��B��B�����D��DC���B�E �aEd���������B!E��DC��B�7/����B�E ��e���

$����#���������>�

=�

���

�=���

��&�

��&�Q�B���CB

�#3 �$

c

�B�����P����D��

(�E>DB :" $� ���# B?�DB����� CB�DB��B� �F�BD � ��&� �� ���������>�� �F��F�F����� CD��D��D� ����

B��D��DC� F��5#���D��B���FEEB��!E��� ����� �����B�� F��D��DC����'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�� .�D������1.@� �

5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B��B�����D��DC���B�E ��e��

Page 154: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=?�

���� ������CBFB����DB��"AB��=��D����CA����B�����B=��>�����

/��B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �D�D��DC� ���B�F�� ���D��� D��D���� F�� ��D�

7/��E���CF�!��,D���D�����D��DC���B��D��!BCD��B�����B�F�����D�� ���D��B�F���CD�D������D�� �

��DC��B�!BCD�FFD��B�F���F�B���FB����C�E�B�F����

�C����!��D�/�;8�*CP�!F�D��D�D����!F��DC��B�-���B��D���F�D�C����B���B�F���CD�D������D���=�DD�

��D�F���� ��C�D��BC�� �B��CD��F��4�� %�� ��D�D�C�B�� ��D� ���D���E�B�DC��D � ���D��DC���C��B��

���D��DC�!F�D��D�D�D������DC��B���B�F��� F��D����FB��F����D��B�F�����BFC���D��D���=:F���D�-�4��

5��F��� ��D� �F���� �D��FB��B�� ��F�� �D���!F�D� ��D� F���BC��DC� F�� ���BED�� �FD�C� =CDEF��DC��D�B�4�

�F������D!E���E�D+F���������D�=�B�����D�4�B��B�D��FCD���C��F!D��ED���F����D�F��D����FB��FB�D�

F�����B!��F�������D�B�CDC��5��F�����D��D�B�C��D��FB���������D��F�D�!B��D�F��F��D��DC�F����D�

���D�=����D�4���C�!F�D���D��D�F���BC��DC�F����D�BED���FD�C���C��F!D��ED���F����D�F��D����FB��

FB�D�F�����F���D�B�CDC����B!��F�������1B��CD�D��DC�!F�D��ED�C�!B�D��F!D�F����D�F��D����FB��

FB�D���D����D�D�F����B��D��!B��D�F����D����D��5D�D��DC�!F�D��ED�C���D���!D��F!D�F����D�

F��D����FB��FB�D�C��F�����D���B��D��FB�����B�F������B�F�����BFC���D��D���FB��=:F���D�-��4��%��

:F���D�-�����D���!D��D��������D�D+E�D��DC���������FB�B����D�F��D����FB���F!D�C��F�����D�����D��

�D��FB��B����D��F!D��ED���F����D�F��D����FB��FB�D�C��F�����D��F�����B�����D���D��FB����

�B�F�����BFC���D��D���FB��F��!�F���F�DC��E��B��B����DD&�����D����D�D�C�B�����D�����C������D�

�D�D��DC� ��� ���B�F�� ���� �B�� ����D� ���FCDE�D������ ��D��!D��� =8D��B�� D�� ���� ���C4�� ��� '�'�

5(:�(�&-�EDE�FCD���B�DC����FCDE�D������D��F�����F����D�7/��E�B�B�B� ��D�����!DC������F��

�B��C����B��D�D��D��B�F�����BFC���D����D�������B�F��CB�F�����C����!��D�/�;80*CP�!F�D��D�D�

���!F��DC� �B���-�C����B�F���CD�D������D�����C���DF�� �B�F��� F��D����FB������D������DC� F����D�

�B�F��� ��BFC���D� �D��������B���D���FD���F�D��D�D� ��D����D��DC��F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�

-!�*&�� B�� �D�F��D� �B�� �-� C���� ��C� ��DF�� �B�F��� �D���FB�� ��� �D��� ��� ��+FD��� ����D� ����

D������DC��'�'�5(:�(�&-��B!E�D�D�����B�F��DC����D���F�C��DC��B�F�����BFC���D����D��9�DD&��

B����D��!D�����C����D�F��DC���+FD������!D����DC�F����D�D�D���DC�E����!�FD�=:F���D�--� ��4��

Page 155: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=@�

���������D����6�=��C���B�B��

����DEB� ��DEB� ����DEB� ��DEB�(

�(

�(

�(

(

�((

***

CONTROL DEFEATED

��F

!D�F�

���

D�F�

�D��

��FB

��F

B�

D�=

�D�4

���������D����6�=��C���B�B��

�A����� ����C���CB���B��5C��B�C�AD���B���BC

(

�(

�((

��(

�((

***

�B���B�

�B�F�����CD�D��DC

D�����8��DEB�94�8����DEB�9P

A

(�E>DB3*"������ ���BD�������B���F�BD3*C����F������CBFB����DB��� =�4�'F!D��ED��� F�� ��D� F��D����FB��FB�D�

C��F�����D��F�����D��FB��=�B�����D�4���C���D��D�B�C��D��FB��=����D�4�B���B��CD�D��DC���C�CD�D��DC�!F�D��'�B�

�����1.@���DED��DC�!D����D��cccEd����-�����B!E��DC��B��B�����D���B���B����B�E��=�4�"��FB�B���F!D��ED���F��

��D�F��D����FB��FB�D�F����D�E�D�D��D�B���������D��B��=����D�4�B����D��F!D��ED���F����D����D��D�B���������D��B��

=�B�����D�4��B���B��CD�D��DC���C�CD�D��DC�!F�D�����CD������D���cccEd����-�����B!E��DC��B��B���B� ��e-������

Page 156: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�==�

)3C������BD������C��B

����D�� �B���CB �� ��Q�B���CB(

�(

�((

��(

�((

��(

*

a�8��DEB�94�8����DEB�9P

��B=��BC��>���CB)3C���

����D�� �B���CB �� �CQ�B���CB(

�(

�(

�(

*

���B��B������B��D�

�8�B�9

A

(�E>DB 33" #���CB�DB����� BFFB��� �F � ��D���� �DB���B�� K��� ��B �#�6��(6��J3 �B���CB �F�BD � ������

CBFB�� ��DB��� =�4� 9� �DD&�� ���D�� ��D� D�C� B�� ���D�� � �B�F����� CD�D��DC� !F�D� ��F��� E�D�D��� �� �B�F��� ��BFC���D�

�D���FB�������F���B!E�D�D����D�D��DC���������B�F����D��!D����F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��=�4�%���D��DC���+FD���

F�� ���B� B��D��DC� 9� �DD&�� ���D�� ��D� D�C� B�� ���D��� ��C� ���� E���F����� F��D��DC� ��� '�'�5(:�(�&-�� /��B�F��

��D��!D����F�����D�EDE�FCD���B�D���C��B�D��D���F����F���D�����'�B������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd�����

����B!E��DC��B��B���B����B�E ��e3�-����5�e��B�F���CD�D����

%�� B�CD�� �B� D������D� ��D� B��D�� B�� ���FB�� B�� ��D� EDE�FCD � �D� ED��B�!DC� ��B� B��D�� �D��� B��

D+ED�F!D����F���������B�F��CB�F���B����D�EDE�FCD����D��-�C����B���B�F���CD�D���������D�D�C�

B����D����D���E�B�DC��D�!F�D��D�D���D��DC�DF��D���B���C����DF��D���B��-�C�����F���'�'�5(:�

(�&-�EDE�FCD����-!�*&���'�D�D!B�FB��������D�B��!F�D�����D������DC�F����D��B�F�����BFC���D�

�D��� ��C� F�� ��D� D�D���DC� E���� !�FD�� �� ��B��� ED�FBC� B�� ��D��!D��� =�C���4� ��B�DC� �B�

�F��F�F����� D��D��� B�� �D���FB�� F�� DF��D�� �D��� =:F���D� -�� � �4�� 'B� ��D� �B������ � -�C���� B��

��D��!D����B!E�D�D���F��D��DC��B�F�����BFC���D���C�!BCD���DC���+FD���F��CD�D��DC�!F�D����

��B���F����D�:F���D�-�����C�C ��D�ED��F�D�����

%�� ��� ���D!E�� �B� �B��D���D� �D���FB�� �B� ���D���F�C��DC� �FB��D!F���� �����D�� �D� ��DC� ��F��

�D���FB���� �D��F��� =-�C���� �B�F��� CD�D��� Z� -�C���� '�'�5(:�(�&-� ��D��!D��4� �B� ���C��

���D���FB���F���FEEB��!E���B���B�����D��DC���C����D��DC���F!������D��DC��F���'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD�B���D�F��D���

Page 157: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=��

/C������BD������C��B

����D�� �� ��Q�B���CB(

�((

�((

�((

�((

*

a

�8��DEB�94�8����DEB�9P

��B=��BC��>���CB/C���

����D�� �� ��Q�B���CB(

�(

�(

�(

�(

****

���B��B������B��D�

�8�B�9

b

3/C������BD������C��B

����D�� �B���CB �� ��Q�B���CB(

�(

�((

��(

�((

��(

*

c

D�����8��DEB�94�8����DEB�9P

��B=��BC��>���CB3/C���

����D�� �B���CB �� ��Q�B���CB(

�(

�(

�(

�(

�(

**

���B��B������B��D�

�8�B�9

d

(�E>DB3)"#���CB�DB�����BFFB����F�#�6��(6��J3�B���CB�>A��D����C����E�F�BD� ������CBFB� ��DB��� =�4�

�C���� B�� ��D��!D��� CFC� �B�� ���D�� ���D���F�C��DC� �B�F��� ��BFC���D� B�� =�4� ��+FD���� =�4� ��DD&�� B�� ��D��!D���

�B!E�D�D��� F��D��DC����D���F�C��DC��B�F�����BFC���D���C�=C4����D����DC���+FD��� F�C��DC������D��B�F���CD�D����

.�D����� �1.@�� �B�� =�4� ��C� =�4 � ��B����� �1.@�� �B�� =�4� ��C� =C4 � 5�����I�� EB����B� � cEd���� � ccEd���-� ���

�B!E��DC��B��B���B� ��e3�-����5e�B�F���CD�D����

Page 158: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=A�

������CBFB����DB����C>�B�A����B�������C�F��������������DDB���BK���AB��=��D

��-�C����B�F���CD�D������D����F��F�F�������CD��D��DC�851:�!"1��D+E�D��FB��F��/�-���C�/�9�

��D��� B�� �FEEB��!E��� ��� F�� ���� !D����DC� -�C���� ���D�� ��D� D�C� B�� ��D� ���D��� ��� F�� �F���

����FCFF��FB�����-�C���'�'�5(:�(�&-���D��!D���=-!�*&�4��B!E�D�D��� F��D��DC���F��D��D������

��B���F��:F���D�-9����

,��(���#

0

20

40

60

80

100

120

1401B��CD�D��DC

�B�F���CD�D��DC

�B�F���CD�D��DC�Z�EDE

*

a

*

�#3 �#; �$

�B�����P����D��

(�E>DB3;",��(�����������B?�DB�����3/C����F�BD��BB�C�F��DB���-�C����B���B�F���CD�D����F��F�F�������

CD��D��DC�851:�D+E�D��FB�� F��/�-���C�/�9���D��B���FEEB��!E�������������D�D��DC����-�C����B�� ��D��!D���

�F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��.�D������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B��B��CD�D��DC���B�E �

aEd���������B!E��DC��B��B�F���CD�D��DC���B�E ��e���15e�B��CD�D��DC ��5e�B�F�����CD�D��DC��

����D� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� �B��C� �B� �D�D��D� ���D���F�C��DC�

!BCF�F���FB��� F�� �$�� ��C� 15�� �����F�&F��� F�� �FEEB��!E��� ="D������$���� %%�4�� 2D�D � �D�

���CFDC���D�D��D����B�������B�F�����D���=-�C����B���B�F���CD�D��4��B��B�DC����-�C����B���D�F��D�

B�� '�'�5(:�(�&-� -!�*&�� ��D��!D��� B�� �����!��D��F�� !BC����FB��� ���D��� ���� �B��C� �B�

�F��F�F�������F���D��D�#��"�*9��B���F�F����$���D�DE�B���F����D�����E�F����D�����C���F��D��D���

�����D�D��DC������D�EDE�FCD��C!F�F�����FB���#��"-��B���F�F����$���D�DE�B����D�D��B��C�

F���D��DC�������D���F���B�������E�F����C��B!B�D���D������FB���F�CF���F������D�D����F���D��D�

B�� #��"-� D+E�D��FB��� %��D�D��F���� � '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ������B�F�� �C!F�F�����FB��

F���D��DC� B���� ��D� ����E�F�� D+E�D��FB�� B�� #��"-��B���F�F��� �$�� �D�DE�B��� �B��� F�� �B��

CD�D��DC���C�CD�D��DC�!F�D�=:F���D�-?4��

Page 159: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=F�

#&�#��D�FF��J��E

(�E>DB 3<" #&�# �>A>��� �D�FF��J��E �� ���������>� 3/C��� �F�BD ������ CBFB���#��"�*9� ��C� #��"-� E�B�DF��

�D�D��� F�� �B��CD�D��DC� =�F���� ��D�� � � � � � ����4 � �B��CD�D��DC� '�'�5(:�(�&-� ��D��DC� =�F���� ��D�� ���FEEDC� � � � ����4 �

�B�F�����CD�D��DC�=C��&���D�����������4���C��B�F�����CD�D��DC�'�'�5(:�(�&-���D��DC�=C��&���D�����FEEDC��������4�!F�D�

F��=�4�����E�B�B!��������FB�� �=�4��FEEB��!E����B!B�D���D���C�=�4����FB�B����D���B������FB�����B�F����D�DE��B���

�����F�&F���� '�B����� �1.@� � 5�����I�� EB����B� � cEd����� ��� �B!E��DC� �B� �B��CD�D��DC� ��B�E � aEd����� ���

�B!E��DC��B��5���B�E ��e?��

A

Page 160: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�=>�

�&�#��D�FF��J��E

(�E>DB3/"�&�#�>A>����D�FF��J��E�����������>�3/C����F�BD������CBFB���

=�4�1"�8 �1"�����C�1"-�E�B�DF���D�D���F���B��CD�D��DC ��B��CD�D��DC�'�'�5(:�(�&-���D��DC ��B�F�����CD�D��DC�

��C��B�F�����CD�D��DC�'�'�5(:�(�&-���D��DC�!F�D� F�� =�4� ����E�B�B!��� �����FB�� � =�4��FEEB��!E����B!B�D���D�

��C�=�4����FB�B����D���B������FB�����B�F����D�DE��B��������F�&F����'�B������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd�����

����B!E��DC��B��B��CD�D��DC���B�E �aEd���������B!E��DC��B��B�F�����CD�D��DC���B�E ��e?��

A

Page 161: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

,�D���B�15���D�DE�B�� ����D��������B��C��B��F��F�F�������F���D��D���D�����E�F��D+E�D��FB��

B���� B�� ��D� 1"�8� �����F�� ��C� '�'�5(:�(�&-� ��D��!D��� CFC� �B�� ���D��� ��F�� F���D��D�� 1"���

�����F����D�D��B��C��E�D�����DC�F����D�����E�B�B!��������FB��B��'�'�5(:�(�&-���D��DC�!F�D�

��C����D��DC��D�F��D���C�'�'�5(:�(�&-���D��DC�!F�D��"��FB�B������E�B�B!����B��B!B�D���D�

�����FB��� ��B�DC� �F��F�F����� F���D��D� B���� F�� ��D� ���D��DC�'�'�5(:�(�&-� ��D��DC� !F�D�� 1"-�

�����F����D�D��B�����D��DC�F��DF��D���B�CF�FB��=:F���D�-�4���

��.�����CB

$�B�DF���D�D���B����D�(")������CD��D�D����B����CFDC����,D��D�����B��F���FEEB��!E���D+�������

�B�D+�!F�D����D���D��D�������D��-�C����B���B�F���CD�D����B��B�DC����-�C����B��'�'�5(:�(�&-�

��D��!D���=-!�*&�4��1B��F��F�F�����D��D��������B��C�B��(") �(�&�-�B��/"(8��B�����!B�����F��

�FEEB��!E��� B�� �B��CD�D��DC� B�� CD�D��DC � �D�F��D�� B�� '�'�5(:�(�&-���D��DC� !F�D� =:F���D�

-C� �� �-;�4��/���F�D��F� ���D�!�AB��E�B�E�����D�B��(�&�- ������B��C��F��F�F�������CD��D��DC�

��� ���B�F�� �B�F��� CD�D��� ���D��� ��C� �C!F�F�����FB�� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���D�F��DC� ��F��

D��D���=:F���D�-;�4���

��.��������������>�

������B��� ����� ���B�0

50

100

��.8P�F����D��9

��J63��������>�

������B��� ����� ���B�0

50

100

150

��J3�����8P

�F����D��9

(�E>DB30"��D������DB����C�DB���B��BFFB������D��B����F��B��.�����CB���B�F���CD�D������D�����C�'�'�

5(:�(�&-� ��D��!D��� ��C� �B� �F��F�F����� D��D��� B�� =�4� (")� B�� =�4� (�&-�� '�B����� �1.@� � 5�����I�� EB����B� ��

cEd���������B!E��DC��B��B��CD�D��DC���B�E ��e?��

� A

Page 162: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

���,��������������>�

������B��� ����� ���B�0

50

100

150���,8P�F����D��9

������B>D�����������>�

������B��� ����� ���B�0

50

100

150

*

������B>D��8P�F����D��9

(�E>DB3 "��D������DB����C�DB���B��BFFB������D��B����F��B��.�����CB���B�F���CD�D������D�����C�'�'�

5(:�(�&-� ��D��!D��� ��C� �B� �F��F�F����� D��D��� B�� =�4� /"(8� �B���� �D�D��� F�� �FEEB��!E���� =�4� /���F�D��F�� �D�D���

�D�D��F��F�F�������CD��D��DC����D����-�C��� �B�F���CD�D��� ���D�����C�'�'�5(:�(�&-���D��!D���E���F����� F��D��DC�

��F��D��D����'�B������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B��B��CD�D��DC���B�E ��e?��

)$�- ����B���!DC�57�$�-��B��C�����ED�F�F��E�B�E�����D � F��&�B����B��D�����D���D����F�F���

B�� ��D� (")� �F����F��� �����CD� ��� CDE�B�E�B�����FB�� B�� (")-*��� 7E�D�����FB��B��)$�-� ����

�DD�� �D�D����� F!E�F���DC� F�� ��D�E���BE���FB�B���B�� CDE�D��FB�� F����!���� ��C�CDE�D��F�D�

�F&D�����D��F��!F�D�=5��F��D��������-�4��,D����D��DC�)$�-�!"1��D+E�D��FB��F���FEEB��!E���

B�� �D�F��D�� B�� '�'�5(:�(�&-� �B�F����� CD�D��DC� !F�D� ��C� �B!E��DC� F�� �B��B�� CD�D��� �B���B��

!F�D��)$�-�D+E�D��FB�������B��C��F��F�F�������F���D��DC�F����D�/�9��D�FB��B���FEEB��!E���

��C��F������D�CD�����B�F���D��D�F����D�B��D����D���B���FEEB��!E���=:F���D�-34��'�'�5(:�(�&-�

��D��!D����D��B�DC�)$�-�!"1���D�D���F���FEEB��!E����

� A

Page 163: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

����3���#

0

50

100

150

2001B��CD�D��DC

�B�F���CD�D��DC

�B�F���CD�D��DC�Z�EDE

�#3 �#; �$

*

#

�B�����P����D��

(�E>DB3-"&.�638����39���#B?�DB����������������>��F��������CBFB��BC���BG3/C����F�BD��BB�C

�F ��DB��� �B�F��� CD�D��� �F��F�F������� F���D��DC� !"1�� D+E�D��FB�� B�� ��D� E�B�E�����D� )$�-� F�� /�9� ��D�� B��

�FEEB��!E����.�D������1.@� �5�����I��EB����B� �cEd���������B!E��DC��B���D��B��CD�D��DC���B�E �aEd�����

����B!E��DC��B��B�F���CD�D�����B�E ��e���

Page 164: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

�#����C"�B����F���B��F����CB�DB������������F��B�#�6

��(6��J3�B���CB

%�����B���

%��$����%%��B����F���B�& ����FCDE�D������D��D����B�����B�F���C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD��D�D�CD!B������DC�F����B����B�F��!BCD���B��CDE�D��FB�6���D�7/����C���D��B�F���

CD�D��� ���D���� %�� �B��� !BCD�� � ��F!���� �D�D� ���!F��DC� F�� �DED��DC� ���D��B��� �B�� �� �B���

ED�FBC�B���F!D���C��D�D�D������DC�F����D�D�C��B���D���FB����B��E�����D���DC��B�CDE�D��F�D�

����D��� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���D����DC� ���D���F�C��DC� �D���FB�� F�� �B��� !BCD��� ���D�� ��

���B�F�� =�-C���4� ��D��!D��� ��C� F�� �B�F��� CD�D��� ���D�� �� ��B��D�� =-�� C���4� ��D��!D���� '�F��

F�CF���D�� ����� �� '�'�5(:�(�&-� ��D��!D��� ���� ��� D���FD�� B��D�� B�� ���FB�� ����� �����F����

���FCDE�D��������D��!D������

%��$����%%��B����F���B�& ��D��B��C�������������D��C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�

!BC����D���D�EB��D��B����D������B�����������!��D��F���B!EB�D�� ��F!F�����B���"%�������B��

��F����F�����$��"�E�B�E�B�����FB�������DD����B����B�!DCF��D����FCDE�D������D��D����B����D�

�D�D�D��D� ���FCDE�D������ ���B+D�F�D� ���� �B�� CD�FE��!F�D�� :����D�!B�D � '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD���B�DC����D��F��F��D��D�����F���CD�FE��!F�D������B�����B+D�F�D���

�AOB���=B�F��B��>C�

,D���DC� ��D�1B�D���� %�C��DC�2�EBE���F�� =1%24�E���CF�!���C� ������B�F��ED�FBC��B�� '�'�

5(:�(�&-� EDE�FCD� �C!F�F�����FB�� �B� D��F!��D� ��D� D+���� CD���� B�� B��D�� B�� ���FB��� ,D� ���B�

D������DC� F�� �B!�F���FB���� ��D��!D��� B�� ��D� EDE�FCD� �F��� CD�FE��!F�D� �B��C� ��B�� ��

���D��F��F��D��D���B����D�CD����B��B��D��B�����FB���

Page 165: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

�B�>���

�� �FFB����F��D�����#�6��(6��J3�C������D���������B��%��D�C�E�

,D� �F���� ���D��DC� �-C���� ��D��!D��� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� =-!�*&�4� �B� ���FC��D� F���

���FCDE�D������ ���FB�� F�� ��D�D�D+ED�F!D����� �B�CF�FB����,D���DC�CD�FE��!F�D�-�!�*&�� ���

�D�D�D��D����FCDE�D���������F!�����D�D����F����DC��B��B���!D���B�B���D�!F�&�F����DF���B!D�

���D��D�B�D���D��D����5��F������F����FB� ����D�����B�C�F�&���C��B���!E�FB���D�D�!D����DC�

�B�D+�!F�D� F�� ��D��!D��� ���D�������F����FB��B��!F�&� F���&D��/��B�F�� �C!F�F�����FB��B�� '�'�

5(:�(�&-�B��CD�FE��!F�D�CFC��B�����D���DF��D��B����D�D���B�E���!D�D����0��D�����B�C�F�&�F��

��D��B�D�� ���D����� �F��F�F�������CD��D��DC�����B��� ��D��!D���� ��C� �B� ��D� ��!D�D+�D��� ���

�B!E��DC��B����F�D���D��DC���F!����=:F���D�-4��

(�E>DB 3" #���CB�DB����� BFFB��� �F CB���D����B ��C �#�6��(6��J3 �B���CB �� ��B ��%� =�4� 0��D���� �B�

�B���!D���E�������D�C�F�&� F�� ���B�D�� D��F�B�!D��� �D������B!D� ���D� F��!F�D� ��D��DC� �F���CD�FE��!F�D�B��

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�� �-C���� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �C!F�F�����FB�� �F��F�F������� �DC��DC� ���D���� �B�

�B���!D� F�� ��D� �B�D�� D��F�B�!D��� �F!F������ �B� ���B�F�� CD�FE��!F�D� -�!�*&�� �C!F�F�����FB�� ��C� �F��B���

���D��F��� ���D���� B�� =�4� �B���� �B���!E�FB�� F�� ��D� �B!D� ���D�� .�D����� �1.@�� ��C� 5�����I�� EB��� �B�� �B��

��B�E�� F����D��B�D�����D� =�4���C��B���B���!E�FB��=�4 �ccEd���-���C�cccEd����-�����B!E��DC��B��B���B�� F��

��D��B�D�����D ��e3�-����

� A

Page 166: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

��� �FFB����F�>A��D�����#�6��(6��J3�C������D���������B��%��D�C�E�

%��B�CD���B�D������D�F����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��������D���FD��B��D��B�����FB���D���DC���B�

�C!F�F�����FB�� ED�FBC�6� �� ��C� -�C����� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ���� D���FD�� ��B��� �B� ����

���D��F��F�������F���CD�FE��!F�D�F����D�'�'���

����DG�D���� ��D����B��C!F�F��D�DC���D���B��B!EB��C���B��B!F��������B�D+�!F�D� F����DF��

���D��F��F�� D��D��� ���� �����D�� CD��D��D� ��D� CD���� B�� B��D�� B�� ���FCDE�D������ ���FB��� �C����

!��D� /�;80*CP� !F�D� �D�D� F�AD��DC� C�F��� �B�� �� B�� -�� C���� �F��� '�'�5(:�(�&-� -!�*&� � �F���

CD�FE��!F�D� -�!�*&�� B�� �F��� �� �B!�F���FB�� B�� ��D� ��B� ��D��!D���� ��C� ��DF�� ���D���� �B�

�B���!D���B�B���D�!F�&�����!D����D�F�����B�D�����D��?�����D����D������F�AD��FB����

�� �C��� ��D��!D��� ��B�DC� �B� D��D��� F�� ���D���� �B� �B���!D� F�� ��D� �B�D�� ���D� B�� DF��D��

��D��!D��� =:F���D���4�� 0��D���� �B� �B���!D���C��B���� �B���!E�FB�� F�� ��D��B!D����D��D�D�

�B�����D�DC�DF��D��=:F���D��� ��4��5D�FE��!F�D���C�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���C��B�D��D�����D��

�C!F�F��D�DC� ��B�D� �B�� -�C��� � ��F�D� �B��C!F�F�����FB�� B�� ��D� ��B� �F��F�F������� CD��D��DC�

���D�����B��B���!D�F����D��B�D�����D�=:F���D���4��F��B������D�F������D�����B��B���!D�B���B����

�B���!E�FB��F����D��B!D����D�=:F���D��� �C4���

Page 167: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

�B���CB3�E4JEG�&�3*�E4JE

� �

(�E>DB )" ��D�� ���B� �F ������ �F ��6�C������D����� �F CB���D����B ��C �#�6��(6��J3 �B���CB� 0��D���� �B�

�B���!D� �� E�������D� C�F�&� F�� �� �B�D�� D��F�B�!D��� �D����� �B!D� ���D� F�� !F�D� ��D��DC� �F��� CD�FE��!F�D�

-�!�*&����C*B��'�'�5(:�(�&-�-!�*&��EDE�FCD�� =�4��C����B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��C!F�F�����FB����B�D�B�� F��

�B!�F���FB���F���CD�FE��!F�D���C�=�4��B�����B���!E�FB��F����D��B!D����D��=�4�-�C����B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�

�C!F�F�����FB����B�D�B�� F�� �B!�F���FB���F���CD�FE��!F�D���C� =C4� �B���� �B���!E�FB�� F�� ��D��B!D����D��.�D�

���� �1.@�� ��C� 5�����I�� EB��� �B�� �B�� ��B�E�� F�� ��D� �B�D�� ���D� =�4� ��C� �B�� �B���!E�FB�� =�4 � cEd����� ���

�B!E��DC��B����F�D�F����D��B�D�����D ��e3�-���

� A

� C

Page 168: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

�B���CB)�E4JEG�&�3/�E4JE

(�E>DB;"!BD�B�D�����B��F�������F��6�C������D������FCB���D����B��C�#�6��(6��J3�B���CB�0��D����

�B� �B���!D� �� E�������D� C�F�&� F�� �� �B�D�� D��F�B�!D��� �D����� �B!D� ���D� F�� !F�D� ��D��DC� �F��� CD�FE��!F�D�

-�!�*&����C*B��'�'�5(:�(�&-��!�*&��EDE�FCD��=�4��C����B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���B�D�B��F���B!�F���FB���F���

CD�FE��!F�D���C�=�4� �B�����B���!E�FB�� F�� ��D��B!D����D�� =�4�-�C����B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��C!F�F�����FB��

��B�D�B��F���B!�F���FB���F���CD�FE��!F�D���C�=C4��B�����B���!E�FB��F����D��B!D����D��.�D������1.@����C�

5�����I�� EB��� �B�� �B�� ��B�E�� F�� ��D� �B�D�� ���D� =� � �4� ��C� �B�� �B���!E�FB�� =� � C4 cEd����� ��� �B!E��DC� �B�

�B���B��F����D��B�D�����D ��e3�-���

� A

� C

Page 169: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

2��F��� ��B��� �� ���D��F��F�� ���FB�� ���D�� -�C���� B�� ��D��!D��� �F��� �D���F�D��� �B�� CB�D�� B��

CD�FE��!F�D���C�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD ��D���D��F���D��DC���D�CB�D��!���������B�D������D�F��

��F���B��C������D��CD��D��D���D�CD����B��B��D�������DG�D���� ��D����D��DC�����C�-��C����B��

��D��!D��� �F��� '�'�5(:�(�&-� �!�*&�� ��C� CD�FE��!F�D� -�!�*&�� �DE����D��� B�� F��

�B!�F���FB��� /B��C!F�F�����FB�� B�� ��D� ��B� �B!EB��C�� �F��F�F������� CD��D��DC� ���D���� �B�

�B���!D����D���B�������C�-�C����B���C!F�F�����FB���5D�FE��!F�D�B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�

��D��!D���� ��B�D� ��B�DC��B� �F��F�F����� D��D��� ��C� �B���� �B���!E�FB�������B�� ���D��DC����

DF��D����D��!D���=:F���D�94��

���� ,��(���#B?�DB�����

%���D��DC�D+E�D��FB��B��851:�!"1��F���FEEB��!E���F���D�FD�DC��B�!DCF��D����FCDE�D������

���FB���,D�!D����DC�851:�D+E�D��FB�� F��!F�D�������D�DF�DC����B!�F���FB���� ��D��!D���B��

CD�FE��!F�D� =-�!�*&�4� ��C� EDE�FCD� =-!�*&�4� �B�� -�C����� '�F�� ��D��!D��� ��B�DC�

���FCDE�D������ ���FB�� B�� ��D� 1%2� �B� ��D� ��!D� D+�D��� ��� ���B�F�� =�-C���4� CD�FE��!F�D�

��D��!D���� 851:� D+E�D��FB�� ���� �F��F�F������� F���D��DC� F�� /�-� ��C� /�9� ��D��� B��

�FEEB��!E�� ��F!F�������B����B�F��CD�FE��!F�D���D��!D��������B���F��:F���D�?���

Page 170: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

,��(���#�#3

sal pep DMI DMI+pep DMI 21d0

50

100

150* *

,��(�

��#8P����D��9

,��(���#�#;

sal pep DMI DMI+pep DMI 21d0

50

100

150*

,��(�

��#8P����D��9

,��(���#�$

sal pep DMI DMI+pep DMI 21d0

50

100

150

,��(�

��#8P����D��9

(�E>DB<"���DB��BC,��(B?�DB����������������>��F�BD��6�C������D������FCB���D����B��C�#�6��(6��J3���

������B�F����D��!D���=-�C���4��F���'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�-!�*&��=��F�D�����4�B��CD�FE��!F�D�-�!�*&��=��D������4�

CFC� �B�� F���D��D� 851:� D+E�D��FB�� F�� �FEEB��!E��� ��� �B!E��DC� �B� ���F�D� ��D��DC� !F�D� =����&� ����4�� �� ���B�F��

��D��!D����F���CD�FE��!F�D� =C��&���D������4�-�!�*&�� �F��F�F������� F���D��DC�851:�!"1��D+E�D��FB�� F��/�-���C�

/�9���D��B���FEEB��!E����������B�F��CB�F���B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�-!�*&���B!�F�DC��B�CD�FE��!F�D�-�!�*&��

�F��F�F�������F���D��DC�851:�!"1��D+E�D��FB��F��/�-��.�D������1.@� �5���D��I��EB����B� �cEd���������B!E��DC�

�B����F�D���B�E ��e���

Page 171: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A��

����������

'�D� !F�B�D�����F���DC� E�B�DF�� &F���D� =�$)4� �F����F��� E�������� �B���F���D� �� �F����

�B��D��DC�!D����F�!�B��D�&���B�F���D����������B���B�����C�!D������D������������FB�����������

E�B�F�D���FB� �CF��D�D��F��FB� �CD�D�BE!D�� � �D��� ����F���� ��C��EBE�B�F����!B��� ��D��$)� �

��D�D+����D��������D�����DC�&F���D�(")*�$)�E�������F���B��FCD�DC��BC�����!�AB��F��D����B��

B��!D!����D���C� ���BE���!F�� �F������ ����� ��D� �����D�� �����C��DC� �B�����D��� �B�!BC����D�

�D�D� D+E�D��FB�� ��C� �D������� �D�EB��D�� %�� �D��B�� � ��F�� F�� ���FD�DC� ���B���� �ED�F�F��

�E���D�!���C�CB�����D�!������CD� ��D�����DC��!B���B��D������!���FE�D��DDC���&��BBE����

�F����F!E�F���DC�������D�������D�����B��B���D���FB����C�/"(8����F�F�� �����D��������!DCF��B��

B�� ��D� ���FCDE�D������ D��D����B���D��B��BE�F�� ��C���B���� ����B�� � (")� �B���F���D�� �BC��� ��

!�AB�����CFC��D�!DCF��F���D�FB�B�����C���D��ED��F���B��!BBC�CF�B�CD����"D�����FB��B���D�D�

D+E�D��FB��F���B����B������B���CD��FD�!D����F�!��������D�C��B�E���B�B�����C���D�F!E�F���DC�

F�� ��D��!D���B��CDE�D��FB��� (")�E������ � �F&D�B��D�� �F����� �����C���FB�� �����CD� � �B�!����

�F������B!E�D+��D��B�&������F�����F���DC�����D�D������F!��F���C��B���B����������FE�FB������B���

���F�F�������D����F!E�F�FDC����D!��F���DE�D�D����FB��B����D�(")������CD�F��CDEF��DC��D�B���

Page 172: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A��

'�D� E�B�E�B�����FB�� ��C� ���F���FB�� B�� (")-*�� ��������D�� F�� �D�����DC� ��� E�B�DF��E�B�DF��

F��D����FB���� (�B���FB����� �B��D��DC� CB�&F��� �F�D�� B�� (")-*�� B��D�� ��D� EB��F�F�F��� �B�

�ED�F�F��������B�&���E�B�DF��E�B�DF��F��D����FB��B��������D��B����������D����

���=�B� �5C����� ��� �5��EF� %C� �����%EC� ��� %E�D9� ��CD� �D� F�D9�B�� ���C�� �B� �5C� 9�BA�C�� ABF� 5CBDC�

��CD� �DAEE�� �B5�%��� �5���5���EA���B� � � A� ��%�C�� � � ��%���A�C�� %�� A� �A���D�EA�� DEA��� � � ���

9�BA�C>� ��� �5C� ��� 9�BA�C� �A�5?A��� �EA�� ������AB�� ��EC�� �B� �AB�� A%C��AB�� %��E���DAE�

���DC��C��� ��D5� ��CD� �D� �5C�A�C���D� A�CB��� ?��EF� %C� � � ���CB�C� �AE�C@� A�5A���D9�� C�� AE>�

*,,,�>�

%�� B��� �EE�B��� � �D� ��DC� �� !D!����D� ED�D����F��� EDE�FCD� ����� ����FD�� ��D� 2%@�'�'�

�DG�D��D�B��F���1��D�!F������C�!F!F�����D�CB�&F���CB!�F��B��(�&�-��B��(")�=5(:�CB!�F�4 �

��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��.��D�F����D����BE���! �'�'�5(:�(�&-��F�C��B����D�DG�F���D����F�D�

B��(")-*��F��F�F�F�����D�F��D����FB��B����D���B�E�B�DF�����C��������D����F���FB��B��(�&-���B!�

(")-*��� '�D� �ED�F�F�F��� B�� ��F�� EDE�FCD� ���� �DD�� E�D�FB����� ���FC��DC� F�� �F��B� ��C� F�� �F�B�

=0������D���������; �8D����C�D��������--4���C!F�F�����FB��B�� ��F��EDE�FCD� �B� ����� �D�D��DC���

�B��FCD����D��!B����B��C�������������D����������FCDE�D���������FB��B���D�D��F�D�F��F�F�FB��B��

(")*(�&-��F����F���F��!F�D����

��J3"#��=B�����CB�DB�������DEB�5

�� #���CB�DB�����6��JB �D��BD��B� �� ������ ��CB�� �F

CB�DB�����

�9#�>�B

������F����D�FCD��D��B�����FCDE�D���������FB� �'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�����D!F���C!F�F�����FB��

CD��D��DC�F!!B�F�F����F!D�F����D���F�����ED��FB����C���D��B��DC���F!!F����D��� ��F!F�������B�

�D�D�D��D� ���FCDE�D�������� '�D�D� ��D� ��B� ����D� �D���� �FCD��� ��DC� F�� ��D� �F�D�����D� �B��

���DD�F������FCDE�D���������FB��=8�F�D���������- �0F�D���������-4���

0��&�B��D��D������D���C!F�F�����FB��B����D�����!��DC�EDE�FCD�=��EDE�FCD�������B��F����B����D�

��!D��!F�B���FC�� �F&D� ��D�'�'�5(:�(�&- �����E���DC� F����CF��D�D��� �DG�D��D4���C� ��D�()�

F��F�F�B���09�;�B��'�'���C�:�'�F�CF���D���������D����FCDE�D�������F&D����F�F���B��D��DC����D��

Page 173: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A��

�C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� F�� ����F���DC� �B� ��D� �D�D��F�D� F��F�F�FB�� B��

(")*(�&-��F����F���C��F����������D����D�����

%�CDDC � ����D!F�� F�AD��FB�� B�� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� �B� ����� �ED�F�F������ ��B�&DC�

E�B�E�B�����FB��B��(�&-��F��B������D�F���E�BE��B�����FB��E���D����B����D�B��D����������D�B��

(")-*� � ��!D��� �)�- � B�� ���F���FB�� B�� (")-*�� F��D��� ���D�� ��� ����D� ���D��� F�� E�D��B�����

�B��D+���C��FEEB��!E����

#���=������F��.

�����CBFD����DB��

���. ���J3 �&�.3

����DB�� ��DB�� ����DB�� ��DB�� ����DB�� ��DB��

�(�

����D��� � � � � �

�#�6��(6��J3�

� � � � �

�#3

����D���

� � � � �

�#�6��(6��J3�

� � � � �

A9��D����

����D� FCD��F�F���FB�� B�� ���FCDE�D������ ���F�F��� CBD�� �B�� �D�D����F��� F!E��� ����� ���B�F��

�C!F�F�����FB�� �B��C� ���B� D+�F�F�� ���FCDE�D������ ���FB�� ���D� �B� �D�D��D� CDE�D��F�D��F&D�

����D�� F�C��DC���� ���B�F�� ���D���E�B�DC��D��� :B�� �����E��EB�D ��D����D��DC� ���B�F�� ���D���

!BCD����B��B�DC�������B�F����D��!D���B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��/��B�F����F!���!BCD���

B�� CDE�D��FB����D� �B��FCD�DC�B�� �F��� �B������� � ���D� ��C�E�DCF��F�D� ���FCF�FD��CD�EF�D� ��DF��

�F!F���FB��� B�� E���F��� �DE�D�D����FB�� B�� ��!��� ��!E�B!��B�B���� �C������DB���� � !���FE�D�

!BCD��� ��D� CD�D�BEDC� �BC��� ����� ���C�� �D���F�� �����D��� B�� ��!E�B!�� �D���DC� �B� CF��D��

D�FB�B����2D�D ��D���DC���B�CF��D�D������B�F��!BCD�� ���!D�����D���E�DCF�����D����B�F��!F�C�

���D�����C���D��B�F���CD�D������D�����

7�E�DCF�����D� ���B�F��!F�C� ���D��� F��!�F���� ���FC��DC� �B�� F�����F�F��� �B� F�C��D����DCB�F� ���

�B�D� ��!E�B!� B����F��� F�� ���� �����ED�� B�� CDE�D��F�D� CF�B�CD���� B�DB�D� � �B��D��FB����

���FCDE�D����������D��DD����B����B��D��B�D����DCB�F�����D�������B�F����D��!D���=,F���D��$��

����4�� %����F�����C� ����DCB�F�������B!E�D�D���E�D�D��DC�F�����B�F���������D��DC�!F�D������

Page 174: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A?�

�D�DF�DC� �� ���B�F�� '�'�5(:�(�&-� ��D��!D�� � ��� !D����DC� F�� ��D� ����B�D� E�D�D�D��D� �D����

%��D�D��F���� �'�'�5(:�(�&-���D��!D������B�F��D��DC����D���F�C��DC��D�F����FB����C��D������D�

��� !D����DC� F�� ��D� '�'� ��C� ��D� ���� �B�CF�FB�� ����D � �D�ED��F�D���� %�� F�� �B���� �B�F��� �����

���B+D�F�D�D��D����B����D���!D�!D����D���D�D��B!E�����D��B���D�D�B����D�EDE�FCD��"D������

��D���!!��FFDC�F����D�����D��D�B����

��&���C��D�����#�6��(6��J3�DB���B��BFFB�����AB��=��D

,B��=��D�B��>DBC=�D��4,B��=��D���>��>�

��DB��4CD>E =B����B �#�6��(6��J3 F�>�?B���B

�B��E������='�'41B�7/��

��&�

#��BC����=����B�D�E�D�D�D��D41B�7/��

��&�

�B�F��DB=�����B�CF�FB�41B�7/��

��&�

#�?�B��=D�D���DC�E����!�FD41B�7/��

��&�

'���������1B�7/�� � � �

��&� � � �

�B�F���CD�D������D���F����!BCD��B���B�F������D���������D�C���B����D!��&���D�CD��D��D�B���B�F���

�D���FB���F�D���D� F���BC��DC�D�D���C��� F��B� ��D����D�B����CB!F����� �D�FCD���!B��D�B����

CF��D�D�������F����C���D����B�DC��B�F��D�����CF�D������5�F�������D��FB����D�����F����E�B�B���DC�

��BFC���D�B���B�F���F��D����FB���������������E��B�?��DD&�����D����D�D�C�B����D����D���=8D��B��D��

�������C4���B�F���CD�D��������DD��E�BEB�DC������!BCD��B��CDE�D��FB� �EB�������!��F�����D���

CF�B�CD� � E���F���� ����D� ��C� ��+FD���� '�D� ����� ����� �D�D�D��D� ���FCDE�D������� ���D� �DD��

��B��� �B� �DC��D� �F���� B�� CD�D��� ���D�� �� ���B�F�� �C!F�F�����FB� � ���FC��D�� ��F�� !BCD�� ���

�D�EB��F�D��B����FCDE�D���������FB����

/��B�F����D��!D���=�-C���4�B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��B!E�D�D���F��D��DC��B�F���E�B�F��F��

CD�D��DC�!F�D����!D����DC�F����D��B�F���F��D����FB�*��BFC���D��D�����C����D�F��DC���+FD������

Page 175: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A@�

!D����DC�F����D�D�D���DC�E����!�FD��������B�F����D��!D���=-�C���4�CD!B������DC���D���!D�

D��F�����F����D�D��D������

������CBFB��8��9��C��D�����#�6��(6��J3�DB���B��BFFB�����AB��=��D

,B��=��D�B��>DBC=�D��4 ���D��*C���� �D�F��D�'�'�5(:�(�&-�

=-�C4�

'�'�5(:�(�&-�

=�-C4�

���������BD������

1B��5� � � �

�� � � �

#�?�B��=D�D���DC�E����!�FD41B��5� � � �

�� � � �

��� #���CB�DB�����A����DJBD�

�9,��(

'�D�W�D��B��BE�F�X���EB��D�F��B��CDE�D��FB��EB�F�� �� �B�D� �B��CD��D��DC� ��BE�F�� ��EEB��� F��

��D� �FEEB��!E��� C�!��D� B��D��DC� F�� CDE�D��FB� � ��C� �� �B���F���FB�� B�� ���FCDE�D������

F�C��DC� ��BE�F�� ����B�� D+E�D��FB�� �B� ��DF�� ��D��ED��F�� ���FB��� 2D�D � �D� ���CFDC� 851:�

D+E�D��FB��F���FEEB��!E��������!�AB���FB!��&D��B��CDE�D��FB����C����FCDE�D���������F�F����

8B��� ���D�� ����D� ��C� ���B�F�� ���D�� � 851:� !"1�� D+E�D��FB�� ���� �B��C� �F��F�F�������

CD��D��DC� F���FEEB��!E�� �E�DCB!F������� F�� ��D�/�9���D���,D����D��DC�851:�D+E�D��FB��

���D�� '�'�5(:�(�&-� ��D��!D��� F�� D���� �D���FB���� �D��F��� �B� D+�!F�D� F�� ��D� B��D��DC�

���FCDE�D���������FB���B��D���D���F����D�D�����B���DC��DC�851:�D+E�D��FB�����D�����D����8B���

���D�� ����D� ��C� ���B�F�� ���D�� � '�'�5(:�(�&-� ��D��!D��� �B!E�D�D��� ��B�&DC� ��D� D��D��� B��

���D��� B�� 851:� D+E�D��FB�� ����D��F��� ����� ���D��� !BC����D�� 851:� �D�D� D+E�D��FB�� �F�� ��

!D����F�!������F!E�F���D��E�B�E�B�����FB��B��(�&�-���B!�(")���

851:�!"1�������DD���B��F��D������DEB��DC��B�CD��D��D����D�����F���D�B���DED��DC����D��B��

����D�������B��F�B��D�B�D���D��!D���F��������D���B���FEEB��!E���=�!F���D������-BB� ��������D��

����-BB3 �5�!�����C�B��D��F�����C ����&�!F�D����������4��'�D�!D����F�!����CD���F���

��D� CB���D�����FB�� B�� 851:� D+E�D��FB�� ��B!� ���D��� ���D� �DD�� �F���D� F��D��F���DC� F�� ��D�

�F�D�����D���C����D��D���B��D��B!E�D�D����������D�FFDC��(EF�D�D�F��!BCF�F���FB������D��DD��

Page 176: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A=�

E�BEB�DC��B�!DCF��D����D���FB���B��851:�!"1��D+E�D��FB�����D���������D����D���=:���F&�!F�

D�� ���� ���B4 � �� �B�F��� CD�D��� ���D��� ='���&B��� D�� ���� ���C4� ��C� ���FCDE�D������ ��D��!D���

='���&B���D���������? ����C4���ED�F�F����� �CD��D��DC��F��B�D���D�����FB��=294�������D�C���B���

!B�D���B�DC��B�!��FB��B����D����B!��F�������DD��F!E�F���DC�F������D����D���D��D����B��851:�

D+E�D��FB��� �B�F��� CD�D��� ���D��� F�C��DC� �B����� F���D��D�� B�� �DE�D��F�D� �F��B�D� =294�

!D������FB�� ��� �D���F�� 851:� E�B!B�D���� (�D���B�B�����F�D� �DFF��D�� ��C� ���FCDE�D������

��D��!D������D��DD����B����B�F���D��D�29���D�����FB��E�B!B�F���BED�F���B����D����B!��F���

'�F��D�����D��851:�!"1��D+E�D��FB���D�D��F������D���F�C��DC�CB���D�����FB����

'�D��!D����F�����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��D��B�DC�851:�!"1���D�D������D�����D�����C����B�

�E�D�����DC� 851:� �D�D��� ���D�� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� F�� �B�����D��DC� !F�D�� %�� �B��C� �D�

F��D�D��F����B������D��F��D��F���D��F��B�D�!BCF�F���FB������D�����B�F�����D�����C����B�F��'�'�

5(:�(�&-� ��D��!D���� %�� �CCF�FB�� �B� F��� /��D�!F���� �������FE�FB���� ���F���FB�� CB!�F� � (�&�-�

�B���F��� ��� 1��D�!F���� �������FE�FB���� �DE�D��FB�� CB!�F�� ����� ���� �D���F�� ��D� !�F�9��

�F��B�D� CD��D�����D� -� �B�DE�D��B�� �B!E�D+� =<���� D�� ���� ���-4�� ��� �������F�D� ��EB��D�F��

�B��C� �D� ����� F��F�F�FB�� B�� (�&-� ��B!� (")� C��F��� ���D��� F��F�F��� ���B� �F��B�D� CD��D�����D�

�B!E�D+�=25�/4����F�F���B��851:�E�B!B�D�����

,��(���#B?�DB����������������>�

�DB���B�� ����DB�� ���������

�BFB����&�

!B����B � � � �

�#�6��(6��J3��>�B � � `� `�

�#�6��(6��J33/C � `� � `�

�#�6��(6��J3)3C � `� `� �

�B���D����B3/C � `� `� `�

�B���D����B)3C � `� `� `�

�B���D����BQ�#�6

��(6��J33/C

� `� `� `�

Page 177: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A��

A9$�>�3�>A>����F#&�#�

%�� F���B�����B�F����D�D������D���B��C� F��#��"-������F��D+E�D��FB�����D������D���C����B�F��

���D���� ���FCDE�D������ D��F����� ���� �DD�� �D���DC� �B� F���D��DC� ����E�F�� D+E�D��FB�� B�� ��D�

#��"-������F��B����D��$���D�DE�B�� ����E�D�FB�����CF�����DC�=��D��F����B��D����������� �� �

���; � ���F�DF����F����� ���� � ���� � 5�� D�� ���� ���; � /�BF��FD�� D�� ���� ���;4�� ����D� ���D���

�F��F�F��������DC��DC�#��"-�D+E�D��FB�� F����D�/�-���D��B���FEEB��!E����'�F��CD��D��D�����

��B�&DC���� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD� ���B��������$��"�!DCF��DC�!D����F�! � ����$��

�����B�F��� F��F�F�DC� '�'�5(:�(�&-� D��D���� #��"-� !"1�� D+E�D��FB�� ���� �DD�� ��B��� �B�

CD��D��D�F��/�-����D������D���C����B�F���D����F������D���="B���D���������� �<�&��D���������;4��

��B���� ��C� �B����D�!� �C!F�F�����FB�� B�� ���FCDE�D������ ��D���� ���D� �DD�� ��B��� �B�

�E�D�����D�#��"-� ����E�F��D+E�D��FB�� F���FEEB��!E��� =#B��C�D���������34��/B��F��D����F���

��F� � #��"-� �����F�� ���� �B��C� �B� �D� F���D��DC� F�� ����E�B�B!��� �FEEB��!E��� �����FB��� B��

!F�D� ���B�F������ ��D��DC� �F��� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD � E�B�FCF��� �����D�� D�FCD��D� �B��

���FCDE�D���������F�F�����

��D�����B��F����CB�DB�����������

'�D�CD���DC�B��D��B�����FB��B�����FCDE�D�������F����!�AB��C������&��B���B�����D��!D�����C�

�B!E�F���D��/��B�F���D�D��F�D�F��F�F�FB��B��(")*(�&-��F����F���CD!B������DC����FCDE�D������

D��D����F����B����B�F��!BCD���B��CDE�D��FB�����CF�����DC���B�D��������B�F����D��!D������B�

��B�DC����FCDE�D������D��D���� F����D��B�F���CD�D���� %��B�CD���B�D������D���D�D+����B��D��B��

���FCDE�D���������F�F���B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��D���DC���D��B�D����F�C��DC���EBE���F��

=1%24� E���CF�!�� 5��F��� ��F�� �D�� � ��F!���� ���D� �B� ���D� ��D� ���D��� B�� �� �B�D�� D��F�B�!D���

=!F�C� ���D��B�4� F��B�CD�� �B� ���D��� ���F�����E�������D�C�F�&�� '�D���F!��� D+ED�FD��D�� �B���F���

�D��DD����D�CD�F�D��B��EE�B������C�C�F�& ���C���D���+FD���F�C��DC���BFC���D�B����D��B�D��

D��F�B�!D������+FB���F����C!F�F��D�DC�����D��� �DC��D���D� ���D�����B��B���!D� F����D��B�D��

D��F�B�!D�� � ��� D+ED��DC�� ���FCDE�D������� ���B� �DC��D� ���D���� �B� �B���!D� B���� ���D�� ��

���B�F�� ���� �B�� ����D� �C!F�F�����FB� � E�B�FCF��� �� �D��� �B� CF�D����� ���C�� B��D�� B��

���FCDE�D���������FB���

�C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�F���B!�F���FB���F�����D���F����F�����FCDE�D������

CD�FE��!F�D���B�DC����D��F��F��D��D����F����D�'�'��'��� ��D����D��DC�������B�F����D��!D���

Page 178: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�AA�

B��D����C������C��B��C!F�F�����FB��B����D���B��B!EB��C���B�D+�!F�D���D���EB��D�F���������

�B!�F���FB������D��!D���!������D�D���D���D�B��D��B�����FCDE�D���������FB���/B!�F���FB��B��

CD�FE��!F�D��F�����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���B�DC�������FCDE�D������D��D������D��-�C����B��

��D��!D���� %��D�D��F���� � �F��D�� CB�D�� B�� �B��� ��D��!D���� �����D�� CD��D��DC� ��D� B��D�� B��

���FCDE�D������ ���FB�� ��� �� �C���CD����� �� ���B�F�� =�-C���4� ��D��!D��� �F��� '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD�CD��D��DC����D�����B��B���!E�FB���B���D���!D�D+�D���������B�F��CD�FE��!F�D�F����D�

1%2 ��B��F��D����F����DEB����F����D��F�D�����D�=5��������C�2D� �����4���

%�� F���B�D�B����� ����� ��D��D��B��BE�F�� �����D��D+�F�F���� ��B��B��D� � ��C�E�����D�� ��D� �F!D�

�B���D� �DG�F�DC� �B�� ��D� �D���FB���� �D�D�F��� B�� �����F�DC� ���FCDE�D������ �C!F�F�����FB��

=��������C�2D�����; ����!FC����C�5�!������;4��/B!�F���FB����D��D��F�D���D��!D���B����D�

'�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��C� ��D� ��F����F�� ���FCDE�D������ CD�FE��!F�D� ���B� �B��D���DC� �F���

F���D��DC�851:�D+E�D��FB��F��/�-���C�/�9��FEEB��!E�����D����B���D���!D�D+�D���������B�F��

CD�FE��!F�D� ��D��!D���� %�� �B��C� �D� F��D�D��F��� �B� �����D�� F��D��F���D� ��F��� 851:� !"1��

F�B�B�!�� ��D� �E�D�����DC� ��B!� D���� ��D��!D��� ��C� F�� �B!�F���FB�� B�� ��D� ��B� �!E�F�FD��

�E�D�����FB��B����D���!D�F�B�B�!��B��F�� F������!����D���E�D�����FB��B��CF��D�D���B�D������F��

���� �DD�� ���D�C�� CD���F�DC� F�� ��D� �F�D�����D� CF�D��D� �����D�� B�� ���FCDE�D������� !���

CF��D�D��F������D���F���F����F���E����������C��������FE�FB������B���F�����D�FB���ED�F�F��!���D��

�B� �D�����D�!���FE�D�851:� �������FE��� =5F��� D�� ���� ���94��B�DB�D� � ���B�F�� ���FCDE�D������

��D��!D��� ���� �DD�� ��B��� �B� F��D��D� �B��F�B��D�B�D�!DCF��DC� CB���D�����FB�� B�� 851:�

�B���� !"1�� F�� �FEEB��!E��N� ��F�� F�� ���B!E�F��DC� ���B���� CF��D�D��� !D����F�!�� ���

�B��F�B��D�B�D� ���� �DD�� �DEB��DC� �B� CB���D�����D� 851:� !"1�� F�B�B�!�� %%� ��C� %@ � ��F�D�

CD�FE��!F�D� �B��E�D�����D� F�B�B�!�� %� ��C� %%%� =5�F�DCF� D�� ���� ���C4�� /��B�F�� ���FCDE�D������

��D��!D���� ���D� �DD�� �DEB��DC� �B� �D�����D� ��D� �������FE�FB�� ����B��� ���B�� ��C� FF���C3�

=8A���!��� D�� ���� ���� � B�F�B��� D�� ���� -BB;4� �B�� ��F��� E����F�D� �F�CF��� �F�D�� ���D� �DD��

�DEB��DC� F����D�851:��D�D�=1�&���!��D������-BB?4�����D��F����������D��!����B���F���D��B�

��D� �D�����FB��B��851:�D+E�D��FB�����!B�D� �D�D���!D���������F��B��851:��D�D�D+E�D��FB��

��C��B��D��DC�B�D���DE�D�D��DC�':8���=�������FE�FB������B����F�CF����F�D�4�F����!�� �!B��D�

��C������D�D��DC���D�)".>���!F���':8����B��D�����C����F����D�E�B!B�D���B��851:���C�851:�

�B��D���DC��D�D�� F�� ��D�/1�� =�FC�$���FCF��D���������B4��)".>� ��!F���B�� �������FE�FB�� ����B���

F����CD��&�B+�? ����B�����DC�FF��C3�B��D���-��

Page 179: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�AF�

��J63 ����������� �� ��DB�� DB�����B" AB��=��D�� ��C

����������6DB���BC����EB���

�� ��DB��6��C>�BC�����DBC��E����=BF>������

���D���FB��� F�� �FEEB��!E��� �����FB�� ��C� F!E�F�DC� �B��F�F�D�ED��B�!���D�� �B��B�F��� ���D���

���D� �DD�� �B��������� CD���F�DC� F�� ��D� �F�D�����D� =0�EFD�� ��C� �(�D�� -BB; � ���CF� D�� ����

���; �)���D���D��������-� �"FDCD!����D��������-�4��'�D�E���CF�!�B�����D����D���F���F�����D���

���DC� B�� ���D��FB�� ��C� F��B�!��FB�� E�B�D��F��� =1BC�� D�� ���� ���-4�� ,D� ��DC� ��D� ���D��

�F�CF��� ���& � �B��FCD�DC���� �� ���D��� �D���F���E���CF�! � �B� D+�!F�D� ��D�D��D����B����� ����D�

���D��B��B��!D!B����D���DC��B��E��F�����C����D��FB�����B�������FB��� %����F���D�� �C��F�����D�

��G�F�F�FB��=D��BCF��4��D��FB��!F�D���D���DD��B�D+E�B�D�����EE�������������B��F����B�����BED��

�FD�C���C�������B�D��B�B�D�B��F����FCD�����C�F�&F����B���D��F��DC��F������D��F��EB�F�FB�DC�B����D�

�BE� B�� ��D� ���B�D � ���D��F��D� �B� ��D� ��F!���� '�D� �D+�� C�� � ���D�� ��� B�D��F���� ���D��

CDE�F���FB� �!F�D� ��D� F���BC��DC����F�� �B� ��D�BED�� �FD�C� ��C� ���D���� �B�C�F�&� F�� �D�B�CDC��

��F!������������D�D+E�B�DC���D��EE��������D�B�D���B��C�D+�F�F����B��D���F�CF����F!D�=���D����

�B� C�F�&4�� �� ���D��� =-�!F�� '�'4� ��� �D�B�D� ��D� �F���� D+EB�F�FB�� �B� ��D� BED�� �FD�C� F���D��DC�

���D���� �B� �F�C� ���D�� F�� ���D��CDE�F�DC� /�;80*CP� �C���� !��D� !F�D � ��B�F��� !D!B���

F!E�F�!D���� 'F!D� B�� ���D��� D+EB���D� ���� ��B�D�� ���DC� B�� ���CFD�� F�� ��D� �F�D�����D� �����

��B�DC� ����� �� ���D��� �D�B�D� ��G�F�F�FB�� ���� �B� D��D��� ��D�� CD�F�D�DC� ��B����� �D�B�D � ����

��B�&����G�F�F�FB����D��CD�F�D�DC�9�B�����D�B�D�=8�&D����C�)F!�����4��$�FB���C!F�F�����FB��

B�� !F�DE�F��B�D � �� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� =#"4� �����B�F�� � E���F����� ��B�&DC� ��D� D��D���� B��

���D�� ���B�F�����������D���D��D������D�E���F�����#"�!DCF��DC��$�FB���C!F�F�����FB��B����D�'�'�

5(:�(�&-� EDE�FCD� �B!E�D�D��� ��B�&DC� ��D� D��D���� B�� ���D��� �F�� ��� �$��!DCF��DC�

!D����F�!N� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� �$�� �����B�F��� #<)%��?CC� -�!F�� �D�B�D� ��D� EDE�FCD�

��B�&DC� F��� D��D���� '�D�D� �F�CF���� ����D��� ����� (�&-� !DCF��D�� ���D��� D��D���� B�� !D!B���

�B�!��FB�����B��������$���B!EB�D����D�����FB����

%����B��D���D���FB�����D���E �!D!B����D��FD���������D��DC�F��!F�D�������D�D����!F��DC��B����

����D� ���D��B���F�D��D�D� ���F�DC�C��F��� �D�D���� �D��FB��� �B� �F�C����FCCD��E����B�!� F�� ��D�

�FEEB��!E���CDED�CD��� �E��F��� �D��FB�� B�� B��F�� ���D�� !�FD�� ���D�� ��D� ���F�F��� ED�FBC �

Page 180: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�A>�

!F�D� �D�D� �D��DC� �B�� !D!B��� �D��FD���� F�� ��D� G��C����� �D���� (+EB���D� �B� ��� ����D��F�D�

!B��D�=�F���D��D��FB��B���B�F���CD�D��4�9�!F���D�B�D���D��D����F��F�F�������F!E�F�DC�!D!B���

�D��FD����� /B��F��D��� �F�CF���� F�� ��D� �F�D�����D����D� ��B��� �����E�FB�� D+EB�F�FB�� �B� �� �F���D�

���D��B�� F��F�F��� !D!B��� �D��FD���� F�� ��D� ���D�� !�FD� F�� ����� B���� ��D�� B�����F��� 9�!F��

�D�B�D���D��D�� ����F!D�EBF���������B��D�EB�C���B�D�D���DC��D�D���B���F������F����B��F�B��D�B�D�

=,B���D���������; �CD�Q�D���F��D���������B4��'�D���ED�B�����D��B����DC�F�������9�!F���D�B�D�

��D� ���&� F��!B��� �B!!B����E�DC��B��D+EB���D�B��D�D���DC�E����B�!� =/�F�&B���D��������-�4��

����B���� �D�D�� ���CFD�� ���D� �DD�� �B�C���DC� F�� !F�D � ���D��B��� �F&D� �ED�FD���D�D�����

F�D���E���D����D���B��E����B�B�F������D������D��DD��!B�������D��B� F!E�F��!D!B����D��FD����

=(��2��D�D���������?4��,D���B�D����F���D��B�F���CD�D����D��FB��������DG�F���D������D��B����B�F���

CD�D��� ��B�&DC� !D!B��� �D��FD��� � ��C� E�FB�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�

F��D��DC����D���F�C��DC�F!E�F�!D�����

'�&D�� �B�D��D� � ��D�D� �D������ ��B�� ����� (�&-� E�B�E�B�����FB�� ��B!� (")� !DCF��D�� ���D���

D��D����B���B��F�F�D������FB���,D���B�D���D�D�E���CF�!���B��DE����D������C����B�CF��D�D���

!D!B���E�B�DC��D�6�!D!B���D��BCF�����C�!D!B����D��FD����C��F������D����/B��F�F�D�F!E�F��

�����DD�� ��B��� �B�B�������D�� ���D���B�� �B��F�B��D�B�D� ��D��!D��� F�� CD�F�D�DC��D�B�D� ��D�

��G�F�F�FB�� =F!E�F�� F�� D��BCF��4 � ���D�� ��G�F�F�FB�� =F!E�F�� F�� �B��B�FC��FB�4� B�� �D�B�D� ��D�

�D��FD����E�B�D���=F!E�F��F���D��FD���4������!!��FFDC�F��0�EFD����C��(�D��=-BB;4��'�D�D+����

�F!D� EBF��� ��C� �����D� B�� ���D��� �EE�FDC� �DD!� �B� E���� �� !�AB�� �B�D� F�� CD�D�!F�F��� ��D�

�D���FB����B��E�����C���D�!���F��CD�B��F!E�F�!D����'�D������D�B����D����&�D+�!F�DC�F�����B�

���F!EB������E���!D�D�����

����E�F�� E����F�F��� �����D�� ��D� ����D����� �D�FD�DC� �B� ��CD���� ��D�D� E�B�DC��D��� ���D��� F��

E�BEB�DC� �B� ���F�F���D� 0'$� F�C���FB�� F���FEEB��!E��� ��B����� ���D�� D+EB���D� ��C� �B� �����D��

F�C��D�0'5�F!E�F�F����B��F�F�D������FB���(�����DC�0'$�F���D�FD�DC��B�F���D��D���D����D��B�C�

�B�� �����D�� �D��B���� EB�D��F��FB��� '�F�� !D���� ����� D��BCF��� �D�� F��B�!��FB�� F�� ��B�&DC�

���D������B��D��EB�D��F��FB��F��E�B�B&DC��B�D���������F��B����D�D�E�B�DC��D��F��B��D��$��

��C�15�������F�&F��� F��B���C�B���B����D�����E�F����D����#��"���B���F�F����$���D�DE�B���

�D�D��� ���D� �DD�� ��B��� �B� F���D��D� ��C� !DCF��D� 0'$� D����� ���D�� ���D�� � ��F�D� 1"�8�

�B���F�F���15���D�DE�B���E�B!B�D�0'5�F�C���FB���D�EB��F��D��B�����D���F�C��DC��!�D�F���

7�F��� ��D� !BCD�� B�� '�'� ��� ��� ����D� ���D��B�� �D� ����DG�D����� ���CFDC� �$�� ��C� 15��

�D�DE�B���!B�D!D������D�����D����

Page 181: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F��

��� #&�#��C�&�#DB�B���D�����������=B�B��C>D��E

��DB��

�9#�>�B

���!D��FB�DC�D���FD� ��B��F�B��D�BFC�����D���$��"������F�&F���F����D�����E�F����D�� �F���D��F���

#��"���B���F�F����D�DE�B���������D����!B�D!D�����C�D+E�D��FB��=#�B��D���������34 ����D��D���

�D���DC� �B����D���F�C��DC�!BCF�F���FB��� F����D�����E�F��E����F�F��� F���FEEB��!E����'��� ��D�

���D��DC��$�� �D�DE�B�� ����E�F�� D+E�D��FB�����D�� �� '�'� ��C�E�D���D��!D����F��� ��D�'�'�

5(:�(�&-�EDE�FCD���C����!��D�/�;80*CP�!F�D��D�D�F�AD��DC�F�E���F����D�F��D�B��'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD�B�!F��E�FB���B���-�!F��'�'���$��"������F����D�D������FDC�����D��D�����B��F����

���D��������B��C��B�F���D��D�#��"���D�D���F����D�����E�F����D����F��B������D�F����B�����!B�����

B�� #��"��� $�FB�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��B�&DC� #��"�� F���D��D� ���D��

���D��� �F��B��� ���D��F��� �$�� "� �����F�&F��� ��D�� �C!F�F��D�DC� ��B�D� =�B� ���D��4�� #��"-�

�����F��CFC��B�������D�F��DF��D��B�����D���'�F�� F�CF���D����������D���F�C��DC�#��"������E�F��

F���D��D� F�� !DCF��DC� ��� ��D� (")*(�&-� E������� ��C� �B��D���D�� �F��� F!E�F�DC� !D!B���

D��BCF��������B���F����D����D���F�CF������D����D���F����

15�� �����F�� � 1"�� �1"�8� ��C� 1"-� �D�D� ���B� G����F�FDC�� ���D��� ���� �B��C� �B� F���D��D�

1"�8� �B���F�F��� �D�DE�B��� F�� ��D� ����E�F�� ��D��� �F��B��� ���D�F��� ��D� �B���� �!B����� $�FB��

�C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�F��D��DC����D���F�C��DC�1"�8�����E�F��F���D��D��

%!E�F�!D��� B�� !D!B��� �D��FD���� F�� ��D� ���D�� !�FD� E���CF�!� ���� �DD�� �D���DC� �B� 1"�8�

!DCF��DC� 0'5� F�C���FB�� F���FEEB��!E��� F�� ����� =,B���D�� ���� ���;4�� 0B����D�!�CDE�D��FB��

=0'54� ���� �DD�� E�D�FB����� ��B��� �B� CDED�C� B�� 1"�8� ���F�F��� =0F�� D�� ���� ���? � <���� D�� ����

����4�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� F�� ��D� ��!D� !BCD�� B�� ���D���F�C��DC�

�!�D�F�� ��B�&DC� ���D��� D��D��� � �B��F��D��� �F��� ��B�&��D� B�� 1"�8� ����E�F�� F���D��D�� %��

�B����B���FB�� �F��� '�$�� ,B�� � �D� ���CFDC� ��D� D��D���� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� B��

�FEEB��!E��� ��F�D�� ��C� ��D� F�C���FB�� B�� 0'5� ���D�� �B��F�B��D�B�D� D+EB���D�� %��D�D��F���� �

�B��F�B��D�B�D��EE�F���FB��F����D������F�C��DC�0'5������������B�&DC�F����D�E�D�D��D�B����D�

EDE�FCD�=C�����B����B��4 ������D�����FC��F�����D��B�D�B��(�&-�F������B�B��F�BFC�!DCF��DC�0'5����

Page 182: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F��

����B�����F!F�DC�F��B�!��FB���B�F�CF�E��������B��D���D������F�&F���B�������!��D��F���D�DE�B���

C��F������D����F����D���FB��=�F!D����D�����D�� ����D��B����ED4 ���D�D��D������E�B�FCD�D�FCD��D�

�B�����F!EB�������B�D�B��(�&-����F���FB��!DCF��F�����D�D�E�B�DC��D�����

A9��D����

#����!��D��F�� �D�DE�B�� � �$�� ��C� 15�� �����F�&F��� ���� ���B� ���D��DC� F�� �FEEB��!E���

D+������� B�� CD�D��DC� ��C� �B�� CD�D��DC� !F�D�� #��"�*9� �����F�� ���� �B��C� F���D��DC� ���

���B�F�� �B�F��� CD�D��� ���D��� ��C� �B�!��FFDC� ��� ��D� EDE�FCD� ��D��!D���� ,�D�� �B� 15��

�D�DE�B��� �����F�� � 1"�8� ���� �B��C� F���D��DC� ��� �B�F��� CD�D��� ���D��� �B��F��D��� �F���

�F�CF����F���F�D�����D�=<��D��������--4��'�F��F���D��D������B���B�!��FFDC������D�'�'�5(:�(�&-�

��D��!D���� %���B��C��D� F��D�D��F����B� F��D��F���D��B��F�F�D������FB��� F�����B�F���������D��DC�

��C���D��DC�!F�D���

��B ��J63 �B�K�DJ �� CB�DB����� ��C ����CB�DB�����

������

(�&�-� F�� �� �������FE�FB�� ����B�� ����� �D�����D�� D+E�D��FB�� B�� �D�D���� �����D��� B�� �D�D��� ���

E�D�FB�����CF�����DC � F!!DCF��D�D������D�D��=%(#�4�D+E�D��FB����������D���-�=FF��C34���C���

�B����D��B���B��DC����(�&�-�� %�����D�D������C��B��8B�B��D������ =���B4�(�&�-�����D���D�D���D�D�

�����FDC���F������DE�D��F�D��B�!�B��(�&�- ���D�(�&�(� �F���D������D�D���������D���B���D�D���D�D�

FCD��F�FDC�������D�D��D�����DC����(�&�-���B�D�B���F���B��D���������FE�FB������B���=F�D���":�B��

B��D��('��CB!�F�� �������FE�FB�� ����B��4�� '�D������D��B��(���-��D�D������CB����D�����DC� F��

E�D�D��D�B��F�C���FB��B��(�&�(��D+E�D��FB���F��B�����F!����FB��B�����D����F!����FB���F�����D�

D�������B��������B�� =(#:4� =�$)�CDED�CD��4��'�D������D��B��:.���D�D��B����D�B��D�����C �

����CB����D�����DC����D����F!����FB���F���(#:����� F�C���FB��B��(�&�(���F��B�����F!����FB��

CFC��B�����D����B���D�D��D+E�D��FB����

/B��F��D���� � B��� �D������ ��B�DC� ����� ����D� �C!F�F�����FB��B�� ��D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD� �B�

�����CD��D��DC��������D�D���B��D���-�D+E�D��FB���F��B������D�F������B��������D+E�D��FB��F����D�

Page 183: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F��

���F���7EB����F!����FB��=����D����D��4 ��B����D�D���D�D�CB���D�����DC��F��F����CD����B����B�

�B������C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��ED�F�F��������B�&DC�E(�&-��F��B������D�F���

E(")�B��E�)-� F��E�D��B����� �B��D+���C��FEEB��!E���� (+E�D��FB��B�� %(#�� FF��C3���C����B��

���� ���B� !D����DC� -� ��C� ��� ���D�� ���D���� ���D��� F���D��DC� D+E�D��FB�� B�� �B��� �D�D�� F��

E�D��B����� �B��D+� ��C� �FEEB��!E��� ��� �B��� �F!D� EBF���� ���CFDC�� %�� ����D��� ����!�D�� �

FF��C3������B�����D��DC�-�����D�����D��������!!����B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�D��D����B�����D���

F�C��DC� F���D��D� B�� E(�&-� ��C� %(#�� D+E�D��FB�� F�� ��B��� F�� ��D� ����D� �D�B�� =����� e� �B��

���D��DC �'�'e���F�����ED��FB���D��4��

�FFB����F��B�#�6��(6��J3�B���CB����DB��6��C>�BC��J3��E�����E

�D��B�� ���J3 R�F)0- �6F��

���B�F�BD��DB�� )*S 0*S 3)*S 0*S 3)*S

DBE��� ��D��!D��� ����� ��� ����� ��� ����� ��� ����� ��� ����� ���

�(�

�B���B�� � � � � � � � � � �

EDE�FCD� � � � � � � � � � �

�#�

EB���B�� � � � � � � � � � �

EDE�FCD� � � � � � � � � � �

�#3 �B���B�� � � � � � � � � � �

EDE�FCD� � � � � � � � � � �

:�B!���D���B�D �F��F�F�FB��B��(�&-����F���FB��E�FB���B��������D����D�����B�&�����D���D��D����B��

(�&-���C�F���CB�����D�!�����D�� �!�F����FF��C3 �C����C�-��!F�����D�����D�������D���F���D��D��

B�� ���B�� �D�D��� ��D� E�D�D��� �E� �B� ��� ���D�� ��C� E�FB�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD� CBD�� �B�� ���D��� ��F�� F���D��D� F�� �� �F���� E���D� =C�!F�4� ���� �B!E�D�D��� ��B�F��D��

D+E�D��FB��-��!F�����D�����D����'�D�D+E�D��FB��B�����B��F���D�����DC��B�����B!�(�&-���C�/"(8�

�������FE�FB������B��������B���F����D��F���D��D�B����

Page 184: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F?�

�BE>�������F��BB?�DB������F�6F��EB�BFD����J3��C���,

,�F�D� ��C� �����B�&�� E�BEB�DC� �D�D����� ����� (�&�-� �D�����FB�� B�� �D�D� D+E�D��FB�� !���

���FD�D����D�B�C����D�B���D�D�D+E�D��FB��F�����D!EB�������B���B��DC�!���D� ����B������EFC�

�D�����FB�� B�� LLF!!DCF��D�D����II� F�C���FB�� B�� �D�D�� ����� ��D!�D��D�� D��BCD� �B�� ��B��D��

�������FE�FB�� ����B�� =,�F�D� ��C� �����B�&�� ��-�4�� '�F�� ��B��� ����� (�&�-� !��� ���D��� �D�D�

D+E�D��FB��F��!���FE�D��������C��������D��F����B��E���F�����D�����B���D�D����E���!D�D�����

(")������CD�B��D����F���DC�F����EFC����D�����DC����E�BE������D�����CD����F���B�������������B�

E�D�D��� �����F�DC� E�B�E�B�����FB�� ��C� !�F���F�� E�B�E�B�����FB�� ��� ������ �D�D���� '�D�

!F�B�D�����F���DC�E�B�E�����D�- �)$�- ����B�����DC�C�����ED�F�F�F���E�B�E�����D�=57�$-4 �

F���B��FCD�DC������� F!!DCF��D�D������D�D���C� F����EFC����E�D�����DC ��!B���B��D�� ����#"�

�D�DE�B��� =)���D�� D�� ���� ���-4�� (")� E�BE��B�����FB�� ������ �D�D��� ��D� �B��C� CD��D��DC� F��

CDE�D��DC�E��FD���� ��C� F�� ��F!���� ���D�� �� ���B�F�� ���D����,D� �����F������ �B��D���D� ��F�� �B���

CDE�D��F�D� ����D�� %�� ��F�� CD��D��D� �D�EB��F��D� �B�� ��D� �D���FB�� ���CFDC� B�� CBD�� F�� !B�����

�D��D��� �� CF��������D� =E���B�B�F���� ����D4� B�� �� �F����� �D�����DC� ����D!g� ��C� !B�D�

F!EB�������6� CBD�� ��F�� !BCF�F���FB�� !D��� ����� (")� F�� �����D� �B� �D�EB�C� W�B��D����X� �B�

��F!��Fg�0B�F����� �F��E(")�F��CB���D�����DC �CB�����D�!�����D����F&D�(�&�-���C��)�-*/"(8�

��B��C����B��D�CB���D�����DC��5D��D��DC��)�-*/"(8��F����F��������DD���D����������D�FFDC�

F�� CDE�D��FB�� ��C� F�� �D�FD�DC� �B� �B���� �B�� CD��D��DC� 851:� D+E�D��FB� � ��� /"(8� F�� ��

�������FE�FB�� ����B�� �B�� ��D� E�B!B�D�� B�� 851:� �D�D�� /B��D��D�� � F��F�F�FB�� B�� (�&-�

E�B�E�B�����FB�� ��B!� (")� ��B�DC� ���FCDE�D������ D��D���� F�� ���� ��F!��� !BCD��� ���CFDC �

���FC��F���B���F�F�F�����EB��D�F�������(�&�-��F����F���F��!B�����E�BCDE�D��������

Page 185: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F@�

%!EB������� ��B�F���CD�D������D����F��F�F�������CD��D��DC�����F�D��F��=E�B�DF��E�B�E�����D��8 �

$$�84��D�D���F���FEEB��!E���B���D�F��D���D��DC�CD�D��DC�!F�D��/���F�D��F�������DD����B���

�B��ED�F�F������CDE�B�E�B�����D�(�&-����E�B�E�B�D�F�D�939 ����F�D���B�D�E�B�E�B�����FB�����

�$� &F���D�� !�&D�� �� ��F�F���� �B���F���FB�� �B� ��D� D�����DC� �������FE�FB���� ���F�F��� B�� (�&-�

=���F!B�B� D�� ���� -BB; � 'F��� ��C� )��F�� -BBB4�� ���D���F�C��DC� CD��D��DC� �!B����� B��

����F�D��F��F!E������F���E�B�E�B�����FB������D�B��(�&-�B����E�B�B��DC����F���FB��B��(�&-����D��

����F!������'�F��!F�����D�C��B���!���C�E�F�D��D��������D�EB��D�B�����F���F����CDE�D��F�D��F&D�

����D��/B��F��D��� �D�D��� �F�CF���� F�� ��D� �F�D�����D� �D�D��DC��� �DC���FB��B������F�D��F�� F�� ����

�FEEB��!E��� ���D�� ���B�F�� ���D��� ��C� CD!B������DC� ����� ����F�D��F�� F��F�F�FB�� F�C��D��

CDE�D��F�D��F&D��D���FB���=D���D��������--4��B�DB�D� ����B�F�����FCDE�D��������D��!D�������

E�D�FB����� �B��C� �B� F���D��D� ����F�D��F�� D+E�D��FB�� F�� ��D� �FEEB��!E��� =/�BF��FD�� D�� ����

���;4��/B��D��D���� ����B�F��F��F�F�FB��B��(�&-�E�B�E�B�����FB����B!�(")���F�����D�'�'�5(:�

(�&-�E�D�D������D�CDE�D��F�D��D���FB��F�C��DC���������B�F�����D�� ������B���F����F���B�&��

�BE>�������F��B��.4��J3�����CBA�����������B�

Page 186: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F=�

%��D�D��F��� �F�CF���� B�� �����B�&�� �D�!� ����D��� ����� (�&�-� ��CD��BD�� �D!EB���� ���F���B��

�DE�D��B�� ��F���F��� ��C� �B���F���D�� �B��B��� ��D� ���F���FB����C� �DE�D��FB��B�� ����D�� �D�D��

�B��B�F������F���FB��B����D�(")�E������� �B������=<����D���������-4��'�D��E�BEB�DC���������D��

���F���FB�� ��B!� (") � �B��� �B����F���B�� ��C� ��D� �F��B�D� CD��D�����D� =!�F�9��25�/4� �B�

�DE�D��B�� �B!E�D+D�� ��D� �D���F�DC � �F��� �B��DE�D��B�� �D���F�!D��� F�����F��� �� �D!EB����

CD����� "D!B���� B�� ��D� �B����F���B��� ���� �D�C� �B� �� ����CB��� B�� ��D� E�B!B�D�� ��� ��D� �B�

�DE�D��B���B!E�D+��'��� �(�&�-�E�������EF�B���� �B�D� F���B�����D��E�D�����FB��B�� F!!DCF��D�

D����� �D�D� �������FE�FB�� ��C� ��DF�� ����DG�D��� ��EFC� ����CB�� � �B���B��F��� ��D� E�D�F�D�

W�!B���X�B���D�D�D+E�D��FB���'�D�DG�F�F��F�!��D��DD�����F���FB����C��DE�D��FB���F��(�&�-�F��

���D�DC��B��B�F������F���FB��B����D�(")-*���F����F��������CD�=<����D���������-4��,D�E�BEB�D�

����� �����F�DC� ���F���FB�� B�� (")� ��� �DED��DC� ���D��B��� !F���� CF���E�� ��F�� DG�F�F��F�! �

!DCF��F���ED��F�����������D��B�����B�F�����D�����

'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD��B��C��B�����F���DC�(")�CD��D��F�����D����F����D��!B����B��E(")��B��

��D� ���F���FB�� B�� (�&-�� ����D� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� ��B�DC�

���FCDE�D������D��D����F���B��CB�D��������B�DC��B�D��D���F���F��D��CB�D���'�F��F�CF���D�������

BE�F!��� �D�D���B��E(�&-���D��D�D�������B�����FCDE�D���������FB�*�C�E�F�D��D�EB��D��/��B�F��

�C!F�F�����FB��B��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD���CD�����D����B�CF�FB���E�D��!���������F�FFD���D�D���

B�����F���DC�(�&-���B!�B�D����F���DC�(") ��������B�&F�����E����B���F�����F��D����FB��������D�C��

�B�E���B�B����

#���=�������CDB�DB����������B?B�DB�D>��BCA���J3

Page 187: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F��

���������!��

��J3" '��J��E E�>����D�����C DB�B���D� 8$�9 ��C

E�>�����B��E�����E��DB�����B����DB��5

:D��!F���D�����D�������D��B� �E���!���B��F�B��D�B�D��D�D�����F�D���C��B����F���������C���B��

���FB������ED��F��D��������D����D��B���������FB���(�D���BE���FB�B������CFD�����D���B��������

�B��F�B��D�BFC�� ���D��� �$�� ��C� 15�� CDED�CD��� �����D�� F�� ����E�F�� E����F�F���� @F��

����B�B��F�BFC��D�DE�B���=#"4���D�D��B�!B�D����B����F���D��D�����E�F��F��B�EB���FB� ����D����

CF����FB�� ��C� !B�F�F��� B�� #��"�� �B���F�F��� �$�"�� =#�B�� D�� ���� ���3 � ���F�� D�� ���� ���B4�

��B��� �F��� ��B���� F���D��F��� �$�� �D�DE�B�� ����E�F�� �����!F��FB�� =)����� ��C� PBD��� ���� �

���F��D���������B4 ����E�D�FB�����CF�����DC��(")*�$)�E������������DD����B����B�!DCF��D�

�$���D�DE�B���CD�F�D�����C��D!B����C��F���E����F�F��������D������F���FB��B��(�&-���B!�(")�

���� �DD�� �F���� CD!B������DC� �EB�� 15�� ���F���FB�� =>F�� D�� ���� -BBC4�� %�� ��F�� �B�& � �D�

CD!B������DC� �� E�B!F�D��� �B�D� B�� (�&-� F�� �$�*15�� !B�D!D��� C��F��� ���D����

2�EB��D�F����� � (�&-�!DCF��D��#"������!��D��F�� F��D����FB��C��F��� ���D���� :�B!�C���� F�� ��D�

�F�D�����D � �D� &�B�� ����� #"� !BC����D�� �D�DE�B��� !B�D!D��� �F�� (")� E�B�E�B�����FB��

=��B��D������C�D�����--4�B���D��!�����B�B��F�BFC��&F���D��#)�=0F��D��������-�4��8B���&F���D��

���D��DD����B����B����F���D�(�&-��

���B�����DB��DB����������FE�>�����BDE����CE�>����D�����CDB�B���D�DBE>������>�CBD��DB����

#/�6����B�B��F�BFC�N�#"6����B�B��F�BFC��D�DE�B�N��#)6��D��!������B��F�BFC�&F���D��

Page 188: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�FA�

,D��B��D�������������D��D��������D�D����D�(")������CD�!F�����D�EB�F�FB�DC������D�F��D����D�B��

�D�����B���E�B�D��D�������!DCF��D���B������&��D��DD��15�������!��D���C�����B�B��F�BFC�

�F�����F�����

%�� ��B��C� �D� D!E���FFDC� �D�D� ����� 15�� ���F���FB�� F���D��D�� (")*(�&�-� E�B�E�B�����FB��

��C� ���F���FB�� =@���B���D� D�� ���� -BBB4N� E�B�E�B�����DC� (�&�-� F�� ����� F���D��D�� FF��C3�

D+E�D��FB����C�FF��C3�CDED�CD��������!F��FB��B���D�D� �#"��DF���B�D�B����B�D��

"D�D��� ���CFD�� �D�D��DC� �� CF�D��� �F�&� �D��DD�� #"� ���F�F��� ��C� �D���FB���� D��D���� B��

����B�B��F�BFC�� ��C� F�C���FB�� B�� ��D� D+E�D��FB�� B�� ��D� F!!DCF��D� D����� �D�D� FF��C3 � ���B�

����DC�(���-��"D�D���D������=����4���B�DC������#"�!DCF��DC����F���FB��B����D�(")-*���F����F���

E������� ����� ���!F���D�� F�� (���-� D+E�D��FB�� F�� F!EB������ F�� ���D����D���DC� !D!B�FD�� ��C�

��F�F�����B����D�����B�B��F�BFC�F�C��DC�D�����D!D���B����D��D����B�CF�FB�F����:D���D�������D� �

�����FF��D������ =���B4� ��D��DC��� �B�CF�FB���� ������D�F��!B��D� �F�D� �����D+E�D��D��������D���

�B���F���F�D��� ���F�D� �B�!� B�� ��D� #"� =f#"4� E�D���D����� F�� �����!��D��F�� �D��B��� B�� ��D�

CD����D� ������ =5#4� B�� ��D� �FEEB��!E���� f#"� ���&�� ��D� �B�!B�D��F�CF��� ��C� �:��

�������FE�FB�������F���FB��CB!�F�����C� F�����D� �B����F���D�#"�!DCF��DC� �������FE�FB�� F�� ��D�

���D��D� B�� ����B�B��F�BFC��� 5#��B�*�f#"*(#:$� �F�D�F�� !F�D� CF�E���DC� D�����DC� ���D���

�D���DC� �D���FB��� ��C� F�� E���F������ �F��D�� ��+FD���� ��C� CDE�D��FB���D���DC� �D���FB��� F��

�D�EB��D� �B� ����BFC���D� ��D��F�D� �F����FB���� '�D� �D���FB���� E�D�B��ED� F�� 5#��B�*�

f#"*(#:$��������B�F��DC��F�������E��D�����FB��B����D��$)������CD���C���D�CB�����D�!�

�D�����DC� (���-� E�B�DF��� ��� CF�����DC� D���FD� � D���-� D+E�D��FB�� F�� !�F���� �D�����DC� ��� ��D�

�������FE�FB������B��(�&�-��

:����D�!B�D � �D�D��� ���CFD�� ���D� CD!B������DC� ��� ���FCDE�D�������F&D� D��D��� B��

!F�DE�F��B�D�F�������F����D��B��DC���F!��D���=,���F��D��������-�4 ���F�D�#"������B�F�!��DD!��

�B���B�&����F���FB��B����D�(")������CD�F����F��!BCD��=#��Fi��DF�D�F����D��������--4��

'��B���B�����F����D�F���D����D���DC���'�'������D��D�����������D����D��B���,D����D���B���

����� F�� E�D�FEF���D�� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB��� ��C� �B��F�F�D� F!E�F�D!D�� � F�� �� �D!EB����

�F�CB�������F���BF��FCD����F���(")*(�&-�E�B�E�B�����FB����C����F���FB���

%��(�&-����F���FB��F��B���!BCD��#"�CDED�CD��g�

Page 189: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�FF�

'B� �CC�D��� ��F�� F���D� �D� ���D��DC� ��D� D��D��� B�� �� #"� �����B�F�� � !F�DE�F��B�D� ="7?3C4� B��

(") � �)�-� ��C� (�&-� ���F���FB�� ���D�� ��� ����D� ���D��� =-�!F�� '�'4� F�� �FEEB��!E��� ��C�

E�D��B����� �B��D+�� $�B�E�B�����FB�� B�� (") � (�&-� ��C� �)�-� ���� !D����DC� ��� ���B�D��D���

F!!��B�F��B��D!F����� B�� �CA��D��� �D��FB��� B�� D���� ��������D� B�� �B�����D��DC� �D�F��D�

��D��DC� !F�D� B�� ���D��DC� "7?3C� ��D��DC� !F�D�� ���F���FB�� B�� ��D� (")� �����CD�

=E�B�E�B�����FB�� B�� (") � (�&-� ��C� �)�-4� ���� �B��C� �E�D�����DC� ��� ���D��� F�� E�D��B�����

�B��D+� ��C� �FEEB��!E�� � �B��F��D��� �F��� E�D�FB����� �F�CF����� #"� �����B�F�!� �F��F�F�������

��B�&DC�E(")���C�E(�&-�F��E�D��B������B��D+���C�E(�&-�F��/�-���D��B���FEEB��!E��������B���

F��:F���D�-���

�6��.�(�

=B����B ���=B������(

�(

�((

��(

�((

��(

a

�6��.8P�F����D��9

�6��J3�(�

=B����B ���=B������(

�(

�((

��(

�((

a�a

*

�6��J38P�F����D��9

�6&�.3�(�

=B����B ���=B������(

�(

�((

��(

�((

�6&

�.38P�F����D��9

�6��.�#3

=B����B ���=B������(

�(

�((

��(

�((

��(

�6��.8P�F����D��9

�6��J3�#3

=B����B ���=B� �����(

�((

�((

�((

�((

**

a

�6��J38P�F����D��9

�6&�.3�#3

=B����B ���=B������(

�((

�((

�((

�6&

�.38P�F����D��9

(�E>DB3"$� ���BDFBDB�K������. 6 ��J63 6&�.3����=����� ���DBFD����� ��D�B?��C���������>��F�BD��

��>�B��DB���$�B�E�B�����FB��B��(") �(�&-���C��)�-�F��E�D��B������B��D+���C��FEEB��!E������D����-�!F��'�'�

F����F!������D��DC��F���"7?3C�C�!�*&��B���D�F��D�B�!F��E�FB���B����D����.�D������1.@� �5�����I��EB����B��

cEd�������C�ccEd���-�����B!E��DC��B���D��D�F��D �aEd�������C�aaEd���-�����B!E��DC��B�'�'��D�F��D ��e?��

Page 190: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�F>�

'�F��F�CF���D����������F���FB��B����D�(")������CD����D���������D����D��B��F��#"�!DCF��DC���C�

�B��D���D���F���CD��D��DC�F!!B�F�F����F!D�F��'�'�=:F���D��4��

�����<-0

=B����B ��0* ��3**(

�(

�((

��(

** **

F!!

B�

F�F�

���

F!D��

��B

���

B��=�

D�4

(�E>DB)"#���CB�DB�����6��JBBFFB����F$�����E����� �� ��B���� %!!B�F�F��� �F!D�B�� �B���B��!F�D� =�D�F��D�

��B�E�����&�� � ����4 �!F�D���������D��D�DF�DC�C�!�*&�� F�E��B��"7?3C�="7�C�� �F������B���� � � ����4���C�!F�D������

���D� �D�DF�DC� -��!�*&�� F�E�� B�� "7?3C� ="7� -��� C��&� ��B��� � � � � ���4� B�!F�� E�FB�� �B� '�'�� .�D����� ��B�� �

5�����I��EB����B��ccEd���-�����B!E��DC��B��D�F��D���B�E ��e;��

/B��F��D����F�����EB��F��D��B�D�B��(�&-������D�F��D����D��D��DD��#"���C������!��D��F����F���

F�� ��D� �D�EB��D� �B� ���D�� � �F�CF���� F�� ��F�� ��D�F�� ��B�DC� ����� ����D� �D�D��F�D� F��F�F�FB�� B��

(")*(�&-��F����F���!BCF�FD���D�EB��D��B����D����'�D�D�!BCF�F���FB���F����CD�F��F�F�FB��B��#"�

!DCF��DC� �$�� ��C� 15�� �����F�&F�� � CD��D��DC� D+E�D��FB�� B�� 851:� ��C� #��"-� F��

�FEEB��!E�����C�F���D��DC�D+E�D��FB��B��F!!DCF��D�D������D�D��������D�EB��D��B����D�����C�

�B��D���D� �F��� �D���FB���� B��E���� :�B!� ��D� C���� CF�����DC� �B� ��� � (�&-� �DD!�� �B� �D�

F!E�F���DC�F����D�#"�!DCF��DC��D�D��D�����FB��������D�EB��D��B����D�����

'�F���F�D���F�D��B���D�G�D��FB�6�F����F�����DE�B������B�B��F�BFC��F����F���CBD��(�&-�F��D��D�Dg��

Page 191: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>��

�����A�B�B���������F��J3�������������E�>����D�����C��E�����E

���B�����DB�DB�B��������F��J3�������������$���E�����E��-��"D�����FB��B��#"�!"1��D+E�D��FB��

���B����(���-� =CB�����D�!� ����D��B�� (�&-4N� ���"D�����FB��B��#"� ������B���FB�N�9��"D�����FB��B��#"�

E�B�E�B�����FB�N� ?�� /B��D�����B�� B�� �B��DE�D��B�� �F��� #"� F�� ��D� �������FE�FB�� B�� #"(��B���F�F���

�D�D���#/�6����B�B��F�BFC�N�#"6����B�B��F�BFC��D�DE�B�N��#)6��D��!������B��F�BFC�&F���D���

'B� ����D�� ��F�� G�D��FB� � �D� �B�C���DC� �B!D� E�D�F!F����� ���CFD�� D+�!F�F��� ��D� CF��D�D���

E���D��B��#"��F����F�����C���D��D��'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�!DCF��D����D�D�E�B�DC��D����CD��

���D�����

#"�� �FD� F�� ��D� ���BE���!� F�� ��� F����F���DC� �B�!� ��C� �EB�� ���F���FB�� =�F���C� �F�CF��4� ��D��

������B���D��B���D�����D�����D�D� ��D���B����E�D�����D�B��CB���D�����D��D�D��D+E�D��FB���

,D������������D�(")������CD�F�����F���DC����#"��C��F��������D�����

,D��F�������D��DC�#"�!"1��D+E�D��FB����CD������D����D���F���FEEB��!E���=:F���D�94������D�

���D���CFC��B���F��F�F����������D�D�#"�!"1���D�D���F���FEEB��!E����'�D�'�'�5(:�(�&-�EDE�FCD�

��F������CD��D��DC�#"�!"1��D+E�D��FB� �������F��D��D���F���B������F��F�������F��F�F�������

Page 192: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>��

����DG�D������D�!D����DC�#"�!"1��F���FEEB��!E���B�����B�F���������D��DC�!F�D�=�D������

E���� %%�4�� /��B�F�� !F�C� ���D��� �F��F�F������� CD��D��DC� #"� !"1�� F�� �D�F��D���D��DC� ��F!��� �

�B�D�D�� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD� CFC� �B�� F��D��D� ��F�� D��D�� �

����B���� F��D��D��F�D����DC��DC����B�F�����D���E�D�FEF���DC�CDE�D��FB���F&D��D���FB����'�&D��

�B�D��D� � ��D�D� C���� ��B�� ����� (�&-� F�� �B�� !DCF��F��� ��D� �D�����FB�� B�� ��D� #"� �D�D� F��

�D�EB��D��B����D����

$����#���������>�

0

50

100

150

����EDE

EDE

�������

���

CA1 DG

5D�

�F��

����

B�

��B

(�E>DB;"$����#B?�DB����������������>�>�����>�B��DB���1B��F��F�F�����CF��D�D��D������B��C�!B���

��B�E� ��e���

.����D�B�C�G�D��FB������F��(")������CD �F��E���F������(�&- �F��F!E�F���DC�F����D��D�����FB��B��

#"� ������B���FB�� ��B!� ��D� ���BE���!� �B� ��D� ����D���� ,D� ���CFDC� #"� ������B���FB�� 9�!F��

���D���������D����D��� =-�!F��'�'4���C���D�D��D����B����E�FB���C!F�F�����FB��B����D�'�'�5(:�

(�&-�EDE�FCD�=�!�*&� �F�E��B�!F���D�B�D����D��4��#"��!B������D�D�G����F�FDC�F�����BE���!F��

��C� ����D��� �����FB��� B�� �FEEB��!E��� �F���D� �B!B�D���D� ��� ,D��D��� ��B��F���� ���D���

�F��F�F�������F���D��DC�#"�������B���FB���B���D�����D���������F�������B�����D��DC������D�'�'�

5(:�(�&-�EDE�FCD�=:F���D�?4��

Page 193: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>��

$��D����������������������>�

$�����EB���B���������>�

control peptide TST TST pep0

50

100

150

%��D

��F

����

��B

���

B�

$�������������������>�

control peptide TST TST pep0

50

100

150

%��D

��F

����

��B

���

B�

$��>��B�D���������>�

control peptide TST TST pep0

50

100

150

****

%��D

��F

����

��B

���

B�

(�E>DB<"$� �D����������� ������������� ����>B>�����>�B ��DB���#"� �D�D��� �F��F�F������� F���D��DC� F�� ��D�

����D��������FB��B���FEEB��!E����F���D����D������D����D���='�'4���B�F��� F���D��DC�������B���FB���'�'�5(:�(�&-�

EDE�FCD�CFC��B�� ���D��� ��F�� D��D���� '�B�������B�� � 5�����I��EB����B� � ccEd���-���� �B!E��DC� �B� ��D� �B���B��

��B�E ��e?��

'�D�D�E�D�F!F�����C������B�DC������F��F�F�FB��B��(�&-�E�B�E�B�����FB��C��F����������D����D���

CBD���B�����D���#"�������B���FB����

����B�����B!D�G�D��FB�������D�DC ���D�D���D���F���F!EB������EBF�����D����B�D���FC��D��%��(�&-�

F!EB������ �B�� #"� E�B�E�B�����FB�g� .��D� ������B���DC� �B� ��D� ����D�� � #"�� ���� ���

�������FE�FB�� ����B��� ����� �D�����D� �������FE�FB�� B�� �D�D�� �B���F�F��� �� ����B�B��F�BFC�

�D�EB��D�D�D!D���=#"(4�F����DF��E�B!B�D���%��(�&-�F!E�F���DC �����B����F���B��B���B��DE�D��B� �

F�� #"(�!DCF��DC� �D�D� D+E�D��FB�g� ��C� �F����� � F�� (�&-� �D�D������ �B�� #"� D��D���� B��

�$�*15������E�F��!B�D!D���C��F������D��g�

Page 194: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>?�

����'�����������

%����F����D�F����F!���!BCD���B��CDE�D��FB����C����FCDE�D���������FB�����D��DD����B�B������

���CFDC��$����F��F������DC�����D�����B�DC����FCDE�D���������FB��F������D���C����B�F��!BCD�� �

D����� B��D�� B�� ���FCDE�D������ ���FB�� ��C� �B��B!F����� 851:� F���D��D� F�� �FEEB��!E����

#����!��D��F�� ����D! � F�� E���F������ ���B���� �$�� �D�DE�B�� � E����� �� !�AB�� �B�D� F�� ��D�

E���BE���FB�B��� B�� CDE�D��FB�� ��C� �D�����D�� !B�F���FB���� ��ED����� �$�� �D�DE�B��� !���

�B���F���D� F!EB������E���!��B�B�F�����B!EB��C�� �B�� �B!D������ED��B��CDE�D��FB����C*B��

�CABF��� �B�� �B��D��FB�������FCDE�D������ ��D��!D��� �B�����D�D���FB��B��B��D��B�� ��D��ED��F��

���FB��� 8D�B�C� ����E�D� ��C� !D!����D� �F����� � ���D��FB�� F�� C����� �B� F�����D������� �F�����

�����C���FB��E�������������CF�D������D�����D��D�D�D+E�D��FB��������D�EB��D��B�D+����D�������

!D����D��� (")*�$)� �����CD� ���� �DD�� F!E�F���DC� !�F���� F�� 851:� �F����F��� ��C� F�� 851:�

�D�D� �D�����FB���F��/"(8��851:�������E�B!F�D��� �B�D� F��E���BE���FB�B���B��CDE�D��FB�����

�D������F����D��ED��F�����F�F�����

���FCDE�D������ ��D��!D���� F�F�F����� ����D�DC� !D!����D� ��C*B�� D+����D������� �B!EB�D����

�D����F��� F�� �� ����E�F�� F���D��D� B�� !B�B�!F�D��� �F��D� ��D� CF��B�D��� B�� F!E�F���FB�� B��

F�����D��������F����������C���FB��E��������F����D����FCDE�D���������FB��=�B�FE��! �5�"$$�9�4�

��C� !BC����FB�� B�� �D�DE�B��� ���F�F��� �F�� ���BE���!F�� !BC��D� � ���FCDE�D������ ���F�F��� ����

CF�D������F�&DC��B��D�D��D�����FB����C�E����F�F��������D���'BC�� ��D������B�B�D���DE������D� �

����D�F���CF�D������������FE�FB������B�����C�������D�D�D+E�D��FB��F��B���D�����D�����

"D���CF���B�����CD�����CF���B����D����C�!D�����!D����F�!��B�����D�����C�!BBC��D�����FB��

��F���B�&��D�D������E�B!F�D����B�D�B����D��D�������B!E�D+�����B��(�&-������G�D��FB�����F�D�

��C� �����D�� ���CFD�� ��D� �D�D������ �B� �B!E�D�D��� D���FC��D� (�&-� �D��B�&� F�� ��D�

E���BE���FB�B���B��CDE�D��FB���

:�B!� �� ��D��ED���� �����D��� ED��ED��F�D � ��F�� �B�&� E�B�FCD�� ��DG�F�B���� D+ED�F!D�����

D�FCD��D� B�� ��D� ���FCDE�D������ ���FB��� B�� ��D� '�'�5(:�(�&-� EDE�FCD�� 7�F��� ��F�� EDE�F�����

�D���B�B��� �B� �����FD� ��C� ���FC��D� ��D�(�&�-�E���������� ��C������D� ����D���F��� EB�D��F�����

�D�C��B��B�D����D��ED��F��BEEB����F�FD�����

Page 195: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>@�

,�,'��$�#�%+

���� 2D�� "B�� � /B��F��� )� � ���B���� P, � $D�DF� � � "DF��� 50 � /����D�� 5� � ���D�� �P��

���D�����C�D��F�����B���DED��DC�CB�D�F�����D�B���&D��!F�D��B����D��!D����D�F������

CDE�D��FB���8FB��$����F���������B�F��E�D����

�C���C�$� �$D��D���@ �(��D��D��/D����/ �/B�!���/,��'�D��F!D�B���D�B��F�C���FB��B�����F��

CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� !"1�� ��C� E�B�DF�� F�� ��D� ���� �FEEB��!E��� �B��B�F���

�B��������D+D��F�D��1D��B��F�0D�������?�P���9N�9C9=-46?9�3���

��!DC�' � :�D�� P7 �)B�F�@�� 0B����D�!�D��D����B����FD������D� ���D���B���D������� �F����F�����C�

�FEEB��!E���0'$��P�1D��B��F�����C��E��-�N�C=-�469B�-�3��

�FC�' �)�F����D���� �$FF��BB� �$��!�) �'F!!��&�'��B��D���C�����851:��D�D���������D���C�

D+E�D��FB���D�F�F�DC��P�1D��B��F�"D������;�:D��-�N3�=946����9���

�FC�$���FCF��' �$���FCF��$ �'F!!��&�'��D����BD+E�D��FB���B��D����FB��������F��B��!F��B������

C���6� �� H����D�H� �EE�B���� E�B�FCD�� F��F���� F��B� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B��

�D�����FB���8/�#D�B!F�������B��DE�3N-�6?�����

�&���� �: � 5���!��� : � 8��C����� P � ���F��D�� )� � �����&� � � ,��&D�� /5�� :DDC���&� ��C�

���F�F���FB��F����D��C�D�B�B��F��������D!6���!��&F������F�F���FB�����E���F���F��F�F�FB��

B����D�����B�B��F�BFC��D�EB��D��B�E�FB�����D����(�CB��F�B�B����-BB��P��N-9-=-46�;�C3��

���D� �P�$� ����D� �/�:� �-B;?��"B�D�B����D��!��C��BFC��B!E�D+D��F����D����D��F�C��DC��D�D��D�

B���/'2�F����D������1D��BD�CB��F�B�B���-� ����A��9���

����� �1F�D����!�(� �8�D�&!���5 �,F�&F��P�����B�D��B���$���D�DE�B���F��!BBC�CF�B�CD����

8FB��D!�$���!��B������C��E���3N;-=B46-�;9�33��(E������C�P����?��

����� �,F�&F�� P �8�D�&!���5���$�� �D�DE�B��EB�D��F��B��� ����B�D�� ���FCDE�D�������� /����

$���!�5D�������N--=-�46-�--��;��

����!����/� ����F�/ �:D������� �B�B��" �5E��C�D��# �D�!�D�����:��$���!����C�E���D�D��

D+�F���B��� �!F�B� ��FC�� F�� E����F���F�� CF�B�CD���� �!� P� $����F������ -BB9�

1B�N-��=--46-;9-�9���

������/���1D��B��BE�F�����C�CDE�D��FB���'�D�C��$���!��B����F��-BBB�:D�N��=�46�B�C-���

���D!�� �� �M�#B�C �$��,�� =-BB�4��1D��BD�CB��F�D����B�!��F�FD�� F����B�D+F���D��B�����C�

���F!F���D��B����%��#��2����CD��B� �M����2��)D��DC��=(C��4 �'�D��FB�B���B���D������C�

��!F�D�=EE��-9�A-��4������5FD�B �/�6����CD!F��$�D����

��F�!��� 2 � 0��B���� � � )D��� $ � �%����D� 5/ � D���F� D�� ���D��B��F�C��DC� �B��F�B��BEF��

�D�D��F����B�!B�D ��B!�D�F� ��/'2���C��B��F�B��D�B�D����F��FB���F������F���B��!F�D�

CF��D�D��F������D�EB��F�D��B����D��B�������D����-BB3�P��N�=946��B�����

Page 196: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>=�

��F�!��� 2 � $��&���� $ � D���F� D � $B���D�� .�� /B��F�B��BEF�� �D�D��F��� �B�!B�D� �D�DE�B��

���D���FB��� D�F�F�DC� ��� ����D� ��C� ���B�F�� ��E�DCF�����D� ���D��B�� �����D��D�� F��

���D��B������DE�F��D� ��C� �D�F�FD��� ����F��� B�� !F�D�� 8D���� 8��F�� "D��� ���;� ����

CN-3-=�46-3��B���

��F�!�� � 2� � ��C� ���D�B� � )�� =����4�� ���D�� � CDE�D��FB� � ��C� ���DCB�F�6� /��D����

�B��D��F�����F!���!BCD����1D��B��F��8FB�D�����"D����B=?A�4 ����A�?C��

8�F� : � 8D��D�B�� � 1D��B�� 50�� /��B�F�� �$�� �D�DE�B�� EB�D��F��B�� =0<?�-C?C4� ��D��!D���

F���D��D�� �D��� E�B�F�D���FB�� F�� �C���� ���� �FEEB��!E���� 1D��BE���!��B�B���

���9N??6-�-9A�-��

8�F� : � 0F� > � /���� � 0F�C���B!�' � �&B��F�&�$�� %������ ��C� F��D�����F��CF��D�D��D�� F��!BCD���B��

H�D���FB����CD�E�F�H��$���!��B��8FB��D!�8D��������-�.���1B�N;�=��946-3;�B���

8�F�� P��"B�F��B�� "0��)��B�� ,��)�BD�&D� )>�5DE�D��FB�� ��C� E�F�� �B!B��FCF��6� �� �F�D�����D�

�D�FD��������%��D���DC����9N-C9=��46�?99A?���

8�&D�� )8 � )F!� PP�� (��D���� B�� ���D��� ��C� �FEEB��!E��� 15�� �D�DE�B�� �����B�F�!� B��

�D�B��F�FB��!D!B���F��������0D����D!�����������E�NB=�46�3�C���

8������ �/�B�C�����# �'D��F��F�D��" �1D��B���� �5�!���"� �8D����)0 ������B���#�=��-�4�

#�F���E���B�B���F�������F!���!BCD��B��CDE�D��FB�6��D�D�����B�����D���F�C��DC��D������ �

!D���B�F�� ��C� �D���FB���� CD�F�F��� ��� ��D� �����!��D�!BC����F��� C���� �F��FB�D�� B��

$�����-�6��-A�--�

8���B�� �.�F�FD��P5 �$D��B��F�0% �5F0DB�D�"P �8D��B��. �(F�����P �%!ED��� ���B�!�5" �1D�D�"0 �

<F�� P/ � D�����FB�� @ � 1D���D�� (P�� /"(8� ���F�F��� F�� ��D� ����D��� � ����!�D��� ��D���

�B���B������F���B���D���FB�����D�EB��D���B�D!B�FB������F!��F��$�B��1�������C���F�7���

��������������NBB=-;46--?9��?���

8����F�F�:��$�B�DF��&F���D�/�F�B�B�!�������D��ED��F������D���F���D��B�������D!�CF�D��D�����D���

$���!��B��"D������-N??69�9AC-��

8�+�D��0"�P� ��������F�P �$�D�E��( ��FFFB����P/ �#�FD�82 ��D�F��/( �#D��D��"2 ���!FC��

"��"DC���FB��B��E�D��B������B��D+�����B�D�!D���B�F�!��B!!B���B����DD���ED��B��

CDE�D��FB��������#D��$����F������-B3B���N?C=946�?9�����

8D��B� �2D���F���$ ����j�F�#����D�BFC��B�!B�D��D�DE�B��6�!�������B��� F���D�����B����E�B���

/D����-BB��5D��-�N39=C463�-�;���

8D���FD� ��� �5F$�B�B �'� �8��CD� �1� �-B3C��/B���B��B���/'2��D��D�FB�������D��D����������D���

B�� ��D� �!��C���6� F!E�F���FB�� B�� ��D� �D�B�B�D��F�� ����D!� ��C� F��� �D�D����D� �B� ��D�

����B�B��F�BFC� CD���DC� �D���F�D� �DDC���&� !D����F�!�� 1D��BD�CB��F�B�B��� ?? �

�?;A��?��

8D�&D�� / � '�Fi�B�� 2 � 'B�F�B�� < � 2�!B�� � /D��D�F�� : � 8D�B�FD�� PP�� (�����DC� �B��F����

D+����D������� �D�D��� B�� ��B�D����B&F�F���F&D� !��D�F��� F�� �� !BCD�� B�� ���F�FE��FB�� B��

�B�F���CD�D���F����D������P�1D��B��F�����-�P���-N�-=-46�C��B��

Page 197: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>��

8D���B��� P) �"B�����F�C��P �/���FC��: �5D8���F����/ �8���FD��(( ����B�C�/ ������F�D����:�����

BED�� ���D�� ��F��� B�� /�-�;9� =!F�DE�F��B�D4� �B�� E����B�F�� !�AB�� CDE�D��FB��� 8FB��

$����F������������DE�-N��=�4693C�B���

8D�!�&D��"2 ����!�#��AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD���1�(����P�DC�����3�P��N9�3=-46���C3��

8D�BFD���D�� � @� � )B� � '� � $BEF& � $� � 5����F � ,� � 8D�E��B� � ��<� � ���;�� ���FCDE�D�������F&D�

D��D����B��!#��"-���C�!#��"�������B�F���� F�� ��D����� �B��DC���F!���C���D�!B��D�

��F�����ED��FB���D�����(����1D��BE����BE���!��B���-; �-;�A-;B��

8D�D��B �� �)�F��F���D� �0�@� �.�F�.�F��� ��� ��/����!�!F�� �"�(� �D�CB��,BBC���� �P�2� �

���;�� ���B�!��� �����!��D� �D�DE�B�� D+E�D��FB�� F�� ��D� !DCF��� �D!EB���� �B�D� F��

���FFBE��D�F����C�!BBC�CF�B�CD����1D��BE����BE���!��B�B���9� �-333A-B����

8D��D�F�� �#B���/> �#���C&D�%G����% �%G����)��"B�D�B��E�B�DF��E�B�E�����D������C��-�F����D�

�D�����FB��B��#�)�9 ��C&����C��C�����C���D�E�B�E�B�����FB��B������F�������B�D���F���

:(8��0D��������N?3�63;AB9��

8D���!F� � "F!B�CF�F� " � ����F� � � 8��!� " � #k�F� � /��B���� �� 5D�D�FB�� B�� '�&8� F�� �C����

E�B�D�F�B��� ���D��� �D��B��� �D��B�� F��D����FB�� F��B� �FEEB��!E��� �F���F��� ��C�

F���D��D����+FD����F&D��D���FB���$�B���1��������C����F��7�������3N�-��6�-��;�A-��;���

8D�!��� " � /�EEFD��B� � � ����C� � � .�D�� 5� � 2D�F��D�� #" � /����D�� 5� � )������� P2��

���FCDE�D������D��D����B��&D��!F�D�F��CDE�D��DC�E��FD�����8FB��$����F�����������:D��

-�N?;=?469�-�?��

8D��B��. ��/�����/� �5F�DB�D�"P �)�F������@ �"D������, �"���B��P �C��AE��(��D��F��� �B�D�B��

851:� F�� ��D� !D�B�F!�F�� CBE�!F�D� E������� F�� �B�F��� CD�D��� ���D���� ��FD��D� ���CN�

9--6�3C?A3��

8D��B�� . � 1D���D�� (P�� 1D�� �EE�B���D�� �B� ���FCDE�D������ C���� CF��B�D��6� �D�B�C�

!B�B�!F�D���1���"D��1D��B��F����CN�;6�-9;A�-��

8D�DCB��&� � 2�.�� ��C� CD�� "D� � ��� =-BBC4� %!!��D��D��B�D�CB��F�D� F��D����FB��6� ������ ��C�

��EB��D�D���(�CB����"D���-; �C?A-����

8D����C� � � 8B��D��B�� 1 � )�EED�� @ � $���B�F� @ � $��i�� / � 2D�&� 1 � @���B���D� $ � /��B��D� P��

���D���FB���B��!B�D��������C��D���FB�����D�EB��D���B��B��F�D�����D�D��F�D�F��F�F�FB��

B��(�&�-�E�B�E�B�����FB���P�1D��B��F����--�.����N9-=?�46-?�BC�9�;��

8D�D� �2��� ����� ���#� �����E �8�� �-B33��"D�����FB��B����D�!D��D��D���F�B����DF����FC��B��

�B��F�B��BEF���D�D��F�������B��F����D�E����D���F����������D�����C�B��D�����F���F�D��B��

��D������(�CB��F�B�B���-�9 ��--;A��-�9��

8������7� �"�!�$' �%�D�����"���$�&F���D�E�B�E�����D�������B����B����D+F�F�F���F����!F�B�D��

���F���DC�E�B�DF��&F���D��F����F����D��B�&����FD��D�����������BN�B;=��3946-�-3��9���

8���������� �2��D��" �1B��&�1 �'�B��D��$��0D�FB���B����D�EB��D�FB��E����D���F�����������!���

��B�&� ���F����FB�� B�� ��EB�����!F��EF��F������C�D���� �D�EB��D�� �B� �DED��DC�

�D����F����P�1D��BD�CB��F�B����������N-?=�46?�9�-����

Page 198: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>A�

8FD����� ����D������=���94���!D����F�!��B��D��F���E����B�B�F������D���F��B�!B�B����D����D���

���F���FB���$�B���1��������C����F��7��������-�� �-B��A-B���

8A���!���0 �PB�����B��% �������B��P �"B����8 ��D�&��P" �.���B��'���D�D��F�D�D��D����B��1#:%�

� �" �#"���C�1#:%�8��FEEB��!E���!"1��D+E�D��FB�����D�����B�F����D��!D����F���

CF��D�D�����������D��B�����FCDE�D�������F����D������$����BE���!��B�B���=8D��4�������

P��N-�-=-46;�-����

8�D�&!��� 5 � ���� � � ,F�&F�� P� =���;4�� �$�� �D�DE�B��� F�� ��D� ��D��ED��F�� !����D!D��� B��

CDE�D��FB� �/1����C�1D��B�B�F����5F�B�CD�����5����'���D���C �--;A-�C���

8BCD�0 �5FD��F���5( ���B��B���" �(!�F���2 �0�C�F��2���!����CF�D���C���!���8B����CF�D��D�

�F����F���F��B���C�F���F�B�F�����F��D��DC�E��FD����F����FEB����CDE�D��FB���0���D���-BB;�

P���-3N9?B=B�?C46-;3�B��

8B��� �8� �)BB����� �P��� �2DFA�D� �/��P� ���C�CD�8BD� �.��=-BB94��%!!��B�B�F�����D�EB��D���B�

�B�F��� ���D��6� 5DED�CD��D� B�� �B�F��� D��F�B�!D��� ��C� �BEF��� ��F�F�FD���

1D��BE����B�FB�B����3=-A�4 �B�ABB��

8B�B��P �5B���C�B��%P �.E5B��D���� �.C�B��F�D� �DDD��0 �0�EFD�� �D�D��/� �0F��>� �8�B���

������B�&���5��(���FC��FB��B����D�(0)-�����D���D�D��D��B�&��D�D�������B�D�F����D�

�BB�CF���D� �D�����FB�� B�� �B�D� �B!EB�D���� B�� ��D� �D�D� �D�����FB�� !���F�D����

#D�B!D�"D������B�1B�N-B=--46-BC9�;9��

8��C�D��"# �8F�CD�� (8 � (E��DF��$ � '����< �1�F��2$ � 0F��, �#F��D�EFD�/: �8D��� ' � (��D�� �

1D�EB���5P ���B�D�D1 �2DF!�/ �1D!D�B���/8 ��������F�� �/��D����P: �"D���D��)P��

%����D��D� B�� ��F�C� ����D� B�� �C���� CDE�D��FB�6� !BCD���FB�� ��� ��D� �B��F�B��BEF��

�D�D��F����B�!B�D��D�DE�B���D�D�������#D��$����F���������3�:D�NC�=�46-B�������

8��F���C�#/ �2��F�F��P$ �#�DD�B��P �8���D�8 �#�F�&!���# �#D��D��( �D���������FB���ED����!�

�B��!D���B�F���D�����FB��F����!���6�D�FCD��D��B�����B�D���F���CF���E�B�B�D�DE�B���P�

1D��B��F�����N�-6C?���-���

8��!F�/�D��FD�� ) � @��AD��� ( � 2D��l� 5 � 5������� P � /B��B�� P/ � $��D�� / � ������� �P � #F������ P� �

/��B��D� P�� $���F��� !B�D������ ��C� �D���FB���� D��D���� B�� �B��F�D� F�� !F�B�D��� ��C�

���D������F���DC� E�B�DF�� &F���D�-�CD�F�FD��� !F�D�� P� 1D��B��F�� ����� 5D��

;N��=?B46--???��?��

8���CB�� ($ � %CFD�C�� "0 � �)�F���� #��� $)�� F�B�B�!� � �D����� E������� � ��C� �D���FB��6�

!�&F�����D��B��D��FB���/����.EF��1D��B�FB���-BB;N;69B;A?�9��

8�BB&� 5, � 8�BB&� P� � D����� / � /B�D�� P5 � ,�F�D!��� 6� 5���� ��D� ��C� ��D� �F�&� B�� !�AB��

CDE�D��F�D� CF�B�CD� � ���B�B�� CDED�CD��D � ��C� ��������D� ��D� CF�B�CD���� ����� #D��

$����F���������N��B6�-�9BA-�??�

8�B���� �2D��F���� �,D��!���/0��F�C ���B����D�!����D������D���CD�C�F�F��!B�E�B�B���F������

!DCF���E�D��B������B��D+��/D�D��/B��D+�����N�-�6�-;-?A����

Page 199: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>F�

8���B�F��" �0BED�� �:�D��F�:��������D!��F���D�FD����C�!D���������F��B����F�F�������CFD��B��

!�AB�� CDE�D��FB�� ��C� 851:� �D�D��6� %!E�F���FB��� �B�� ��D� �B�D� B�� �D��BE����F�F��� F��

CDE�D��FB���%����P��1D��BE����BE���!��B������3N�--6--CBA--3���

8�������D�� # � #�B��� / � ,�����&� 8�� ���?�� (��� �D������ �B!E�D+� �������FE�FB�� ����B���� #D�D�

9�?6-A-?��

8��&D�2 �5��F��/ �.��D�/ �B���5/��5DE�D��FB����C��B��F�B���D�EB��D���B�E����B�B�F����

���D��6���!D���������F���$����B�D��BD�CB��F�B�B�������N9�63?C��C��

8����C� �8� �CD�8BD� ����:� ����!FC� �(��5� �:D��FD��� �)� �1��&�� �/� ���BF�B ��� �@���CD��@D�� �

8�� P� � 'F�CD�� � :�� P� � 8B��� � 8� � ��C� )BB����� � P�� �� =-BBB4�� 0B�������F��� CD�F�FD���

CD+�!D����B�D� ��EE�D��FB�� B�� ��EB�����!F��EF��F������C�D�B�B��F���� ���F���FB��

�B��B�F��� ED�FE�D���� /":� �����D��D� F�� �B�F����� CD�D��DC� ������ P�� 1D��BD�CB��F�B���

--=;4 ��-9A�����

/��D��B��B� 0 � 2��C� <0�� 1D��BEDE�FCD� <� <=-4� ��C� <=�4� �D�DE�B�� !"1�� D+E�D��FB�� F�� ��D�

E�D��B����� �B��D+� B�� E����F���F�� ���AD����� "D���FB���FE� B�� <=�4� �����ED� �B� ��F�FC���

�D���FB���1D��BE����BE���!��B�B�������-�P��N��=-46B-�;���

/�!E�D��� �� � ���FB��� � � 1��!F��� /�� ��C� ��Q�DD�� #��� =���?4�� 0B�D�� �FEEB��!E���

�B��!D� F�� E��FD���� ����D�F��� ��B!� CDE�D��FB�6� �� !D���������F��� �!�� P�� $����F�����

-C- ��B3�C�;��

/�!E�D�� �P���� �D������=-BB�4�'�D��$�&F���D������CD��"D�D���$�B���2B�!��"D����� �-9-A-�B��

/������B� 0� � #B�D���DF�� / � B�D�B� "� � ��&��� "$�� D���B�F�� �D�D��� F�� C������DD� E��FD����

�F���!�AB��CDE�D��FB�� ��B!� ��D� �B���D����D!F�E�D�D�� $����B�D��BD�CB��F�B�B���

���CN9-6;C-�3��

/��EF ��� ����CD� �)� �B��F�� �'��(� �'���B� ��� �/��F� �%��,� �2���F���B� �2� ��/��� �P� �F�� �P� �

���F� � P� � 8��F����F�D � �� � ��C� $B���B� � "�� =���94�� %����D��D� B�� �F�D� ���D��� B��

CDE�D��FB�6BCD���FB����� ��EB��!B�E�F�!� F�� ��D���2''�D�D�� � ��FD��D�9�-=�C9-4 �

93CA93B��

/����D��(��1D��B��BE�F��D��D����B�����FCDE�D������C������/����.EF��$���!��B�����?N�?6��3A

C?��

/�F�&B��� 81 � PB���B�� )P � 2B����C� P#�� /B��D��F��� D��D���� B�� ����D� ���D��� B�� �E��F��� ��C�

�D�B��F�FB��!D!B���F���BCD���6����D�FD��B���D�D����D���FB�������C�E���!��B�B�F����

�F�CF�����$�B��1D��BE����BE���!��B��8FB��$����F��������-��P���9�N9?=�46;99�?-��

/��&F ��� �<B��F&��� �"� �2F�B�� ��� ���F!�F�&F �'� ��DC� �� �)�����F!� 1� �<B��F!FF� �'� �

<������� � �� � ��&���!F � )� � .&���!� � �� � 1�&��F��F � �� � 1�&�F��B � �� � ���?��

#���9B6� �� EB�D��� ��C� �D�D��F�D� ��B�E� %%� !D���B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B��

�����B�F����F������FCDE�D�������F&D����F�F���1D��BE���!��B�B���?C �?�;A?C;��

/��!�D���F���" �����&F���8P��'�D��D��BE����B�B���B��!BBC�CF�B�CD����/����$����F�����"DE�

���CN�36�?�3AC9��

Page 200: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�>>�

/���� �0����C�)��F� ���=���-4��!!��F����$�&F���D��F�����F��������CD���1����D�?-� �9;A

?���

/����D�� 5� � ��AF� 2)�� 0F�D� ���D�� � �D�D� � ��C� CDE�D��FB�6� !���FE�D� E�������� �D�C� �B�

F���D��DC� �F�&� ��C� �D�� BEEB����F�FD�� �B�� F��D��D��FB��� ��F� �')(�� ���?� ���

-CN���?=���46�D���

/�D�� 8 �5B��������F�5 ���Q�DD�� # � ,���� P: � <B���� 0'�� %���D��DC��FEEB��!E��� 851:�

F!!��B�D���F�F��� F�� ���AD���� ��D��DC� �F��� ���FCDE�D������ !DCF���FB��� 8FB��

$����F���������-�����-�N��=?46�C�����

/�D�� D�<� � $��D�� $�5� � ����� #� � D��� /�>� � 'D��� )�)� � 2D!E��D�C� 8�0�� ��C� 0DD� :���� =���?4��

@��F���� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� =D�CC4� ���D��� ��D� F�����D�������

�����F�&F��� ��C� ���F�F��CDED�CD��� �D��D�FB�� B�� �F�C���ED� 851:� F�� �D��B�D��D�B���

�D������C��B��F�����D��B����P��1D��B��F���? �??�-�??--��

/�D� �2�P� � "BA����B�B �� �.���F ���� ��C�)D��DC� � �8���� ����E�F��"����#'$��D����F���F���

E�B�DF��=E-9�����#�$4�F��F�F�DC����/��&F���D�%%��1D��B���� �3B�AB�?�=-BB34��

/�DED�F&� 0�#� � :�DCD�F�&��/� � $�E�CD!D��F�� >� � �ED��D�� 0� � 0���CFD�/� �,���� :� � $F��!���8� �

5������P��� ����F��0�2� �5�!���"��� �#D�D���D��P����C�8��!�D���2�$��=���B4��(��D����B��

��D����F��CD�F�DC��D��B��BE�F�� ��B���� ����B�� ���CC!D�� ���F��FB��B���FEEB��!E���

!B�E�B�B���F���FEB����CF�B�CD���1D��BE����BE���!��B�B���9? �B??�B�-��

/�B����AF ��� �@B�� ���� �:�!�����F �:� ��B�� �"� �:����� ��� �8���C�DF� �/� �2k������ �2� �"F�� �

��� ��E�D��D� �"� �#��� �$� ����3���$���D�DE�B�������F��-�=#��"��4�&�B�&B���!F�D�

!BCD����D������!��D���EB��D�F��B��CDE�D��FB���:��(8�P���� �9-�BA9-9?��

/���&� �" � 0���� � /�B�����&� �D��DD�� ����B�B��F�BFC�� ��C� !F�B�D�����F���DC�E�B�DF�� &F���D�

�F�����F���E������� �/�����.EF���$���!��B���9�=���94�?�?A?--��

/���������8 � /��FB��# �8���� P � PB�C���5 � ����B����#�� �� ���B�B�FB�B�F���� ���C��B��!D���B�F��

��C� �B��F�B�� �D��D�FB�� F�� CDE�D��DC� ���AD���6� E���!�� !D���B�F� � �� �FB��D!F����

!��&D��F��!�AB��CDE�D��FB���8FB��$����F�����-B3?N-B6-�-���3��

/B�D�� �)��!���8� �$��D�', �'BE�FD��&F�: �0B��D��P ��ED��D��"0���D�D��F�D���B�&�CD�B��

��D� !F�D���B�B��F�BFC� �D�DE�B�� F!E�F��� ��EB�����!F��EF��F������C�D���� �+F��

D+E�D��FB��B�����F����FB���P�1D��BD�CB��F�B��������.��N-�=-�46-�9?�?���

/B���C�/5 �0D5B�+�P( �����F�B��� ��(�D��8���"DED��DC��D����F������D������F�F���D���D���

�B�CF�FB�F��� F�CDED�CD����� B�� ����F��� �FEEB��!E��� /�9� CD�C�F�F�� ���BE���� 8D����

1D��B��F�-BBBN�--96�B��A-9���

/B���C� /5�� ,���� F�� ��D� �����FB���� �F��F�F����D� B�� ���B�F�� ���D���F�C��DC� /�9� CD�C�F�F��

�D�����FB�� �F��F�� ��D� �FEEB��!E��g� 8D���� /B��� 1D��B��F� "D��� ���C� ��N�=-46?-�

C���

Page 201: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

/B�F��@ �F���B�F��� �,����F�&�� �$��D��$ ���F�B��" �)�������P2�=���94�8D�D�F�F���D��D����B����D�

���F�����!��D��F�� ��D��� �F��FB�D� F�� ��E��FD���CF���B�DC��F���B��D��F�D��B!E���F�D�

CF�B�CD����C�!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD���$����BE���!��B�B���-C;6�-BA����

/B�D��5����D�B�B�F����C��D��B������B��������B��������B��D��D��D�B���F����F���E���������P�

1D��B��D!�����;�P��N-�-=�46--C-�;-��

/B�D� � $�� P� � ��CD��B� � %�� � � M� :�F����� � /�� #�� =-BB�4�� 1D��B��D!F���� D��D���� B�� CFD�F��6�

�D�D����D� �B� �����D�� F��D��F�����C����D��F�D�CF�B�CD���� %��#��2����CD��B� �M����2��

)D��DC��=(C��4 �'�D��FB�B���B���D������C���!F�D6��D�D����D��B�D��F���CF�B�CD���=EE��

�CBA�3?4������5FD�B �/�6����CD!F��$�D����

/���D�#(��/���B�D�F�D����������FCDE�D��������D�����!�P�$����F������-B�B���N--�=--46-����

C��

/����B�� �)AF�F�� �/B�F��� �)�F�F�) �0I2D�!F�D�8��D�F��+� �����D��� �D�������D��!�!D���B�F��

��C���F�����C����E���B+�!D���B�F��F��!�AB��CDE�D��FB���$����B�D��BD�CB��F�B�B���

���?N�B6-�-���

/�BF��FD�� / � :���D�� � � ������ % � 5�!��� � � #F�B�� 8 � 'F������ ('�� /���F�D��F�� =E�B�DF��

E�B�E�����D� �84� F�� F��B��DC� F�� ��D� !D����F�!�� B�� ���FB�� B�� ���FCDE�D��������

1D��B��FD��D�����;�:D���9N-??=?46-?;��C��

/��F��D��F�:2 �/��B�( �'�DF�!���"��-BBB��(")����F���FB��F�C��D��E�B�E�B�����FB��B��(�&�-����

!���FE�D��*'�$�!B�F����B��F�����BF��FB!D�����.��B�D�D�-36;B?3A;B�;��

/����� P: � �����D���5�����F!���!BCD���B��!BBC�CF�B�CD��6� "D�D���CD�D�BE!D����� /����.EF��

$����F���������;�P��N��=-46-�;���

5����D�# �0�F�D��$# �5D�P��D��' �#���FD��/ �B��m��( �5D��8BD��P� �@���CD��DDD�(���/��B�F��

���D�����C����FCDE�D��������B!D���F�D�F�C��D��D�FB���ED�F�F�������D��F������E�F��%�

D+E�D��FB��F����D��������F���P�1D��B��F�"D�����--�P���-;��CBF6�-��-���*A�����CB;��

5���B��(P �"B�B�CF�5 �0D�F����"5 �)D��DC���2 �8�B���#��7�D�B����B���D�D��D�!D���B�F��F��

��D��!D����D�F������CDE�D��FB���P�$����F�����1D��B��F�����N��6?3�����

5���FD��" �.E/B��B��P/ �:�D��C�## �PB���B��", �)D��D��),��:�B!�F����!!��FB���B��F�&�D���

��C�CDE�D��FB�6���D����D�F!!��D�����D!����A����D����D����F���1���"D��1D��B��F��

���3�P��NB=-46?C��C���

5���l�@��U1D��B�FB�B�F����F!E����B���DE����F���!B��D�����B!��D��B����F���BCD���V��DC���F�

=$��F�4�����9���N-B=�46C�;�--��

5��FC�B��"P ���D���B!�FD�2 �1F����&D� P8 �$����!�)��"D�FB�������F�� �����FB� �D!B�FB����C�

CF�B�CD���B��D!B�FB���/����.EF��1D��B�FB��-BBBN�B6���3A9?��

5��F�� � � 8BFB��8 � 0��B��D� ���2B���D�D������ F�� ��D� ���F���FB��B�� ��D� F!!DCF��D�D����� �D�D�

FF��C3�F������E�F��E����F�F�����C��D���F��g�8D����8��F��"D������9�P���-CN-?�=-��46-;�

9���

Page 202: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

5��F��� �@���B���D�$ �$��D��/ �/��B��D� P � 0��B��D����'�D��$)*(")������CD� ����D����B���

(�&�-� ��C� ��$� �D�EB��D� D�D!D����F�CF��� E�B�DF�� �B� �B���B�� �B����D�!�

EB�D��F��FB��CDED�CD��� �D�D� D+E�D��FB�� F�� ��D� CD����D� ������ F�� �F�B�� P� 1D��B��F���

�����P���-�N��=-�46?�C9�;����

5���� �/�@� �5�� �'��� �������.EEB�F����B�D���B��!DCF�����C��D�������!��C��D�F����D�F�F�F��FB��

B�� �B��C�D�D��F�� �D��� �D�EB��D�� �B� �� E����B�B�F���� ���D��B��� (���� P�� 1D��B��F�� -� �

-;-�A�-;-3�

CD�)�BD��(" �)�����2 �PBm�����/B��F�B��D�BFC��B�!B�D��F����D��D���������D����D�EB��D6�G�F�&�

��C���B���:�B���1D��BD�CB��F�B������3���N�B=�46�C3�;���(E������;�.����?��

CD� Q�D���F��5P � �D��F� � � ���D��F��� # � "BBFD�C���� 8�� #���B�B��F�BFC�� ��C� ��D� �D�����FB�� B��

!D!B���F���D�������C�CF�D��D��:�B���1D��BD�CB��F�B������B����N9�=9469�3�;����

CD�Q�D���F��5P �"BBFD�C����8 ��#�����P0�=-BB34�1����D�9B?6;3;A;B���

CD� ,F�CD� (P � )FD��B���� %/ � 5FD&����� ": � ,B��D��� ,2�� '�D� �D���FB���FE� �D��DD�� �CB�D��D���

��F�FC��� �D���FB�� ��C� �F�D� D�D���� F�� ��F�C�BBC� ��C� �CB�D��D��D�� �!� P� $����F������

-BB��P��N-?B=-46?���-���

5D�������D� $ � 8B��F�� P��� '�D��ED��F�� EB�D��F��� B�� !D���B�F�� �F���C��� /��B�B�FB�� %���

���CN�96?-9�3��

5D��� � P� � 0�F�D � 8� � 8�F��B� � P�:� � -B���� 1B�D� �B��D������ �I���FB�� CD� �IF�B�F�B�F�����C��FFCD�

C�����D����F�D!D���CD��D�����CDE�D��F���������DC��$����B���--� �C3BACB���

5D���D� /0 � /�F�B� ( � :���&�F�� � )��DE� (P�� ��+FD��� CF�B�CD��� F�� ��D� �-��� �D�����6� ������ �

�����D��D� �BEEB����F�FD� ���C��B!B��FCF����F���CDE�D��FB����!�P������/��D�������

.��N--=-����EE�46�9??��9��

5F� � � ����D��0BED�� " � 2��!B�� )/ � '��&D�� P#�� 1B��D�B!F�� ����B�B��F�BFC� F��F�F�FB�� �F��

D�CB������F�BFC� �D�D��D� F�� ��D� ��EB�����!��6� �� ����� �DDC���&� !D����F�!�� P�

1D��B��F�����9�P���-�N�9=-�46?3���;��

5F�!B�C�5 �/�!E�D���� �$��&�/" �2��B�D��P �DB��CF�$"��'�D��D!EB����C���!F���!BCD��B��

D!B�FB���� !D!B��� E�B�D��F��6� �� �����D�F�� B�� ��D� �D��B�FB�B�F���� ���F�� B�� ���D���

F�C��DC��!�D�F� � ���������� ��C� ����!��F��!D!B�FD� � ��C� ��D�<D�&D��5BC�B�� �����

1D�����$���������;N���;6C�3�9���

5F��� 8# � 8��D�ADD� �8 � 5�!��� "� � @�FC��� @��� 5F��D�D��F��� �D�����FB�� B�� ���F�� CD�F�DC�

�D��B��BE�F������B���������FE���������FCDE�D��������D��!D����F����D��C�����������F���

1D��BE���!��B�B�������9��DEN?�=?46��9�C9��

5F!F��F�/� �5B�C�D�, ���)DF����P$ �8�D�F��P ���E���0.���E��F������DE����D�CB�&F����F�D��B��

(")�� �D�����D�CF��F���� �F����F���D�D���� F���F�B��/����8FB�������� P����CN-�=-?46-9-B�

�?��

Page 203: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

5FB�FB�5 �@F���@ �D��D��P��'�D��B�D�B����D�!DCF���E�D��B������B��D+�=�F������D������4�F����D�

�D�����FB��B�� ��EB�����!F��EF��F������C�D���� �D�EB��D�� �B� ���D���� P�1D��B��F�� -BB9�

�DEN-9=B46939B�?;��

5�%@�'"�

5�� P ���F�&F�) �,DF�< �,����< �8��!D������" �/�D��D �:��&D�/ �D����D�/�� P� ���AF�2)��'�D�

���F�B���������� ��!B��F�F�D � �F��FB�D � ��C� ���E�B��D� CF��D�D��F����� �D�����D� �$��

�D�DE�B��!D!����D� �B���FF��FB�6� �D���FB���FE� �B���F�F����D��D���� F��!BBC�CF�B�CD����

1D��BE����BE���!��B�B�������;��E�N9�=?46;B9�3����

5��D� �" � ��C�� ": � :D�F��F� @P � /��E!��� 5$ � ,F��F�!�B�� 5: � #F�D�� ,2�� /�F�C�BBC� ����D �

�B��D�B�C�C�������FB� ���C���D��F�&�B�����D!E�DC���F�FCD����B���B�����D��F�D��E��6�

�F�CF���� ��B!� ��D� �C�D��D� /�F�C�BBC� (+ED�FD��D�� ���C��� P���� ���-� 5D��

�CN�3C=�?469�3B�BC���

5�������/ �2D��"��"D�D����C����D��F����F!���!BCD���B�����B�F�����FCDE�D������D��D���6���D�

�B�D����F�C��DC� ��EBE���F�� �D���� 1D��B��F� 8FB�D���� "D��� ����N�B=?��46;;-�39��

"D�FD���

5�!���/2 �����D�F��D��0 �)BC�!�� �"���D���5� �5�!���"������B�D��B���$�&F���D��F����F���

F���D���FB����!BCD���B��CDE�D��FB����C����FCDE�D������ ��D��!D����8FB��$����F������

���;����-NC-=�46CC-�;����

5�!���"� �2D�F��D��#" �1D���D��(P����!B�D��������C��D���������DB���B��CDE�D��FB��������#D��

$����F�����-BB;N�?6�B;AC�C��

5�!��� "� � B��D��F�� 0�� �� �D��B��BE�F�� !BCD�� �B�� ���D����D���DC� !BBC� CF�B�CD���� 8FB��

$����F���������C�P���-�N�B=-�46---C��;��

5�!��� "��� 5DE�D��FB�6� �� ���D� B�� �D��B���� �F�D� ��C� CD���g� 8FB�� $����F������ ���?�� ����

-N�C=946-?�����

5�!���"���$���BE���FB�B���B��CDE�D��FB�6���D��B��DE��B������E�F��E����F�F����(���$����F������

�����P��N-;���EE��969�C�-����

5�!���"���"B�D�B���D��B��BE�F�� ����B��� F�� ��D�D�FB�B��� ��C� ��D��!D���B��!BBC�CF�B�CD����

1D��B!B�D������DC�����?�N�=-46--������

5����!� P� � 5D�&F�� P: � F��AF!�� : � $���B�� � � 'B�B� /'�� (+E�D��FB�� B�� �FEEB��!E��� ���F��

CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� ��C� F��� �D�DE�B��� F�� �����D�� �B��B��F�!� ���F���� P��

$����F�����"D������BN�?96�--;�A--3?��

5���� P5 � ,�F�D�D�� P�� $���!�� �B��F�B��D�B�D� �D�EB��D�� �B� D�D���F���� ��F!����FB�� B�� ��D�

�!��C��BFC� �B!E�D+6� ���B����F�D������� �ED�F�F�F���� 1D��BD�CB��F�B�B����

-B3CN?�=946�--�;��

5��� ���P��D������=-BBB4�(��D����B�����B&F�D��B���D�D������D��B�����!F��FB���/B!E��F�B���F���

��D�D��D����B�����D�����C���(+E��DC��8FB���?C- �--;A-�;�

Page 204: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

5��� � P�5� � .�� � ��(� � -B3?�� 5F��D�D��F��� E���!�� �B��F�B��D�B�D� �D�EB��D�� �B� �FEEB��!E���

��F!����FB���(+E��8��F��"D����? �-�A�C��

5��F��@ �8������ �0F�F�D��&F�$ ����!FC��25 ���B�&!DFD��/� ��F!D���� �1D��B���� �5�!���

"������D���F�D��D�����B��B���$�&F���D�����D��CDE�D��F�D��D���FB���1���DC����-��

1B�N-C=--46-9�3�9����

5�F�DCF�< �"�B�P� �"FF��F�2��D���������B�!���D+E�D��FB����C������FB�����������D�F��F���B������F��

�CD�B�F�D�!B�BE�B�E���D��D�EB��D�D�D!D����F�CF���E�B�DF��F��EB��!B��D!����F��

B����F�FCD����AD�����������#D���$����F��������9N�C�6��;9A�3���

5�F�DCF�< �"FF��F�2� �$��CD��#1�����FCDE�D��������D�D��D��B��F�B��D�B�D�!DCF��DC�CD��D��D�

F�� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� D+E�D��FB�6� CF��D�D��F��� �D�����FB�� B�� �ED�F�F��

D+B���������FCDE�D���������C��B��F�B��D�B�D��1D��B��FD��D�����CN-9B=946-�-;��B��

5�F�DCF� <�� 8��F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�6� "B�D� F�� CDE�D��FB�� ��C� ��F�FCD��

1D��BE����F�����5F���'�D�������BN��6�?99A??B��

5�F�DCF � <�� D�� ���� "DC��DC� ���F���FB�� ��C� D+E�D��FB�� B�� (")-*�� �$� &F���D� F�� ��D� EB���

!B��D!����F��B��CDE�D��DC���F�FCD����AD�����P��1D��B��D!��;; �B-CAB�3�=���-4��

5�F�DCF � <� � "FF��F � 2��� � /B��D� � "�"�� M� $��CD� � #�1�� (")� �$� &F���D� �F����F��� F�� EB���

!B��D!� ���F�� B�� ��F�FCD� ���AD���6� CF��D�D��F��� �D�����FB�� B�� �E���D�!� "��� &F���D��

"���-���C�8�"����B���$����F�����-- �3CAB3�=���C4��

(�����:� � )BAF!��� � /���F�B��� P�2� �#B�C�D��� '�(� � )B��������8��� � 8D��B�F�B��� � D�F��D�� (� �

#B�C� 8� � #B�C!��� 5� � 5D��� � � 0�� 8�� ��C� ,DF��D��D�� 5�"�� =���94�� '�D� 851:�

���CC!D�� EB��!B�E�F�!� ���D���� ���F�F���CDED�CD��� �D��D�FB�� B�� 851:� ��C� ��!���

!D!B�����C��FEEB��!E��������FB���/D���--� ���;��CB��

(F����2 �<����$ �#B��C�'5 �D������'�D��B�D�B����D�D+����D��������F������D�����DC�&F���D��F����F���

E�������F��!BBC�!BC����FB���P�1D��B��F����9N��96;9--A;9-C��

(F���� �P � 8B���B�� /� � CD� ,F�� P � �F!B��&� "5 � $�CF�&� / � 8���B�� � C�� AE�� 8��F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F�� ����B�� F����D��D������!FC���F������D�������!�D���E������6����B�D� F��

CDE�D��FB���8FB��$����F��������9N��?6�BB?A-�����

(�CD��80 �B���&�@��#D�D�F���B��CDE�D��FB�6����B�D��FD��B����D�����D�����FD��D��%���D��D���

2D�����1�������--N9�=?46-B�������

(��2��D�, �$D�B����� �#�FD�D��# �8D�F����/��%!E�F�DC�!D!B����B��B�F���E�DC��B������D���F��

!F�D� F�� F!E�B�DC�������B+D�F�D��$�B��1D��BE����BE���!��B��8FB��$����F���������?�

P��N�3=-46-�9�3��

(�������� �F���D��1 ����C����C�/ ���B���@��8�E�BEFB������CC�B�������D���F��CF��F������B���D���

�FEB����CDE�D��F�D�E��FD�����1D��BE����B�FB�B��������N?����EE��-699�C���

(��D����P����$���D�DE�B�������F�&F��6����B�C�!�E��B������E�F��E����F�F����B�� %��D�������9�

.��N9=;469;��3���

Page 205: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

:��B��� � � 2�!!D�� "$� P� � 1F&��F��� (�� ��B���� ��C� �B����D�!� D��D���� B�� F��D�!F��D��� �B�F���

CD�D������D���B�����F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B��D+E�D��FB��F��!D�B�B��F�B�F!�F��

���F���D�FB����1D��B��FD��D���-�N�-C;6��B3AC�;��

:���F�5� � P��B���5 �#�B��FE�5 �)B���D�C�)�����-��5B�&F����F�D��B����������D�E�B�DF���CF�D���

D+����D��������F������D�����DC�&F���D��B�E�B�E�B�����D��ED�F�F���D�FC�D���P�8FB��/�D!�

�;C6�;��CA�;�C���

:���D��� ��E�FB��B��) �,F�&F��P �#F�B��8 �'F������('�����FCDE�D�������F&D�D��D����B������$��

�D�DE�B�� EB�D��F��B�� ��CD�� �� ���B�F�� !F�C� ���D��� E���CF�!�� %��� P�

1D��BE����BE���!��B�����-��.��N-9=B46-��;�-3���

:���D��� �5�!���� �(��D��F&����� �#F�B��8��%���D��DC�D+E�D��FB��B����D�@D�F������#����!��D�

'����EB��D��-� =@#07'-4� F�� ��D� E�D��B����� �B��D+� �B��D���D�� �F��� CF��D�D��F���

����D���F�F��� �B� ���B�F�� ���D��� F�� ���FB��� !B��D� ����F��6� (��D���� B�� ���B+D�F�D� ��C�

)�3�-��1D��BE���!��B�B������-��P��NC�=-46��9�-;��(E�����--��DE�-;��

:���� �)D�C�D��)����AB��5DE�D��F�D�5F�B�CD���1D��B��������1B�N�3=�4699��9?-��

:DCD��� �1D���D��(P �/����D��5���$����B�FB�B�����C�!B�D�������D�D�F���B���D�F�FD��D��1���"D��

1D��B��F�����BN-�6??CA?�;��

:D�C!�� � �� � /B��B��F � 1� � %�FF& � �� � ,DFCD��D�C � P� � -BB?�� 5F��D�D��F��� D��D��� B�� �!��C��BFC�

�D�FB��� B�� /":�?- � �/'2� ��C� �B��F�B��D�B�D� �D�EB��D�� �B��B�F��� �D����� ��F!��F��

8��F��"D���C�3 ��-A�C��

:D�C�D� � )� � )��!B� � #� � 'D�D�C� � #� � -BC-�� '�D� D��D��� B�� �FEEB��!E��� �D�FB�� B�� EF��F����A

�C�D���������FB��������$���FB�������C���� ��B9A�B;��

:F�&��=-B;B4��/B�����F�D�'�D��E��6�'�DB�����C�$����F�D��1D��<B�&6�"��D��$�D����

:�BC��' �Pn�D�� ��!�A����B���%�D������(��D���B���FEEB��!E�����C��!��C�����B��!D��B����F�F����

B���B!D�� F�� !�AB��CDE�D��FB�6� �� 9��D��� E�B�ED��F�D� !���D�F�� �D�B����D� F!��F���

���C���P��$����F�����1D��B��F�����3N�996�?�9A?9���

:���F&�!F� �B�F�B���� �)������� �<�!�!B�B�� �<�!���&F�����F���D�F!!B�F�FF��FB�����D���

CF��D�D��F����� ���D��� ��D� D+E�D��FB�� E�B�F�D� B�� �������FE��� B�� ��D� ���F�� CD�F�DC�

�D��B��BE�F������B��=851:4��D�D���C��F��B�D���D�����FB�����F���E�B!B�D���F����D�����

�FEEB��!E����%����P��1D��BE����BE���!��B������BN�-�6�;9A3���

:�!�����F� : � B��D�F� " � /�����D�D� : � D�� ���� /��B�F�� ���B+D�F�D� �C!F�F�����FB�� F��F�F���

D+����D��������F������D�����DC�&F���D�-*��E�B�E�B�����FB��F���������F���P�1D��B��D!�

����N�B96-��-A-�C���

#��DB��F� 1 � #�D���CF�F� /�� "D�FB������ �D�D��F�D� ���F���FB�� ��C� CF��D�D��F��� �D�����FB�� B�� (") �

P1)� ��C� E93� �$� &F���D� �F�����F��� E������� ��� E�B�DF�� &F���D� /� F�� !BBC�

!BC����FB���%���P�1D��BE����BE���!��B�����--�P�����6-�-9��

Page 206: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

#�B �2���D������=����4�F��B��F������F���FB��!DCF��DC�CD���DC���C�E�B��D��F�D�CD�D�D���FB��

B�������F�����CBE�!F�D��F���D��B��6��D�D����D��B�$��&F��B�I��CF�D��D��P��1D��B��D!��

3- �-�3�A-�B;�

#D���B���� �5���B��$1 �#��������0��'��������F���!���D�F����F!����FB��F����D���D��!D���B��

CDE�D��FB����!�P�$����F���������9���N-C�=�4639��?���

#F��D�2 ������B�&���5 ������$(��-BB���$�B�E�B�����FB��B���������FE�FB������B��EC�'/:�����$�

&F���D� ��F!����D�� �D������ �B!E�D+� �B�!��FB�� ��� ���B�� E�B!B�D��� 1����D� 9�36?-?A

?-;��

#F������P� �@��AD���( �/��B��D�P �2D��l�5��(")�6��� �B�F�����15����D���F�F�����B��C����F�C��DC�

E����F�F��g�/����.EF��$���!��B������;�:D�N;=-46;;�3���

#����!����2 �2D�FD��P( �/B�D��0� �/B���D��08 ���D��D��: �'FEE�P( �PB���B��P6��!B&F�� ��!B&F���

�D����FB� ���C�!�AB��CDE�D��FB���P���-BB�N��C?6-�?CA-�?B�

#B�C� $, � 5�D�D��� ,/ � /����D�� 5��� 1D�� F��F����� F��B� ��D� �B�D� B�� �B��F�B�� ��C� ��D�

����B�B��F�BFC��D�DE�B��F���D�D�D�CDE�D��FB���8FB��$����F������������DE�-N��=�4693-�

���

#B�C!���"�&F��$���"D�FB������C��D������������FB���FB��B���B�&F���!D!B����$�B��1�������C���F�

7������-BBC�1B���CN�B9=�?46-9?;9�3���

#B��C� '5 � (F���� 2 � 8���� " � ��AF� 2)�� �"���-??-3 � �� �D�D��F�D� #�)�9� F��F�F�B� � E�BC��D��

���FCDE�D�������F&D� D��D���� F�� ��D� �B��DC� ��F!� �D���� %��� P� 1D��BE����BE���!��B���

���?N;693;AB���

#B��C�'5 �.E5B��D���)/ �5B��(" �5��P �/�D��# ���AF�2)��%��B��D!D���B���$���D�DE�B���F��

��D� ���FCDE�D�������F&D� D��D���� B�� �F��F�!� F�� ��D� !B��D� ��F�� ���ED��FB�� �D��� ��C�

�B��DC���F!��D����1D��BE���!��B�B�������3���N�?=946�;;�3;��

#�FD�D��# ��F!F��C�P ���DF��D���" �P���� �#�����5 �"B�D��$ �#D��F�� ������B��8 �������C�P$ �

�B���Fl� $� =����4�� ?�=��/��B�B�?�!D��B+����!D����E�D���4�1�U=-�4�������BE�BE���-�

=9����B�B�?�!D����E�D���4D����V��!D�����1�=��E�BE����4�- � 9���F�FB�����!F�D�

��C�B���B�FCD� =��"-���?9�4 � �� EB�D��� ��C� �D�D��F�D� �B��F�B��BE�F���D�D��F���

����B�=-4��D�DE�B�������B�F����%%��/������D�FF��FB��F���BCD���!BCD���B�����D����D���DC�

CF�B�CD����PB������B��$���!��B�B�����C�(+ED�F!D�����'�D��ED��F���9�- �999�?���

#�F!D�� /� � PBED� "��� '�D� !���F���D�DC� �B�D�� B�� ����B�D�� �������D� &F���D� 9�D��� F�� �D�������

�F����F����$�B��1D��B�FB������-NC�69B-A?�C��

#�B�� 0 � /�BG�D�� 5 � /��B��B��� :�� '�D� ���D��� �B�!B�D� �B��F�B��D�B�D� �B�CF�FB��� �$�"�

������D������F�&F�����C�����E�F��EB�D��F��FB���1���1D��B��F�����3����N--=3463C3�;���

#��� '0 � /B��F� �/ � 2B�CD�� P � 8D����B��� �P � 2F��� '( � 0��&F� % � ���D��� P( � 8�D�C�� P��� ��$�

�D�EB��D�D�D!D����F�CF���E�B�DF��CD�F�FD�������B����B��F���D��DC��D��B�D�D�F����C�

����EFC�B��D��B�����FCDE�D�������D�EB��D��P�1D��B��F�����;�P���-3N�;=�B46;3C��3��

Page 207: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

#��Fi��DF�D�F���� � '�B��BED� �: � /B��F��� � � B��D��� 2 � 2D�&D��� �� � )D�����l� : � "D��� P��

0B�������F��� �D���FB���� �D�EB��D�� �B� ���D��� F��B��D� �� CF�D��� F��D����FB�� B��

����B�B��F�BFC��D�DE�B����F���(")-*���)-�(�&�-��F����F����$�B��1�������C���F�7������

��--�����-CN-�3=9946-93�C�--��

2�D��D�� #P � #D���D��� �)BEB�B�� "� � <�F�B��D�� / � 5D�B���� /# � )�F��D�D��� 8� � .�D���C� 0 �

"���&F��@@ �#�F�B�D�&B�(0�����B�F��FB���D��DD��EB��!B�E�F�!�� F�� ��D�CBE�!F�D�

�����EB��D���D�D���C�CDE�D��FB�6�D�FCD��D��B�����D�D�D��F�B�!D���F��D����FB��F����

��!E�D�B��A��D�F�D�CD��F�DD���$����B����F�����3�P��N-B=-46C��B��

2���B�� 15 � .�D��� P � 1D!D�B��� /8�� 5DE�D��FB� � ���FCDE�D������ � ��C� 1D��B�D�D�F�6� ��

/�F�F���� "D�EE��F����� 1D��BE����BE���!��B�B���� ��--� �DE� �-�� CBF6��

-��-�93*�EE���--������U(E�����D�C�B��E�F��V��

2����B�� �/ � �B!!D�� , � "F!B�CF�F� " � ��C�AD�� 8 � ���k!�D��� % � :�+D� )�� ���B�� �DC��D��

�B��F�B��D�B�D!DCF��DC� D��D���� B�� �D��B��BE�F�� ����B�� D+E�D��FB�� F�� ��D� ����

�FEEB��!E���/�-��D�FB���P��1D��B��F�����9N��96�C�-9AC�����

2���D�� $. � :B����F� $ � $B��B�� P8 � 0D��� " � 0D������C� # � 0D�l�F��� � � ���F��F�D� P: � 5��BF�� 8��

/B��F�F�D��B���B����C����F���D�B���D��F��!�AB��CDE�D��FB�6�����"%����C����F�����D�

�����&����&��1D��BF!��D�������P���-N�C=9463C��B���

2���F!B�B �)� ����� ��� �%�B �� ����;��%���D��DC��D�D���B�������!��D�F�����F�����B!�E��FD����

�F���!BBC�CF�B�CD����8FB���$����F������� �-9-�A-9-C��

2������� �0�����"P ��B�B��&��1 �'�B!E�B��� �5B������"2 �2��&F���, �D������D���BE�F��

��C� �BC��B�D� E�B�B�D�DE�F�D� ����D!�� ���B���� �B�� ���� !�AB�� ���D��B��� �F�����

�����FB���F��!F�D��1����D����9N?�?6�;C�3-��

2���D��"0 �"F���B����@ �.�&�D��"2 �.�F���D��"D�D��P� �5���FD��D���:��"B�D�B��/":��D�DE�B��

�F����F��� F�� ���D��� ����D���F�F�� � ��+FD�� � ��C� CDE�D��FB��� ���� 1� <� ���C� ��F�� ���B�

.��N--;B6-���?9���

2�����F� ' � 7!D!B�F� 2 � F��F��� � <�!�!B�B� '�� '�D� �$�� �D�DE�B�� F��D������ �F��� ��C�

�F���������B������D�E�B�DF�����B�F�D�&F���D�0����1����D��-BBB�P���;N9B;=C;-?46;��C��

2DF! � /� � $�B��&� � $�� � � ��C� 1D!D�B�� � /�� 8�� =���?4�� %!EB�����D� B�� ���C�F��� ��D�

�B���F���FB���B��D������C�D��D�D+ED�FD��D��B��D��B�FB�B�F�����F�CF����F��CDE�D��FB���

1D��BE����BE���!��B�B����B=?4 �C?-AC?3��

2D�!���P$ �.�����CD�� ��D��D��1) �:F��DF�DCB�2��0F!�F������D!�!D����F�!��B�����D���

�D�����FB�6���EB�����!B�EF��F������C�D�B�B��F�����+F���$�B��1D��BE����BE���!��B��

8FB��$����F�����������5D�N�B=346-��-�-9���

2D�!�� � P�� $� � ��C� /���F��� � ,�� (�� =-BB;4�� 1D��B�F���F���� B�� ���D��6� /D������ �B���B�� B�� ��D�

��EB�����!B�EF��F������C�D�B�B��F�����+F���'�D�C��1D��B��F����=�4 �;3A3?��

Page 208: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

2D�!�� � P�$� �/���F��� �,�(� �B���B ��%� ��&F� �2� �,���B� ���P� �-BB���/B���F���FB��B����D�

�D������ ���F����!� �B� F��F�F�B��� �D�����FB�� B�� ��D� ��EB�����!B�EF��F�����

�C�D�B�B��F�����+F���P��1D��BD�CB��F�B���; �?;�A?3���

2D�!�� � P�$� � 5B���� � /�� � /����B� � ��0� � -BB3�� @D������ ���F����!� �D�����D�� ��EB�����!B�

EF��F������C�D�B�B��F���� ��C� �D���FB����� �D�EB��D�� �B� �B��F�F�D� ���D��B����

1D��B��FD��D�3C �??BA?�B��

2F�����D�C�"��'�D�/B!B��FCF���B���AB��5DE�D��FB����C���+FD���5F�B�CD��6�"D�B��F�FB����C�

����D!D��� F�� $�F!���� /��D�� $�F!� /��D� /B!E��FB�� P� /�F�� $����F������ ���-�

5D�N9=C46�??���?��

2B�!D�� � � �D� #�F�G�D�� � � @B�D�� ( � F����DF�� "� � 0D!��� � � 8D�F���� /�� (����� �F�D� �D�D�F� �

DEF�D�D�F�� ��C� D��F�B�!D����� ����B��� ���EF��� D!B�FB���F��� F�� �BCD����� 1D��B��F�

8FB�D����"D�������N�B=346-99��?C��

2B���BD��:�����D�� ���ED��B��F�B�F�!���C��B��F�B��D�BFC��D�DE�B���F��CDE�D��FB�6�F!E�F���FB���

�B����D��E���P����D���5F�B�C�����-�P��NC�=-��46;;�B-���

2B����� 8� � ���D��� P( � 0��&F� %�� /D������ �C!F�F�����FB�� B�� %#:�%� ��C� 851:� �D�C�� �B� �B���

����F������FCDE�D�������F&D�D��D�����8��F��"D�����������-�N�-�9;=-��46��?�3��

2�F��� � ��/�� D�� ���� ���D����DC� ��2'-�� �D�DE�B�� �F����F��� F�� ���F��� B�� ��F�FCD� �F��F!�6�

F��B��D!D��� B�� �CD������ ������D � E�B�E���FC��F�B�F�B�� 9�&F���D � �&�� ��C� !F�B�D��

���F���DC�E�B�DF��&F���D��P��1D��B��D!��3; �-3�A-B?�=���94��

2�� 2 � "D��� ( � '�&�!F��� ) � )���� # � 0DCB�+� P �2����F�� "0 � ��F�B�� "�� (!B�FB�� D�����D��

�D���F����F���B�DEF�DE��F�D��D�����FB��B���$���D�DE�B�������F�&F����/D�������;�.���

�N-9-=-46-C��;9���

2����� (P � "DF����C�� 0:�� '�&� �D�DE�B��6� "B�D�� F�� �D��B���� �F����� �����C���FB��� ������ "D���

8FB��D!�����9N�;�6�C�BAC?���

2��D�� 'P � 5FD��F��� 5( � (!�F��� 2�� $B��F��D� ��D� B�� �!����CF�D� F�� CDE�D��FB���

$���!��BE����F������-BBB���N9�=�46?;�����

2��!�� � )�� 0�� =���C4�� �B�F��� �B���F��� !BCD��6� /��� ��D�� F��B�!� ��� ��B��� ��!���

E����BE���B�B��g�2B�!��8D�������=?4 �C?�AC?C��

2���D� � )�� � 2D��D�� � 2� � B�� � �� � ��ED� � /�8� � -BB-�� (��D�D��� E�BAD��FB��� B�� ��D�

F�����F!�F���B��D+�B����D������P��/B!E��1D��B���9�3 �?BA�;C��

%/5�-� �#D�D���-BB��

%!ED��� �.��FD����) ���B�!�5"���&F����D���B��D��FB��6��B�D�B��(")*�$�&F���D��F����F���F��

�D��B����E����F�F����1D��B���-BBB���N�9=-46--�?��

P��B���5 �#�B��FE�5 �>F���2 ����F���P �)B���D�C�)��-BBB�����FE�D�CB�&F����F�D��B����������D�

E�B�DF��� �B�!� �� !BC����� ����D!� ����� !DCF��D�� �D�B��F�FB�� ��� (")� �$� &F���D��

#D�D��5D��-96-C9A-;���

Page 209: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

PBD�� � � � )���� � 2� � 5D"FA& � "� � CD� )�BD� � (�"� � ���3�� '�D� �B!F��� B��� B�� ��D� ���F��

!F�D���B�B��F�BFC��D�DE�B���'�D�C��1D��B��F��9- �-A;��

PB���B�� P# � /B�D�� $ � #B��C� � � )��D�� � � 8�B��� P � 8�BB&� P��� /�F�C�BBC� �C�D��F�FD� �

F��D�ED��B����CF��F����FD� ���C��F�&��B����F�FCD����D!E���C��F������D��CB�D��D��D���C�

D������C����BBC�������#D��$����F��������������N�B=346;?-�B���

PB���B� �#��0����C�0�E�C�� �"��=����4�F�B�D�����F���DC�E�B�DF��&F���D�E��������!DCF��DC�

���(") �P1) ���C�E93�E�B�DF��&F���D�����FD��D��B3 �-B--A-B-���

PB�D��, �(��F���B��0 �:�D����$P �:F�D�� �8�F���'@ �#��D��� �/�������$ �8BFB��8 �0��B��D�� �

5��F��������DG�F�D!D����B����D�F!!DCF��D�D������D�D�DF��C3�F����D�D+E�D��FB��B�����D�

0'$���C��B����D�!�!D!B�FD���1���1D��B��F�����-���N?=946�3B�BC���

P��� '< � $�D� /7 � 2BB��2�� � /��D� P2 � 8��&� , � )F!� )� � �D��D��F� ��� $B��F��D� ���B�F��FB��

�D��DD�� �#9�3�� ��!B��� �D��B�F�� ����B����E��� �D�D� EB��!B�E�F�!� ��C� !�AB��

CDE�D��F�D�CF�B�CD��F����D�)B�D���EBE����FB���$����F����#D�D������9��DEN-9=946-;B�

3-��

)�FC��B�F���8DF�F�� . � F�!��� � � ,DFF!��� � � $F�&� /# � (�C���:F�&D�!��� 2�� "�EFC�

���FCDE�D��F�D��F&D� ���F�F��� B�� �ED�F�F�� ����B�D�� �������D� &F���D�9� F��F�F�B�� ��C� F���

D��D���B���D������D�F��F��!B��D��FEEB��!E����8FB��$����F���������?N��6;3-A?��

)�!D�D��&�� �FCCD�����D�� �8��&�( �0D�F��0" �8��&�P ���DD��B���/��B�D������CD��F���B��

��$� �D�D���FB�� F�� !�!!��F��� �D���6� �� ���D� B�� ��B� ����D!��� P� B�� 8FB���

���CN9C�6C�9A9B��

)����7# �"B��� �P����P" ���F���< �0DD�<2 �$��&�P8 �D���������F���FB��B��E�B�DF��&F���D�8�=�&�4�

�F����F��� ���D�� D�D���B�B�����F�D� ��B�&� F�� ��D� ���� �FEEB��!E���� $�B��

1D��BE����BE���!��B��8FB��$����F���������?N�36�?-A?��

)����#P �(���D��B��' �0��C!���"B�D����0 �)D�FB��// �5�F�D��#/ �D�D��B���P0��2��F����FB���B�

�DED��DC����D���F�����D��B���ED�F�F���$���!��B��8FB��D!�8D�����-B3���E�N��=?46C9-�

?��

)��D�D�: �@��C���# �������C� �$D��B�C�1 �0��2��ED�"��1D��B��BE�F���D�D���F��EB��!B��D!�

���F���B����F�FCD��F��F!����C���D�D��D����B�����D!B��D!�CF���B�F����C�E����B��BEF��

C������8��F��"D���B���8��F��"D�������N�-9C6�BA9;��

)�����2 � PBm�����/B��F�B��D�B�D���B����D�����D��!F�F����D�D+�F���B���EB������E�F������D���

�!E�F��CD�F��!F�D�/�-��FEEB��!E����D�����P�1D��BE���FB��������1B�NB?=�469?;B�3C��

)���� �2� �8D��D� ��� �'��F���� �� �'�B���D �:� ������F �#� �PBD�� �� �������F�D���B�B��F�BFC�

�D�DE�B�����D�F�CF�ED�����D��B���B��D�B!F��!BC����FB��B���FEEB��!E��������!��D�

�����!F��FB������B��F�B��D�B�D��$�B���1��������C����F��7��������-�� �-B��?A-B��;��

)��ED�� � � 2�!B�� �� 8D�B�C� ��D� !B�B�!F�D��F�� ��EB��D�F�6� ��B!D���F�D � �� �D��

���FCDE�D������ �F��� ��� F��B���F�D� !D����F�!� B�� ���FB��� ,B��C� P� 8FB�� $����F������

���BN-�=�46--;��C��

Page 210: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

)���D��. �����B�B�� �)�n�F���!���P �)�D���8 ������D�� �/��B��/��#���B�B��F�BFC��F��F�F���$�

&F���D��F��F���D��DC�D+E�D��FB����C�CD��D��DC�CD���C��FB��B��)$�-��(8.�P�����-�

5D��-;N��=�?46;-�3�-C��

)���B� " � .&&D������ ) � ��!�CF� ) � ,�F�D� � � 'F!!�� P � ,��D��FD�C� 5�� /D������� �����FB�� B��

E�B�E�BF�B�F�FCD� 9�� &F���D�6� F!E�F���FB��� �B�� CD�D�BE!D�� � �B!DB����F� � ��C�

����D��������"D��/D���5D��8FB������-N-;6C-�A;���

)��F� "P�� ��F!��� !BCD�� B�� CDE�D��FB�6� E���!��B�B�F���� �D��F�F�F��� B�� �� �DCB�F�� CD�F�F���

$���!��B��8FB��D!�8D�����-B3��P��N-C=C46BC��3���

)���!�� �P� �<��� �8��D� �5B������$���!�D�F �2� �#����B �5� �0FE���F�F �5� �2B������ ��� �)������ �

P�� 2� � ��C� #D�D���D� � P�� =���C4�� 8��F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B����2''0$"� �D�D�

F��D����FB�����C�D��F�B�!D�����!BCF�FD���B��CDE�D��FB��F����F�C�D���8FB���$����F�����

�B=34 �C;9AC3���

)DDC�D��� $� � ��C�D�� / � ,F��F�!�� �/ � 8��!!D�� P � $�F��FE�� 0�� '�D� �D����� �B��D���D�� B��

���DCB�F��F��!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD���8FB��$����F���������N��36�3?9A�9��

)DD����/ �)D��D�D��5��$�B�DF��&F���D�/���C���D����B�&D�D�B���/D����F������-BB3N-�6���A9���

)D��D� � �� /� � 1D��D � �� /� � ��C� )D�C�D� � )�� ��� =���;4�� ���B�F��FB�� B�� CF��D�D��� �C�D��D� �F�D�

D�D���� �F��� CF��F���� E���D���� B�� CDE�D��F�D� ��!E�B!��� �!�� P�� $����F����� -C?=-�4 �

-��-A-��B��

)D�C�D��)� �)D���D��"/ �,���D���(( ���0D���/ �1D��D�/ �2D�����/ �(��D��0P�����D�������F�D�

D�D��� ��D�D�F���F��F�F�� ���C�B��D��B�����DEF�BCD�B��!�AB��CDE�D��FB��F���B!D����!�

P�$����F������-BB��P��N-��=C46399�?���

)D�C�D�� )��� �AB�� 5DE�D��FB�� ��C� ��D� (��F�B�!D��6� �� $����F���F�� #D�D�F�� $D��ED��F�D��

$���!��BE����F�����-BB3N�9-=-46���B�

)D�C�D� � )�� �� � )��&B��&F � 0�� � � ��C� $�D��B�� � /�� ��� =-BBB4�� /������ �D���FB���FE� �D��DD��

���D�������F�D�D�D������C���D�B��D��B��!�AB��CDE�D��FB����!��P��$����F�����-�C �39;A

3?-��

)D���D��"/ ��#B����D�)� �D��B�� �1D��B��/8 �2���D�� �(���D!���� �,F����D��2�7 �)D�C�D��

)�6� 0F�D�F!D� ��C� -��!B���� E�D���D��D� B�� 5��%%%�"� E����F���F�� CF�B�CD��� F�� ��D�

7�F�DC� ����D�6� �D������ ��B!� ��D�1��FB���� /B!B��FCF��� ����D��������#D��$����F�����

-BB?N��-63A-B�

)D���D� �"��/��=-BB;4��'�D�D��D����B�����D������� �F�D�D�D����B��CDE�D��FB���������"D���$����B���

?3 �-B-A�-?��

)����A��>D ���B�!�� �0F����PP��(��D����B���D�����+F�D�B��EB�"�&����F�F���F������/C���FB!�����C�

���F���1D��B��F�0D������?N�9;�6BBA-�9��

)F!� P� � ���!FC�8���&�, �/�����5 �)B�����D��22�� %���D��DC� �D��!������!��D� F��CDE�D��DC�

E��FD����������$����F����1D��D�&���-B3�N�9�=?46�BB�9�?��

Page 211: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

)F! �P�2� �0F�B �5� �0�� �0�:� ���C�2����F� �"�0�����#�$6�������E�F��"��#�$���������B�F��D���F���

��D�$�5�B�*��$B��E�B�DF����!F����1D��B���� �C39ACB-�=-BB34��

)F�&���CFD� � $�FC!B�D� � � "DFC� $�� 8�FC�F��� ��D� �&���6� D�D���B�B�����F�D� ��D��E�� =(/'4� ��C�

�DED�F�F�D� ���������F��� !���D�F�� ��F!����FB�� =�'�4� F�� E����F������ /B������ '�D���

-BB;�P��N-9=�4639�B-���

)F���D�D��$ �5F�8���F�: �8B��D��F�( �$F�FF��$@��5F��D�D��D���D��DD�����F����������D��F������D���

������B���FB����C�51���F�CF���B����D�����B�B��F�BFC��D�DE�B��C��F������D�����C���D�

�F���CF�������D��(���P�1D��B��F�����?��E�N-B=;46-39;�?C��

)��EE�"P �#B�CD��D���" �����&�/ �/D�F��� �,��&F���P �F��D��/ �/�F�D��# ��������&��(�=����4��

���FCDE�D���������F�F���B��!D!B���D�����F���C����� F����D��DC���FB��B�����!F��F�D�

�D���FB��!BCD���(��BED���PB������$���!��B�B���??� ��;�9���

)�F��D � )�� � -BC-�� �C�D�B�B��F���� �D�EB��D� �B� ���D��� F�� ����� �F��� �D�FB��� F�� �FEEB��!E���

��C��!��C�����$�B����B���(+E��8FB���DC��-�3 �-3A��-��

)�F��D �)�� �2��� �� �-BC9��(�FCD��D�B��F��F�F�F�D��B�D�B���FEEB��!E���F���D������D�����FB��

B���/'2��D�D��D��$�B����B���(+E��8FB���DC��--? C;ACB��

)BB����� �P��� �5D�8BD� ����:� �5D�"���D� ����P� �DD��B �$� ���C���BF�B ����=-BB;4���B�F������D���

F���������C�!F�D�������$���FB�������C����EE���C?� �CBA;���

)�F������ @ � 1D���D�� (P�� 0F�&F��� !B�D���D�� �B� !BBC6� �D�� F��F���� F��B� ��D� �FB�B��� B��

CDE�D��FB����!�P�$����F��������-��1B�N-C;=--46-9��������

)�F������ @ � 1D���D�� (P�� '�D� !B�D������ �D��B�FB�B��� B�� CDE�D��FB��� 1����D�� ���3� .���

-CN?��=;�-�463B?�B����

)�F����� � @� � 2�� � �� 2� � #����! � 5�� 0� � 8D��B� � .� � "D����� � ,� � "���B � ��� P� � 0�E���� � Q� �

#����! ��� �0���D� �� �0����D �5��/� �#�B�D ��� �"DF��D� �"� �D������=���;4��B�D������

�C�E���FB�����CD���F�������DE�F�F�F�����C��D�F�����D��B��B�F���CD�D���F�����F���D���C�

�D�FB����/D���-9-=�4 �9B-A?�?��

)���D��� 2P � 2BB�D����C� // � #�B�� 0�� ���D��� �B�!B�D�� ��C� �$�� �D�DE�B�� �����F�&F��� F��

����E�F��E����F�F�����C�!D!B����1���"D��1D��B��F����-��.��N--=-�46C;��3-���

)������� P2�� )D��!F�D� ��C� ��D� EB�D��F��� �B�D� �B�� ��EFC����F��� ���FCDE�D������ !DCF���FB����

��F���DC�,&�������;��E���-N-9;=-��-C46�-��C��

)��� �"� �-B�3��'�D���D��!D���B��CDE�D��F�D�����D���F���#��9���=F!FE��!F�D���C�B���B�FCD4��

�!��P��$����F�����--� �?�BA�?C?��

)�!�!���� ( � 1�!�&���� ' � �C���F� 1� D�� ���� #���B�B��F�BFC� E�D�D���� ���F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F�� ����B�!DCF��DC� !������FB�� B�� ����E�F�� �����FB�� F�� CD�D�BEF���

�FEEB��!E����D��B������B�����DC���FB��F����D����F�F���B��!F�B�D�����F���DC�E�B�DF��

&F���D��B���(�CB��F�B������3N���6��?CA��3��

Page 212: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

)����F� 2 � 2���F!B�B� " � <B��FC�� � '����!F� � )�!FAF!�� )�� �� !F��D��D� EB��!B�E�F�!�

=����04� B�� ��D� �B����F�F��� �D��B��BE�F�� �D�DE�B�� E;�1'"� �D�D� F�� ���B�F��DC� �F���

CDE�D��F�D�CF�B�CD����C����D!E�DC� ��F�FCD���!�� P��DC��#D�D���8�1D��BE����F�����

#D�D������?N�-�B6�??A?C��

0�CC �/��.� �2�B� �"��0� �'��F�F&��!�� �)��@� �1D!D�B�� �/��8� �D��D� ���P� ���C�$�B��&� �$����

=����4�� 0B����D�!� �D���FB���� ��C� �D��BD�CB��F�D� �C�E���FB��� �B� �C�D��D� D�����

D+ED�FD��D��$�B���8��F��"D���-�� �3-A-�9��

0���F � /� � #B�B�F � �� � 0����D��F � �� � M� 8B�D��F � /�� =���B4�� 5DE�D��FB�� ��C� ���FCDE�D������6�

B�D������ ��C� �D������� ��ED����� /D������� M� B�D������ 0F�D� ��FD��D� � CC=-34 � �B3�A

9��3��

0���D��B��� P/ � 0����� # � @��CD�&�F��� $ � ���F� � � #���� /�� $B�F�F�D� !BC����FB�� B�� �$��

�D�DE�B���F���D��D���D��B��BE�F��D+E�D��FB������FEEB��!E�����C��B��F�����D��B����P�

1D��B��F�������P���-N��=-463��-��

0���D��B��� P/ � '��B��� #� � 8��C��� � 8F� > � 0����� # � #���� /�� /��B�F�� D�D���FB�� B�� ���F��

CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� ��� �!E�&F�D��� P� $���!��B�� (+E� '�D��� ���9�

.��N9�;=-46�B;�9�����

0������P �8D����C�: �'�F�F�FD���$ �$���B�F�@ �)�EED��@ �$��i��/ �@���B���D�$ �/��B��D�P����'�'�

5(:�(�&�-� EDE�FCD� �D�����D�� ��D� ���B����D��� �����F�&F��� B�� (�&�-� ��C� �B���B���

���B�&D�D�B��C���!F����P�1D��B��F�����;�5D���CN�;=��46-???3��3��

0�� � ��P� � 5D�&F� � P�:� � ���-�� ���!!D��F���� �DC���FB��� B�� �FEEB��!E���15�"-� �����!��D�

�D�DE�B��!"1��F����D�E����B�D���1D��B"DEB���-� ��B;-A�B;?��

0DD�,P �0DD�</ ��D��)2 �/�D�� P/ �/�D���/�� %!E�B�D!D���B�� F����F�� �D�F�����D����D��B�D�F���

����D��6� �� �B!E��F�B�� B�� �����F�� ���CF��� ��C� ��E���� E�B�DC��D��� .�D�� ������

���3N-3=B46---B�--����

0D���&B� 8 � 0F� > � �&B��F�&� $�� "D�����FB�� B�� 851:� D+E�D��FB�� F�� E�F!���� �D��B�� ������D� ���

0<9B��B3 ����B�D���$���D�DE�B��EB�D��F��B���1D��BE���!��B�B������-N?�6-�-BA

�;��

0D���&B �8� ��FD��F�& �8� �$B!FD����/��!FBoB �0� �1B��& �#� �$F�� ��� ����C��(��D���B��$($�

��D��!D���B�����F��CD�F�DC��D��B��BE�F�� ����B�� �D�D�D+E�D��FB���$���!��B��� "DE��

�3 �?�;A?9���

0D&!��� �$�CCB�&�� ����B��:P��$���!��B�D�D�F���B��!�AB��CDE�D��FB�6� F��F����� ��B!�

�D�D�� -� B�� ��D� �DG�D��DC� '�D��!D��� ���D����F�D�� �B� "D�FD�D� 5DE�D��FB�� =�'�"c54�

��F����B��5F����'�D������3N-�69�-A99���

0D!B�CD�� �'��D�&F�# �8�&F���5 �5��0 �2�CF���$5 �8B���/5 �D���������9��%!E�F�DC��DE�D��FB��

��� �� ����C�B+����E��!F�D� -�� �D�DE�B�� �D�D� EB��!B�E�F�!� ���B�F��DC� �F��� !�AB��

CDE�D��FB����C���F�FCD��P�1D��B��F��9=��463;33�A�3;BB��

Page 213: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

0DB���C �8�(� �-B;3���B!D�D��D����B��!F���D�F��B��!B�B�!F�D�!D���B�F�!�F����D��������F���

8���P��/�F���$���!��B�����=��EE���-4 ��--A��-���

0D�F�D� P � $������F���!� ) � "�EBEB��� � � #D���B�� � � �/���D� "P � $D��D��D�� P,�� %���D��DC�

�D�D��B�EF�������FC������!F�D��D�D���F��CDE�D��DC�E��FD�����8FB��$����F������������E��

-N?;=;46�3C�B9��

0D�F�D � ��� =-B�;4�� %�����F�D� D+ED�FD��D� ��C� �D�F�����D� �B� E���FB�B�F���� ���D���� ��FD��D� -�C �

?��A?�C��

0F�2 �D�����0 �2�����Q��5F��D�D��F���D+E�D��FB��B��!F�B�D�����F���DC�E�B�DF��&F���D��F����F���

E�������F����D��FEEB��!E���B�������D+EB�DC��B����B�F����E�DCF�����D����D����8D����

8��F��"D������B�5D��-?N���=-469��;��

0F� > � B��B�� 5 � ,F�&F�� P�� 5D��D��D�� F�� �D���D�� ���DCCF��� B�� !F�D� ��� �D�B�B�F�� �E��&D�

F��F�F�B��6��B!E��F�B���F���!����D�����F����0F�D���F�����C������N;3=-;46-B99�B��

0F� > � D���, �"B��� � :�FDC!����8 �"B��B�B����) � PBED� "��� %�� �F�B� �D�����FB��B�� ����B�D��

�������D� &F���D�� 9�D��� =#�)9�D��4� ��� �D�B�B�D��F�� ���F�F��� F�� !B��D� ���F���

1D��BE����BE���!��B�B�������?N�B6-?�CA9-��

0F� < � 0�F&���� 8, � 8F�����!� �� D�� ���� '�&8� �D�����D�� �FEEB��!E��� �D��B�D�D�F�� ��C� �B�D����

�D��F�F�F����B����FCDE�D��F�D���D��!D����1D��B�����3N��B6�9BBA?-���

0F �>� �'FFF��B �P�$� �#�F��D� �)� �/��� �� �0F�C���B! �'� ��&B��F�& �$� ����-�����FCDE�D�������F&D�

���FB��� B�� ��� �$�� �D�DE�B�� EB�D��F��B�� =0<9B��B34�� 1D��BE���!��B�B��� ?� �

-��3A-�99��

0F�CD�&D�� �)B��D� �D���D�D��&�� �2B�DA���F�@ �(��D��� �,FCD���5 �$�j����D� �$�DF��D��P �

)������!FC�� 8 � )������!FC�� /�� 0B����D�!� CDE�D��FB�� ���F���D�� �������FE�FB�� B��

F!!DCF��D� D����� �������FE�FB�� ����B�� �D�D�6� F��B��D!D��� B�� �D��!� �D�EB��D�

����B�*(�&�-��(���P�1D��B��F�����C�P��N�?=�46����C9��

0F��D!��� 5� � 8����� 85 � $�D���� '� � $�D�E�� "� � 0D� �� � 0�D��F�� '� � D�� ���� #���B�D�� �������D�

&F���D�9�D���E�B�E�B�����D��8�+���C�E�B!B�D��F���!F�B��B�C�F����B���FF��FB��C��F���

�D��B�����EBE�B�F���P�1D��B��F�����?N�?6�BBB9A-������

0F�!�� �P� ������!�� �2� ���C�/�F�D �2��'�D�!B�D���������F��B��/�)%%������FB��F������E�F����C�

�D���FB�����!D!B����1����"D���1D��B��F��9 �-;�A-B��=����4��

0F��0 �,B���'$ �$BFF��: �0F��D��BD���) �,����< ���D��� ����D��B��<$ �,����<'��"B�D�B��

15�� �D�DE�B�� �����ED�� F�� �B�D��F��� ��D� CF�D��FB�� B�� �FEEB��!E��� ����E�F��

E����F�F������FD��D�����?����-?N9�?=�C;946-��-�?���

0F�� Q" � 0�� 0 � D��� ># � #B��� P$ � �����!� < � 7��� #"�� "BCD��� 851:� �D�D� � �B�D�� E�B!B�D�� �

�B�D���E�F�D����F���� ���C��D�����FB������B��F�D��8��F��"D������C�P�����N-�C;=-46-�-���

0F��, �<�D��(< �<���D��'�D����D����B�!B�D��B��F�B��D�B�D�F���D��D������E�F����E����!F�B�9�

��C�B+����!D�����?�F�B+�FB�DE�BEFB�F�� ��FC� =�$�4� �D�DE�B��� �F�� �D��!�� ��C�

Page 214: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

����B�B��F�BFC�F�C��F��D� &F���D� =�#)4� �D�����FB�� B�� ��D� #5%�"��?� �B!E�D+�� P� 8FB��

/�D!����-��:D���CN�3�=B46C-�-�3���

0�B�C��/��5F��F���������FB����B��(")�g�P�8FB�����CN�6-9��

0��8 �$����$' �,BB�12��'�D��F����C������B���D��B��BE�F�����FB���1����"D���1D��B��F������N�

C6�C�9AC-?��

0� �'��D������=���?4�#D�D��D�����FB����C�51��C�!��D�F����D���DF�����!������F���1����D�?�B �

339A3B-�

0�EEF�B�:� �CD�,F��0 �8B����$: ���FA�D��' �/�FAED���$ �$D��F�+�8, �DF�!���:#��.�D��DF��� �

B�D�F�� � ��C� CDE�D��FB�6� �� ����D!��F�� �D�FD�� ��C� !D���������F�� B�� �B��F��CF����

���CFD��������#D��$����F��������-����NC;=946����B��

0���!��� $ � /�B��D� "�� 5DE�D��FB�� F��CF��D�F�� E��FD���6� ��D� �D���FB���FE��D��DD�� !BBC� ��C�

����D!F���B���B���P�5F��D�D��/B!E�F���FB�������N�-B6�--9A-����

0���D�� �)�F������@ �"���B��P �P����� ��/�����/� �1D���D��(P��.�D+F���F����F���!DCF��D����D�

���FCDE�D�������F&D� D��D��� B�� ���B�FD� �D���F��FB��� P� 1D��B��F�� ���3� ���

-BN�3=-�469�;-�����

����CB�@FDF��� " � �����CB�D� # � 5F�F�����CB�� 1 � D����D� /�� P��� )D��!F�D� ��C� ��D� � �D+��

�D�D���FB��B�����FCDE�D��������F����� ��EFC�B��D��B�����FB���$���!��B��'�D������B�

���N-�9=�46-?9�����(E������B����9��"D�FD���

��Q�DD��# �/�!E�D���� ��(�D��8� ���CB���C�) ��!��B�� �PB��D�"' �1��!F���/ �<B����

0'�� /B���D� B�� F���D�� � �FEEB��!E��� �����FB� � ��C� �FEEB��!E��� �B��!D� F�� !�AB��

CDE�D��FB���$�B��1�������C���F�7���������9�:D��?N�-��=946-93;�B���

�C�F��� � P�0�� D�� ���� =����4� '�D� F���D��D� F�� '1:���E��� �D�D��� F�� F!E�F���DC� F�� 1:�&�EE�8�

���F���FB�� ��C� F�C��F��D� �F��F�� B+FCD� �������D� D+E�D��FB�� F�� ���F�� �B��D+� ���D��

F!!B�F�FF��FB�����D����1D��BE����BE���!��B�B����C �-��A-C9�

�C�D��' �1D��B���� �(��B��( �"���D���5� �5�!���"���/��B�F��D�D���B�B�����F�D��DFF��D�

�E��D�����D�� �D������D�F�� D+E�D��FB�� F�� ���� �FEEB��!E��6� �B�D� F�� �C����

�D��B�D�D�F���8FB��$����F���������9N�?6-��CA-?��

�D���� �D����D�/��P� �5��P �����BD��D��"P ��/�!!B��P �/�D��# ���AF�2)�=���34��/D�������

!D����F�!�� ��CD���F��� ��D� ���FCDE�D������ D��D���� B�� &D��!F�D6� �B�D� B�� ��E���

�!F�B�9���C�B+����!D����F�B+�FB�D�?�E�BEFB�F�� ��FC� �D�DE�B���� 8FB�B�F����

$����F�����C9 �9?B�9�����

�D�� ��� �D����D�P� �/��� ����;��'�D��B�D�B�������!��D� F��!BBC�CF�B�CD��6��D��������B!���D�

&D��!F�D� F�� !�AB�� CDE�D��FB�� ���C�� ��C� ��D� E�D��!DC� �D������� !D����F�!�

��CD���F���F������FCDE�D������D��D�����/�����$����F�����"DE��B �?C;A?;?��

�D�� � @D�&D�&� " � @��CBB��D��D� ( � 0F�� � � �����El� ��� �D��!� �D�D��� B�� D+�F���B��� �!F�B�

��FC� � �D�F�D � ����F�D � �F��FCF�D � ���DB�F�D � ����F�D � ����F�D� ��C� ���F�F�D� F��

Page 215: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

��D��!D����D�F������CDE�D��FB�6�!BC����FB�������D��!D����F������FCDE�D���������C�

E�DCF��FB��B����F�F�����D�EB��F�F���������$����F��������C��-BB3��E�NB;=?469���3��

���F�D� P � BC�� %�� #�8�=�4"� E����F�F��� C��F��� E�D������6� �D�D����D� �B� EB��E����!�

CDE�D��FB���1D��B������3�P���9-N�B=�46��;�-9���

���0 �D����D�/�� P� ��F���� P �5����<: �0��&D�������5� ���AF�2) �C��AE��"D�FB�����D�D�����

����B�D�!D���B�F�����B�!��F�FD�� F���FEB���� %%�CDE�D��FB���8FB��$����F��������;N�C-6�

;C�A;����

�FD� � ��� :�� =-B3?4�� 0D���DC� �D�E�D���D��� ��C� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��FB��� $�B���

1D��BE����BE���!��B���8FB���$����F�����3=94 �?9�A??C��

�FD� ���:����C�,��&F�� �0�"��=-BB34�/��B&F�D���B��E����B�B�F���6�F!E�F���FB���B���FCF�D��FB����

F!!��D��B����F���B!!��F���FB���B����CD�����CF����D���FB� �!BBC ���C��B��F�FB���

$����B���"D���-�� �39A-�;�

�&F�B � �� �#B�C �$�,� � �����&F� � P� � -BB?��/B��F�B��D�B�D�D��D����B���B��F�B��BEF���D�D��F���

�B�!B�D�!"1��F����D��D����������D���B����D��!��C������C���D�E���B�D��������D�FB��

B����D�E����D���F����������D���B����D���EB�����!����8��F��"D���C?� �-��A�--���

��� 2��<� � ,��� � Q� � 0� � ,��<� � P� � ,� � ��!�CF�� � #� � 0F� � 0� � 5I�B�F� � �� � ,B�� � '�$� �

'���F�F��B� �/� � 0� � P� �8D�&D� �0�(� �$DF � 0� � 0F� �:� �,�!��� ��$� ���5B���C � P�:� �

��C� ,��� � <�'�� ���F���FB�� B�� $%9�&F���D� F�� �DG�F�DC� �B�� �$�� �D�DE�B�� F��D��FB��

C��F���0'$�B��!($�/��F��������DC��FEEB��!E����D��B����1D��B��93 �C--�C�?�=���94�

��AF� 2) � Q�F�BF� P� � �EB��� P � $���D� P0 � 5D�F�B��� ) � �� #���� 1 � D����D� /�� P� � /����D�� 5���

(�����F��� �D��B���� E����F�F��� ��C� �D������� �D�F�FD��D� �B� CD�D�BE� �B�D� � F!E�B�DC�

��D��ED��F��� �B�� CF��F������B���D��� CDE�D��FB��� 8FB�� $����F������ � ���9� �E��

-�N�9=346;�;�?���"D�FD����

����PP �/���FD��5�����D�� ��D�D�F�����C�DEF�D�D�F��D��D����B����D��D��B�FB�B���B����F�FC���

�D���FB����C�CDE�D��FB���(���$����F��������-��P��N��=�46�C3�;-��

��&B�� � � )B��D�� '" � )BB�� #:6� 1D��B�FB�B�F���� �F!F���F�FD�� F�� CDE�D��FB�� ��C� C����

CDED�CD��D6� �� �D���!DCF���FB�� ��EB��D�F��� 1D��BE����BE���!��B�B��� -BB3N�

-36-9�A-;?�

��B�D��+�0 � ���CB��: ��!��F&��1 �8B���D���7 �$������� P0 �2D��"��B��D��2'-8��D�B�B�F��

�D�DE�B�6���B�F�� � �����FB����D+E�D��FB� ���C� �B���FF��FB�� F��!B�B���B���B���D��D����

$�B��1�������C���F�7������-BB���E��-N3B=;469����?��

���p�. ���!��FB����%����D��D�B��"D�����F���B��(+EB���D��B�/��B�F�����D���B����D�$���D���B��

2��F����FB�� B�� $F��F������C�D���� 2B�!B�D� � $�B����F�� ��C� #���B�D�� � ���D���� -BB;�

��N-=946-;B�-3B��

���F��� �2D��D��P �2B�!���5 �D�B�� �,FD�D���. ������E�B��D�� �PBm��� �2BB�D����C�

// � )���D��� 2P�� /B��F�B��D�B�D� ���D��� �$�"� !B�F�F��� ��C� ���F�F���D�� �FCF�D��FB����

����E�F��E����F�F����$0B��.�D�����BN?=946D?;-?��

Page 216: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

���F� �$� ��B���FDq �$� ���C�$�D�� ���� P�� =-BB�4��"D�D�����B���D�E�D����D���FB������D�B�B�F��

�E��&D���B�&D���F��������$����BE���!��B�B���=8D���4�-�-=94 �?�9A?�;��

���F�DF � �� � � /���B�'B��D�� � �� �� � ��C� $F�B����B��B � �� ��� =-BB34�� �B�F��� CD�D��� ��C�

���B�CF���FB�����!BCD���B�� �B�F��� ���D��� F�� ���B���B��� �BCD���6��� �D�FD�������D����

8D������? ��?-A��C��

���p�DF�'���F�����" �5D��"pB�P �:�D��F����5���DG�D��F��������D��F��851:�!"1��D+E�D��FB����C�

����E�F�� �D�D��� B�� �$�� �D�DE�B�� �����F��� F�� ���� �FEEB��!E��� ���D�� ���B�F��

���FCDE�D��������D��!D����1D��BE���!��B�B���������5D�N?B=346--;3�33��

���F�DF�'���F�����" � :�D��F����5 �5D��"pB� P�� /��B�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D��� F���D��D�� ��D�

!D!����D�D+E�D��FB��B���$���D�DE�B���F�������FEEB��!E����1D��BE���!��B�B����

�����5D�N?9=346-�9��;��

���F�B�F���) ���AF�2 � 0��8��1D�� F��F����� F��B�851:� �����FB�� F��CDE�D��FB����C���+FD����

1����1D��B��F�����;N�-�6�-�3BA-�B9��

�����B�r� �0�&�B� �$F��B�D��P �1����2 �,B���# �/����l��(��'�D��D��BE�B�D��F�D���D���

!D!���F�D�F�C��D�����F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B����C���&8��D�DE�B��D+E�D��FB��

F���������F���B��/D���1D��B��F�����-��DEN-3=946�?;��3��

������ % � �B�D��� 5 � 5D��:��D�B� P � 1B��D�� � 8���&�BBC� 5 � �F�� , � )��D��� " � �D��D��F� � �

0B�D�FF�/ �"FD����D�� �F���B���@ �$�E�CF!F��FB��#1 �5F&DB��5 �@���8�BD&�B�D��/ �

D�C�D�F�F� P�� ���B�F��FB�� �D��DD�� /.'� =@��-�3D�4� �����FB���� EB��!B�E�F�!�

��C� D����� B��D�� F�� E��FD���� �F��� !�AB�� CDE�D��F�D� CF�B�CD�� F�� �� (��BED���

!���F�D��D���D�D�F�����B�F��FB�����C���B��$����F�����������P��N-�=C46�B3�C����

���D�B� � #�)� � 8����� � 8�P� � '���B� � ��1� � -B;-�� (��D���� B�� �!��C��BFC� ��F!����FB�� B��

EF��F����A��C�D�������F�F���F���B���FB���������8��F��"D���9� �-�-A-C;��

���D� � ��P� � ��AF � 2�)� � /����D� � 5��� � ���3�� 1B�D�� C����� ��C� ��D��ED��F�� ����D��� �B��

�D�D�D�!BBC�CF�B�CD����1D��BE����BE���!��B�B���99 ���3�A��B���

���F�/ � :D������ � � 8B����F� 0 � 8���F�� � � D�!�D����� : � ��D��F� � %��D��FFFF� #�� $���!�� ��C�

E���D�D�� �!F�B� ��FC� �B��D�����FB��� F�� E��FD���� ���D��DC� ��� !�AB�� CDE�D��FB�� ��C�

��CD������B+�!F�D���D��!D����1D��BE����B�FB�B����-BB3N9;=946-�?�B��

���D��� 2� � 0BF��B� � � @BB�� @ � �1DD��� 2( � �D!F�B�F�F� 5 � 2�!��F� / � �������� P �

)D��DC�� �2�� 5DDE� ���F�� ��F!����FB�� �B�� ��D��!D����D�F������ CDE�D��FB��� 1D��B���

��������9N?�=�46C�-�C���

�(�D��8���(��D����B���C�D��D�D+ED�FD��D���B�����F����������D���C������FB���8FB��$����F������

�����.���-�N?3=346;�-�9-��

�(�D��8������D�����C��FEEB��!E���E����F�F���������"D��1D��B��F��-BBBN��6-��������

�%����D� "� � �B�F���&�� P � )B����&F� P � )D��DC�� ��� '�D� D��D��� B�� ���FCDE�D�������B�� ����B�D�

�B!DB����F����C�F����F���D��F�F�F��6������D�F����C�!D����F�!���(+ED���.EF��5��������

���CN��6-�;A-C3��

Page 217: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

�)�� �0�%����C�/FC�B��&F �P����=-BBB4�B�D�������B���B��B��F!!��D*F����!!��B����D�EB��D�6�

F��D����FB��� �D��DD�� ����D��� ����B��&�EE�� 8� ��C� ��D�BFC� �D�DE�B���F����F���

E���������(�CB����"D����� �?9�A?�B�

�)F��D� � ,�� '�� =���-4�� .�D��FD�� B�� ��D� E���� �B���F���FB��� B�� ��F!��� !BCD��� ��C� ��DF��

�����F���E���D�F��E����F�������D!F���/�F���1D��BE����F�����C=-4 �C3A;3��

DD��B �$� �.�D�&�!E �#��P� �5��� ��� �@���5D��2BB�C�&&D� �"��2� ���C�)BB����� �P����=-BBC4��

/����D��F���D���FB�����C��BC���DF�����B��B�F������F���D�B��CB���D��B�F���CD�D���F��

���������D���- ��-A9���

DD��B � $� � ��BF�B � �� � ��C� '��D& � :�� ,�� =����4�� '�D� D��D���� B�� �B�F��� CD�D��� ��C� B��D��

���D��B���B����D�D+E�D��FB��B���F���CF��������!������D���� �-�A����

D��D��( ���D��/ �1F&B��B�'� �PD��D��/ �'�F!�D���< �/�D��P �D������"D�FB���ED�F�F��D��D����B��

����D� ��C� �DED��DC� �D����F��� ���D��� B�� ��D� E�B�E�B�����FB�� B�� !F�B�D�����F���DC�

E�B�DF��&F���D���8��F��"D�����9NB;B=-*�46��;AC?��

D���F� D � 5�� 0 � 2�CF��� $ � D�� ���� 5���D�����FB�� F�� ��D� ��F�FCD� ���F�6� !"1�� D+E�D��FB�� B��

�B��F�B��BEF���D�D��F����B�!B�D��D�DE�B�����C�#�8�=�4��D�DE�B�������F���F����B�����

�B��F�������F���D�FB���P�1D��B��F����?N�?6-?;3�3���

F�� � P�� M� $D��B�F� � ��� B�D������ ���CFD�� B�� !�AB�� CDE�D��F�D� CF�B�CD�6� ��D� DEF�D�D�F��

ED��ED��F�D��B���$����F�����-� �;BBA3-?�=���;4��

F����� P � 8�B��B� � #B�D��� � � 5D&D��D� ��� ��+FB���F�� E�BED��FD�� B�� ��B!D���F�D � ���

���FCDE�D������ �F��� !D���B�F�D��F�� ��C� �D�B�B�D��F�� E�BED��FD�6� �B�D� B�� ��2'�/�

�D�DE�B����B�&�CD��$����BE���!��B�B���=8D��4�����N-;;6??3��3��

F�����P �#B�D���� �0DAD��D�: �5D&D��D�� �1D�!���'����DCF�� �$���D���@ �D������'�D��B�D��

!D���B�F����B�F�����B!D���F�D�=����B34�F����������B�F����������C�B+����E��!F�D��/�

�D�DE�B�� ���B�&�CD�B����F���D�����D�� ��D����F�F���B�� ��B��B�B��F����CBE�!F�D��F��

��C��C�D�D��F��E���������P�$���!��B��(+E�'�D�����9N9�C6B�?�C?��

F�D��� <� � 8D�F���� / � /���FB� ,(� =���C4�� (��D���� B�� ��E�DCF�����D� ���B�F�� !F�C� ���D��� B��

��+FD�����C�CDE�D��FB���F&D��D���FB��F��!F�D��8D���FB����8��F��"D�D�����-;� �?9������

F��F � � � "�sDCF�8D�����D� � 5� � :D�CB� � P� � ��C� $���D � /�� =����4�� (����� �B�F��� ��C� E���F����

CDE�F���FB�� �D�C���B� �DC��DC��B�F���!B�F���FB�� F���C����BBC� F��,F����� ������8D�����

8��F��"D���-�C �9--A9����

F���F�2 ���F����!��< �<�!�C��' ��DC��) �������/"�P� �)��������"��/B��D���FB���D��DD��

E���!�� �D�D��� B�� �����!��D � ����F�D� ��C� �D�F�D� �F��� �D�D�F��� B�� CDE�D��FB��� $�B��

1D��BE����BE���!��B��8FB��$����F���������C�����9�N9�=C46--���3��

B���CC�!�8 ��C�!��8 �@D�!��� �5����5�����F���FB��B�������!��D��F���D��B�����!F��FB�����

&D��!F�D6� �� �B�D�� ��DE� F�� ��D� E������� ��B!� 15�� �D�DE�B�� ��B�&�CD� �B�

CBE�!F�D��F�� ��C� �B��F�F�D� CF���E�FB��� ���B�F��DC� �F��� ��D� E�D��B����� �B��D+�� P�

1D��B��F��-BB;��E��-�N-;=346�B�-�;��

Page 218: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

BB�D� "<�� /F���CF��� �����!�6����F�� �D��B�FB�B��� ��C� ��F�F���� �EE�F���FB���� ����� "D�� DC�

-BB;N?36��9�CC��

B���D��DCF���P/ ������DF�: �:�B�D��# �5�!B���< �Q�F�FB��"��B�E�B�B�F�����DB����FF��FB��

���D�� �DED��DC� �B��F�B��D�B�D� �C!F�F�����FB�� F�� ��D� �FEEB��!E�� � ����D���

����!�D�����C��!��C����F����D������P�/�D!�1D��B���������B�5D�N93=?46�CC�;���

B�D�� / � 8�F�D�� �� '�D� EB��F��D� �B�D� B�� ��2'=-8*54� �D�DE�B��� F�� E����F���F�� CF�B�CD��� ��C�

��DF��EB�D��F������������D���B����D��E���(���P�$���!��B���������DE��-�N?�?=-��46-�-���

B�F&����2 ���FB�F�.P �/����D�P/ �,F��F�!��P'��"D�����FB��B���D����������E�F�������!F��FB��

�����2'=-84����B����C��D�D�B�D�DE�B����B��$���!��B��������5D�N�3=C46-�;-�3��

B�F�B��� � � ������������ 2 � 'D��F��F�D�� " � 5�!��� "��� "D�����FB�� B�� ��:B�� ��C� 1#:-��� ���

���FCDE�D��������D��!D���������E�D��-BB;��E�N��=?469-9�����

B��D��:�D���D��� ��F�D��D�P ��B�!FD��� �8������ �:��FB�F�: �#���FD��/ �B��D��( �5��F����

� � �(�D�� 8 � 1F�B�D��F� : � �����F� ��� /��B�F�� ��B!D���F�D� ��D��!D��� �B��D����

�D���FB��� � �D������ � ��C� �FB��D!F���� ���B�!��F�FD�� F�C��DC� ��� E�D������ ���D��� F��

������$����BE���!��B�B���=8D��4����--��E��-B��

B��F��"��5D�D�BE!D����B�������D��!�FD�E�B�DC��D��B�����C�F����E��F����D���F���F����D������P�

1D��B��F�D��BC���-B3?���N--=-46?;�C���

B��F�&�/ � PBm��� ������CAF��F����"� �DFAD��./ �5D�)�BD��(" �5���B��1���'�D�C���!F��

E���D��� B�� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B��!DCF��DC� �������FE�FB���� �D�EB��D�� F�� �D��B����

$/-���D�����P�1D��B��D!�����C�1B�NBB=?46-�3��B3��

�D��D� � 1�)� � 5B���� � /�� � 2D�!�� � P�$� � ���?�� ���D��B���D�D��F�D� �B�D� B�� ��D� �D������

���F����!� F�� �D�����FB�� B�� �D��BD�CB��F�D� ���D��� �D�EB��D��� (�CB��F�B�B��� -?� �

9;C9A9;C3��

j��D��8 �'B���F�1 �)�D��D��( �$B���� �)D�&�(��0B����D�!��DED�F�F�D����������F���!���D�F��

��F!����FB�� F���D��D�� ��D� D+E�D��FB�� B�� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� ��C�

��B�D����B&F�F��!"1� ������B���D��BEDE�FCD����B�F�D�!"1��F���ED�F�F����D���B������

���F���1D��BE����BE���!��B�B������������N�9=�46����-���

���&�!F�� � %!�D�2 �B�F&����< �)��B�/ ��D����(��/��B�F�����D�� �����D����������D����D�� �

�DC��D��851:�!"1��D+E�D��FB��F����D������FEEB��!E��������D����B��������1D��B��F�

"D��������.��N�9=�46-�B�9B���

1�&���!�� �#������< �)F��!����' �.�����.��5F��F���F�D��B���E�B!B�D����B��D��F�D���CF�D���

D+E�D��FB��B�����F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B���D�D��8��F��"D��B��8��F��"D���-BB?�

:D�N�-=9�?46��C�-3��

1DDED���� �#t!DF�$F�F����: �/�BF�P �/B�!���/,��$���F�������F�F���F���D��D��!"1���B�����F��

CD�F�DC��D��B��BE�F������B����C��D��D���B��������B��F���������F���8��F��"D���-BBC�P���

3N;�C=-��46?B��C��

Page 219: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

1D!D�B���/8��'�D��B��F�B��BEF���D�D��F�������B��=/":4���EB��D�F��B��CDE�D��FB�6��D���F�CF����

��C��D��CF�D��FB����B��$����F������-BBC��DEN-=?4699C�?���

1D���D�� (P � 8���B�� � 5F0DB�D� "P � (F���� �P � #B�C� �P � B��D��F�� 0�� 1D��B�FB�B��� B��

CDE�D��FB���1D��B������N�9?6�-9A����

1D���D�� (P � /���DFB�� ,�� P��� '�D� !D�B�F!�F�� CBE�!F�D� �D���C� �F���F�� F�� CDE�D��FB��� 8FB��

$����F���������C�P���-�N�B=-�46--�-�B���

1���D��$@ �,BB�12��"D�����FB��B���FEEB��!E�������E�F��E����F�F����������F���$�CDED�CD���

E�B�DF��&F���D���$�B��1D��B�FB������9N;-6?�-A9;��

1F����� �B�F�B���� �5�!���"���"D�����FB��B��851:���C���&8�!"1��F���������F��������B�F��

D�D���B�B�����F�D� �DFF��D� ��C� ���FCDE�D������ C���� ��D��!D����� P� 1D��B��F�� -BB��

1B�N-�=--46;�9B�?;��

1F����� � 1D���D�� (P � 5�!��� "��� /��B�F�� ���FCDE�D������ �C!F�F�����FB�� F���D��D�� ��D�

D+E�D��FB��B����$��D�EB��D�D�D!D����F�CF���E�B�DF��=/"(84�F�������FEEB��!E����P�

1D��B��F��-BBC��E��-N-C=;46�9C��;���

1FD��D� � /�� )� � ���� � P� � ��C� ��q���DF � /�� =����4�� %��������F��� �D�����F!����FB�� ��C� ����B�D�

F���&D� CF��D�� ��� �DCB�F�� !D����D�� �B��B�F��� ���B�F�� !F�C� ���D��6� %��D�����F�� ��C�

F��D�F�CF�FC����CF��D�D��D���8D�����8��F��"D���-�;=-A�4 ��-A99��

1BC��� �1BC��< �)�!DF�2 �%��F�����) ��!F���' �1���F�' ����F����� �:���&����2 �1��D��F!��

'��$�D�����FCF�D�F!E�F������D����D���F���F��!F�D6�F��D����FB���D��DD�������!��D��F��

����D!�� ��C� �F�!�=-4� �D�DE�B���� 1D��BE����BE���!��B�B���� ���-� �E�N�?=?46?�-�

C����

1B�C���&B��$ �5��������C�7 �0����B��" �0����B��( �)�����B��0 � PB����B����� %���D��D� F��

�FEEB��!E����B��!D����D��D�D���B�B�����F�D���D��E��F��E��FD�����F���CDE�D��FB�6���

�B��!D��F��!���D�F���D�B����D�F!��F������C���P��(/'���-�N��C6�C�AC;��

1B��&�# �0D���&B�8 ��&B��F�&�$ �$BEF&�$���C�E���FB��B���B��F����15���D�DE�B���������B�F��

��D��!D��� �F��� �ED�F�F�� �D�B�B�F�� �D�E��&D� F��F�F�B���� (��� P� $���!��B��� -BB3� P���

�CN9?�=��9469C;�;���

1B��&� # � '������� " � 0��D�� "' � �&B��F�&� $ � $���� %��� �C�E�F�D� �����D�� F�� ��D� 1�!D�����5�

��E�����D� �D�DE�B�� �B!E�D+� ���D�� ���B�F�� ��D��!D��� �F��� F!FE��!F�D� ��C� -�

�!F�B����BE�BE��D����B+��F����FC��P�$���!��B��(+E�'�D���-BB9�P��N�C�=946-93��C��

1�C!�!�C�'���BF� �� � "D��B�C�� #�$� � ���?�� '�D� 1"-� �����F�� B�� ��D� �����!��D*15��

�D�DE�B�� F�� ��D� ��ED�FB�� �D!EB���� �B��D+� F�� ���FFBE��D�F�� ��C����D��F�D�CF�B�CD����

1D��B��F��0D����9;� �-;9A-;;��

1�!�&����' �)�!�!����( ��C���F�1 �<�����&F�< �%F�!F�� �)����F�2��#���B�B��F�BFC��D�DE�B��

F��D����FB���F���'�&8�E�B!B�D��851:���F��D�DC�$0/���!!���F����F����B�������!��D�

�D�D��D��F���������!��D������EB��D���$�B���1��������C����F��7�������BN�-�C6�C?;AC����

Page 220: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

1�!�&����' � ��F�&F� � � )�!�!����( ��C���F�1 �"F����C�� �)����F�2��851:� �����FB����C�

F�����D��������F����F���F���D��B����2F��B���2F��BE���B�����-�N���6��9;A��3��

.I8�FD��,' �2��ED���5 �PB�D�: �,BBC�D���P" ���D��B�� �$F��B�B�� �D������#���B�D���������D�

&F���D�9�D��� ��E�BF�����F�FD���� !F!F��� ��D� �D���FB���� ��C� !B�D������ D��D���� B��

�F��F�!��P�1D��B��F�����?N�?6C;B-A3��

.E8�FD�� ) � @F��D��� 1)�� $����F���F�� �B!B��FCF��� F�� ��B�D+F�� ��C� ���F!F�� �D��B��6� �����D �

E�D���D��D ���C���������D���FB���FE���/�F��$����B��"D������9�:D�N�9=-46�;�;?���

.&�C��' �2���F!B�B�" �1�!�&���'�D���������B!E�D+�EB��!B�E�F���D�FB��F����D����F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� �D�D� �B��D��� ����DE�F�F�F��� �B� �FEB���� CF�B�CD�� ��C�

���D�����������FE�FB�������F�F����B���$����F���������CN�--6�CB�A;�9��

.�FA����D���P( �CD�)�BD��(" �(��D��!��< �����,BD�CD��# �PBm��� �)�����2��"�EFC������D��F��

�FEEB��!E���/�-�E���!FC����D��������FB���F��E�D������D������EB������E�F��!D!����D�

!F�D���B�B��F�BFC��D�DE�B����(���P�1D��B��F�����3���N�;=-�46��?������

.E1DF�� ��P� �,F�&F� �P�� ����;���$���D�DE�B��EB�D��F��B��6��EE�F���FB���B��CDE�D��FB����C�

$��&F��B�E��CF�D��D��/�����5����'���D���3 �C�9AC����

$���FD�B��F�/ � %�EF��F�B�� �8B��F�F� 0 �$FD����F�F� : �/����B�FB����F�$��D���B�F�� F��E����F���F��

CF�B�CD��6� �� �D�FD�� B�� ��D� !D���B�F�� F��B��D!D��� F�� E����F������ :�B���

1D��BD�CB��F�B�����-N��6-3�9���

$��D� ', � F��D�� �2�� /��B&F�D�� ��C� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� �F����F���� "D�D����D� �B� !�AB��

CDE�D��FB�������1�<����C���F�����B�.��N--;B63C�-����

$�YF��F��( �"D�BF��' �0D�FD��D�@ �����F�F�: �D��B��� �#���FD��/ �8��CD��1 �B��m��( �2�!B��

� 0����!D�� 0�� 8D���FB����� ��C� �D��BE����F�� D��D���� B�� ��D� �D���D�D���FB��

���FCDE�D������ ��B!D���F�D� �B!E��DC� �B� ���B+D�F�D� F�� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B��

F!E�F�DC�!F�D��%���P�1D��BE����BE���!��B�����-��P��N-9=C46;�B�;?���

$���FFCB�� ( � $�E�CBEB��B�� � � "����F��� 2 � 5���F��� � � /�D�&�D�� ���� 1B��C�D���F�D� �E��&D�

F��F�F�FB�� F���D��D�� !D���B�F�� �D��D�FB� � �� !D����D� B�� �B��C�D�D��F��

�D��B�����!F��FB� �F��CDE�D��DC�E��FD�����$����B��DC�-BB�N��69�B�-���

$������� � � $F��� ��� D���B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B�� �F���C�� ��� EB��F��D� ��+FB���F�� ��C�

���FCDE�D������C������$���!��B��'�D������;�P��N--�=-46--C�?;���

$�o���� � �� � 8��u�&F � $� � �FD��F�& � 8� � ,FD�Bu�&� � P�� � )o�& � )� � $F�� � �� � ������ $B�D��F���

���FCDE�D�������F&D� D��D��� B�� '($ � �� EB�D��� ��C� �F����� �D�D��F�D� !#��"��

�����B�F����$���!��B���8FB��D!��8D�����3- �B�-AB�C��

$�o���� ��� �'�����F�u�&� �(� �8��u�&F �$� ��FD��F�& �8� �,FD�Bu�&� �P�� �)o�& �)� �/�BA���&��

,tA�F& � (� � 1B��& � #� � $F�� � �� � ���?�� #�B�E� %%%� !#��� �D�DE�B�� ��B�F���� E�BC��D�

��+FB���F��� ��C� ���FCDE�D�������F&D� D��D���� ���D�� �D������ �C!F�F�����FB�� F�� ������

1D��BE���!��B�B���?C �-�-A-�B��

Page 221: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

$��CF�$D��!��� �" � ��F�F������ @ � �D���B�F� #P � /��CF���F� 5$ � $BD��D�D�� 8 � 2��CD���C� "��

D���B�F�6������DI��!B����D����F�D��FB�B�F�����F����g�:(8��P����CN�;96�3-9�93��

$�EE� �#�����$ �8B�D��$� �B��D��(��(��D���B����B!D���F�D�F����D����B�F��!F�C����D���!BCD��

B��CDE�D��FB��F����D������1D��BE����BE���!��B�B������9N�36CB?�;�9��

$�EE� �0F����( �#�����$ �B��Ds��(����+FB���F���F&D����F�F���B����B!D���F�D���C�!D���B�F��F��

���DD���F!���!BCD���B����+FD����8D����$���!��B�����CN-;6B�-3��

$�EE� � B���� (�� ���FCDE�D������ ���F�F��� B�� �B���B!ED�F�F�D� ��C� �B!ED�F�F�D� 15��

�D�DE�B�������B�F����F�������B�F��!F�C����D���!BCD��B��CDE�D��FB���(���P�$���!��B���

-BB?��DE���N�C9=-��46-�;��

$���� %� � 0��D�� "' � �&B��F�&� $ � 1B��&� #�� �C�E���FB�� B�� ��D� 15�� �D�DE�B�� F�� ���� �B��D+�

�B��B�F������B�F��D�D���B�B�����F�D���B�&�B��F!FE��!F�D��(���P�$���!��B���-BB9�1B��

-�N�?;=9469���--��

$���� %� � 1B��&� # � 0��D�� "' � $BEF&� $ � �&B��F�&� $�� �C�E���FB�� B�� ��D� 1�!D�����5���E�����D�

�D�DE�B�� �B!E�D+� �B��B�F��� ���B�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D����� P� $���!��B�� (+E�

'�D���-BB?��E�N�CB=-46B��-����

$���B� �@������C�'���D� �)�P��=����4�'�D���B�F�D��F�����F�F����!!��B���E��������8��F��8D�����

%!!����-B �?B9A?BB�

$D���D � 5� � <�!�!B�B � )�"� � -BB9�� F�D���B�B��F�BFC� ��C� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B�� ���F�F�FD��

CF��F���F��DC�����B��D�DE�B������B���������B!EB�F�D��D�EB��D�D�D!D������FD��D���B �

--C-A--C���

$D���B� �#� �D������=���-4�F�B�D�����F���DC�E�B�DF��=�$4�&F���D�E�������6��D�����FB����C�

E���FB�B�F���������FB����(�CB��F�B���"D����� �-�9A-39��

$D��FD�"> �"DFC� %/ � ��D�����/��� '�D�1�!D�����5���E�����D� �D�DE�B� � ����E�F�� E����F�F�� � ��C�

CDE�D��F�D�CF�B�CD�������F�F�����D�FD���$���!��B��'�D��������P��N3;=-46--������

$F���� �/��&F�� �1B��&�# �,F�&F��P��BBC�CF�B�CD��6��D�����FB�����!D���B��BEF�������!��D�

�D�DE�B����8FB��D!�$���!��B������3����-N;�=�46BB;�-��C��

$F�!��� 50 � .��D��D��D�� P( � 1��D��B�� 82�� $���!�� �B��F�B��D�B�D� �D�D��� C��F��� �DED��DC�

E�D�D����FB��B�� ��B� F��D��F�FD��B�� �D����F������D��6����B�F�����D�����C� ����F����FB���

$���FB��8D�����-B33N?9=-46?;�����

$F��D��D�� / � /B�F�� @ � 8������ � 8�B��� � )������� P2 � �����B��� #� =���34� "F��FB�D� F�� ��D�

��D��!D���B��!BBC���C���+FD���CF�B�CD����/1��5�������6;C-A;3C�

$F��D��D�� / � 5�!��� "��� ���D�� � CDE�D��FB� � ��C� �D��BE����F�F��6� �� �B��D��D��D� � B��

!D����F�!���1D��BE����BE���!��B�B�������3�P��N99=-4633�-�B��

$FF���B� P �0�!�D��0� �DCF���, �"B�F�B��/0 �/�����,( ������EE���� �C��AE������D��B�F���

CD�D��� �DC��D�� �D��B��BE�F�� D+E�D��FB�� F�� ���F�� �B��F���� ��C� ����B��F���� ��D��� F��

!F�D��8��F��"D�����?N�-���6�-�A�����

Page 222: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

$�F�&��� � � /����B�� "" � 1D�D� "0 � )B���CF� / � 1D���D�� (P � /���DFB�� ,�� P��� ���D�DC�

�D�EB��F�D�D��� �B� �B��F�D� ��C� F���D��DC� F!!B�F�F��� F�� ��D� �B��DC� ��F!� �D���

���B�F��DC� �F��� D�D���DC� ��$� �D�EB��D� D�D!D����F�CF��� E�B�DF�� D+E�D��FB�� F��

����D�������!�D����P�1D��B��F�����-��DE�-�N�-=-346;9B;�?�9��

$�B��&� � $�� � � ��C� D��D� � �� P�� =-BB94�� (���� � EB�������� D+ED�FD��D� ���D��� ��EB�����!F��

�B��F�B��BEF���D�D��F��� ����B�� =/":4� !"1� � !DCF��� D!F�D��D� /":� �B��D��� ��C�

���D��F�C��DC��D�D��D�F���C����������8��F��"D���B���8��F��"D���-3=94 �-B�A�����

$B��FB� � �� � 8FFB� � P�� /� � '�B�D�B � :� � ��C� 8D�F��� � /�� =���?4�� ����F�� CF��D�D��D�� F�� ����B�D�

E�D�D�D��D� ��C� F�� ��D� �B��DG�D��D�� B�� ��E�DCF�����D� ���B�F�� !F�C� ���D���� 8D�����

8��F��"D���-��=-4 �-9�A-?C��

$B���D��. �5��0 �D���B��@ �D���F�D ���F�!���2��$����F�F���B����D�#�8�=�4��D�DE�B�������F��

����D��D� F�� �D�EB��D� �B� ���D��B��� F�� �D���F�D� �D����� �D�F�FD��� !F�D�� 1D��B��FD��D��

��-��:D��-;N-C�=?46-�9B��-��

$��&���� $ � D���F� D � )B��AB��� � '���D����!� 8 � ��F�!��� 2�� ��D����� ����B��� ��C�

!B�B�!F�D������D��F�����D����D�F�FD�����C�����DE�F��D�!F�D6���B����B��D�F���D��D�����

8��F��"D������C��DE��-N----=-46-���99��

$�FD�D� ) � "B!DB� "5 � :����F�� 55 � �F��F� 2 � �D��D�� � � �(�D�� 8� � 8��&D� ,#�� ��D�����

F����D��D��B���C�������D�����C���+FD����F&D��D���FB��F��/�;80*CP���C�8�08*�P�!F�D6���

��B����B��D�F������C���5D��$����B�FB��������5D�N?;=?469B3�?�;��

$���D � /�� "� � 8D�����D� �5� � 8��� �1�� %� � ��C� :D�CB� � P�� =���-4�� /B!E��F�B��B�� ��D�D��D����B��

F���������C�F�� � F�B���FB� ���C��B����C�F���B����B���F��������D �E�DE���D�F��F�F�FB� �

�B�B!B�FB� ���C�2$�����F�F���F����D��C���������8D�����1D��B��F��--�=-4 �;-A39��

$���D � /�� "� � "�sDCF�8D�����D� � 5� � 5D���F�� � ��� /� � ,D��B� � �� � "���F� � 2� � :D��D� � 8� � ��C�

:D�CB� � P�� =����4�� 0B����D�!� D��D���� B�� D������F�D� D��F�B�!D����� !��FE����FB��� F��

�BCD���� ��C� E�F!��D�6� $B�D��F��� ��F!��� !BCD��� F�� CDE�D��FB�� �D�D������ 1D��B��F��

8FB�D�����"D����B�=?A�4 �C?BAC;?��

QF�> �0F��, �0F�P �0F�2 �,����, �,����5 �������:��B+D�F�D�F���D��D����D����F�F���B����D�(")�

/"(8� �F����� ����D!� ��C� ���D�F��D�� ��D� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB�� F�� ����� D+EB�DC� �B�

���B�F���B��DC���F!����D����1D��B�FB��5F������3����N9-=�46�;3�3���

QF� > � 0F��, �,����5 �$���< �,����, � �������� �B�D� �B�� ��D�D+����D������� �F������D�����DC�

&F���D� �F����� E������� F�� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB��� 8D���� 8��F�� "D��� ���B� ���

-CN-BB=�46��9�B���

QF� >0 � 0F��,P � 0F� P: �$���<Q �,����,,��'�D�CDE�D��F�D��F&D��D���FB��� ��D� �B��D���DC��F���

CD��D��DC� E�B�E�B�����FB�� B�� !F�B�D�����F���DC� E�B�DF�� &F���D�� F�� ���� ��� �F��

�B��B�F������B�F���B��DC���F!����D����8D����8��F��"D�����CN-;�6�99A?���

"�F�D��Q �>F��0 �#�F��B�+�P$ �#���FD��/ �B��m��( �2D��" �(���!�D�( �#��CFD��� �5��FC�5P��

8D�D�F�F��� �D���FB����� ��C� �D��B�D�F�� D��D���� B�� ��B!D���F�D� F�� �� !BCD�� B��

CDE�D��FB�*��+FD����%���P�1D��BE����BE���!��B�����--��E��36-�-����

Page 223: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

"�F�B�� /0 � /�E��B�� 0 � F��D�� �2�� /��B&F�D�� �F��� ��D� ���D�6� F����!!��FB�� ��C� ��D�

E���B�D�D�F��B��CDE�D��FB���'�D�C��%!!��B������C�P��N�;=-46�?�9-���

"�A&B��&��# �F��D��2FC���B�PP �,DF�P �5F��D��# �$F��!����5 �D��FD��2< �.�D��B��D��P/ �"B���

80 � ��B�&!DFD�� /��� B�E�B!D��F�� D�FCD��D� �B�� �D��B���� ��C� ��F��� E�D��B����� �D���

E���B�B���F��!�AB��CDE�D��FB���8FB��$����F������-BBB����-N?�=B46-�3��B3��

"�A&B��&�� # � .E5��D�� # � 'D�D&F� D � ��B�&!DFD�� /� � F��D��2FC���B� PP�� #�8�D��F�� �D��B���

F!!��B�D���F�D��B������F�!��F�CF���E�B�DF�����D��DC��DC�F����D�E�D��B������B��D+�F��

!�AB��CDE�D��FB���1D��BE����BE���!��B�B�������;�:D�N9�=�46?;-�3���

"�!B��P,��'�D��D�����FB��B��D+����D��������F������D�����DC�&F���D�=(")4�F��!�!!��F����D�����

%���P�8FB��D!�/D���8FB������3N?�=-�46�;�;�-B��

"�B�7 �"����15 �5����"( �8F�!��D��8 �"�B�" �,F��F�!�B��5( �$D�D�� P6� :���B��� ���B�F��DC�

�F��� ��D� CD�D�BE!D��� B�� ��������D� ��D� CF�B�CD�� F�� CDE�D��DC� �CB�D��D����� P� �!�

���C�/�F�C��CB�D���$����F�����-BBBN�936--�BA---;�

"��!B�C�P" ��&�F��<@ �#D����B�� �'���D��P �/B��F���B����# �#D�����', �D���������FE�F�F���B��

!D����F�!�� B�� �D�B�B�F�� �D�DE�B�� �F����� �����C���FB��� $���!��B�� '�D���

���-NB�6-;BA�-���

"DC���D �(��� �:���F��D� �(�(� �-B;9�����B!E��F�B��B����D�EF��F������C�D�������F�F���D�F�F�DC����

D�D���F���� ��F!����FB�� B�� E�DBE�F� � �!��C��BFC� ��C� ��EB�����!F�� �F�D�� F�� ��D� ����

���F���1D��BD�CB��F�B�B���-� �99?A�9?9��

"DF����C��2 � ���j�F�#��#���B�B��F�BFC� �F�����F���!���FE�D� ���F��FB���B���� �B!!B�� ��D!D��

B��/D���(�CB��F�B���-BB3�1B����N-?C=-��46-�C���

"D����� � ,�� D�� ���� 2F��B�D� CD��D�����D� �� DEF�D�D�F������ �B���B��� �D���FB���� �C�E���FB��� �B�

���B�F��D!B�FB������F!��F��1D��B���C ��-;A��B�=���;4��

"D���P �CD�)�BD��("������B!F�����D�B���FB��B����B���ED��B���B��F�B��D�B�D��D�DE�B���F�D��F��

�������F���F���F���F��B����B��CFB���E�����C��B!E��D�FFDC�F!��D�������F���P���D�BFC�

8FB��D!��-B3C�P��N�?=-46�CB�;���

"D���P �CD�)�BD��("��'�B��D�DE�B������D!���B���B��F�B��D�B�D�F���������F�6�!F��BCF���F���FB��

��C�CF��D�D��F���B���E��FB���(�CB��F�B�B����-B3��5D�N--;=C46�����--��

"D�D��� P �5F�8���F�: �)F���D�D��$ �"B��l�$B���: �5D�!DC��� �'��F����� �'�B���D�: �$F�FF��

$@�� '�D� �$)� E������� ��C� (���-� !DCF��D� ���D����D���DC� �D���FB���� D��D���� B��

����B�B��F�BFC���1���1D��B��F���������N3=�46CC?�;���

"D�B��B� P" � /FC�B��&F� P��� D����F�!�� �D�D���F��� CF�D��F��� F�� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B��

�F����F��������1�<����C���F�����B�.��N--;B6-C;�;3��

"�DD� �#�� "D�����FB�� B�� E�B�E�BF�B�F�FCD��ED�F�F�� E�B�E�B�FE��D� /�� ����� "D�� 8FB��D!��

���-N;�6�3-A9-���

Page 224: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��?�

"FDCD�� ,P � )�����D�� ' � #�FDF� ( � 2B�F�� � � D��DD�D� $$/� � @��� $����� 2�� 5F��B�F���D�

�B�!B��� � �B��F�F�D� ��C� !BBC� �D�EB��D�� �B� �D��BD�CB��F�D� �����D��D6� D�FCD��D�

�B�� �D�DE�B���ED�F�F�� �D�B�B�D��F�� C���D�����FB�� F�� CDE�D��DC� !BBC��

1D��BE����BE���!��B�B�������N�C6�9�3�C;��

"FEB�� � 1� � 5��FC � 5�� P� � 5�F��� � (� � 2���BDs� � � � ��C� 8B��F� � �� =���94�� ���FCDE�D�������F&D�

D��D���� F�����FB���!F�D�����F��� F����D���F�����ED��FB���D����8D�����8��F��"D���-?9=�4 �

-B9A�����

"B��� �(B!�'< �D!FAD��&���� �5D�����B�$ �"B���)� � PBED�"���2�EB+F�����F���D������B�D��

�������D� &F���D�9� F�� !B��D� ���F�� F�� �F�B6� E�B�D��FB�� ��� !BBC� ����F�FFD��� ��C�

F!FE��!F�D��8FB��$����F����������N�;6�;3A3C��

"B��� �)����7# ���F���< �0DD�<2 � P����2< � P�����<� �D������8FE���F�������D�� F����D��D��B�

E�B�E�B�����FB��B������B�D���������D�&F���D�9�D������D��D�D���B�B�����F�D���B�&�F��

��D��������F���$�B��1D��BE����BE���!��B��8FB��$����F���������9N�;6-A���

"B���0 �#�F!��vD��:� �$D���B��"/ �5D��8D��(���(��D����B���F���D�B���DED��DC��D����F������D���

B��#��"-���C�#��"����FE���C���BE�!"1��D+E�D��FB��F����D��FEEB��!E����B�!��FB���

8��F��"D��8����������.���9�N�B=�46--;��?��

"B��B!��CB� �P � $���D� 5 � ,D�D�� P � �����F��� ',�� =-B3B4�� (�FCD��D� ����� EE?� � �� !�AB��

���B�F�D� &F���D� ����D�� E�B�DF� � F�� �� !F�B�D�����F���DC� �D�F�D*���DB�F�D� E�B�DF��

&F���D��$�B��1�������C���F�7���3C6�CB?�ACB?9��

"��F� �"�'� ���CD�� ���P� �/���C��� �$�2� �-BCC��/B��F�B��D�BFC��D�EB��D���B��F!�F����F!����FB��

F��!��6��B���FF��FB��B����F!����FB���F�D�����FD��D�-�9 �-�-�A-�-���

"��F��D�C�2 ��D�D��"��'�D�(")������CD6���E�B�B��ED�B���$)��F����F����B��8FB�D���B��������

.��N9-=�46-�-�;?��

"�DCF�8D�����D� � 5� � $DCD��D� � (� � :D�CB� � P� � ��C� $���D � /�� =����4�� "��� D����� CDE�F���FB��

��CD���ED�F�F���B�CF�FB����D�C���B��DC��DC�F��D�D���F���D���C�F���C����BBC�F��,F�����

������8D�����8��F��"D���-�C ��B;A9-���

"�DCF�8D�����D� �5� �D���� �,� �"���F� �2� �:D��D� �8� �,D��B� ��� �$DCD��D� �(��� �:D�CB� �P� �

��C�$���D �/��"�� =���C4��(�����CDE�F���FB�� �D�C�� �B����D�DC��D���FB���� � ���B�B!F��

��C� D�CB��F�D� �D�EB��D�� �B� D��F�B�!D����� �����D��D� F�� �C���� :F���D�� ������ (���� P��

1D��B��F���?=-�4 ��3;BA�3B9��

"��l�2# ���B��1� ����D�D��2��BBC�F��F�CF�D������D���DC��B��D�B�B�F� ��B�DEF�DE��F�D���C�

CBE�!F�D��D�D��� F����!���6���!D���������F��B��!B�B�!F�D�CDE�D�FB�����CFD���B��

$����F���������;��E�N-�=?4699-��B��

"���B�1D����C�� �� � ��DA��C�D� 2 � #���F�� / � %��� �� � /�D�� P�� 2FEEB��!E��� ���F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F�� ����B�� D+E�D��FB�� �B��B�F��� ��D��!D��� �F��� �D�B+D�F�D � �F���BE��! �

��C�E���F����D+D��F�D��1D��BE����BE���!��B�B�������?�5D�N��B=-�46�-3B�BB���

Page 225: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��@�

"���B�1D����C���� �8D��C�"/ �2�����< �/B�!���/,��$���F�������F�F�����C����FCDE�D������

��D��!D��� EB�D��F��D� ��D� D+E�D��FB�� B�� �ED�F�F�� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B��

�������FE���F����D������FEEB��!E����1D��B��FD��D������N�-�-=�469���-����

������ � � 2D�� "�� �C���� �FEEB��!E��� �D��B�D�D�F�� F�� CDE�D��FB��� 1��� 1D��B��F�� ���;�

�DEN-�=B46---�����

��AC�&� 'P � ��D&���� � � #D��D��� 5"�� %��D����FB��� �D��DD�� 1$<� ��C� /":� F�� ��D� �!��C���� �B�

�D�����D�D!B�FB���F����1D��BEDE�FCD������?N936���A�9?��

��&D��� =-B934��'�D�$���!��B�B�F����B�&�'�D��!D���B�� ���FFBE��D�F���1D��<B�&6�1D��B���

��C�D�����5F�D��D�$���F��F����

�����B��� # � )D�CD��� �: � :D��B�� 0 � /B�F�� @ � )������� P2� =���?4� "F��FB�D� ���!D����FB�� �B��

��D��!D����D�F������CDE�D��FB����!�P�$����F�����-C-6�-9��

�����B�� �#� �D����D �/��� �)������ �P�2� ���AF �2�)� ����3��'���D�F�����D������!��D��F������D!�

�B� CD�D�BE� �B�D� � F!E�B�DC� ��D��ED��F��� �B�� !BBC� CF�B�CD���� 1���� "D�� � 5����

5F��B���; �?�CA?9;��

������D��F� 0 � ��+D� � #�B��� /� D�� ���� "DG�F�D!D��� B�� �FEEB��!E��� �D��B�D�D�F�� �B�� ��D�

�D���FB����D��D����B�����FCDE�D����������FD��D����9N�9�-6�3��A3�B��

��EB��&�� " � "B!D�B� 0 � ���&� �7�� 2B�� CB�����B�B��F�BFC�� F����D��D� ���D��� �D�EB��D�g�

%��D����F��� ED�!F��F�D � ��EE�D��F�D � ��F!����B�� � ��C� E�DE����F�D� ���FB���� (�CB���

"D��������:D�N�-=-46���3B��

��EB��&��"��5DE�D��FB� ����FCDE�D������ ���C���D����F�&F����FEEB��!E����$�B���1�������C�

��F�7���������-�.����9NB3=��46-�9������

��EB��&��"��#���B�B��F�BFC����C��FEEB��!E������BE��� F���D��BE����F���F��CF�B�CD���������

#D��$����F�����������.��N��;=-�46B���9���

��EB��&��"�����D�� �#���B�B��F�BFC� ���C�5�!��D��B���D�1D��B�������D!6�'�D�/���D�������D�

B��/B����FB������D����-BBC�P��N-=-46-�-B���

��EB��&��"��,������D���F����C��B���B������F�����FD��D��-BBC�����BN�;9=��;C46;?B������

�����FF�� 1 � 5F� 8���F� : � "B���B��0�����Fi�D� @ � "B��l�$B��� : � 0D� "B�+� � � /B��D�� $ � "D�D��� P �

$F�FF�� $@�� '������FE�FB���� D��D���� B�� ����B�B��F�BFC� �D�DE�B��� F�� ��D� CD����D� ������

F���D��D���+FD����D���DC��D���FB����$0B��.�D�����B�1B���N?=--46D;;�?��

�����D� � �)��2� � 2D�!�� � P�$� � ,���B� � ��P� � -B3B�� %�� �F��� ����FCFF��FB�� ������F�� B�� �D�D�

D+E�D��FB�� F�� ��D� 2$�� ���D��� �+F�6� �D�����FB�� ��� ����B�B��F�BFC��� %�6� .��B�B� � 5� �

"B��D�D � ,�� =(C��4 � @F����FF��FB�� B�� 8��F�� :����FB��� '�D� ��!F����� $�D�� � 0B�CB� �

EE��--�A����

���F�&��P� �8�����" �"B�F����+�)DD�D�1����!D���������F��B����D����B�F��FB���D��DD����D�

�D�B�B�F�� �����EB��D�� �D�D� EB��!B�E�F�!� =��2''0$"4� ��C� ���F�� ��+FD���� B��

$����F���������?�:D�NB=�46-B;������

Page 226: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��=�

���!FC��25 �5�!���"���'�D��B�D�B���D��B��BE�F������B���F���C�����FEEB��!E����D��B�D�D�F� �

���FCDE�D������ ��D��!D���� ��C� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB��� 8D����

$���!��B������;��DEN-3=��C469B-�?-3��

����BDCD� � :�� �� � 0F� � /�� 0� � /���FB � ,�� (�� M� �&���F�� � ��� ���FCDE�D�������F&D� D��D���� B�� ��D�

�F��B�D� CD��D�����D� F��F�F�B� � �BCF�!� �������D � F�� ��D� !B��D�� 8FB��� $����F����� C� �

��AC?�=���;4��

�D�D� �"����C�)�D�� �(�#��'�D��$)��F����F��������CD��:��(8�P��B �;�CA;9��=-BB�4���

�D�� � � 5�!��� " � �����B��� #�� �D��!� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B� � CDE�D��FB� � ��C�

���FCDE�D������!DCF���FB��6�D���������D����C�F!E�F���FB����8FB���$����F��������3N�

C?6���;A�9���

�D�� � � �����B��� #�� �AB�� CDE�D��FB�6� D!D��F��� ��D��ED��F���� �� �F��F� P� DC�� ���3� ���

P��N;�=946��?�����

�D���& ���"� �5D���� ���<� �"B�� �"�2� �8���D� �8��� �-B3B��'BEB���E�F����B����FF��FB��B����D�

D��D�D���E�BAD��FB���B����D�!DCF���E�D��B������B��D+�F����D����6�������D�B���CD�������

����F��� ���C�� �F��� $���DB���� ������F�� �D��B������F�F�� P�� /B!E�� 1D��B��� �B� � �-9A�

�?���

���!���B�@ �$��i��/ �"B���C� �8D��B��P �/��B��D�P��(+����D��������F������D�����DC�&F���D�

=(")4� �B���B��� F!!DCF��D� D����� �D�D� F�C���FB�� B�� �B��F�B���F����� ��F!����FB��� P�

1D��B��F��-BB3��1B��-N-3=�-4633-?�����

���!���B�@ �@���B���D�$ � $��i��/ �"B���C� �2FE�&F�C� " �8D��B��P �/��B��D� P�� � %�� �F�B�

D+E�D��FB�� ��C� �D�����FB�� B�� (�&�- � �� ����D�� B�� ��D� D+����D��������D�����DC� &F���D�

�F����F���E������ �F����D��C�����������F���P�1D��B��F��-BB3��P���-N-3=-46�-?��C��

����&�� 1 � ��F�!��� 2�� ���D��B��E�B�B&DC� �D���FB���� �����D�� F�� �F+� ����F��� B�� !F�D�� 8D����

1D��B��F��-B33�5D�N-��=C463B?�B�����

�����B�&���5 �<�����2 �#����F�����5B�&F���CB!�F�����C���������D��ED�F�F�F���CD�D�!F���FB��

�B���$�&F���D���'�D�C��8FB��D!���F��������DEN��=B46??3��9��

�����B�&�� �5�� '�D� ('��CB!�F�� �������FE�FB�� ����B�� ��!F���� 1��� "D�� B�� /D��� 8FB��� ���-�

1B�N�=--463�;�9;��

�����F�F��P �#�DD��D��(�=-BBB4�/"(86�����F!�����F�C��DC��������FE�FB������B�����F���DC����

��CF�D��D�������B��D+����D��������F������������"D��8FB��D!�C363�-A3C-��

��D�F�D�<% �#�CB�2 �)��D!D��2/��7���D��DC�CDE�D��FB����C��FEEB��!E����B��!D��B�����!�P�

$����F���������9����N-C�=346-�-C�3��

��D��/$ � '�F!�D���< � �����CB�D�/ �D��D�� (�����F���FB�� B�� (�&� ��C� P1)��$)�E�����������

����D���F!����D���F���������F���D�FB����8/�1D��B��F�����?��DE���N�69C��

��D�!�� ����5� ����G�F��D �P��0� ���C�$D��� �:��=-B3�4���ED�F�F�F���B����D��D���DC��D�E�D���D���

!BCD��B��CDE�D��FB���$���!��B���8FB��D!��8D�����-C=94 �??BA?�?��

Page 227: Plasticity based strategies for the treatment of depression

����

��FD��$8 �2���/ �8B���) �'F!!��&�' �#�B������%CD��F�F���FB��B�����F����F���E�������F��B��DC�

F������F�!��D�����FB��B��851:�D+E�D��FB���1D��B���-BB3��E�N��=?46;�;�?����

��F!�F�&F� ' � <B��F!FF�� ' � /��&F� ��� D���F���B��D�����F��� �B�!B�D� /2-� �D�DE�B��

�����B�F���6���EB�D��F����D���EE�B�����B���D���D��!D���B��CDE�D��FB����C���+FD���

CF�B�CD����/1��5���������CN��=-�463�-�--��

��F!�B� 5 � 5��FC�B�� ), � 2���� 5/ � D�� ���� 1D���F�D� F!E���� B�� CDE�D��FB�� B�� B���B!D�� F��

E��FD���� �F��� �B�B����� ���D��� CF�D��D6� !D����F�!� � ��D��!D��� �B��FCD���FB�� �

�����D�CF�D��FB����P�'��B!��2�D!B�������N�963B;AB�3��

��F!FF��( �2���F!B�B�) �.��!����1 �)BF&D�) �)B!�����1 �)�!�&F�F�/�����D���FB���B�� �D��!�

�D�D��� B�� ���F�CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� =851:4� F�� CDE�D��DC� E��FD���� �F��� B��

�F��B������FCDE�D��������8FB���$����F��������9N��?6�;�A;���

��F����!��< �/�D���/ �1�&������� �"���D���5� �5�!���"���8��F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B��

E�BC��D�� ���FCDE�D������ D��D���� F�� �D���FB���� !BCD��� B�� CDE�D��FB��� P� 1D��B��F��

������E��-�N��=3469��-�C-��

��BD��B�� �( � 2D��D�B� 0 � 1��F� ��� .�D�F�� � F����!!��FB� � ��C� F����F�� �D�F�����D��

#����BD��D�B�B�������;N-9�=C46�-CB��-3���

�F����D�� % � $������D�� �2D��F�D��� �.��� : � )j��D� / � $j�F�8 � $B��� ' �5D���F��� P �$�DF�

$D�DC�� � 2B���BD�� :�� $�B�F�F��� B�� �D���FB���� �����D�� ��C� �FEEB��!E��� �D�D�

D+E�D��FB�� F�� !F�D� ���B�F������ ��D��DC� �F��� ��D� ��"%� E��B+D�F�D��

$����BE���!��B�B���=8D��4�����3�1B�N���=?46��;�;����

�F��D�!�� � �1�� D�� ���� =����4� %!!��D� !BC����FB�� B�� ��D� ��EB�����!F��� EF��F������C�D����

=2$�4��+F��C��F����F����F��D��FB���@F����%!!��B���-3 �?-A;3�

�F���� "6� 2B�� CBD�� ���D��� F���D��D� �F�&� B�� C���� ����D� ��C� �D��E�Dg� $����BE���!��B�B���

=8D��4����-N�-�369?9A9�B�

�F��F�&� P� � 0D�F�� 5" � ,FD���C� �P � 0F�C���� "�� ���FCDE�D�������F&D� D��D��� B�� ���F��CD�F�DC�

�D��B��BE�F������B��=851:4��$���!��B��8FB��D!�8D�����-BB;�P��N�C=-46-9-�;��

�&B��F�&� $� =����4�� 8D�B�C� !B�B�!F�D����DC� ��D��EFD�6� ���D�� �B� �D�� �EE�B���D��� PB������

/�F�F����$����F�����C9���EE��� �-B��9���

�&B��F�&� $ � 0��D�� "' � $BEF&� $ � 1B��&� # � $���� %� � '������� "�� �C�E���FB�� B�� 1�!D�����5�

��E�����D� =15�4� �D�DE�B��� �B��B�F��� ���FCDE�D������ ��D��!D��6� F!E�F���FB��� �B��

��D�E���!��B��D��E��B��CDE�D��FB���$���!��BE����F������-BBC�P��N�B=-46�9�C��

�!F���� ��&F�B�� �)�D�����&��" �$B���"�����D�����C�����B�B��F�BFC�����D�����D�D+E�D��FB��

B�� ���F��CD�F�DC� �D��B��BE�F�� ����B�� ��C� �D��B��BE�F��9� !"1��� F�� ��D�

�FEEB��!E����P��1D��B��F��-BB�N�-�6�-;C3A-;;;��

�!F�� � ,�'� � #���CF� � @� � $����FCD� � P� � #F����� � (� � -BB��� F���F�EF�D� ���� �!F��FE���F�D� ����

E���D�B�F����D���D��!D���B��!�AB��CDE�D��F�D�CF�B�CD���$����BE���!��B���8������C �

-B-A-BC��

Page 228: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��A�

�G�F�D�0" �����&�/( �/���&�"(��'�D�!DCF��� �D!EB���� �B�D�������"D��1D��B��F�����?N��;6�;B�

9�C��

��B��D���� "0 � D��� PP�� "��� ��C� "�E� �F����F��� F�� ����E�F�� E����F�F��� ��C� !D����� CF�B�CD����

1D��B��FD��F������--�:D�N-;=-46�?�;3��

���B�D��� �#��&�D����0 �"B��D�/ �"DF��� �B���D��" �DD���< �D���������9�����D�F�����F��FB��F����

2'-�� �D�DE�B�� D+E�D��FB�� F�� ���B�F��DC� �F��� ��+FD���� ��C� CDE�D��FB���D���DC�

ED��B���F������F����P�1D�����'����!�--�=-�46-??��A�-?�9��

����AD��" ����B���"5 ����&DC�# �8���: �:D�C!���8 �)B��D�� �$B��&�0 �"B�D�F���F��� �,DFF!���

����!����CF�D�������!D����FB����D��E��F����D�!����D!D���B����D��!D����D�F������

CDE�D��FB���%���/�F��$����BE���!��B������9���N-3=�46B9�C��

���F!B�B� ' � ��D����� � � #���� )0�� '�D� ����F�!*���!BC��F��CDED�CD��� E�B�DF�� E�B�E�����D�

����F�D��F�� F�� ��D� !�AB�� (�&�-� E�B�E�����D�� P� 8FB�� /�D!�� -BB;� 1B��

�-N�;�=?;46�B?-��3��

����F��� �"�� �#����B� ��� � -BBB�� 0��D���FFDC�D��D���� B��!DCF��� E�D��B����� �B��D+� �D�FB���B��

�D��BD�CB��F�D���C����B�B!F�����D����D�EB��D��F��������P��1D��B��F��-B ��39?A�3?���

����D��� ���+D� �0D!���� �%�����D��@������< �/���B��� �#�FD�D��# �2D��" �8D�F����/�=���34��

5����CDED�CD��� �DG�F�D!D��� B�� �FEEB��!E��� �D��B�D�D�F�� F�� �� !BCD�� B��

CDE�D��FB����C�B�����FCDE�D�������D�D������8FB�B�F����$����F�����C? ��B9�9�-���

��D��F����B��$ �8��D�E�2 �QF�2 �'�&�!F���) �2����F��"0 ��EDCCF��� �"B���80 ��(�D��8� �

#�DD����C� $�� %��B��D!D��� B�� �$�� �D�DE�B�� E�B�E�B�����FB�� F�� ���FCDE�D������

���FB����F����ED�F����D�D�D��D��B��F��DE�F�D��(���P�1D��B��F�����;�5D�N�C=-�469��B�

-;��

��D��F����B�� $ � /�D���F� ) � "����D��� % � :��AB�D�� � D����� > � (�� <��B��F� � @���DBF�� P �

1B!F&B�� ## � #�DD����C� $�� ���D���FB��� F�� ��2'-8� �D�DE�B�� �����FB�� ��� � E--� F��

CDE�D��FB���F&D�����D�����FD��D�����C�P���CN9--=�;�;46;;�3���

��D��F����B�� $ � 'F������ (' � 0F�� : � :FD��D��� �� � 1B!F&B�� ## � #�DD����C� $�� 5�"$$�9��

!DCF��D���D�B�B�D��F���D��B�����!F��FB��F����D��B�D���F���$�B��1�������C���F�7������

����������NBB=�469-33�B9���

��D��F����B��$ �'F������(' �,F�&F��P �:FD��D����� �1B!F&B��## �#�DD����C�$��%��B��D!D���

B�� ���F����� ��C� D+������F����� 5�"$$�9�� F�� �FB��D!F���� ��C� �D���FB���� D��D���� B��

���B+D�F�D�=$�BF��4��$�B��1�������C���F�7����������������NBB=�469-3��;���

��D���� P�� 5�� =���-4� '�D� �D��B���� �$� &F���D� �����CD6� �� �FB��D!F���� �F����� F��D����FB��

����D!�����D��F�������E�F��E����F�F�����C�!D!B����P��1D��B��D!��;C �-A-���

��D���� P�� 5�� =���?4� F�B�D�����F���DC� E�B�DF�� &F���D�� F�� ����E�F�� E����F�F��� ��C� !D!B����

/�����.EF���1D��B�FB���-? �9--A9-;��

�F�� �� �,D��D� �%��M�D��D� �����D��������D ���D�DEF�D�B!D���C�E�D�B��EF��CF��D�D��D��

F���D���FB���"DE�BC��'B+F�B����? �BA-B�=���;4��

Page 229: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��F�

'�&��F��F �� �/�F�� �'� �-BB-��(��D�D���E�BAD��FB���B����D�F�����F!�F��=��D����4��D�FB��B����D�

!DCF��� E�D��B����� �B��D+� F�� ��D� ���6� ��� ���D�B���CD� ����D�� $2�0���C��� 8��F�� "D���

�CC ��CA9B��

'��F�� )Q � 5�!��� "��� %�����D������� �F����F��� E�������� E��D� �B�C�� �B� �D�B�D��� �B�� !BBC�

CF�B�CD��������DC�����;N9B=;46�9-�??��

'�B� > � :F�&�DF�D�� � � ���B�C� 58 � �����F�F� �P � #�DD��D��� (�� /��Z� F����+� �D�����D�� 851:�

�������FE�FB�������/"(8���!F����������FE�FB������B��CDED�CD���!D����F�!��1D��B���

-BB3��E�N��=?46;�B��C��(�����!�F�6�1D��B��-BB3�P��N��=C46-�B;��

'��CF�B� 5 � $D�DF� P � 'F���B���F� ( � ���FFF� 0 � "�����F� # � $BEB�F� �� �F����F��� E��������

�D�����F��� �D�D� D+E�D��FB� � �D��BE����F�F�� � ��C� �D��B��BE�F�� !D����F�!�� F�� ��D�

���FB��B�����FCDE�D������6�����F�F����B�D��FD���$���!��B��"D������C���N�3=-46--��

9?��"D�FD���

'��&D��P# �5F�� �����D��0BED��"��F�F�D�FD�6���EFC�����B�B��F�BFC��F����F����F��!D!����D�

���B�F��DC��D�DE�B����(�CB��F�B�B�������C�5D�N-?;=-�46��?B��C��(E������C�����9-��

'�FD���( �)���D�D�F�F�8% �1B�!���(5 �'�F��&B��P �)�����(��0B����D�!�CDE�D��FB��F����D��C����

�FEEB��!E���F���F�B�F��B��D�����F���FB��B��D+����D��������F������D�����DC�&F���D���C�

E�B�E�B�����FB��B��(�&�-��P�1D��B��F����������-�N��=C46���?�C���

'�B!���#������C�2����F��"��0��=���?4��$)������CD��F����F�����C�����E�F��E����F�F����1����

"D���1D��B��F��� �-;9A-39��

'�B!D� P � ��&�F� 1 � ��F�� ) � ��D��D�� / � D����� <P � %!ED�� � � ��B�!� 5 � 5�!��� "�� =����4� ��$�

�D�EB��D� D�D!D���!DCF��DC� �D�D� �������FE�FB�� F�� �E�D�����DC� ��� ���B�F��

���FCDE�D��������D��!D����P�1D��B��F���6?�9�A?�9C��

'F��� P � )��F�� �� ��F!����FB�� B�� (�&-� �������FE�FB���� ���F�F��� ��� !F�B�D�����F���DC� E�B�DF��

&F���D�� F�� �D���F�D��� �D�����DC� ��� E�B�DF�� E�B�E�����D� � �8� =����F�D��F�4�� P� 8FB��

/�D!��-BBB�����-N�;?=�-46-�-;9�3���

'F���B���F� ( � '��CF�B� 5 � )�������� P � B�����F� � � $���D�F� $ � #D����D��F� � D�� ���� �D�D��F�D�

E�B�E�B�����FB��B������D���/"(8�������B+D�F�D�F���F�&DC��B����F���FB��B��/��&F���D�

%@���C��$�&F���D������CD���1D��BE����BE���!��B�B�������?N�B6-39-A?���

'BCB�B�F��/ � ��D��F��' �$F���� �2FEED��/ �"���D�� ��EFD��� P�� ��EE�D��FB��B�� ��D�()*(")�

�F����F��� E������� �D�D��D�� CDE�D��FB���F&D� �D���FB��� B�� /":��CD�F�FD��� !F�D��

1D��BE����BE���!��B�B�������B���N9?=C46-?-C��C��(E������3�.���3���

'�B��B�� 1/ � ����F�&� / � :F���D�� � � ������D�D�F� : � $��i�� # � $B����l���� P � "�C��B�F�� P��

"D�����B��� !D����F�!�� B�� �D��� D+�F���FB�� ��C� CDE�D��FB���F&D� �D���FB���

1D��BE����BE���!��B�B�������3�P��N99=;46-�;��39��

'������� " � �&B��F�&� $�� :����FB���� �����B�F���� ��� ��D� 15�� �D�DE�B�� �B!E�D+� D+�F�F��

���FCDE�D���������FB����(���P�$���!��B���-BB�������-N-3�=-46-�-����

Page 230: Plasticity based strategies for the treatment of depression

��>�

'��F��P �2B���/P �0FB��<P �<��<, �/�D��'P��$���!F�B�D�����F���B��F��F�F�B��-��D�D�F�����B�F��DC�

�F��� !�AB�� CDE�D��FB�� ��C� ���FCDE�D������ ��D��!D��� �D�EB��D�� $���!��B�D�D��

#D�B!F�������3�.��N-3=-�463CB�;���

'���&B���1 �8D��B��. �"D������, �)�!���� �1D�D�"0 �1D���D��(P�������F�DC��FEEB��!E���

���B!��F�� �D�����FB�� F�� �� !B��D� !BCD�� B�� CDE�D��FB�� ��C� ���FCDE�D������ ���FB���

1����1D��B��F�����CN�B6��-BA�����

'���&B�� �1��� �)�!�� ����M�1D���D� �(��P��2F��B�D�!BCF�F���FB�������D�D�E�B!B�D���D�FB���F��

�����FEEB��!E������D������D���C����B�F��D�D���B�B�����F�D��DFF��D���P��1D��B��F���? �

�C�9A�C-��=���?4��

'���&B�� � 1� � "D����� � ,� � )�!�� � ��� M� 1D���D� � (�� P�� (EF�D�D�F�� �D�����FB�� F�� E����F���F��

CF�B�CD����1����D�"D���1D��B��F��3 �9��A9C;�=���;4��

'��AF!B�B�' �<�!�C��1 ���F!BC��) �)���C��) �'�&�����F����/F���CF��������!��F��CDE�D��FB���

$����%%6��F���CF��������!��F��F�E��FD�����F������FB���!D�����CF�B�CD����P����D���5F�B�C�

-BB�N-36-BB��-���

'��D&� :,�� :�B!��F���CF��� �����!�� �B� ��B�&� �D�D�� F�� CDE�D��FB��� %���/�F��$����BE���!��B��

���;N��=��EE����46�-�3��

@��D� � � (�EDAD�� � � 5B!F���DF� P/�� �!����CF�D� F�� CDE�D��FB��� 0���D��� -B;-� ����

�-N�=;;�-46?9;��

@��AD���( �$��i��/ �2D��l�5 �#F������P� �/��B��D�P���CCF��F�D���C��B���CCF��F�D�C�����F�C��D�

CF��F������C��ED�F�F��E���D����B��(")����F���FB��F��!B��D����F���(���P�1D��B��F�����?�

�E�N-B=;46-3�C�9C��

@���/���D��( � 0DE�B����" �)�E�D��5P��(��D����B���D�CD����C���D�B�� ��D� �D�D�����C��F���CF���

�����!F�F���B��E���!���B��F�B���P�/�F��(�CB��F�B��D����-BBCN3-6�?C3�;9��

@���CD�)�� � 0�5� �$FD��B��&F �"��� �"F��D��B��D �$��� �#��� �'��� �-BB-���!��C��BFC� �D�FB��6�

CF��D�D��F��� D��D��� B�� �B�CF�FB�DC� ���D��� ��C� F!!B�F�FF��FB��� F�C��DC� F���D��D�� F��

�B��F�B��D�B�D���C��D�F���D��D�FB���1D��BD�CB��F�B�B����? �3BA�B���

@��� )�!ED� � � � )��!D� � � � 2FD!&D � /� � :����D � #� � ��C� :���� � (�� =����4�� '�D� ���B�F��

E����B�B�F��� ���D��� E���CF�!� F�� !��D� ��DD� ���D��6� (������FB�� B�� �� �B�D�� ��F!���

!BCD���B��CDE�D��F�D�CF�B�CD�������D���� �9;A?C��

@���B���D�$ �8���FD��P@ �#�F�D���8 �$��i��/ �8D��B��P �2FE�&F�C�"� �/��B��D�P��#����!��D�

F�C��D�� E�B�E�B�����FB�� B�� (�&�-� ��C� /"(8 � ��B��� �F��� ���B�� ���F���FB� � �F�� ���

D+����D������� �F������D�����DC� &F���D�CDED�CD��� E������� F�� ���F�� ��F�D��� B�� /D���

8FB���-BBB�P��N-B=-46-9C�?C��

@B�� :�FA��� � P�� /� � @��� CD�� 8B� � "� � ��C� �E��FA� � 8�� �� =����4�� %!FE��!F�D� �D��B�D�� ��D�

�B���D�!� F!E�F�!D��� B�� �EED�F�F�D� �D���FB�� F�� �B�F����� ���D��DC� ������

$����BE���!��B�B���=8D���4�-C�=94 ��9�A�93��

Page 231: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

@���� � � F���� " � ����&������������ "�B� 8� � /������AF� ��� /��B�F�� ���D��� F�C��D�� �B������F���

E���D���� B�� CD�C�F�F�� �D!BCD�F��� F�� �FEEB��!E��� ��C� �!��C��BFC� �D��B���� P�

1D��B��F�����N���6�C3-�A3���

,����D��2 �����DFCD��22��"B�FE��! ����B�D�����FCDE�D������C��� ��D�D��D����D���EB��D�!F��

��C� ��EB&F�D�F�� B�� !B�B�!F�D�CDE�D�DC� !F�D� ��� ��� ���FB�� �D�B�C� EB������E�F��

!B�B�!F�D��D�DE�B����1D��BE���!��B�B����-B3C�.��N��=-�46---B��C��

,��&D�� 8"�� ���F���FB�� B�� ��D� ��EB�����!F��EF��F������C�D���� �+F�� F�� B�D�F��6� ����D� B��

�B��DG�D��Dg�#�B����2B�!�%#:�"D������-N--=��EE���46�B-��B���

,���� PQ �:F�����(( ��B�0��"D�����FB��B��!F�B�D�����F���DC�E�B�DF��&F���D����������!��D�

�D�DE�B����P�1D��B��D!�����;�P��N-��=-46-�--��

,��� �>��D������=���?4�%��D��D�&F��-���E���F�C��DC����F���FB��B��E93�!F�B�D�����F���DC�&F���D�

F��F�F�������B�B��F�BFC��D�DE�B�������FB���B���$����F�����B �C�A;��

,���D�����!FC��P0 �/�D��(< �D�����> ���������PP �B�BFB��� ���D��F����B��$ �#�DD����C�$��

���B�D��B��E--�F����D����FCDE�D���������FB��B�����F��CD�F�DC��D��B��BE�F������B���8FB��

$����F��������-���DE�-�NC3=C46��3�9���

,���D�����!FC�� P0 � 5�!��� "��� @(#:� ��� �� EB�D��F��� ����D�� �B�� ��D��ED��F�� F��D��D��FB�� F��

CDE�D��FB���/�����.EF���$���!��B������3N�36�-?A-B��

,��������F��$ �8FA���#1 �D!FAD��&F�P, ��B���0 �D!FAD��&��� �/�D��> �D������5F�D�� ����F���F���

F��D����FB�� �D��DD�� ����B�D�� �������D� &F���D�9�D��� ��C� E�9� ���D�� 51�� C�!��D��

$�B��1�������C���F�7����������NBB6;B�-A���

,D��D� �%��/��D������(EF�D�D�F��E�B���!!F������!��D������D���FB���1����D�1D��B��F��; �3?;A

3�?�=���?4��

,�F�D� "P � �����B�&�� �5�� /BB�CF���DC� �B���B�� B�� ��D� �D�D� D+E�D��FB�� !���F�D���� '�D�C��

#D�D�����-����N�C=�46�-?������

,�F�!������P �<�����2 ����� ������B�&���5 �5��F��"P��-BB;��"B�D�B��E93���C�P1)�!F�B�D��

���F���DC�E�B�DF��&F���D��F����D����F���FB��B���D�������B!E�D+�����B����B��/D���8FB��

-;6�9C�A�9;-��

,FCCB��B��$� �.�C����#� �2����F���(��"DC��DC��D��BEDE�FCD�<� �B��D�����FB��� F�� ��F�FCD�

���F���P�1D��B��D!��-BB��P��N�B=-46;9�3���

,FD�D��� . � PBm��� � )���D��� 2�� 'F!F��� F�� D��D��F��� �B�� ��EFC� D��D���� B�� �B��F�B��D�B�D� B��

����E�F�� EB�D��F��FB�� F�� ��D� !B��D� �FEEB��!E���� 0D���� D!�� ���C� ���

�E�N-9=�46--��9��

,F��F�� #" � �B�B���� � � :B��D�� P �������'�F�� @ � /B�D�� $ � ������� P��� �)-� ��C��)�� ��D�

�DG�F�DC��B����D�!F�B�D�����C����D���F�C��DC�E�B�E�B�����FB��B��/"(8���C��':-�F��

�F��B��������B��/D���8FB���������E�N��=346�3;-�3-��

Page 232: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

,F���D� �$��=-B3?4��'�D����FCF���B����F!���!BCD���B��CDE�D��FB���$����BE���!��B�B���=8D���4�

39=-4 �-A-C��

,F���D� � $�� =-BB;4�� @��FCF�� � �D�F��F�F��� ��C� ��F�F��� B�� ��D� ���B�F�� !F�C� ���D��� !BCD�� B��

CDE�D��FB�6���-���D����D�FD����C�D������FB���$����BE���!��B�B���-9? �9-BA9�B��

,F���D� � $�� =����4�� /��B�F�� !F�C� ���D��� =/�4� �D�F�F�DC6� /B��F��D���� ��C� �D���FB�����

�D��B�FB�B�F�����B��B�C���D�F����D�D��D����B��/���1D��BE����B�FB�B�����=�4 �B�A

--���

,F�&F�� P � ��D&� #P � PB���B�� 8# � ���BDEE� 55�� D���B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B��� F�� ��D�

�B���B��B��!BBC�CF�B�CD����/1��1D��B��5F�B�C�5����'���D�������;��E�NC=�463;�-����

,B���'$ �2B����C�P# �"B�F����C�P �#D�< �<��, �'F��D��D����) �8�D��D��) �0F��0 �,DF��D���P �

/��F��FD� 8" � $�F��FE�� �# � ,���� <'�� 2FEEB��!E��� �B����D�!� CDE�D��FB�� !DCF��D��

����D����D���F�C��DC��E��F���!D!B����D��FD����F!E�F�!D����$�B��1�������C���F�7������

���;�P���9N-�?=�;46--?;-�C��

,B��C� 2D����� .����FF��FB� � D����� 2D����6�1D�� 7�CD�����CF�� � 1D�� 2BED� =,B��C� 2D�����

.����FF��FB� �#D�D�� ����-4����

,���F���/ �2D�!��� P$ � �B�B!B��8��F�DE�F��B�D�CD��D��D��CDE�D��FB���F&D��D���FB�� ��C�

!BC����D�� �D��BD�CB��F�D� ��C� �D������ ��EB�����!F��EF��F������C�D�B�B��F���� �+F��

�D�EB��F�D�D����B����D����$����B�D��BD�CB��F�B�B������-�����N9�=;46--���-���

>F�� D �5�CD&�2 �F����F�/) �#�DD��D���(��/���F�!� F����+� �F�� ��D�15�� �D�DE�B�� F�C��D��

F!!DCF��D�D������D�D��������FE�FB��������$�&F���D*(")�CDED�CD���!D����F�!��P�

1D��B��F��-BBC��DE�-N-C=-;46�?���9C��

>��0 �������" �"B����P��8D���FB��������D������F�F���D����D�F�C���FB��B���B����D�!�CDE�D��FB��

F����D��FEEB��!E����1����D��-BB;�����BN93;=CC9�46?B;������

<�&�� " � ���B!B�� � � ��F�D�� 2 � ,DF���B�&� �� (��D��� B�� ���FDC� �D����FB���� ���D��� B��

��G�F�F�FB�� B�� �E��F��� !D!B�� � �FEEB��!E��� 0'$� ��C� ����E�F�� E�B�DF��� F�� A��D�F�D�

!��D�������8D����8��F��"D������;��E��-CN-;B=-46-�C�9���

<���� /2 � 2����� // � 2��� )��� 8D���FB���� ���D��� D�����D�� �FEEB��!E��� /�-� �B����D�!�

CDE�D��FB�� ���B���� ��D� ��B�&�CD� B�� ��D� �����!��D� �E��&D�� P� 1D��B��F�� ����� �E��

�;N��=-;46?�33�B9��

<���� /2 � 2����� // � 2��� )��� 8D���FB���� ���D��� !BCF�FD�� �FEEB��!E��� ����E�F�� E����F�F���

���B���� �B��F�B��D�B�D�F�C��DC� �����F�DC� D+����D������� �F������D�����DC�

&F���D*!F�B�D�����F���DC� E�B�DF�� &F���D� ���F���FB��� P� 1D��B��F�� ���?� 5D��

3N�?=?B46--��B�9?��

<���� �2 � @F�&D��� ( � 8�D�!� � � )B�F��FCD�� ' � �����B�&�� �5�� 'D!EB���� �D���F�!D��� B�� ��D�

!�F�9���F��B�D�CD��D�����D� �B�DE�D��B�� �B!E�D+� �B� ��D�('��CB!�F�� �������FE�FB��

����B��(�&�-��B��/D���8FB������-��E�N�-=346�3���-?��

Page 233: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?��

<��E���D���� �7 � :D����CD�� ) � �����D� �@ � @�CBC��F�� )/ � P���D�F� 5 � "B!!D�����D�� ) �

0�CF�����7 �P���� ����F��@ �2DF��0 �8����D���$ �,DF���D�&D��5 �@�FC���@�����E����

�C�D�B�DE�B�� ��B�&�CD� ���D�D���D�� ��D� �D��B�D�F� � �D��B��BE�F� � ��C� �D���FB����

D��D���� B�� ���B�F�� ���FCDE�D������ ��D��!D���� P� 1D��B��F�� ��-�� P��� ��N9�� =946-�BC�

-�B��

<BB�� � � �D�D�� "�� '�D� D+����D������� �F������D�����DC� &F���D6� !���FE�D� ��������D�� �D�����D�

CF�D��D��D������������FB����#�B����:���B�������C���N�?=-46�-�??��

<B��F!FF� �'� �/��&F ��� ����?�� %���D��DC��D���E�B�F�D���FB�� F����D��C����!B��D��FEEB��!E���

�B��B�F��� ���B�F�� �C!F�F�����FB�� B�� ��B�E� %%� !D���B��BEF�� �����!��D� �D�DE�B��

�����B�F�� �#���9B��8FB��D!��8FBE�����"D���/B!!����9-� �?B9A?BC��

<�� 2 � /�D�� D<�� '�D� �B�D� B�� 851:� F�� CDE�D��FB�� B�� ��D� ���F�� B�� F��� �B���FB�� F�� ��D� �D�����

�F���F����������$���!��B���F�����--�P��N9�=-469�--��

<��' �#�B� �#��F��P �"D�CB��� �����>0 �D�����, �0��><��/B��F�F�D���C��D������B��D���D��B��

CDE�D��FB���F&D��D���FB���F���B�F�����CD�D��DC�!F�D6������F!���!BCD��B��CDE�D��FB��

�F����B��F�F�D�C�������FB���%���P�1D��BE����BE���!��B�����--��E�N-?=9469�9�-;���

<��<, �/�D��'P �2B���/P �/�D��2 �'��F��P�����B�F��FB�����C��B����D� F��D��D�&F��-��D���=/�

�--'4� �D�D�F�� EB��!B�E�F�!� �F��� !�AB�� CDE�D��F�D� CF�B�CD� � ���B�F��DC�

��!E�B!��B�B�� � ��C� ���FCDE�D������ �D�EB��D�� 1D��BE����BE���!��B�B���� ���9�

P��N�3=C46--3������

D�����&B� " � ��F�!��� 2�� ���D��B��F�C��DC� ���DCB�F�� F�� ��D� !D�B�B��F�B�F!�F�� ����D!��

1D��B��F�8FB�D����"D���-BB-�:���N-�=9469B-�?����

D����� : � 2D��D�D�� 8 � 0DF��B�&� P � '�BD�D�� 2 � 0F�C�B�!� 5�� ���F�F��� CDED�CD��� �D�����FB�� B��

851:���C�1#:�!"1���F����D������FEEB��!E���F��!DCF��DC�����B��15�������!��D�

�D�DE�B����(8.�P��-BB��1B�NB=--469�?������

D�&F��F�� )) � 0D���� 0 � )�E���� (�� .�� ��D� �����D� ��C� E���D��� B�� �D��B�B��F�F�D� �����FB�� F��

!�AB�� CDE�D��F�D� CF�B�CD��� 1D��BE����F����� 1D��BE����B�� 8D���� 1D��B��� -BB3�

P��N--=946---�B��

D����D�/��P� �5��P �Q�F�BF�P �#����1� �5D�F�B���)5 ��F����P �/����D��5� ���AF�2)��"D�����FB��

B�� �D������� E����F�F��� �����CD�� F�� ��D� E���BE���FB�B��� ��C� ��D��!D��� B�� !BBC�

CF�B�CD��6��B�D�B����D������!��D��F������D!������1�<����C���F�����9�1B�N-��96�;9�

B-���

D����D�/��P� ��F����P8 �/����B��$P �8������D�1( ��!D�F�" �0��&D�������5� �/����D��5� ���AF�

2)�� �� ���CB!FFDC� ��F��� B�� ��� 1�!D�����5���E�����D� �����B�F��� F�� ��D��!D���

�D�F������!�AB��CDE�D��FB��������#D��$����F���������C����NC9=3463�C�C?��

D����D�/� �$���D� P0 �Q�F�BF� P � �EB��� P �5D�F�B���)) � 0��&D�������5 �/����D��5� ���AF�2)�

=���?4� ��� BED�����D�� ��F��� B�� �F��FB�D� F�� E��FD���� �F��� ��D��!D����D�F������ !�AB��

CDE�D��FB����!�P�$����F�����-C-6-;-A-;?�

Page 234: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�??�

D����D�/� �Q�F�BF�P� ��F����P8 �5D�F�B���)5 �5D�PD����# �0��&D�������5� �/����D��5� ���AF�

2)� =����4� ��� BED����D�� ��F��� B�� ��D� �����!��D�!BC����F��� ��D��� �F��FB�D� F��

�B!�F���FB�� �F��� �F��F�!� �B�� ��D� ��D��!D��� B�� �FEB���� CDE�D��FB��� 8FB�� $����F�����

�;6?9�A?9��$����BE���!��B�B���

D�B��D �D���# �2��F�F��" �(�B���� ���B���5 ��F����" �@F�&&��D�� �����5/ �0FE�&��"2 �2��

>D �2BC�&F��B��/� �>��) �8�F���8 �<����Q ���D��$2 �:D��D���"( �����&��8 �8�B���

� �2���D��"0 ���B��D��/� �D��FD���P) �#B�C!���5��#D�D�F�����F��FB��F����!���1$<�

D+E�D��FB�� ���D���� ���D��� �D�EB��D� ��C� D!B�FB��� 1����D�� ���3� �E��

�?N?��=;-B�46BB;�-��-��

D��� ,0 � ��F� 2� � ,���� �P � ,�� $ � 5F��� D8 � 0�� 0�� 2FEEB��!E��� /�9� ����F�D��F�� ���F�F���

E���F�FE��D�� F�� CDE�D��F�D��F&D� �D���FB�� F�� ������ P� 1D��B��D!�� ��--� P��N�

--;=C46-�;��3C���

DB�D���, �1F�&D��' �)j�FD��2( ���&��1 ��B������� � %�F��� �2B���BD��:��(��D����B����D��F���

���F�F��� �B��F�B��BEF���D�D��F��� �B�!B�D� �D�DE�B�� -� �����B�F��� "-�-B-B� F�� !�AB��

CDE�D��FB�6���D��F�������E��FD������D��DC��P�$����F����"D�����������P��N�9?=946-;-�

3-��

D�E���F�� � #�F��D!F������ /�� ��B!D���F�D6� �� E�D�F!F����� �D�FD�� B�� �� �D�� ���FCDE�D�������

/1��5��������CN���=-�46B3-�B���

Page 235: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?@�

0� D�D

Page 236: Plasticity based strategies for the treatment of depression

�?=�

����������A��BC��DEB��F�D��B�DB���B���FCB�DB�����

���������

�AB��CDE�D��FB��F����CD������F���CF�D��D���������D�����E��B�����B���B��C�EBE����FB����C�F��

�����F�FDC� �BC��� ��� �� �D�CF��� ����D�B��CF���F�F����CA���DC� �F�D� �D����� �F��D� ���D������F��� ��D�

�D�D�CFEF�B���CF��B�D���B����D��F�������FCDE�D��������D��� �E���BE���FB�B�����C���D��ED��F���

B�� CDE�D��FB�� ��D� �B�D��DC� ��� ��D� !B�B�!F�D��F�� ��EB��D�F��� B�B�!F�D��F�����DC�

��D��!D�� �����B������F���F����D��BC�� �����E�B�D��F�D��F�FD����B���D������F��F�F�����E�BEB��FB��

B�����D����C�E�D�D������CD���DC�B��D��B�����FB����

"D�D��� �D�D����� ���� ���DF�DC� ��� ������ B�� �D�� !D����F�!�� ���B���� ��F��� ���FCDE�D������

!DCF���FB�� �D�E�� �D��B�D� �D��B���� E����F�F��� ��C� �D��B�����!F��FB�� ����� F�� CF���E�DC� F��

!BBC� CF�B�CD��� ��C� F�� ��F!��� !BCD��� B�� CDE�D��FB��� #����!��D��F�� �����!F��FB� � F��

E���F������ �$�� �D�DE�B� � ��C� �F����� �����C���FB�� �����CD�� ���D� �DD�� F!E�F���DC� �B��� F��

���FCDE�D���������FB����C� ��D�E���BE���FB�B���B�� CDE�D��FB� � ����D�D� ��C��B�� �D�����B���

�����!DCF��D�ED��F��D��������D����

%����F�����C� ��$���D�DE�B���EB�F�F�D�!BC����B���CD!B������DC����FCDE�D�������F&D�D��D����

F�������B�F��!BCD��B��CDE�D��FB����C�E�D�F!F�����C��������D���������D��B��D��B�����FB�������

�B��D��FB�������FCDE�D��������'�D�(")*�$)��F����F���E��������������B����CFDC������!�AB��

F��D����B�� B�� ����E�F�� E����F�F��� !BCF�F���FB��� ����� �F�&�� D+����D������� �F������ �B� �D�D�

D+E�D��FB�� �D�����FB�� �F�� F��� CB�����D�!� !B�D������ E����D���� ,D� ��DC� �� �D�� ������ B��

F��F�F�B���B����D�(")�E������ ���B�D�CD�F����������DC�B����D�E���F������E�BED����B��(")��B�

�F�C��B�F���CB�����D�!�����D����F���ED�F�F��CB�&F���CB!�F�������B��FCD����D��!B����B��C����

E�B�FCDC� D�FCD��D� �B�� ��� ���FCDE�D������ ���FB�� B�� �D�D��F�D� F��F�F�FB�� B�� ��D� (")*(�&-�

�F����F����B!E�D+�F��!���FE�D���F!���!BCD���B��CDE�D��FB����

.�D���� � ��D� �F�CF���� B�� ��F�� �B�&� �D�D��� �B�D� � E�B!F�F��� ����D��� �B�� ��D� ��D��!D��� B��

CDE�D��FB��������

Page 237: Plasticity based strategies for the treatment of depression

LMNOP�PQRSTNU�� �B�������V����V�����A9��ECDF�WPXYZN[N\�� (�]�B��A�E�F����^Q_XU`N�� ��]BDFE������A�C�.�����9�]�9D]!��FA��D��

BA�A]��F�D�D��]^Q_XU`P])D��A�ECD���aTXZN\�� ��A���F�����A��C��A�9�����D���������A������D��C������D��bcOP�� �dUMXYeXf\�� (9D�gchSi\�&�eZSijiY�� �dR_ZiP�� �kOSQNOfMTP�jfOiNUQ[TP\�� ��l�l�������??����OO�mQinO_\�PZZP[o\�� ?�aSZSUXPTP�P`NnoeSUpf�� ��l�l�������?@����OO�aSZSUXPTP�P`NnoeSUpf�P`_�� (9D�dUMNZie_\�RQ_MN\�S`ShSQ[PpTP\�� ��gS`XY�aSZSUXPTP�SeXq`rpf�� ��l�l�������@�����OO�dXNiRSTP�S[[QYsNU�_`r\�ePXP[QYsfePM�XfM�XSZSUXPTP�sNQY�`NU�SeXU`tnfeS�

`ZoQr\�� mQinO_\�pSZTjrM�� �?=�� mQinO_\�ZchSrM�� ��E?>��I`SQT`NUJ�� mQinO_\�RPQPeXoQrM�� ??�E=���I`SQT`NUJ�