3 

Pleasemindthegap

4 

 

5 

Disclaimer

ThismanuscriptisfullywritteninEnglish.

SUMMARYINFRENCH

Cemanuscritétant rédigéenanglais,un résuméen françaisestplacéendébutde

chaquepartie,encadré,souscettemiseenforme.

REFERENCE

Thereferencetopapersandcommunicationsareincludedintogreenboxes.

6 

 

7 

Acknowledgements

AMonsieurleProfesseurPierre‐AntoineGourraud,membredujury

Je vous suis extrêmement reconnaissante d’avoir accepté de siéger à ce jury.Trouvez ici le témoignagedemon respect etdemaprofonde considération.Votreparcoursestinspirant.Adeprochainescollaborations,jel’espère.

AMadameleProfesseurJoëlleMicallef,membredujury

Je suis très touchéepar l’enthousiasmedont vous avez fait preuve à l’égardde cetravail et très honorée que vous ayez accepté d’assister à la soutenance de cettethèse. J’ai sincèrementappréciévotreprésencestimulanteetvotreavisexpertsurles projets lors de nos diverses séances de travail ces dernières années. Lesoccasionsdevousvoirsonttoujourstroprares.

AMonsieurleProfesseurJean‐LouisMontastruc,membredujury

Vousmefaitesungrandhonneurenayantacceptédesiégerdansce jury. Jevousremercie infiniment pour votre soutien, votre rigueur et votre bienveillance,maisaussi pour votre confiance renouvelée. J’espère continuer à contribuer, à monhumbleniveau,àlabonneréalisationetàl’aboutissementdetouscesbeauxprojetsmenésauseinduservicePharmacologieMédicalequivousestsicher.Quecetravailsoitl’expressiondemareconnaissanceetdemaprofondeconsidération.

AMonsieurleProfesseurEmmanuelOger,rapporteur

Je souhaite vous exprimer toutema gratitude et mes remerciements respectueuxpouravoiracceptéd’évaluermathèseentantquerapporteur.Jevousremerciepourlesremarquesconstructivesdontvousm’avezfaitpart.

AMadameleProfesseurCatherineQuantin,rapporteur

Vousme faites l’honneur de siéger dans ce jury et d’avoir accepté d’être l’un desrapporteursdema thèse. Soyezassuréede toutemagratitudeetdemonprofondrespect.

8 

 

AMadame leDocteurMaryseLapeyre‐Mestre,directricedethèseetmembredujury

Je vous remercie de m’avoir accueillie il y a déjà plus de 6 ans et d’avoir sum’encourageravecbienveillanceetcompréhensiondans laréalisationd’unmasterpuisdecetravaildethèse.Votreexpertiseetvotrehumanitéontcontribuéplusquetoute autre chose à la bonne réalisation et à l’aboutissement de ce travail, quej’espèredignedevosattentes.

AMonsieurleDocteurFabienDespas,directeurdethèseetmembredujury

Merci pour ta confiance accordée dans la réalisation de cette thèse et pour tonécoute. Je te remercie de m’avoir toujours accueillie dans la bonne humeur. Soisassurédemaprofondesympathie.

J’adresse tout particulièrementmes remerciements àMonsieur le Professeur GuyLaurentpourm’avoirpermisd’intégrer leprojetCAPTORetd’avoirainsi rendu laréalisation de cette thèse possible. Je remercie également tous les membres duprojet CAPTOR avec lesquels j’ai eu l’honneur de travailler dans le cadre de cettethèse.

Merci à Monsieur le Docteur Bourrel, de la DRSM Midi‐Pyrénées, pour avoiraccompagné la transmission des données utilisées dans le cadre de cette thèse.Merci égalementàMadame leDocteurCholley, àqui je tiens àexprimer toutemareconnaissancepourm’avoiraccordésaconfiance.

Merci aux poissons (Manuela, Emilie P, Bérangère, Cécile, Marie‐Céline, Ha...) etapparentés poissons (Emilie J) pour avoir suivi avec attention les avancées de cetravail. Merci à Camille, Petite Etoile, pour sa bonne humeur et son sens del’étiquette lors de nos échanges («OGrandEspadon»).Merci aussi au ProfesseurAnneRoussinpoursesencouragements.

A Edmonde, Nathalie et Jean‐Michel qui ont accueilli avec bienveillance mespassages désespérés et leurs lots de soupirs bruyants, qu’ils soient causés par undigicodedebureaurécalcitrantoutoutsimplementparunpeudelassitude.

Merci François pour avoir suivi de près les avancées de cette thèse et tesencouragements.

9 

A Mathilde pour ta bonne humeur et ton enthousiasme. J’espère avoir su tecommuniquer l’importance de la ponctualité en matière de collations. Nosdivergences initiales sur les pandas roux n’ont jamais su gâcher notre belleambiancedetravail.

AGaëllepoursonefficacitéredoutableetsabonnehumeur.

MerciàJulie,monDupont,mondoubleenblond,undesraresspécimensquitientduhobbitetquipeutainsilecomprendre.Asacapacitéàsoulagerinstantanémentunepetitephaseàvideàl’aided’unchallengedeprogrammationSASetdedosettesdeChococino.

Merci Guillaume, pour ton exigence et ton humanité. Ton avis et ton soutien sontprécieux.

JesaluetousmescollèguesduservicedePharmacologieMédicaleetClinique.Jenepeuxpascitertout lemonde,maisvousaveztous,d’unefaçonoud’autre,suivi lesavancéesdecettethèse.

AuDocteurLaurenceCadieux,pourm’avoirsoutenuependanttoutescesannées.Jevoussuisinfinimentreconnaissante.

ATOUSMESPROCHES…

Amesparentsdecœur,sansquiriendetoutcelan’auraitétépossible.AChepoursonsoutienetsonamourindéfectibles,etsondévouementdepuistoutescesannées.APierre,poursonécoute,sesconseilsetsapatience,pourlesplatscuisinés«pourlecerveau», et pour toutes les petites collations et boissons apportéescérémonieusement,brastendusetairgrave, lorsde laphasefinalede larédactionde cette thèse. A leurs amis et proches qui ont suivi mon parcours et m’ontencouragée.

AMamieMarie‐Louise,poursonsoutiendiscret,maisnéanmoinstrèsprécieuxpourmoi.Quellebellevivacitéintellectuelleà97ans,tuesadmirable.

AGaia,qui a eu lemérited’accompagnerde saprésenceencourageanteetparfoisronflantelarédactiondemonmémoiredemasteretdumanuscritdethèse.

AMarc, pour cette belle rencontre, ton soutien durant la dernière phase de cettethèse, ton authenticité, ton esprit brillant, et ta présence à la fois apaisante etstimulante.

10 

 

ÀMamie, à qui je dois le goûtde la lecture et dumot juste. J’ai fait, paraît‐il,mespremierscalculsdanstacuisineavecdesboutonsàcoudre.Mercipourcespaisiblesmomentsdemonenfance.

APapi, j’aurais tellementaiméque tusoisencoreparminous, tonsouvenirnemequittepas.

A Lise, mon petit moustique, pour m’avoir obligée à prendre quelques pausessalutaires,aveclacomplicitéd’unepelucheàl’airréprobateursavammentposéesurmonordinateurlemomentvenu.Formidablementingénieux.

AValérie,pourtabonnehumeur,taprécieuseécouteettesencouragementsrépétés.Mercipourl’amieprochequetuesdevenue.

Àtousceuxquej’aipeut‐êtreeul’indélicatessed’oublier…

11 

12 

 

13 

Tableofcontents

Disclaimer5 

Acknowledgements7 

Tableofcontents13 

Listoftables15 

Listoffigures&illustrations16 

Listedesrésumés17 

Listofabbreviations19 

I.  Introduction23 

A.  Importanceofthesubject25 

B.  Handlingdrugexposure:backgroundandcommonstrategies32 

C.  Reflecting the diversity and complexity of real‐life patterns: from groups to

trajectories38 

D.  Potentialcontributionsfromotherfields41 

E.  FrenchHealthinsurancedatabases42 

F.  Summary47 

II.  Researchhypothesesandthesisstatement49 

III.  Researchquestions51 

IV.  Objectives53 

V.  Contextoftheprojects57 

VI.  Fieldofthethesis59 

VII.  Resultsoftheprojectsimplemented61 

A.  Chapter 1: Anticipating gaps in longitudinal data availability: “Overview of

drug data within French health insurance databases and implications for

pharmacoepidemiology”67 

14 

 

B.  Chapter2:Illustratingtheimpactofmethodologicalchoiceonriskestimates

andtheinterestoftime‐dependentexposure:“Benzodiazepinesandriskofdeath:

resultsfromtwolargecohortsstudiesinFranceandUK”83 

C.  Chapter 3: Estimating the impact of immeasurable exposure periods due to

hospitalizationsonriskestimatesinmedico‐administrativedatabases109 

D.  Chapter 4: Dealing with longitudinal data and multiple concomitant

exposures in specific contexts: “Identifying cancer treatment regimens inFrench

healthinsurancedatabases:anapplicationinmultiplemyelomapatients”143 

E.  Chapter5:Dealingwithlongitudinaldataandmultipleconcomitantexposures

in specific contexts: “Analysing longitudinal exposure to produce automated

indicatorsonpotentialdrug‐druginteractions”175 

F.  Chapter 6: Improving the exploration of longitudinal drug data: “Data

visualizationfordrugexposureinpharmacoepidemiology”213 

G.  Complementary Chapter: “Identifyingmultiplemyeloma patients using data

fromtheSNIIRAMandPMSI:validationusingtheTarncancerregistry“231 

VIII. Generaldiscussion263 

IX.  Perspectives277 

A.  Knowledgeofsecondarydatasourcesanddataexploration:perspectivesand

futureresearch283 

B.  Impactofmethodschosenandbias:developmentsplanned285 

C.  Etiologically‐compatible modelling: further perspectives on integrating

concomitantdrugs287 

X.  Recommendations295 

XI.  Conclusion303 

XII.  Bibliographie305 

XIII. Appendices323 

15 

Listoftables

Table1.Typicalstructureofdatasources36 

Table2.Contextoftheprojects(listofgrants)58 

Table 3. Methods for drug exposure measurement in studies investigating the

associationbetweenbenzodiazepinesuseandmortality103 

Table4.Factorsconsideredforimplementingthemultinationalstudy107 

Table 5. Proposed steps for implementing a strategy for accounting for

immeasurabletimebias.286 

Table6.Stepsforidentifyingtreatmentlinesinclaimsdatabase288 

Table7.Plannedparametersforasystematicassessmentofchemotherapybuilding

algorithmsonthebasisofalistofrecommendedregimens290 

Table8.Stepsforadaptingthecompendiumofinteractionforautomateddetection

inclaimsdatabases291 

16 

 

Listoffigures&illustrations

Figure1.Patientsprofile.Individualdrugsequences219 

Figure 2. Sankey diagram. Trajectories according to age class and chemotherapy

regimensinthefirst6monthsoftherapy(n=236).220 

Figure 3. Sankey diagram. Trajectories of doses in patients receiving incident

lenalidomide(first6monthsoffollow‐up,n=200)221 

Figure4.Streamgraphrepresenting trends inprevalenceof selecteddrugclasses.

Incidentmultiplemyelomapatients (12monthsbeforeand12monthsafter index

date)223 

Figure 5. Aggregated longitudinal drug exposure patterns (patients receiving

incidentlenalidomide,n=200)224 

Figure 6. Heatmap of frequencies of potential drug‐drug interactions according to

the main (level I) ATC class (multiple myeloma cohort for pDDI identification,

n=506)225 

Figure7.Longitudinaldataavailability226 

Figure8.Dstributionofthedelaybetweenindexdateandthefirstdateofexposure

227 

Figure9.Exposureprofile228 

17 

Listedesrésumés

Résumé1.Introduction23 

Résumé2.Hypothèsesderecherche49 

Résumé3.Questionsderecherche51 

Résumé4.Objectifs53 

Résumé5.Contextedesprojets57 

Résumé6.Champdelaréponse59 

Résumé 7. Mieux connaître les bases de données de l’assurance maladie pour

réduirelesbiaispotentielsdanslecadredelamesuredel'expositionaumédicament

69 

Résumé 8. Illustrer l’impact de la méthode de mesure de l’exposition sur les

estimateursderisque:applicationà l’étudede l’associationentrebenzodiazépines

etmortalité85 

Résumé 9. Evaluer l’impact des périodes inobservables lors des

hospitalisationspourlesétudespharmacoépidémiologiques111 

Résumé 10. Mieux appréhender des situations impliquant des données

longitudinalesetcomplexes:«Reconstituer les lignesde traitementreçuesenonco‐

hématologieàpartirdesdonnéesduDCIRetduPMSI:applicationàl’étudedescycles

dechimiothérapiedanslemyélomemultiple»145 

Résumé 11. Mieux appréhender des situations impliquant des données

longitudinalesetcomplexes:«Analysededonnéeslongitudinalespourlaproduction

d’indicateurs automatisés sur les Interactions médicamenteuses potentielles:

applicationauxbasesdedonnéesdel’assurancemaladie»177 

18 

 

Résumé 12. Visualisation de données pour l’exposition médicamenteuse en

pharmacoépidémiologie:uneétudedecasdanslemyélomemultiple215 

Résumé 13. S’assurer de la validité de l’identification des cas pour lesmodèles à

l’étude:validationdel’algorithmed’identificationdumyélomemultipleàpartirdu

registredescancersduTarn233 

Résumé14.Résumédesprincipauxrésultatsobtenus263 

Résumé15.Perspectives277 

Résumé16.Propositionderecommandations295 

Résumé17.Conclusiongénérale303 

19 

Listofabbreviations

ANSM («Agencenationaledesécuritédumédicament»):Frenchmedicinesagency

ALD(«affectionde longuedurée»): long‐termandseriousconditionsthatare fully

coveredbythenationalhealthcarescheme

ATIH(«Agencetechniqued’informationsurl’hospitalisation»):TechnicalAgencyfor

HospitalisationInformation

ATU(«AutorisationTemporaired’Utilisation»):TemporaryAuthorizationforUse

CIP(«ClubInter‐Pharmaceutique»):nationalcodingschemeforidentifyingasingle

drugpackage

CPRD,ClinicalPracticeDatalink

CNAMTS («Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés»):

NationalHealthInsuranceFundforSalariedWorkers

CNIL («Commission nationale de l’informatique et des libertés»): National Data

ProtectionCommission

DCIR(«Donnéesdeconsommationinterrégimes»):inter‐schemehealthcaredata

EGB(«échantillongénéralistedesbénéficiaires»):Permanentbeneficiariessample

EHPAD («établissement d'hébergement, pour personnes âgées dépendantes»):

nursinghomes

EMA,EuropeanMedicinesAgency

FDA,USFoodandDrugAdministration

FOIN («Fonction d'Occultation des Identifiants Nominatifs»): algorithm used to

anonymisepatientsID

GHM(«Groupeshomogènesdemalades»):DiagnosisRelatedGroups(DRGs)

20 

 

GHS(«groupehomogènedeséjour») :homogeneousstaygroup intheDRG‐related

system

HAD(«hospitalisationàdomicile»):homehospitalization

IDS(«Institutdesdonnéesdesanté»):HealthDataInstitute

INCA,InstitutNationalDuCancer

INSEE («InstitutNational de la Statistique et des Études Économiques»): French

NationalInstituteforStatisticsandEconomicStudies

ISAC,IndependentScientificAdvisoryCommitteeforMHRADatabaseResearch

MHRA,MedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency

MSA («Mutualité Sociale Agricole”): national health insurance scheme for

agriculturalworkersandfarmers

NIR («numérod'inscription auRépertoireNational d'IdentificationdesPersonnes

Physiques»):nationalhealthinsurancenumberofabeneficiary

OMOP,ObservationalMedicalOutcomesPartnership

PMSI(«programmedemédicalisationdessystèmesd’information»):Programforthe

MedicalizationofInformationSystems

RAMQ,Régiedel'assurancemaladieduQuébec

RECORD, REporting of studies Conducted using Observational Routinely collected

Data

RG («Régime Général»): main health insurance scheme, see National Health

InsuranceFundforSalariedWorkers

RSI (“Régime socialdes indépendants»): nationalhealth insurance scheme for self‐

employed

SEER,Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram

21 

SNDS,SystèmeNationaldesDonnéesdeSanté

SNIIRAM(«Systèmenationald’informationinter‐régimedel’assurancemaladie»)

SSR(«soinsdesuiteetderéadaptation»):Postoperativeandrehabilitation

STROBE,Strengtheningthereportingofobservationalstudiesinepidemiology

T2A (“tarification à l’activité”,): the activity‐based diagnosis Related Groups

paymentsystemofpublicandprivatehospitals

UCD (“unités communes de dispensation”): national coding scheme used for

identifyinghospitaldrugs.

22 

 

23 

I. Introduction

Résumé1.Introduction

SUMMARYINFRENCH

Importancedusujet

Lorsde lamisesur lemarché, les connaissancessur leseffets indésirablesdes

médicamentssontlimitéesetjustifientunsuivipost‐autorisationrapproché.Les

étudespharmacoépidémiologiquesrépondentàcetobjectif.

Cependant, le poids donné à ces études observationnelles a parfois été sous‐

estiméencomparaisonau«gold‐standard»queconstituentlesessaiscliniques.

Laplaceaccordéeauxétudesobservationnellesreprésenteunenjeumajeur,qui

dépendétroitementdelarobustessedesrésultatsobtenusetdelaconfiancequi

leur est accordée par les différentes parties prenantes (agences de régulation,

etc.).

Le contexte multinational de pharmacoépidémiologie, et l'augmentation du

nombre d'études, ont suscité des inquiétudes en lien avec la production de

résultats contradictoires ou faussement significatifs, et avec le constat de

l’impactpotentiellementmajeurdeschoixméthodologiquessur lesconclusions

produites.

Danscedomaine, laméthodedemesurede l’expositionauxmédicamentset la

fenêtrederisqueconsidéréepourraientêtredesfacteursmajeursdevariabilité

desrésultatsobtenuspourunemêmequestionderecherche.

Mesuredel’exposition:méthodesusuellesdepriseencompte

Les comparaisons inter‐groupes traditionnellement utilisées présentent

l’inconvénient majeur de négliger le caractère changeant de l’exposition

24 

 

médicamenteuse,etomettentdeprendreencompteleséventuelschangements

dedoses,interruptions,etc.1.

Desapprochespermettantdeprendreencompte lesvariablesdépendantesdu

tempsontétédéveloppées,permettantunemodélisationplusflexible2,3.

Expositionmédicamenteuseenvieréelle:del’approchegroupeàlanotionde

trajectoiresd’exposition

Les expositions médicamenteuses sont multiples et discontinues, les

comparaisonseffectuéesàpartirdegroupesexclusifsreflètentmallaréalité.

Avec notamment le passage successif par différentes lignes de traitement

(exemple des chimiothérapies), le problème de catégorisation de l’exposition

peut se ramener à une reconstitution de «trajectoire d’exposition». Il est

cependant difficile de rendre compte de schémas de traitement complexes et

discontinusenutilisantdesstatistiquesdescriptivesconventionnelles.

Lesbasesdedonnéesdel'assurancemaladie(SNIIRAM)offrentunpotentieltrès

importantpourlarecherchepharmacoépidémiologique,enlienaveclataillede

la population couverte et le champ de ces données, à la fois ambulatoires et

hospitalières.Cepotentielestcependantloind'êtreexploitéàsajustevaleur,du

faitdecontraintesd’accès,maisaussienraisondelacomplexitédesdonnées.

Desdéveloppementsméthodologiquessontnécessairespouraméliorer laprise

en compte de l’exposition, en particulier dans des contextes spécifiques

impliquantdestrajectoiresd’expositioncomplexes.

25 

Introduction

This section outlines the importance of exposure measurement in

pharmacoepidemiology, in particular in the context of concerns regarding the

impact ofmethodological choices on study results. It also provides a background

withmethodsappliedforconstructingtreatmentepisodesonthebasisofpatients‐

basedclaims.A thirdpartoutlines the lackof researchonhow tohandlecomplex

treatmentepisodesinspecificareas,andwhatmethodologicaldevelopmentsonthe

French health insurance databases might have to offer for longitudinal

pharmacoepidemiologicalstudies.

A. Importanceofthesubject

1. Increasingnumberofstudiesusingsecondarydatasources

forstudyingdrugutilization,drugsafetyoreffectiveness

When placed on themarket, the knowledge of a drugmight be quite limited and

wouldrequireaclosepost‐approvalmonitoring.Pharmacoepidemiologicalstudies,

inthesamewayaspharmacovigilance,areinlinewiththisobjective.However,the

weightgiventotheseobservationalstudieshassometimesbeenunderestimatedin

comparison to the "gold standard" represented by randomized controlled clinical

trials. In addition, there is a strong need to provide a robust conceptual data

managementandmethodologicalframework,tostrengthentheircredibilityfacedto

datafromclinicaltrialsandtoenhanceconfidenceintheconclusionsderived.

An essential prerequisite: transparency of dataa)

sourceandmethodologicalsupport

Thegrowingmultinationalcontextofpharmacoepidemiologyhasgeneratedaneed

to develop common protocols and data models 4 and the need of documenting

database content. Before going further in the implementation of multi‐source

studies,thecontentofthedatabaseshouldhavebeensufficientlydocumented,and

the crucial content should have been validated 5. Pharmacoepidemiological

databaseswhichhavebeenparticularlyusedareoftenaccompaniedbya rangeof

26 

 

methodological work ensuring sufficient robustness of the data ormethods used.

ThisisthecaseforinstancefortheClinicalPracticeResearchDatalink(CPRD)6,7.

Increasing the confidence of stakeholders in the conclusions derived from

observationalstudiesiscrucial,andiscloselyrelatedtoanappropriatestructuring

of the discipline. Examples towards a robustmethodological framework comprise

thedevelopmentofgoodpracticesandnetworks.

The European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and

Pharmacovigilance (ENCePP) was created by the European Medicines Agency in

2006inorder“tostrengthenthemonitoringofthebenefit‐riskbalanceofmedicinal

products in Europe by […] facilitating the conduct of high quality, multi‐centre,

independent post‐authorization studies (PAS) with a focus on observational

research;bringing togetherexpertiseandresources inpharmacoepidemiologyand

pharmacovigilanceacrossEuropeandprovidingaplatformforcollaborations;[and]

developing and maintaining methodological standards and governance principles

forresearchinpharmacovigilanceandpharmacoepidemiology”.

The methodological approaches for multi‐source pharmacoepidemiology studies

have been addressed by the ENCePP Work Plan 2013‐2014 8. The report of the

Working Group on data sources andmulti‐source studies prepared a synthesis of

currentpracticeandlessonslearnedfromthesestudies,onthebasisofasurveyof

researcherscoordinatingmulti‐sourceprojectsfundedbytheEuropeanCommission

9.Inaddition,an“InventoryofEUdatasourcesandmethodologicalapproachesfor

multi‐source studies” had been planned as a mandate of an ongoing ENCePP

WorkingGroup10.

Generalguidancea)

In addition to the creation of networks, methodological standards and good

practices inPharmacoepidemiologyrepresentan importantstep for increasingthe

quality and robustness of pharmacoepidemiological studies. The ENCePP has

publishedaGuideonMethodologicalStandardsinPharmacoepidemiology11.

27 

In parallel, the International Society For PharmacoEpidemiology (ISPE) has

developed Guidelines for Good Database Selection and use in

PharmacoepidemiologyResearch(PharmacoepidemiolDrugSaf2012;21:1‐10).The

International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research (ISPOR) has

designed “Good research practices for designing and analysing retrospective

databases for comparative effectiveness research”12–14. The German Society for

Epidemiology (DGEpi) has also formulated Good Practice in Secondary Data

Analysis15.TheFoodandDrugAdministration(FDA)“BestPracticesforConducting

andReportingPharmacoepidemiologicSafetyStudiesUsingElectronicHealthCare

DataSets”arealsorelevantinthisarea16.

Otherqualityassessmenttoolsfortheevaluationofpharmacoepidemiologicalsafety

studies have been reviewed 17 and other methodological papers 18–20 are also

contributive.

Outside general guidances which could provide some recommendations on

reporting,dedicatedrecommendationshavebeendesigned.Foryears,theSTROBE

(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) applied

directlyforpharmacoepidemiologicalstudies21.However,followingseveralcallsfor

reporting guidelines22, a checklist for REporting of studies Conducted using

ObservationalRoutinely‐collectedData (RECORD)23wasdevelopedon thebasisof

STROBE (The REporting of studies Conducted using Observational Routinely‐

collectedhealthData(RECORD)Statement).

2. Conflicting results, spurious associations: a need to

increaseconfidenceandlevelofevidence

The multinational context of pharmacoepidemiology, and the resulting increased

number of multi‐source studies have also generated concerns in relation with

conflicting results, spurious associations, and the question of the impact of

methodological choices on study results. In the section “interpreting

pharmacoepidemiologyresults",Strometal.discussedtheissueoferroneoussafety

issue 24, stating that “misinterpretation of epidemiologic studies perpetuates the

impressionthatthedisciplineisweakbygeneratingcontroversyoverstudyresults”.

28 

 

Theyconcludedthat“thedisciplineofpharmacoepidemiologymaybeimprovedby

focusingsupport,assessingstudyqualityandadvancingagreaterunderstandingof

thefield”.

To overcome this issue, several international programs have been launched. The

paragraph above highlights the lessons learned from methodological projects on

observationalstudies.

Lessons learned from PROTECT on commona)

protocolsformulti‐databasestudies

The outputs of the PROTECT projects (Pharmacoepidemiological Research on

OutcomesofTherapeuticsbyaEuropeanConsorTium)areofparticularinterest in

thisarea.TheoverallobjectiveofPROTECTwasto“strengthenthemonitoringofthe

benefit‐riskofmedicinesinEurope”,andoneofitsspecificobjectivewas“toidentify

andhelpresolveoperationaldifficultieslinkedtomulti‐siteinvestigations”.Onecase

studyhasparticularlyillustratedtheimpactofthestudydesignandthechoiceofthe

risk window 25. This study aimed to assess risk estimates of hip/femur fractures

associatedwithbenzodiazepinesuse,using2designsandtwodatasources(Basede

datosparalaInvestigaciónFarmacoepidemiológicaenAtenciónPrimaria,BIFAPand

CPRD). For sensitivity analysis purposes, exclusion of the 30‐day pre‐exposure

periodfromthereferenceperiodresulted inamajor impactonriskestimates: the

incidence rate ratio (IRR) was 0.73 (0.63 ‐ 0.84), but 6.47 (5.91‐ 7.09) after

excludingthispre‐exposuretime.Thisexampledoesnotstrictlyreflecttheimpactof

designchanges,neverthelessanadaptationtomeettheconditionforuse.Thesame

modelofhip/femur fracturesassociatedwiththeconsumptionofbenzodiazepines

wasalsousedtoassessinconsistenciesacrossdatabasesfromthePROTECTproject

26.

One of the final recommendations of this project was to test the robustness of

findings by conducting multiple sensitivity analyses, “using multiple designs (e.g.

cohort/case ‐control vs case‐only)” exposure and outcome definition, and

confounding adjustment 27. The harmonisation of methods with a single study

designisnotsufficienttoavoid“consistentlymeasuringincorrectestimates”27.

29 

LessonslearnedfromtheUSExperiences:OMOPb)

The Observational Medical Outcomes Partnership (OMOP) was a public‐private

partnershipdedicatedtothe investigationof“theappropriateuseofobservational

healthcare databases for studying the effects ofmedical products”. A specific aim

wasto“conductmethodologicalresearchtoempiricallyevaluatetheperformanceof

various analyticalmethods on their ability to identify true associations and avoid

falsefindings”(http://omop.org/).Themajorityoftheresultsfromthissystematic

assessment were expected, nevertheless “a disturbingly large number did not

replicate the anticipated ground truths”28. The findings of OMOP highlighted a

certain“fragilityofstandardapproaches”appliedforstudyingsafetyissuesthrough

healthcaredatabases.

The main points related to inconsistencies or unexpected variability across data

sources,studydesignandanalyticapproaches.Somewell‐knownassociationscould

not be detected (benzodiazepines and hip fractures in a self‐controlled design),

while some expected harmful associationswere unexpectedly protective (tricyclic

antidepressants and acute myocardial infarction). Conversely, some drug‐events

pairs considered as negative were found as strongly associated, like typical

antipsychoticsanduppergastrointestinalbleeding.

Madiganetal. 29havesystematicallyexamined the impactof thestudydesignand

analyticalchoicesonriskestimatesfor53drug/eventpairs,usingthepercentileof

the distribution of the relative impact on the estimated risk as an indicator. For

cohort studies, the parameters included the risk window, covariate eligibility

window, analysis strategy and covariates included in the propensity score.

Modifying the risk window has the greatest impact, with 50 % of the analyses

(correspondingtothe50%percentile)givingariskestimatemodifiedby1.36factor,

andevenby2.24in10%ofthecases(90%percentileofthedistribution).

Inaddition, facedwithanheterogeneity in the results at theendof the study, the

roleofthedatabaseshouldbequestioned30.Thisissueisahighlycurrentconcern,

as illustrated by its citation in the IMEDS research program. The Innovation in

Medical Evidence Development and Surveillance (IMEDS) program is intended to

30 

 

extentthefindingsoftheOMOPprogram,andincludessomeobjectivesinrelation

withthedatasourcesandimplicationsofheterogeneity28.

Otherdemonstrationsoftheimpactofmethodologicalchoicesonstudyresultshave

been published. Revera et al. for instance examined the association between

psychotropicdrugexposureandmotorvehicleaccidentsusingtwodifferentdesigns

(case–crossover and case–time–control compared to case–control study) 31.

However, the PROTECT andOMOP experiences are very illustrative in relation to

theirsystematicapproachfortestingcombinationsofdesignchoices.

3. Variabilityofriskestimates:drugexposuremeasurement

andriskwindowmightbecrucial

Aspresentedabove,factorsaffectingriskestimatescomprisestudydesign,database

and population covered, exposure and outcome definitionmeasurement, but also

methodsfordealingwithconfounding27.Amongthesefactors, themethodologyof

drugexposuremeasurementandtheriskwindowmightplayamajorrole.

Theinfluenceofdrugexposuremeasurementhasbeenlessexploredthantheimpact

ofthestudydesign.Thefollowingstudiesprovidedexamplesofsuchinfluence.Ina

study on antidepressants, Gardarsdottir et al. have highlighted the impact of the

methodsformeasuringdepressionrelapse/recurrence,usingconventionalmethods

orafterderivingtreatmentepisodes32.Theriskratiowas1.58(95%CI,1.02‐2.45)

usingthefixedexposure,and0.77(95%CI,0.49‐1.21)usingthesecondmethod.In

aneffectivenessstudycomparingtwomethodsforanalysingexposuretostatins33,

the time‐dependent exposure definition was found to be “more accurate”, in the

sensethatestimatesweremoreconsistentwiththosefromrandomizedcontrolled

trials.

There is no straightforwardmethod for choosing one strategy formodelling drug

exposureandcontrollingthisproblem.Performingsensitivityanalysesappearsasa

minimal requirement, but further methodological investigations are needed to

assesstheimpactofdifferentchoicesintheresultsproduced.

31 

4. Modellingdruguse:datamanagementalsomatters

Highimpactaffairsinthefieldofbiomedicalresearchhavealsoraisedawarenesson

theneedformakingbiomedicalresearchmorereproducible.ThejournalNaturehas

publishedaspecialissueon“Challengesinirreproducibleresearch”34.Thisconcern

of reproducibility has been recently discussed by Afonso et al. 35 through a

comparisonoffindingsoninhaledlong‐actingbeta‐2‐agonistsandtheriskofacute

myocardialinfarctioninEuropeanprimarycaredatabasesandareplicationinaUS

claimsdatabase.

The different international initiatives in pharmacoepidemiology have developed

standard procedures for data collection, data management and analysis. In the

OMOPproject,thistooktheformofacommondatamodel.TheMini‐Sentinelproject

wasanotherexampleofalargeconsortiumaimingtofacilitatetheuseofroutinely

collectedelectronichealthcaredataforsafetysurveillance.Intheframeworkofthe

elaborationofacommondatamodel,theyhavealsoreleasedaseriesofcomputing

codesfordataformattingandanalysis.Arecentpaperhascomparedthestrategies

fordatamanagement in four consortiumsusing secondarydata sources, including

OMOPandMini‐Sentinel36.Inthesameway,thelibraryofstatisticalcodeshavebeen

planned27asafurtherdevelopmentofPROTECTprojects.

Theproblemofdrugexposuremodellingshouldnotbe limited tothechoiceofan

appropriate statistical model. Even though it should not be a data management

problem (i.e. technical), data handling could be subjected to numerous sources of

errorsordeviations.Evenadetailedprotocolmaybeinsufficienttoaccountforall

casesencountered.Inadditionthemethodologicalandstatisticaldevelopments,the

importanceofhelping researchers to implement theproposed strategies and then

providing standard methodology and detailed principles of computing should be

highlighted.Thisalsoinvolvesbetterreportingofthemethodologyused.

The problem of data handling is closely related to the reproducibility issue. In a

report published in 2016, the Academy of Medical Sciences has proposed 7

strategies to overcome the reproducibility problem 37. These strategies include in

particular automation and open methods. Automation is defined as “finding

32 

 

technologicalwaysofstandardisingpractices,therebyreducingtheopportunityfor

humanerror”.

5. Place of scientific rationale inmethodological choices: a

needforetiologically‐compatiblemodelling

Facedtounexpectedfindingsattheendoftheproject,OMOPinvestigatorscarefully

investigatederroneousfindingsconsideredas“falsepositive”(benzodiazepinesand

acuterenalfailureanduppergastrointestinalbleeding).Someofthesefindingswere

generated by the permutation of design choices, which was the basis of the

approach. They finally concluded that “one cause of reproducible “error” may be

repeated failure to tie design choices closely enough to the research question at

hand“ andstated that it “is likely that all surveillanceprogramswill need tailored

designsthatreflectpharmacologicandclinicalknowledge”38.

These projects have then highlighted the need for an etiologically‐compatible

modelling, and the place of pharmacological rationale in the choice of essential

parameters (risk window). As developed by Lee et al. 39, drug exposure

measurement should not be considered apart from the outcome of interest, a

“conceptualframework”ofthelinkbetweendrugexposureandtheeventofinterest

shouldguidethechoiceofexposuremodelling.Furtherdevelopmentsareneededto

integrate more systematically and closely the pharmacological rationale into the

methodologicaldesign.

B. Handlingdrugexposure:backgroundandcommonstrategies

Pharmacoepidemiology is concerned with the detection or confirmation of

relationshipsbetweendrugexposureandthehealthbenefitsand/orharmsofthese

medications. Central to these studies is the measure of drug exposure. However,

drug exposure across time can be measured in many different ways, and the

33 

methodsusedcangreatlyaffecttheobservedassociationbetweenthedrugandthe

outcomeofinterest.

1. Definitionofdrugexposure

Drugexposureisintendedtorefertorealpatient’sintakeofagivendrug,whichis

oftencomplexanddiscontinuous.Definitionsarevaryingaccordingtothediscipline.

Fromapharmacologicalpointofview,drugexposureisoftenestimatedusingarea

under the curve (AUC) methods. When plasmatic levels are not available, drug

exposure could be approached using pharmacokinetic models. These models

representthelevelofdrugexposureovertime.Medicationassaysprovideestimates

thatcouldbeconsideredas themostcloselyrelatedtotheactualdrugexposure39.

However,drugmonitoringisnotfeasibleatalargescale,andpronetobeimpacted

bydesirabilitybias.

In pharmacoepidemiology, possible sources for assessing drug exposure include

prospective surveys, prescribing and dispensing/claim data. When working on

electronic healthcaredatabases, assumptions have to bemadeon actual exposure

status. Even if dispensingdata are givenon adaily basis, treatmentdurations are

often not recorded and have to be derived from quantity dispensed using

pharmacoepidemiological methods for building treatment episodes 40–42.

Ascertainmentofperiodsofexposure isprone tobesubject tomeasurementbias.

Moreover, it should be remembered that claims data refer only to the amount

dispensed and reimbursed, and that real patient intake always remains unknown

(which is also the case with all other databases, based on prescription or

reimbursementdata).

Thesourceofuncertaintyconcerningdrugexposureareinrelationwiththestartof

actual treatment, levelanddurationofexposure,andendofactual treatment(last

drugintake).Uncertainty isalsoinrelationwiththepharmacologicalpropertiesof

thedrugs:uptowhatdurationafterthelastpatient’sintakeshouldweconsiderthat

thereisnoresidualeffect(endoftheriskperiod).

34 

 

2. Choiceofanindexdate

Identifyingnewusersa)

The new‐user design has been developed in order to control for the confounding

thatmayariseasaresultofpatientspastexposures,inparticularsurvivorshipfrom

past exposures43. Thenew‐userdesign avoids the adjustment onvariable that are

intermediateinthecausalchain(colliderbias).Theinterestofnewusersdesignhas

been described for risk‐based or comparative effectiveness research , but also for

adherencestudies44.

One of the main difficulties of applying the new‐user design using healthcare

databasesistheriskofmisclassifyingpatientsbyadoptingatooshorttimewindow

toexcludeallprevalentusers.There isnogeneral rule for thisobservationperiod

and this choice is highly dependent of the type of drugs and context of

administration,butdurationof6or12monthsaregenerallyencountered.However,

asdemonstratedbyRiisetal. forasthmamedications,severemisclassificationcan

be even encountered in periods as long as 2 years 45. Blanch et al. have recently

tested 10 different observation periods for selecting new‐users of antipsychotics

and opioid analgesics, together with the corresponding relative misclassification,

andalsofoundanon‐negligibleimpact46.

In order to adapt this choice to the dataset studied,Hallas et al. have proposed a

graphicalmethod,thewaitingtimedistribution,formakingamorerelevantchoice

oftheperiodofobservationbasedonobservedfirstdateofprescriptions47.

3. Quantifyingdosereceived

TheAnatomicalTherapeuticChemical(ATC)classificationsystemisroutinelyused

for drug utilization studies or other pharmacoepidemiology studies requiring an

assessment of overall doses received.ADefinedDailyDose (DDD) is the assumed

averagemaintenancedoseperdayforadrugusedforitsmainindicationinadults

48.

35 

4. Buildingtreatmentepisodeswithinclaimsdatabases

Severalarticleshavedetailedthemethodologyforbuildingtreatmentepisodes(also

called “cycles”) 40–42 and the methods are varying across studies. In general, the

minimal requirement for building treatment episodes should include date of

prescription or dispensing, and quantity dispensed or end of treatment. To build

treatmentepisodes,interruptionshavealsotobedefined.

Treatment discontinuation: how to define gap ina)

drugexposure

Defining treatment discontinuation (“gap”) is a crucial issue, as it has been

demonstratedtohaveanimpactonriskestimates49.Thequestionis:whenshould

we consider that the patient has no more drug available and is likely to have

interrupted his treatment. Strict definitions (30 days for a 30‐day treatment

dispensed) are obviously not adapted. The conventional approach is to allow a

maximum duration (called grace period) for refill between two consecutive

dispensing or after the estimated end of treatment before considering that the

patienthasactuallystoppedhistreatment.Withthisapproach,anyadditionalrefill

afterthisperiodwouldthenbeconsideredasthestartofanewtreatmentepisode.

Definingthisgraceperiodshouldreflecttherealityofpractice.

Determination of accumulated dose andb)

accumulatedduration

As previously stated, the real duration of a treatment estimated through claims

databasesisingeneralunknown.Themaximaldurationforasingleprescriptionin

France is 30 days. Even in the case of renewable prescription, the quantity

dispensedisforonemonth.Tocontinuetheirtreatment,patientshavetoreturntoa

pharmacytobedispendedthequantityforthenext30days.Thedateofdispensing,

identificationofthedrugpackageandquantitydispensed(numberofpacks)isthen

automatically recordedand transmitted tohealth insurance informationsystemto

enablereimbursement.Asdiscussedinthepreviousparagraph,ifthenextrecordfor

the same substance exceeds a fixed number of days, the treatment is considered

36 

 

interrupted.Sensitivityanalysescouldberealizedwithdifferentfixedduration.The

doses are derived from the package codes indicating package dose and size, and

from the variable indicating the number of individual product packs dispended.

TypicalstructureofdatasourcesisprovidedTable1.

Table1.Typicalstructureofdatasources

PatientId Eventdate DrugPackageCode

Itemperpack

Dosageoftheitem

QuantityDispensed

1 01AUG2016 XYZ1 28 25 11 02SEP2016 XYZ1 28 25 1

Theformulaforcomputingthedosereceivedonthebasisofinformationprovidedis

givenbelow.

Dosereceived DDDstrengh mg ∗ numberofunits ∗ numberofpacksdispended

DDDfortheactivesubtance mg

5. Biasesaffectinglongitudinaldrugexposuremeasurement

In addition to sources of uncertainty concerning start and end of treatment, drug

exposuremeasurementislikelytobeaffectedbyawiderangeofbiases.Inmostof

thecases,exposedpatientsmaybemisclassifiedasunexposed(orconversely)orthe

level of exposure could be underestimated due to incomplete data capture

(measurementbias).Misclassificationbiasmaybebidirectional,anddifferentialor

not among thosewith orwithout the event of interest 50. Epidemiological studies

have investigated the impactofexposuremisclassificationonriskestimates,using

cohortorcase‐controldesign51,andinstudiesusingmultiplelevelsofexposure52,53.

AmoregeneralframeworkonquantitativebiasassessmentwasofferedbyLashet

al54.

Immeasurable timebias isoneexampleofmisclassificationbias, inwhichexposed

patients are misclassified as unexposed due to unavailability of exposure data

duringspecificperiods(hospitalisationsingeneral). Indeed,drugsadministeredto

37 

hospitalizedpatientsarenotavailablewithinalmostallhealthinsurancedatabases,

such as inMedicaid/Medicare in the US or inmedical claims database of Quebec

(RAMQ). This issue also affects clinical databases such as the CPRD in UK 55–57.

During hospitalization, the patients’ status for drug exposure could not be

ascertained, leading to an unobservable or immeasurable exposure time bias in

whichpatientsaremisclassifiedasunexposed56.Thepotentialimpactofthisissue

hasbeen illustrated forsafety 56,effectivenessstudies55,and forstudiesassessing

drugcomplianceandpersistence58.However,theseimmeasurableperiodsarevery

rarelytakenintoaccountinpharmacoepidemiologystudies.Inasystematicreview

investigatingtheimpactofcompliancetoosteoporosispharmacotherapyonfracture

risk59,themajorityofstudiesdidnotacknowledgethisbiasorexplicitlyignoredit

whenstudyingcompliancetomedicationregimens.

6. Modellingdrugexposureinassociationstudies

Standard strategies for modelling drug exposure include (i) fixed exposure (ii)

currentuse(timedependentbinaryvariable),(iii)accumulateduse(timeordose),

(iv) past, current and no use, and (v) more complex models derived from these

approaches.

Considering fixedgroupsofexposurehasbeencommonpractice foryears.Groups

were allocated on the basis of the first exposure encountered. The patients were

analysedasexposedwhateverthedurationofuse(intentiontotreatapproach).This

approachpresentedthemajorinconvenientofomittingthechangingnatureofdrug

exposure, and could lead to serious time misclassification bias 1. Then, several

studies have then integrated exposure as a time‐dependent variable 6050. One

important requirement for this approach is to derive drug episodes (or cycles),

definedbyperiodsofuninterrupteduse,asdescribedinthepreviouschapters(page

35).

To study a drug/outcome association of interest, one could also choose tomodel

accumulateddoses(accumulatedquantityreceivedsinceindexdateorothercustom

period). In the models using cumulative doses, the quantity dispensed from the

indexdate isadded,andentered inthemodelasacontinuousorclassvariable. In

38 

 

caseofarational forbothcurrentandaccumulatedeffect,drugexposurecouldbe

modelledas“past,currentandnouse”61.

More flexible models have been proposed for modelling cumulative dose and

exposure duration 62–64. Themainmotivationwas that all themethods commonly

usedarerelyingonstrongassumptions:allpastdoseshavethesameimpactforthe

cumulativedosemodel,eveniftheyhavebeenadministeredsomeweeksormonths

ago. In the same way, the current dose model involves that doses previously

received do not have any impact. The authors introduced the concept of a more

generalmodel,theWeightedCumulativeExposure(WCE), inwhichthecumulative

effectismodelledasaweightedsumofallpastdoses”62–64.Thismodelwasapplied

to study the association between flurazepam use and fall‐related injuries in the

elderly64.

In addition to thesemodels, other approaches could be of potential interest, like

multistate/Markov models. Multistate models are not widely used in

pharmacoepidemiology, but previous experiences have shown their interest in

describingdruguse65,66andmodellingpersistence67orregimenchanges68.Markov

modelsprovideaninterestingalternativeforstudyingdrug‐eventassociationsand

the impact of medical conditions, and add flexibility in drug exposure modelling

whilereflectingreal‐lifeanddynamictrajectories.

C. Reflectingthediversityandcomplexityofreal‐lifepatterns:fromgroupstotrajectories

1. Lack of research in specific contexts of complex drug

exposure

Asthecomplexityofexposurepatternsincreases,groupsofeverusersarenomore

relevant for studying drug effects, in particular in cases of multiple, potentially

interacting,andconcomitantexposures.

39 

Oneof themostspeakingexamples is theareaofoncology.Oncology isoneof the

areas of research thatwould benefit from additionalmethods taking into account

thecomplexnatureofdrugexposure.Indeed,thereisaneedtodevelopmodelsto

study drug exposure in such populations of highly treated patients, prone to be

exposed to multiple treatment sequences, with cumulative or delayed effect and

differentprognosisvalues.

Given the focus on health insurance databases through this thesis, data sources

collectingexplicitcombinationsofregimens(clinicaldatasource,registries)should

bediscriminatedfromthosecollectingdrugsonapatients‐daybasis,withoutlinking

aspecificdrugtoaparticularregimen.

Studies on cancer drugs in pharmacoepidemiology are still scarce. Most of the

studiesonSEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram)databases

wereconductedonfirst‐linepatientsonly,andweremainlyfocusedonasingledrug

or on the description of patients' trajectories through sequences of treatment

(surgery, chemotherapy, radiotherapy, etc.), without determining the nature and

historyoftreatmentlinesreceived69,70.

Indeed,cancerpatientsaregenerallyexposedtoseveraltreatmentlines,composed

of one ormore drugs. It is therefore essential to take into account the particular

characteristics of drug exposure in oncology, and to move from a ‘single drug’

approach toward a ‘multidrug, multiline’ perspective when modelling drug

exposure. The complexity of treatment patterns for cancer is growing and the

numberofpossibleregimensincreasesaccordingly.Inthecontextofobservational

studies, it has become more and more difficult to consider past lines and the

durationofpreviouslineswhencomparingmultidrugregimens71”.Studiestreating

thisparticularaspectareveryrare72.

In case of treatment changes over time (chemotherapy), the problem drug

classification or quantification may become a problem of finding patients

trajectories. Modelling such trajectories has already been implemented as

aggregatedmodels.Anexampleisprovidedbythestudiesonbreastcancerpatients

trajectoriesFrance73,74.However,thedescriptionneedstobemoredetailedinorder

40 

 

tobe relevant forpharmacoepidemiology.Theproblemofmultiline therapy isnot

limitedtothecancerarea:thesameproblemarisesforHIVtherapyforinstance.

2. Patientsdrughistory:thequestionofdelayedeffects

More complexways of handling exposure are of particular interest in the area of

long‐term effects. For instance, the relation between proton pump inhibitors and

fractureshouldbeinvestigatedatlongterm,from5to7years75,76.Thisrequiresan

exhaustive assessment of patient exposure. In the same way, the question of

secondary malignancies after lenalidomide exposure in multiple myeloma 77,78

highlights the complexity of such questions (i) lenalidomide is administered in a

condition which is a risk factor for developing some additional haematological

malignancies,(ii)itcouldbeco‐administeredwithotherdrugsincreasingtheriskof

malignancies,and(iii)compositionofpastlinesanddurationofpreviouslinesmust

betakenintoaccount.

3. Commonindicatorsofexposureovertimeandlimitations

Indicatorsofexposureovertimecouldfallintotwomaincategories,corresponding

todifferentobjectives.Intheareaofpatient’sadherence,theobjectiveistoenhance

the lack of exposure in comparison to a reference (expressed in dose received,

number of days). Several indicators have been defined, like persistence, or the

proportionof days covered (PDC). These indicatorswere also adapted for several

concomitantdrugs.

Inothercontexts,conventionalindicatorsareused,likedurationofuse,numberof

treatmentepisodesormeandose. In thecontextofanalysisof largedatasets, it is,

however, difficult to account for complex treatment schemes or discontinuous

exposure using these conventional indicators, and further methods or reporting

methodswouldbeofinterest.

41 

4. Takingaccountofconcomitantdrugs

Twodifferentsituationscouldbeencounteredwhenattemptingtotakeintoaccount

ofconcomitantdrugs.Insomespecificcases,drugstakenconcomitantlybelongtoa

recommended scheme, and are included in a broad therapy strategy. In these

particularcases,andat leastfordescribingdrugexposure, itmaybeinterestingto

describeconcomitantdrugsinaformthatreflectscurrentpractice.

Thesecondsituationoccurswhendrugstakenconcomitantlyhaveanimpactonthe

outcome.Bothofthesesituationscouldoverlapinsomecases.Ingeneral,strategies

for managing drug taken concomitantly include (i) no particular strategy (ii)

baseline use taken as a covariate, (iii) concurrent use taken as a time‐dependent

variable(iv)thosewithconcurrentuseareexcluded(riskofselectionbias).

The impactof timingofconcomitantdruguse inpharmacoepidemiological studies

hasbeenrecentlyhighlighted79,usingtheexampleofbenzodiazepines(concomitant

exposure)andantidepressants(exposureofinterest).Thisstudyrevealedthevery

highprevalenceofconcomitantbenzodiazepinesusers,butalso,moreinterestingly,

theimpactthetimingofstartanddurationonriskestimates.

Thesituationmaybemorecomplicatedwhenbuildingacontrolgrouponthebasis

onthesamedrugsof interest.Whensuchanactivecontrol isused, it is frequently

selected among exclusive users (non‐users for the whole period of observation).

However, it is important to avoid selection bias and to have the opportunity to

observeconcomitantpatternsforthesamepatients,asinreal‐life.

D. Potentialcontributionsfromotherfields

When the complexity is too high, methods from areas outside

pharmacoepidemiologymight be useful to explore longitudinal drug records, and

helpfindingpatternsinheterogeneousdata.ThediffusionofgraphictoolsafterMini

Sentinel or OMOP projects are illustrative is this area. An interesting example is

42 

 

provided by theMini Sentinel group, discussing briefly how “pictorialmodels can

help elucidate statistical models”80, proposing a set of visual types that could be

producedbeforeorjustafterthestudytofacilitatethechoiceofstudydesignwhile

verifying the underlying assumptions. In the same way, some visualizations

developedasapartof theOMOPprojecthavebeenreported inabookchapter 81.

Noneof thesepublicationswasbasedonapre‐plannedapproach,butbothshared

the visuals developed for supporting the discussions around the various projects.

Thestudypresentedwiththediscussiononconcomitantdrugs79providedanother

example in thisarea. Indeed, theauthorshaveusedvisualizations toascertain the

distributionofthedurationsofconcomitantuseofbenzodiazepinesaccordingtothe

durationsofantidepressantstreatmentepisodes.

The examples are not so numerous in the case of conventional

pharmacoepidemiology studies, but illustrate how data visualization tools might

help to gain insight into patterns of exposure and modelling in

pharmacoepidemiology. Therefore, data visualization approaches are worth

exploringintheareaofdrugexposuremeasurement,buttheplaceandthescientific

framework forusing thesemethodsmust absolutelybe specified in the contextof

hypothesis‐basedstudies.

E. FrenchHealthinsurancedatabases

1. PresentationofFrenchhealthinsurancedatabases

SNIIRAMa)

In France, most of the population is covered by 3 health insurance schemes: the

main health insurance scheme (RG) for salaried workers (including also retired,

unemployed and low‐beneficiarieswith universal healthcare coverage), the health

insurance scheme for agricultural workers and farmers (MSA) and the health

insurance scheme for self‐employed (RSI). These three healthcare schemes and

43 

other supplementary health insurance schemes (government employees, public

education…)accountformorethan97.5%oftheFrenchpopulation82.Thedataare

collectedseparatelyforeachschemeandgatheredinanationaldatabase,theinter‐

scheme consumption data on ambulatory health expenditure (Données de

consommationInterRégimes,DCIR).Datafromhospitalizationstays(“Programmede

MédicalisationdesSystèmesd’Information”,PMSI)aremanagedwithinasinglecase‐

mixdatabaseoftheactivity‐basedpaymentsystem,(“tarificationà l’activité”,T2A).

The systemwas initiated formedical, surgical and obstetrics care (PMSIMCO) in

1991. Separated systems were implemented for postoperative and rehabilitation

(PMSISSR for “SoinsdeSuiteetderéadaptation”),homehospitalizations (HAD for

“HospitalisationàDomicile”), andpsychiatricwards.ThePMSI isheldby theATIH

(“Agence technique d’information sur l’hospitalisation”), and provides data on all

claims paid by the national health insurance system (whatever the specific health

insurancescheme) topublicandprivatehospitals.Thedataarekept for10years,

plusthecurrentyear.ThePMSIissecondarilylinkedtotheDCIR.

TheSNIIRAM(“Systèmenationald’informationinter‐régimedel’assurancemaladie”)

compriseslinkedambulatoryandhospitaldata,correspondingtodatafromnational

healthinsuranceschemes(DCIR)andhospitaldata(PMSI)

2. The permanent beneficiaries sample (“échantillon

généralistedesbénéficiaires”,EGB)

Thepermanentbeneficiariessample(“échantillongénéralistedesbénéficiaires”,EGB)

isa1/97threpresentativesampleof theSNIIRAM,comprisingmore than660,000

Frenchbeneficiaries,plannedfora20‐yearduration(from2003to2023)83.

The EGB includes longitudinal records of all reimbursed healthcare expenses,

includingconsultationsinprimaryandsecondarycaresettings,dispensingdatafor

all reimbursed medications (primary and secondary care) and diagnostic testing

performed.TheEGBdoesnotcontainmedicaldataorlaboratoryresults,butmajor

chronic diseases can be identified using International Classification of Diseases

(ICD)‐10codes.ThedateofdeathisprovidedindirectlybytheNationalInstituteof

44 

 

StatisticsandEconomicResearch(INSEE).Thecauseofdeath isnotrecorded.The

EGBcontainsbasicdemographicdata(age,gender,areaofresidence)butdoesnot

record lifestyle data. This database has been linked with another large‐scale

information system containing data from hospital stays (PMSI), providing linked

dataafter2005andonwards, includingentryanddischargedates,proceduresand

diagnosesaccordingtoICD‐10.TheEGBhasbeenusedforpharmacoepidemiological

research23‐25.

3. Strengthening the potential of French Health insurance

databases

The SNIIRAM offers a great potential for pharmacoepidemiological research in

relation with its national coverage, linkage of ambulatory and hospital data, and

complementarydataondemographics,hospitaldiagnosisandlong‐termconditions,

andisincreasinglyusedforpharmacoepidemiologicalresearch57,83.

In France, there is no working interface offering structured tools for using these

data. However, some aspects are prone to change in relation to recent legislative

changes 84. With the creation of the « Système national des données de santé »

(SNDS), INSERMwillofferawiderangeofservices forresearchers.Theseservices

havetobespecified,butmayincludemethodologicalsupport.

Frenchdatabaseswerenotintegratedintothelargenetworksdiscussedinthefirst

partofthisintroduction,butanongoingproject(ALCAPONE)isplanningto“assess

the suitability of the French nationwide healthcare insurance system database

(SNIIRAMandEGB)fordrugsafetysignalgenerationbasedontheOMOPreference

setandmethodologies,andthecase‐populationapproach”85.

In addition, there is an initiative in relation with case findings algorithms

(REDSIAM). The validation of hospital data use for cancer research has been

addressed by the INCA (“Institut National Du Cancer”). The validation of the

Charlson’s score 86 in these databases is a good example of validation studies

45 

participatingtoimprovetherobustnessofthemethods.However,tothebestofour

knowledge,nosuchprojectsareongoinginrelationwithdrugdata.

Thecomplexityofdatabasearchitecture,methodsofdatacollectionandreleasehas

been identified as one of the obstacles to the development of research on these

healthinsurancedatabasesintheReportonGovernanceandtheuseofhealthdata

87. The report from the French Courts of Auditors 88 has also pointed out several

limitationsoftheSNIIRAM,includingthelackofsupportforusers.

At the date of writing, there has been no detailed description of drug data or

methodological guidance concerning studies on drug use within French health

insurancesdatabases, inspiteofitswell‐recognizedcomplexity.Adeepknowledge

of database content, origin and release is, however, crucial in order to avoid bias

whendesigningpharmacoepidemiologicalstudiesusingtheFrenchhealthinsurance

databases.

46 

 

47 

F. Summary

Themultinationalcontextofpharmacoepidemiology,andtheresultingincreased

number ofmulti‐source studies have also generated concerns in relationwith

conflictingresults,spuriousassociations,andwiththeimpactofmethodological

choicesonstudyresults.

Increasing the confidence of stakeholders in the conclusions derived from

observational studies is crucial, and is closely related to the robustness of the

evidenceproduced.

Drugexposuremeasurementandriskwindowmightbecrucial

Theproblemofdrugexposuremodellingshouldnotbe limitedtothechoiceof

anappropriatestatisticalmodel.Technicalaspectsofthedatamanagementand

analysiscouldalsointroduceheterogeneity.

Some of the false associations retrievedmight be explained by failure to take

accountofthepharmacologicorclinicalrationale.

Asthecomplexityofexposurepatternsincreases,groupsbasedoneveruseare

nomorerelevantforstudyingdrugeffects.

In case of treatment changes over time (chemotherapy), the problem of drug

classification may become a problem of finding patients trajectories. It is

however difficult to account for complex treatment schemes or discontinuous

exposureusingconventionaldescriptivestatistics.

The French health insurance database (SNIIRAM) offers a great potential for

pharmacoepidemiologicalresearchinrelationwithitsnationalcoverage,linkage

of ambulatory and hospital data. This potential is far from being exploited, in

relationtotechnicalconstraintsduetothecomplexityofthedata.

Methodological development are needed to improve pharmacoepidemiological

studies in French medico‐administrative databases, in particular in specific

contextsinvolvingmultipleandconcomitantdrugexposures.

48 

 

49 

II. Researchhypothesesandthesisstatement

Résumé2.Hypothèsesderecherche

The way drug exposure is taken into account has potentially a great impact on

estimates and conclusionwhichwouldbedisseminated.Measuring its impact and

developing a methodological framework to overcome this issue and facilitate its

managementwithinpharmacoepidemiologicalstudiesispivotaltothisprocess.The

propositionsforaframeworkofdrugexposuremeasurementinFrenchinmedico‐

administrative databases, focused on complex exposures, could contribute to

improve measurement of drug exposure in the specific context of discontinuous,

concomitantexposureorinpresenceofimmeasurableperiods.

SUMMARYINFRENCH

Lafaçondontl'expositionaumédicamentestpriseencompteapotentiellementun

impact fort sur les résultats obtenus et donc sur les conclusions scientifiques

diffusées. En mesurant cet impact et en travaillant à l’élaboration d'un cadre

méthodologique permettant d’envisager ce problème de façon plus structurée, en

particulier dans le cas d’expositions complexes, ces travaux pourraient ainsi

contribueràaméliorer larobustessede lamesurede l’expositionmédicamenteuse

danslesbasesdedonnéesensanté.

50 

 

51 

III. Researchquestions

Résumé3.Questionsderecherche

SUMMARYINFRENCH

a)Commentunemeilleureconnaissanceaprioridessourcesdedonnéesetdeleur

origine contribue à réduire les biais potentiels dans le cadre de la mesure de

l'expositionaumédicament?

b) Comment positionner les comparaisons intergroupes classiques face à des

méthodes intégrant l’exposition dépendante du temps? Ces différentes méthodes

aboutissent‐elles à des résultats comparables? Comment interpréterd’éventuelles

différences?

c)Commentfairefaceauxrupturesdansladisponibilitédedonnéeslongitudinales?

Quel est l’impact du biais lié à ces périodes inobservables dans les études

pharmacoépidémiologiques?

d) Comment identifier les schémas de traitement de chimiothérapie ou des

combinaisonsmédicamenteusesd’intérêtàpartirdedonnéesdedélivrance?

e)Quelleestlacontributionpotentielledesoutilsdevisualisationdedonnéespour

améliorerl'explorationdesdonnéeslongitudinales?

f) Comment la proposition d’un cadre méthodologique adapté aux expositions

complexespeut‐ellecontribueraudéveloppementdesétudeslongitudinalesausein

desbasesdedonnéesmédico‐administrativesfrançaises?

52 

 

Researchquestions

a) How a priori knowledge of data sources content and origin help to reduce

potentialbiasindrugexposuremeasurement?

b) How do traditional between‐group comparisons compare with methods

integrating the time dependent nature of drug exposure? Do different

methodsforhandlingdrugexposureproducedifferentriskestimates?

c) Howtodealwithgapsinlongitudinaldataavailability?Howtoimprovethe

integrationofimmeasurabletimebiasinfurtherstudies?

d) How to identify relevant drug regimens or drug‐drug combinations of

interestwithinlongitudinaldatawithmultipleconcomitantdrugs?

e) What is the potential contribution of data visualization tools for improving

theexplorationoflongitudinaldrugdata?

f) Howdoesaconceptualandmethodologicalframeworkhelpthedevelopment

oflongitudinalstudiesinFrenchmedico‐administrativedatabases?

53 

IV. Objectives

Résumé4.Objectifs

SUMMARYINFRENCH

L'objectif de cette thèse est de développer desméthodes pour lamodélisation de

l’expositionauxmédicaments,de tenterdeproposerdessolutionspourassurer la

qualitédesdonnéeslongitudinalesetcontrôlerlerisquedebiaislorsdel'utilisation

desbasesdedonnéesmédico‐administratives.

a)Effectuerunerevuedesdonnéessurlemédicamentcontenuesdanslesbasesde

donnéesdel’assurancemaladie.

b) Evaluer les méthodes de comparaison intergroupes classiques face à des

méthodesintégrantl’expositiondépendantedutempsdanslecontexted’uneétude

cohorterétrospective.

c)Evaluerl’impactpotentieldubiaisliéauxpériodesinobservablesdanslesétudes

pharmacoépidémiologiques.

d) Proposer de nouvelles méthodes permettant d’identifier les schémas de

traitement de chimiothérapie ou des combinaisons médicamenteuses d’intérêt à

partirdedonnéeshétérogènesdedélivrance.

e) Evaluer la contribution potentielle des outils de visualisation de données pour

améliorerl'explorationdesdonnéeslongitudinales.

f) Proposer un cadre conceptuel et méthodologique pour contribuer au

développement des études longitudinales au sein des bases de données médico‐

administrativesfrançaises.

54 

 

Objectifstransversaux

Aider à accroître la pertinence des descriptions ou des analyses de

l’expositionmédicamenteuse

o Par la productiond’outils permettant demieux rendre comptede la

réalitédel’expositionmédicamenteuse,

o Enprenantencomptelesaspectspharmacologiquesdansladéfinition

despériodesd’expositionàrisque.

Favoriser la cohérence et la reproductibilité des projets d’études

pharmacoépidémiologiques.

Faciliter l’exploration des données longitudinales dans des situations

complexesgrâceàlamiseenapplicationdeméthodesoriginales.

Promouvoir l’utilisation des bases de données française de l’assurance

maladie.

Faciliterletransfertd’expérience:formaliserlesélémentsclésdetellesorte

qu’ils puissent fournir une base utile pour les chercheurs dans le cadre de

futursprojets.

55 

Mainobjective:

Theobjectiveofthisthesisistodevelopmethodsforincreasingtherobustnessand

the pharmacological relevance of longitudinal drug exposure modelling, and

guidance for researchers onhow to ensure longitudinal data availability,measure

drugexposureinspecificcontexts,andcontrolsometime‐relatedbiaseswhenusing

electronichealthcaredatabases.

Specificobjectives:

To review the sources of information on drug use in the French health

insurancedatabasesanddiscusstheriskoftimerelatedbias.

Toassesshowtraditionalbetweengroupcomparisoncomparewithmethods

integrating the time‐dependentnatureof drug exposure in the context of a

retrospectivecohortstudy

Toassesstheimpactofgapsinlongitudinaldataavailabilityinthecontextof

aretrospectivecohortstudy

To identify relevant drug regimens or drug‐drug combinations of interest

withinlongitudinalrecordswithmultipleconcomitantdrugs

Toassessthepotentialcontributionofdatavisualizationtoolsforimproving

theexplorationoflongitudinaldrugdata

Toproposeasetofrecommendationstosupportresearchersindealingwith

discontinuous,multipleconcomitantexposureorpresenceof immesureable

time

56 

 

57 

V. Contextoftheprojects

Résumé5.Contextedesprojets

SUMMARYINFRENCH

Lestravauxeffectuésutilisentdeuxmodèlesdistincts.Lepremiermodèleutiliséest

plutôtgénériqueetfacilementextrapolable,prototyped’uneexpositiondiscontinue,

c’estceluide lapopulationgénéraleexposéeàdesmédicamentstrèsrépandus, les

benzodiazépinesanxiolytiquesethypnotiques.

Dans une deuxième partie, les investigations sont menées dans le champ en

développement en pharmacoépidémiologie: celui de l’onco‐hématologie, avec les

médicamentsdechimiothérapiedumyélomemultiple commemodèled’exposition

complexe.

Lesmodèlesutilisésreflètentaussilesupportinstitutionnelobtenuaucoursdecette

période.L’étudesurlamortalitéliéeauxbenzodiazépinesaainsiétésupportéepar

l’agence européenne du médicament (EMA). Ainsi le troisième projet utilise les

données françaises issues de l’étude sur les benzodiazépines et mortalité pour

traiterlaquestiondespériodesinobservables(ANSM,appelsàprojetscibléssurles

produits de santé, “Comment considérer les « périodes à trous » dans un suivi

longitudinald’unepriseenchargemédicamenteuse”).

La deuxième partie de ces travaux concernait le traitement des expositions

multiples, avec une application dans le cas du myélome multiple, en lien avec la

thématique Pharmacologie sociale du projet CAPTOR (Cancer Pharmacology of

ToulouseandRegion).Ceprojetestl’undes2lauréatsnationauxdel'appelàprojets

du programme Investissements d'avenir « Pôles Hospitalo‐Universitaires en

Cancérologie»etabénéficiéd’unfinancementpour5ans.Levolet3estenlienavec

laPharmacologieSocialeetprévoitl’utilisationdeméthodesoriginalesintégrantla

télémédecinedans lesuivicliniqueprospectifdespatientset ledéveloppementde

bases de données à visée pharmacoépidémiologique utilisant en particulier les

donnéesduSNIIRAM.

58 

 

Thethesisworksusedmodelsfromdifferentfields.Forthefirstworks,amodelof

frequent and discontinuous exposure in general population is used, with

benzodiazepinesuseisanexample.Then,toinvestigatelongitudinaldrugexposure

in more complex contexts, the model of chemotherapy regimens in an

haematological malignancy, multiple myeloma, was used as a model of complex

exposure.

Thesechoicesalsoreflecttheprojectssupportedduringthethesiscourse.Thework

onbenzodiazepinesandmortalitywasthefirstprojectperformed,andwasrealized

in the frameworkofarestricted tender fromtheEuropeanMedicinesAgency.The

articlewasadeliverableofthetender.Thelargestpartofthethesiswasfundedby

the Captor project. The scientific project of the Toulouse site CAPTOR (Cancer

PharmacologyofToulouseandRegion)isoneofthetwonationalawardwinnersof

the ‘Future Investments' call for projects program. With a funding of 10 million

Euros over 5 years, the project aims to promote the emergence of new cancer

treatment drugs. CAPTOR has 4 areas of investigation: fundamental research,

clinical research, social pharmacology, and education. Under the social

pharmacology workpackage, several types of study (prospective clinical studies,

retrospective studies of databases, surveys) are carried on several diseases

(multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, etc.). Their

common objective is to contribute to a better knowledge of cancer drugs in real

conditionsofuse.

Table2.Contextoftheprojects(listofgrants)

Grants

EuropeanMedicines Agency, restricted tender No. EMA/2012/20/PV, Association

betweenanxiolyticorhypnoticdrugsandtotalmortality.

National Research Agency (ANR: Agence Nationale de la Recherche) for the

“investissementd’avenir”(ANR‐11‐PHUC‐001,CAPTORproject)

LigueNationalecontre leCancer,Demandedesubventionsd'équipementet/oude

fonctionnementdelaboratoire

ANSM,targetedcallforresearchappliedtohealthcareproducts,2014

59 

VI. Fieldofthethesis

Résumé6.Champdelaréponse

SUMMARYINFRENCH

Les éléments suivants ont joué le rôle de principes directeurs dans la façon de

répondreàlaquestionderechercheetàl’objectifgénéraldecontribueràaméliorer

la robustesse et la pertinence de la mesure de l’exposition au médicament. Ces

principesincluaient:

La formulation des principes méthodologiques et des leçons issues des

travauxde tellesortequ’ilspuissentaiderd’autreschercheursconfrontésà

desquestionssimilaires.

Un effort constant d’intégration du rationnel pharmacologique dans la

conduitedel’étude,desaconceptionàl’interprétationetàlacommunication

desrésultats.

Unaborddesproblématiquesàl’aided’étudesdecas.

Le développement d’outils transparents, reproductibles et transférables à

d’autreschamps.

Despropositionsdesolutionsprivilégiantlafacilitédemiseenœuvreplutôt

quelerecoursàdesdéveloppementsstatistiques.

Below are detailed the several guiding principles for answering the research

questionsandmeetingthegeneralobjectivetocontributetoincreasetherobustness

and the relevance of drug exposure measurement. These ways of attainment

included:

Theformulationoflessonslearnedandgeneralmethodologicalprinciplesin

suchaformthatitwillhelpotherresearchersinvestigatedrelatedarea

Asystematicattempttointegratepharmacologicalrationaleduringthestudy

course

60 

 

Afocusoncasestudiesandmethodologicaldiscussion

Thedevelopmentoftransparent,reproducibleandhighlycustomisabletools

A proposal for easy to implement solutions rather than statistical

developments(avoiding“black‐box”solutions).

61 

VII. Resultsoftheprojectsimplemented

1. Aurore Palmaro, Guillaume Moulis, Fabien Despas, Julie Dupouy, Maryse

Lapeyre‐Mestre. Overview of drug data within French health insurance

databases and implications for pharmacoepidemiological research.

Fundamentalandclinicalpharmacology,2016,DOI:10.1111/fcp.12214

2. AurorePalmaro,JulieDupouy,MaryseLapeyre‐Mestre.Benzodiazepinesand

riskofdeath:ResultsfromtwolargecohortstudiesinFranceandUK.

Europeanneuropsychopharmacology,2015;

DOI:10.1016/j.euroneuro.2015.07.006

3. Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Julie Dupouy, Joëlle Micallef, Maryse

Lapeyre‐Mestre. Unobservable drug exposure due to hospitalization in

medico‐administrative databases: which impact for Pharmacoepidemiology

studies?(PharmacoepidemiologyandDrugSafety,underreview)

4. Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐Mestre.

IdentifyingcancertreatmentregimensinFrenchhealthinsurancedatabases:

an application in multiple myeloma patients (Pharmacoepidemiology and

DrugSafety,underreview)

5. Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Analysing

longitudinal exposure to produce automated indicators on contraindicated

combinations and potential drug‐drug interactions: Application using the

French medico‐administrative database. (British Journal of Clinical

Pharmacology,submitted)

6. Aurore Palmaro, Maryse Lapeyre‐Mestre. Data visualization for drug

exposureinpharmacoepidemiology:acasestudyforcomplexdrugregimens

in multiple myeloma e‐Health Research 2016. How digital technologies

disrupt epidemiology and medical research. Paris, October 11‐12, 2016

(abstract)

7. Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Cécile Conte, Fabien Despas, Pascale

Grosclaude, Maryse Lapeyre‐Mestre. Identifyingmultiplemyeloma patients

using data from the SNIIRAM and PMSI: validation using the Tarn cancer

registry(Medicine,underreview)

62 

 

Listofcommunications

Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Association between

benzodiazepinesdrugsandtotalmortality:evidencefromastudyonCPRDdata.IX

annualCongressoftheFrenchSocietyofPharmacologyandTherapeutics,Poitiers,

France,April22‐24,2014(poster)

Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Benzodiazépines et

mortalité:étudedecohorteauRUetenFrance.VIIIcongressofYoungResearchers

in General Practice (Devenir Jeune Chercheur en Médecine Générale), Toulouse,

France,March14‐15,2014(oralcommunication)

AurorePalmaro,QuentinBoucherie, JulieDupouy, JoëlleMicallef,MaryseLapeyre‐

Mestre. Périodes d’exposition inobservables au cours des séjours hospitaliers en

PMSI MCO: quel impact pour les études pharmacoépidémiologiques? ADELF

(Association des Epidémiologistes de Langue Française)‐EMOIS (Evaluation,

Management,Organisation,Information,Santé)meeting,Dijon,France,March10‐11,

2016,(poster)

Quentin Boucherie, Julie Dupouy, Joëlle Micallef, Maryse Lapeyre‐Mestre, Aurore

Palmaro. Unobservable drug exposure due to hospitalization in medico‐

administrative databases: which impact for Pharmacoepidemiology studies? XI

annual Congress of the French Society of Pharmacology and Therapeutics, Nancy,

France,April19‐21,2016(oralcommunication)

Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐Mestre.

Identifying cancer treatment regimens in French health insurance databases: an

application in multiple myeloma patients. XI Congress of the French Society of

Pharmacology and Therapeutics, Nancy, France, April 19‐21, 2016 (oral

communication)

Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐Mestre.

Reconstituer les lignes de traitement reçues en onco‐hématologie à partir des

donnéesduSNIIRAMetduPMSI:applicationàl’étudedescyclesdechimiothérapie

dans le myélome multiple. ADELF (Association des Epidémiologistes de Langue

63 

Française)‐EMOIS (Evaluation, Management, Organisation, Information, Santé)

meeting,Dijon,France,March10‐11,2016(oralcommunication)

AurorePalmaro,EmiliePatrasdeCampaigno,MathildeDupui,BerangèreBaricault,

Julie Dupouy, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐Mestre. Analyse de données

longitudinales pour la production d’indicateurs automatisés sur les interactions

médicamenteuses potentielles : application aux bases de données de l’assurance

maladie. ADELF (Association des Epidémiologistes de Langue Française)‐EMOIS

(Evaluation,Management,Organisation,Information,Santé)meeting,Nancy,France,

March23‐24,2017(oralcommunication)

Aurore Palmaro, Maryse Lapeyre‐Mestre. Data visualization for drug exposure in

pharmacoepidemiology: a case study for complex drug regimens in multiple

myeloma. e‐Health Research 2016. How digital technologies disrupt epidemiology

andmedicalresearch.Paris,October11‐12,2016(commentedposter)

AurorePalmaro,MartinGauthier,CécileConte,FabienDespas,PascaleGrosclaude,

MaryseLapeyre‐Mestre.Identifyingmultiplemyelomapatientsusingdatafromthe

SNIIRAM and PMSI: validation using the Tarn cancer registry. GRELL Meeting

(Group for Epidemiology and Cancer Registry in Latin Language Coutries, Nancy,

May4‐6,2016(poster)

64 

 

65 

66 

 

67 

A. Chapter1:Anticipatinggapsinlongitudinaldataavailability:“OverviewofdrugdatawithinFrenchhealthinsurancedatabasesandimplicationsforpharmacoepidemiology”

Aurore Palmaro, Guillaume Moulis, Fabien Despas, Julie Dupouy, , Maryse

Lapeyre‐Mestre. Overview of drug data within French health insurance

databasesandimplicationsforpharmacoepidemiologicalresearch.Fundamental

andClinicalPharmacology,2016,DOI:10.1111/fcp.12214

68 

 

Consistencyoftheprojectinrelationwiththethesisobjectives

Aprioriknowledgeofthedatasource,includingfactorsaffecting

longitudinaldataavailability,shouldbeanessentialprerequisite

beforeimplementingfurtherinvestigations

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

Severalgeneralpapershavedescribed thecontentand interest

ofSNIIRAMdatabasesformedicalresearch

However,importantmethodologicalconsiderationsondrugdata

haveneverbeenpublished

This paper offers a comprehensive description of drug data

contained in the French Health insurance databases, with a

particularfocusongapsindataavailability

Keyresearchquestions

Howaprioriknowledgeofdatasourcescontentandoriginhelp

toreducepotentialbiasindrugexposuremeasurement?

Where are drug data located in the French health insurance

database?

What are themain points to considerwhen investigating drug

usethroughthesedatabases?

How to ensure longitudinal data availability when analysing

healthinsurancedataforresearchpurposes?

69 

Résumé7.Mieuxconnaîtrelesbasesdedonnéesdel’assurancemaladiepour

réduire les biais potentiels dans le cadre de lamesure de l'exposition au

médicament

SUMMARYINFRENCH

Les bases de données de l’assurance maladie sont de plus en plus utilisées pour

répondre à des interrogations sur l’utilisation des médicaments ou leur sécurité

d’emploi en vie réelle. Mais que contiennent‐elles vraiment? D’où viennent les

données sur le médicament et comment sont‐elles restituées dans les bases de

données? Quels sont les principaux points de vigilance à respecter lors de leur

exploitation? C’est à ces questions que nous avons tenté de répondre dans cet

articlepubliédansFundamentalandClinicalPharmacology.

Danscetteétude,nousavonscherchéàfournirunaperçuactualisédesdonnéessur

les médicaments contenues dans les bases de données de l'assurancemaladie, le

datamart de consommation inter‐régimes (DCIR), et l’échantillon généraliste des

bénéficiaires (EGB). Cet article identifie les problèmes affectant la disponibilité et

l’exhaustivité des données: (i) les variations du niveau de prise en charge des

médicamentsd'intérêt(perteéligibilitéauremboursement,médicamentnonsoumis

à prescription médicale obligatoire), (ii) perte d’éligibilité des bénéficiaires

(changementderégime,etc.),et(iii)lescontraintestechniquesetrèglementaires.

L'impactdesrupturesdansladisponibilitédesdonnéesvadépendredelaquestion

de recherche, du médicament, du secteur de soin considéré et de la population

d'intérêt.

L’intégration d’une liste des éléments à vérifier et d’un panorama de la mise à

dispositiondesdonnées«médicaments»complètentcetaperçuquisevoulaitune

ressourcepréalableàl’exploitationdecesbasesdedonnées.

70 

 

1. Presentationofthestudy

Several general papers have described the content and interest of SNIIRAM

databasesformedicalresearch57.However,tothebestofourknowledge,thereisno

detaileddescriptionofdrugdataormethodologicalguidanceconcerningstudieson

drug use within French health insurances databases. Indeed, SNIIRAM databases

presentparticularities(indatacollectedandindatabasearchitecture)thatarelikely

to introduce bias in pharmacoepidemiological studies. A deep knowledge of

database content, origin and release is then crucial in order to avoid bias when

designingpharmacoepidemiologicalstudiesusingFrenchdatabases.

2. Objectives

The objective of this paperwas to review sources of information on drug use for

pharmacoepidemiological purposes and particularities of the French health

insurance databases, using technical documentation provided by the database

holder,CNAMTS (“Caissenationalede l’assurancemaladiedes travailleurs salariés”,

FrenchNationalHealthInsuranceFundforEmployees).

3. Methods

Wemadeaninventoryofdrugdataaccordingtohealthcarescheme,period,sector

(public/private)andsettingconsidered,includingadescriptionofpotentialgapsin

dataavailability,andweprovideabriefchecklistforidentifyingtheseissues.

4. Publication

71 

72 

 

73 

74 

 

75 

76 

 

77 

78 

 

79 

80 

 

5. Discussion

Thispaperoffersastructuredandtransparentoverviewofdrugdatacontainedinthe

SNIIRAM and most common problems that could be encountered in

pharmacoepidemiological studiesusing thesedatabases. SNIIRAMpresents important

strengths:ahigh levelofcoverage,withpotentiallyallFrenchpeoplecovered,andan

universalhealthcareschemeinwhichdrugs,evencostlyandinnovative,areextensively

covered. There is a need to pursuit furthermethodological and validation studies to

promote accurate and transparent use of French health insurance databases for

pharmacoepidemiology.

Asstatedintheintroduction,gapsindrugdataavailabilityhavenotbeendescribedin

detailfortheFrenchdatabasesandthispaperiscontributiveinthisarea.

Some elements of discussion could be added. At the international level, some papers

havedealtwithdatatheissueofgapsindataavailability.InUK,thiswasdiscussedfor

The Health Improvement Network (THIN) primary care database

(http://csdmruk.cegedim.com/). Whereas in the French database gaps must be

consideredatthehealthcareplanlevel,inclinicaldatabasetheproblemisdefinedatthe

practicelevel.Asthegeneralpracticesadoptwereprogressivelycomputerizedandhave

adopted new software systems, there is a possibility for inconstant data quality,

improving over time. Then this study focused on finding the best indicator for

identifyingperiodsofacceptablecomputerusage,whichiscloselyrelatedtoourissueof

longitudinaldataavailability89.This issuehasalsobeeninvestigatedinanotherarticle

onTHINdatabase,butwithafocusondefiningperiodsofcompletemortalityreporting

6.SaskatchewanDrugPlandatabase,theissueofgapsindataavailabilityisfocusedon

oneprecisedataperiod(Validatingamethodthatdealswithmissingdruginformation

intheSaskatchewanDrugPlandatabase).

Afterthisoverview,theperspectivewouldbetointegrateproperlytheseconsiderations

inlongitudinalstudies.

81 

82 

 

83 

B. Chapter2:Illustratingtheimpactofmethodologicalchoiceonriskestimatesandtheinterestoftime‐dependentexposure:“Benzodiazepinesandriskofdeath:resultsfromtwolargecohortsstudiesinFranceandUK”

Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Benzodiazepines and

riskofdeath:ResultsfromtwolargecohortstudiesinFranceandUK.European

neuropsychopharmacology.07/2015;DOI:10.1016/j.euroneuro.2015.07.006

Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Association between

benzodiazepinesdrugsandtotalmortality:evidencefromastudyonCPRDdata.

IX annual Congress of the French Society of Pharmacology and Therapeutics,

Poitiers,France,April22‐24,2014(poster)

Aurore Palmaro, Julie Dupouy, Maryse Lapeyre‐Mestre. Benzodiazépines et

mortalité : étude de cohorte au RU et en France. VIII congress of Young

Researchers in General Practice (Devenir Jeune Chercheur en Médecine

Générale),Toulouse,France,March14‐15,2014(oralcommunication)

84 

 

Consistencyoftheprojectinrelationwiththethesisobjectives

Drugexposuremodellingcouldnotbeconsideredapartfromthe

outcome

Here the case study of benzodiazepine mortality enabled to

comparebetween‐groupcomparisonswithmethodsintegrating

thetime‐dependentnatureofexposure

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

Previous studies on benzodiazepines‐related mortality have

shownconflictingresults

Differentmethods(everuse,cumulativeuse,doseresponse)and

design(control,casecontrol)havebeenused

Keyresearchquestions

How do traditional between‐group comparisons compare with

methods integrating the time‐dependent nature of drug

exposure?

How to manage a common research protocol in case of

heterogeneousdatasources?

85 

Résumé8. Illustrer l’impactde laméthodedemesurede l’expositionsur les

estimateurs de risque: application à l’étude de l’association entre

benzodiazépinesetmortalité

SUMMARYINFRENCH

Danslecadred’unappelàprojetrestreintdel’AgenceEuropéenneduMédicament

(EMA), nous avons mené une étude sur la question de la mortalité liée aux

benzodiazépines. Alors qu’une étude parue dans le BMJ Open en Janvier 2012 90

montraitunemortalité toutescauses3à5 foisplusélevéechez lesutilisateursde

benzodiazépines hypnotiques, l’état de la littérature ne permettait pas de fournir

desélémentsprobants,enraisonenparticulierdelaconfusionrésiduelle.

Méthodes

Nous avons donc mené une étude de cohorte rétrospective de type exposés/non

exposés à partir de 2 bases de données, en France avec l’EGB et auRoyaume‐Uni

avec le CPRD (Clinical Practice Research Datalink). Nous avons reconstitué une

cohortedenouveauxutilisateurs(«new‐userdesign»),etconsidérél’expositionaux

benzodiazépinesdefaçondépendantedutemps.

Lesutilisateursincidentsdebenzodiazépinesontétécomparésà2groupestémoins,

un groupe composé de nouveaux utilisateurs d’antidépresseurs et un groupe de

nouveauxconsommateursdesoins(consultationgénéraliste).Lespatientsexposés

ontétéappariésauxtémoinssurl’annéedenaissance(±5ans),legenre,ainsiquele

cabinet médical de rattachement). Les patients âgés de plus de 18 ans dont les

cabinetsderattachementavaientconsentiàparticiperauchaînageavecleregistre

de mortalité tenu par l’ONS (Office of National Statistics), étaient éligibles. La

relationentreexpositionauxbenzodiazépinesetmortalitéàunanaétéétudiéeà

l’aided’unmodèledeCoxstratifié,avecvariablesdépendantesdutemps.

Résultats

Al’issuedelasélection,lapopulationfinalecomprenait94123patientspargroupe

pour le CPRD, (57 287 pour l’EGB). La population comprenait une majorité de

femmes,avecunemoyenne(ET)d’âgede58ans(18.6).

86 

 

Au sein du CPRD, la mortalité toutes causes à un an chez les exposés était

significativement plus élevée dans le groupe exposé [HR: 5.67, 95% CI 5,60‐6,69,

p<0,0001] et dans le groupe des utilisateurs d'antidépresseurs/anxiolytiques non

benzodiazépiniques(HRbrut,2,00;IC95%,1,86‐2,16),parrapportauxtémoins.En

présence d’une exposition aux benzodiazépines prise comme variable dépendante

dutemps,lamortalitétoutescausesàunanétaitsignificativementaugmentée[HR

brut: 4,77, 95% CI 3,93 – 5,80, p<0,0001]. Cette association persistait après

ajustementsurlesfacteurscliniques,liésaumodevieetsocioéconomique.

Dans l’EGB, les utilisateurs de benzodiazépine présentaient également un risque

plusélevédemortalitétoutescausesà12mois(HR1,99;1,74à2,29),demêmeque

les utilisateurs d'antidépresseurs/anxiolytiques non benzodiazépiniques (1,53; IC

95%, 1,32‐1,77) , en comparaison aux témoins. Après ajustement, leHazardRatio

étaitde1,26chezlesutilisateursdebenzodiazépines(IC95%,1,08‐1,48),etde1,07

(ICà95%,0,91‐1,27)chezlesutilisateursd’anxiolytiquesnonbenzodiazépiniques.

Conclusions

Grâce à un ajustement additionnel intégrant des variables traditionnellement non

prisesencompte(tabac,alcool,IMC)etàunemesureplusadéquatedel’exposition

médicamenteuse, nous avons ainsi pu montrer que la forte association observée

entre benzodiazépines et mortalité, déjà décrite dans la littérature, était ici

fortementatténuéeetinterrogeaitsurlapossibilitéd’uneconfusionrésiduelle.

Perspectives

Al’issuedecetravail,laquestiondespériodesd’expositioninobservablesetdeleur

poids sur les estimations obtenues s’est posée. En effet 12% des nouveaux

utilisateursdebenzodiazépinesdans l’EGBont effectuéun séjourhospitalierdans

l’année suivant l’initiation, et les approches traditionnelles ne prennent

malheureusement pas en compte ces périodes inobservables dans l’estimation du

risque. Cette étude a pu bénéficier d’un développement supplémentaire dans le

cadredeceprojetderechercheciblé.

87 

1. Presentationofthestudy

Theworkonbenzodiazepinemortalitywasrealizedintheframeworkofarestricted

tender from the European Medicines Agency (No. EMA/2012/20/PV, Association

between anxiolytic or hypnotic drugs and total mortality). The article was a

deliverableofthetender.Thisstudyaimedtoinvestigatemortalityassociatedwith

anxiolyticorhypnoticdrugs in twomemberstates in theEuropeanUnion.To this

purpose, cohortstudieswereconductedon two largepopulation‐baseddatabases:

the Clinical Practice Research Datalink (CPRD) in the UK and the Echantillon

GénéralistedeBénéficiaires (EGB)database (arepresentativesampleof theFrench

beneficiariesofthenationalhealthinsurancescheme).

“A signal from the published literature has recently been reviewed by the Agency

relatingtoamatchedcohortstudythatfoundelevatedHazardsRatios(HRs)fordeath

in patients who received hypnotic prescriptions compared to those not prescribed

hypnotics.TheAgencyconsideredthattheresultsofthestudyshouldbetreatedwith

cautiondue tomethodological limitationsof theanalysisconducted, inparticular in

terms of controlling for known potential confounders. The Agency, however, also

considers that further focussedresearchon theassociationbetweenuseofhypnotics

andmortalityisrequiredduetoapotentialforsignificantpublichealthimpactgiven

thewidespreaduse of hypnotics.Technical specifications for restricted invitation to

tender

3. Subject of the tender: The Agency considers that it requires an in‐depth and

comprehensive study of mortality associated with hypnotics/anxiolytics. It is

anticipated that the research undertaken will further explore what risks can be

attributed to complex confounding by life‐style, psychological and socio‐economic

factorsandhistoryofpsychiatricdisordersandothercomorbidities.Theresultsofthe

research should inform on the need for regulatory action and risk management

planning.”

88 

 

Studyapprovalandethicalaspectsa)

The draft and final protocol were approved by the study sponsor, the EMA. The

datasets were obtained from the CPRD after approval of ISAC, the Independent

ScientificAdvisoryCommitteeforMHRAdatabaseresearch.Thestudyalsoobtained

a seal from the European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and

Pharmacovigilance(EnceppstudySeal).

2. Objectives

This study aimed to explore the impact of benzodiazepine use on short‐term (1

year) mortality. For this purpose, we conducted cohort studies using two large

population‐baseddatabasesfrom2countrieswithhighlevelofbenzodiazepineuse:

theClinicalPracticeResearchDatalink(CPRD)intheUKandtheGeneralSampleof

Beneficiaries (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires, EGB) database (a

representative sample of French beneficiaries of the national health insurance

scheme).

3. Methods

Exposed‐unexposed cohorts were constructed with the Clinical Practice Research

Datalink (CPRD) in the UK and with the EGB in France. Benzodiazepine incident

users were matched to incident users of antidepressants/non‐benzodiazepine

sedatives and to controls (non‐users of antidepressants or anxiolytics/hypnotics)

according to age, gender and practice for the CPRD). Survival at one year was

studiedusingCoxregressionmodel.Thefirstanalysiswasbasedonanintention‐to‐

treatcomparisonbetweencohorts,withcontrolsasthereferencegroup.Treatment

episodes were derived to build time‐dependent covariate for benzodiazepine

exposure. The effect of benzodiazepine use as a time‐varying variable was then

examined separately offering the opportunity to compare between‐group

comparisonswithmethodsintegratingthetimedependentnatureofexposure.

4. Publication

89 

90 

 

91 

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99 

100 

 

101 

5. Discussion

Theworkentitled“Benzodiazepinesandriskofdeath:resultsfromtwolargecohorts

studies inFranceandUK” provides an illustrationof the impact ofmethodological

choiceonriskestimatesanddemonstratestheinterestoftime‐dependentexposure

compared to traditional between‐group comparison. It illustrates that different

methods forhandlingdrugexposureare likely toproducedifferentriskestimates,

and that traditionalbetween‐groupcomparisonsshouldbecompletedbymethods

integratingthetime‐dependentnatureofdrugexposure.

Justificationofthechoiceofcontrolgroupsa)

Incontrasttomanyothercohortstudies,thestudyonbenzodiazepinesintegrateda

secondcontrolgroup inadditiontonon‐users.Withaviewtominimize indication

bias,non‐usersmightnotalwaysbe thebest controls.Thebest controlswouldbe

patients who have a similar baseline risk, and who would be likely to receive

benzodiazepines,butfinallydidnotreceiveit.Finally,usersofnon‐benzodiazepine

anxiolytics or antidepressants were selected. Antidepressants have different

indications,butinpractice,areoftenco‐prescribedwithbenzodiazepines,andeven

frequently initiated on the same day. In final, users of antidepressants were

hypothesizedtosharesimilarcharacteristicswithbenzodiazepineusers.

Drugexposuremeasurementinotherstudiesb)

Inadditiontothedetailsincludedinthepaper,methodologicalelementsfromother

studiesinvestigatingthesamequestioncouldprovideusefulinsightinrelationwith

the issue of drug exposuremeasurement. Indeed, for the same research question,

distinctmethodshavebeenimplemented,asillustratedTable3(page103).Inmost

of the studies, exposure to benzodiazepines was considered as a fixed variable.

Duration of use was rarely taken into account 91–93. A little number of studies

accounted for accumulated doses 90,94 or considered benzodiazepines as a time‐

varyingvariable95,96.Stratificationaccordingtohalf‐lifeeliminationwasretrievedin

twopreviousstudy97,98.

102 

 

The example of benzodiazepine and related injuries have provided a series à

literature concerning drug modelling, which have been of great interest in the

contextofthestudyofbenzodiazepinesandmortality63,99,100.

Perspective on the multinational study onc)

benzodiazepinesandmortality

This study is an example of multinational study using a common protocol and

methodology. This project raised additional questions on the impact of

methodologicalchoiceonriskestimates.Moreprecisely,areaofdiscussionswerein

relationwith the followingobservations: (i) inspiteof theapplicationof thesame

inclusion criteria, thepopulations selectedareverydifferent (ii)despite the same

drugsofinterests,populationexposed,typeofdrugusedandpatternsofusevaries

extensively,and(iii)inspiteofthesameeventofinterest,withminorpotentialfor

misclassification,magnitudeofriskestimatesrangedfrom1to3.Considerationsfor

implementingmultinationalstudyandapplyingacommonprotocolontwodifferent

databasesaresummarizedinTable4(page107).Theseelementswerealsouseful

forexploringheterogeneityanttoexplainthevariationbetweencountryestimates

forthesamemethodology.

103 

Table 3.Methods for drug exposuremeasurement in studies investigating the

associationbetweenbenzodiazepinesuseandmortality

Author(year) Population Exposureassessment Results

Huybrechts2011101

Exhaustivepopulationof>65yoBritishColumbiaresidentsinnursinghomes,initiatingapsychotropic(BZD,AD,conventionaloratypicalAP)Lengthoffollowup:6‐monthfollow‐upSamplesize:10900Numberandproportionexposed:4887incidentBZDusers/10900(44.8%)

Drugdatasource:PharmaNetdatabaseDrugsconsidered:AnxiolyticBZD(alprazolam,chlordiazepoxide,clonazepam,clorazepatedipotassium,lorazepam)andotherhypnoticagentsagents(diazepam,estazolam,flurazepam,oxazepam,temazepam,triazolam,zolpidem,zaleplon,diphenhydramine,lutethimide)Typeofanalysis:SurvivalanalysisDrugexposuremodelling:exposureconsideredastimedependant)

Mainoutcome:NoncancermortalityHighdimensionalPropensityscoreanalysis:aHR=1.20[0.96‐1.50]ascomparedtoatypicalAPnewusers

Kripke201290

PopulationservedbythePennsylvaniaGeisingerHealthSystemLengthoffollow‐up:Mean2.5yearfollow‐upSamplesize:34205Numberandproportionexposed:10531exposedtoanyhypnoticamong34205(44.5%)4338exposedtozolpidem,and2076totemazepam

Drugdatasource:ElectronichealthrecordDrugsconsidered:Hypnotics(BZDwerearound>90%)Typeofanalysis:Survivalanalysis,(exposureconsideredastimefixed)Drugexposuremodelling:Exposureexpressedasdosesperyear(0.4‐18pills,18‐132pills,>132pills)zolpidem:none/5‐130mgperyear/130‐800mgperyear/>800mgperyear

Mainoutcome:All‐causemortalityAnyhypnoticuse:aHR=4.56[3.95‐5.26]Accordingtothelevelofexposure:0.4‐18pills/yruse:aHR=3.60[2.92‐4.44]18‐132pills/yruse:aHR=4.43[3.67‐5.36]>132pills/yruse:aHR=5.32[4.50‐6.30]

104 

 

Author(year) Population Exposureassessment Results

temazepam:none/1‐240mgperyear/240‐1640mgperyear/>1640mgperyear

Obiora201392

Community‐acquiredpneumoniapatientsTHIN(TheHealthImprovementNetwork)databaseSamplesize:4964Lengthoffollow‐up:2,8‐yearmeanfollow‐upNumberandproportionexposed:1269exposed/4961(25.6%)

Drugexposuremodelling:Baselineuse(i)Evervsneveruse(ii)dividedin:current(<30days),recent([31‐90days]),past(>90days)useaccordingtothelengthbetweenthelastprescriptionandpneumoniaindexdate(vsneverusers)Chronicuse(prescriptionsbothinthe30‐and90‐dayperiodsbeforethepneumoniaindexdate)

Mainoutcome:All‐causemortality2mortalityendpoints:30days(n=947),andduringthewholeperiod:(n=1547)Concerningoverallmortality:(i)HRa(ever/neverBZDuse):1.32[1.19‐1.47]Significantresultsalsoobservedforeachindividualagent(diazepam,chlordiazepoxide,lorazepam,temazepam)exceptzopiclone(ii)CurrentuseaHR=1.42[1.21‐1.67]RecentuseaHR=1.49[1.19‐1.85]PastuseaHR=1.24[1.09‐1.41]Chronicuse:aHR=1.37[1.20‐1.56]PropensityscoreadjustmentincreasedthemagnitudeoftheHRs(aHRever/neverBZD=1.49[1.30‐1.71])

Tiihonen201293

ExhaustiveincidentFinnishsubjectsdiagnosedforschizophreniaLengthoffollow‐up:4,2‐yearmeanfollow‐upSamplesize:2588Numberand

Drugdatasource:PrescriptiondatabaseoftheSocialInsuranceInstituteDrugsconsidered:BZDandBZDrelateddrugsTypeofanalysis:SurvivalanalysisDrugexposuremodelling:

Mainoutcome:all‐causemortalityAll‐causemortalityHRa(currentuse):1.91[1.13‐3.22]aHR(pastuse):0.99[0.97‐1.01]80%ofdeathsamongstBZDuserswereduringperiodswith>28DDD

105 

Author(year) Population Exposureassessment Results

proportionexposed:904exposed/2588(34.9%)

exposureconsideredastimedependant)Currentandpastuse

(violationoftreatmentguidelines)

Vinkers200397

Leidenelderly(>85yo)residents(Netherlands)Samplesize:599Numberandproportionexposed:181exposedatbaseline(30%)Lengthoffollow‐up:3to5‐yearfollow‐up

Drugdatasource:ComputerizedPharmacyRegistrieswithatimeframeof3monthsBZD(diazepamequivalent)Typeofanalysis:SurvivalanalysisDrugexposuremodelling:exposureconsideredastimedependantBZDusedefinedbyaprescriptionduration>50%ofthe3‐monthtimeframeBZDuseaccordingtoshortorlong(diazepam,chlordiazepoxide,flunitrazepam,flurazepam,nitrazepam)halflife

Mainoutcome:All‐causemortalityaRR(anyBZD)=0.68[0.44‐1.04]

Winkelmayer200798

incidenthemodialysispatientsrandomsampleoftheUSRenalDataSystemSamplesize:3630Numberandproportionexposed:490exposed(13.5%)Lengthoffollow‐up:3to4‐yearfollow‐up

Drugdatasource:Medicalcharts(DialysisMorbidityandMortalitystudy)BZD(anxiolyticandhypnotic)andzolpidemTypeofanalysis:SurvivalanalysisDrugexposuremodelling:exposureconsideredastimefixedBaselineuseaccordingto(i)ever/neverusers(ii)thenumberofBZDused(iii)longacting(chlordiazepoxide,

Mainoutcome:All‐causemortalityaHR=1.15[1.02‐1.31]IncreasedriskwithshortactingBZD(aHR=1.17[1.02‐1.35])butnotlongacting(aHR=1.11[0.88‐1.39])vsnouse

106 

 

Author(year) Population Exposureassessment Results

clonazepam,flurazepam,diazepam)vsshortacting(alprazolam,clorazepam,estazolam,lorazepam,oxazepam,temazepam,triazolam,zolpidem)

Baandrup201096

18‐53yoschizophrenic/othernon‐affectivepsychoticpatientsDanishNationalPatientRegisterSamplesize:2131Numberandproportionexposed:47.2%exposedtolonghalf‐lifeBZD(cases)vs479/1937i.e.24.7%amongcontrols

Drugdatasource:DanishRegisterofMedicinalProductdrugsDrugsconsidered:BZDderivativesandrelated(ATCclass)dividedbyeliminationhalf‐life:long(>24h),Intermediate(6‐24h)andshort(<6h)Typeofanalysis:MultivariateconditionallogisticregressionDrugexposuremodelling:Currentuse:>1prescriptionfilledwithin90daysbeforedeathorindexdate

Mainoutcome:AllnaturalmortalityCurrentBZDusewasassociatedwithincreasingmortality(datanotshown)BZDwithlongeliminationhalf‐life:aOR=1.78[1.25‐2.52]BZDwithintermediatehalf‐life:aOR=0.75[0.49‐1.15]BZDwithshorthalf‐life:aOR=1.16[0.77‐1.76]

Abbreviations : aOR :ajusted Odd Ratio, AP: antipsychotic, AD : antidepressant, AE : antiepileptic, BZD :

benzodiazepine, COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease, cOR : crude Odd Ratio, ICD : international

Classification of Diseases, FGA : first generation antipsychotic, MTD : methadone, NSAIDs : Non‐steroidal Anti

InflammatoryDrugs,OTC:overthecounter,PY:personyear,SGA:secondgenerationantipsychotic,yo:yearold.

107 

Table4.Factorsconsideredforimplementingthemultinationalstudy

Factorstoconsider

Whatarethevariablesavailable?

Restrictions?

Typeofbeneficiariesincluded

Population‐basedorsample

Objectiveofthedatacollection(administrative,research?)

Methodsfordatacollection?Automated,Mandatory?incitations?

Any significant evolution of the methods of data collection over the period of

observation?

Secondaryprocessingofdata

Conditionsforaccess

Drugsofinterest

Marketingauthorization

Availabilityinthemarket

Legalstatus,restrictionappliedtoprescribers

Coveredbythehealthinsurancesystem

Nationalrecommendations

Anyphenomenonofdiversiondescribed

Completenessofdatacollection

Levelofdetail

Classificationsystem

Quantification:ATC/DDDmethodology

108 

 

109 

C. Chapter3:Estimatingtheimpactofimmeasurableexposureperiodsduetohospitalizationsonriskestimatesinmedico‐administrativedatabases

Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Julie Dupouy, Joëlle Micallef, Maryse Lapeyre‐

Mestre. Unobservable drug exposure due to hospitalization in medico‐administrative

databases :whichimpact forPharmacoepidemiologystudies?(Pharmacoepidemiology

andDrugSafety,underreview)

Quentin Boucherie, Julie Dupouy, Joëlle Micallef, Maryse Lapeyre‐Mestre, Aurore

Palmaro.Unobservabledrugexposureduetohospitalization inmedico‐administrative

databases:whichimpactforPharmacoepidemiologystudies?XIannualCongressofthe

French Society of Pharmacology and Therapeutics, Nancy, France, April 19‐21, 2016

(oralcommunication)

Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Julie Dupouy, Joëlle Micallef, Maryse Lapeyre‐

Mestre.Périodesd’expositioninobservablesaucoursdesséjourshospitaliersenPMSI

MCO:quelimpactpourlesétudespharmacoépidémiologiques?ADELF(Associationdes

EpidémiologistesdeLangueFrançaise)‐EMOIS(Evaluation,Management,Organisation,

Information,Santé)meeting,Dijon,France,March10‐11,2016,(poster)

110 

 

Consistencyoftheprojectinrelationwiththethesisobjectives

Facilitating the exploration of longitudinal data in complex

contexts

Whatisalreadyknownonthistopicandwhatthisstudyadds

In the study presented at chapter 2, 12% of benzodiazepines

users(EGB)hadatleastonehospitalizationintheyearfollowing

initiation.

Conventional approach does not account for the potential for

immeasurabletimebiasduringthesehospitalizations

Keyresearchquestions

Whatistheimpactofunobservabletimebiasonriskestimates?

Howtodealwithgapsinlongitudinaldataavailability?

How to improve the integration of immeasurable time bias in

furtherstudies?

111 

Résumé 9. Evaluer l’impact des périodes inobservables lors des

hospitalisationspourlesétudespharmacoépidémiologiques

SUMMARYINFRENCH

Introduction:

L’essentiel des médicaments courants (non coûteux/innovants) est compris dans la

dotation globale des établissements de soins et n’est donc pas décompté

individuellement.Danslecadred’étudesmenéessurlesbasesSNIIRAM/PMSI,lestatut

d’unpatientparrapportà l’expositionnepeutdoncêtrepasêtreconnuaucoursdes

séjours hospitaliers. Or, ces périodes dites inobservables ne sont actuellement pas

prisesencomptedanslesétudespharmacoépidémiologiques.L’identificationetlaprise

en compte des périodes d’exposition inobservables sont nécessaires en

pharmacoépidémiologie autant pour des études portant sur l’estimation d’un risque

associéàunmédicamentquepourdesétudes sur l’observancemédicamenteuse.Une

réflexionméthodologiqueconcernantlapriseencomptedecespériodesinobservables

a donc été menée. Nous avons répondu à un appel d'offres de l'ANSM et obtenu un

financement de 18 mois pour mener des travaux méthodologiques pour permettre

d’améliorer la mesure de l’exposition médicamenteuse dans les études

pharmacoépidémiologiques issues des bases médico‐administratives. Le travail

présentéiciconstitueundeslivrablesduprojet.Ilutiliselesdonnéesdel’EGBissuesde

l’étudedel’associationentreexpositionauxbenzodiazépinesetmortalité(projet2).

L’objectif était de modéliser les périodes d’exposition inobservables et d’étudier

l’impactdeleurpriseencomptesurlesestimationsderisqueobtenues.

Méthodes:

Unecohortedetypeexposés/nonexposésaétémiseenplaceàpartirdesdonnéesde

l’EGBsur lapériode2006‐2012.Lesutilisateurs incidentsdebenzodiazépinesontété

comparés à 2 groupes témoins, un groupe composé de nouveaux utilisateurs

d’antidépresseursetungroupedenouveauxconsommateursdesoins.Larelationentre

112 

 

expositionauxbenzodiazépinesetmortalitéaétéétudiéeà l’aided’unmodèledeCox,

avec variables dépendantes du temps (exposé/non exposé), et selon différentes

hypothèsesconcernantlestatutparrapportàl’expositionaucoursdeshospitalisations.

Lespériodesinobservablesétaientdéfiniesparlesdatesd’entréeetdesortieduPMSI

MCO(médecine,chirurgie,obstétriqueetodontologie).

Modèlesmulti‐états(oumodèlesMarkoviens)

Lesmodèlesmulti‐étatssontdeplusenplusutilisésenpharmaco‐économieouencore

en épidémiologie pour modéliser la survenue d’un évènement tout en prenant en

compte les différentes trajectoires en lien avec l’évènement. En pharmaco‐

épidémiologie,ilssontpourlemomentpeuutilisésalorsqu’ilspourraientpermettrede

prendreencompte lesdynamiquescomplexes liéesàuneexpositionmédicamenteuse

(par exemple) car constituée de nombreux états tels que l’arrêt d’un traitement, la

reprise,leswitch,lechangementdeposologie(Kildemoes2010,Leufkens2002).Dans

le cadre de cette étude, un modèle de Markov à 3 états

(observable/inobservable/décès)aétédéfini.

Résultats:

Au total, 171 861 patients ont été inclus (57 287 par groupe). En présence d’une

exposition aux benzodiazépines prise comme variable dépendante du temps, la

mortalité toutes causes à un an était significativement augmentée [HazardRatio brut

1,28(IC95%1,02‐1,60)].Enprenantencomptelespériodesinobservables,l’exposition

aux benzodiazépines n’était plus significativement associée [HR 0,99 (0,77‐1,18)]. La

modélisationmulti‐étataboutissaitàdesrésultatscohérents.

Conclusion:

Enmontrantl’impactdelapriseencomptedespériodesd’expositioninobservablessur

l’estimationd’unrisque,cetteétudesouligne lanécessitéd’identifieretdeprendreen

comptecespériodesinobservables,autantpourdesétudesportantsurl’estimationd’un

risqueassociéàunmédicamentquepourdécrirel’expositionmédicamenteuseaucours

dutemps.

113 

1. Presentationofthestudy

In2014,theFrenchMedicinesAgencyhaslaunchedacall forspecificprojects(ANSM,

targeted call for research applied tohealthcareproducts, 2014).Oneof theproposed

areaconcernedunobservabletimebias.(“Commentconsidérerles«périodesàtrous»

dansunsuivilongitudinald’unepriseenchargemédicamenteuse”).Theprojectshould

investigate how to consider unobservable periods in the context of longitudinal drug

exposureassessment.

2. Objectives

Theaimofthisstudywastomodelunobservableperiodsduetohospitalizationandto

applyseveralmethodsforaddressingthisbiasandassessitsimpactonriskestimates.

Thisapproachwasappliedtothestudyoftheassociationbetweenbenzodiazepinesand

mortalityon thebasisof theusing theGeneralSampleofBeneficiaries(EGB)data for

presentedinchapter2102.

3. Methods

All‐cause mortality at one year (Cox regression model) was studied using time‐

dependent variables (exposed/unexposed or under two hypotheses, inpatients are

exposed or inpatients are unexposed), completed with a multistate model based on

observable/unobservable/deathstatus.

4. Publication

114 

 

115 

116 

 

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139 

140 

 

141 

5. Discussion

Throughourcasestudy,weillustratehowassumptionsconcerninginpatientsexposure

toaccountforperiodsofimmeasurabletimecanimpactriskestimateinacohortstudy.

Asourstrategywasbasedoncasestudy,itraisesawarenessonthepossibleimpactof

unobservable time bias but does not provide a general answer to this issue, and the

impactinothercontextsispronetovary.

This contribution did not assess all possible combinations, but provided what could

assimilatedtoan“universeofpossibleestimates”asdefinedbyMadiganelal. 29.This

approachsupportsthat“account[ing]foruncertaintyduetoanalyticdesignchoiceneed

tobecomepartofstandardpractice”.

Morecomplexmodelswouldalsobeofinterest.Inourstudyanunobservablestatushas

beendefined.Withinthisstate,thepatientsiseitherexposedornot,buttherealstatus

isunknown.InthisparticularcontexthiddenMarkovmodelcouldbeofinterest.Inhis

study on «Estimation of Drug Effectiveness by Modeling Three Time‐dependent

Covariates: An Application to Data on cardioprotective medications in the chronic

dialysis population” Phasnis provide interesting insights concerning further

possibilities 103. InterestofPhadnis approach is twofold (i) thehiddenMarkovmodel

(Start drug ‐stop drug ) would account for changes during unobservable time (ii)

simulateHRvaluesagainstvariationinexposuredefinition.

142 

 

143 

D. Chapter4:Dealingwithlongitudinaldataandmultipleconcomitantexposuresinspecificcontexts:“IdentifyingcancertreatmentregimensinFrenchhealthinsurancedatabases:anapplicationinmultiplemyelomapatients”

Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐

Mestre. Identifying cancer treatment regimens in French health

insurance databases: an application in multiple myeloma patients

(PharmacoepidemiologyandDrugSafety,Underreview)

Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐

Mestre. Identifying cancer treatment regimens in French health

insurance databases: an application in multiple myeloma patients. XI

Congress of the French Society of Pharmacology and Therapeutics,

Nancy,France,April19‐21,2016(oralcommunication)

Aurore Palmaro, Martin Gauthier, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐

Mestre. Reconstituer les lignes de traitement reçues en onco‐

hématologieàpartirdesdonnéesduSNIIRAMetduPMSI:applicationà

l’étudedescyclesdechimiothérapiedanslemyélomemultiple.ADELF–

EMOIS meeting, Dijon, France, March 10‐11, 2016 (oral

communication)

144 

 

Consistencyoftheprojectinrelationwiththethesisobjectives

Addingrelevancetodrugexposuremeasurement

Facilitating the exploration of longitudinal data in complex

contextsthroughthedevelopmentofnewtools

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

Studiesoncancerdrugsarescarceandweremainlyfocusedona

single drug or on aggregated patients' trajectories (surgery,

chemotherapy,radiotherapy,etc.)

Identificationof thedrugsentering in treatmentregimens isas

an essential prerequisite for further safety and effectiveness

studies

Previousattemptsforidentifyingchemotherapyregimensonthe

basisofclaimsdatabaseswerescarce.

Thisstudyprovidesanalgorithmforidentifyingthenatureand

sequence of drug regimens using data from the French health

insurancedatabases.

KeyResearchquestions

How to identify complex drugs regimens in oncology on the

basisofdispensingdata?

How to account for the potential of immeasurable timebias in

theidentificationprocess?

145 

Résumé 10. Mieux appréhender des situations impliquant des données

longitudinales et complexes: «Reconstituer les lignes de traitement reçues en

onco‐hématologieàpartirdesdonnéesduDCIRetduPMSI :applicationà l’étude

descyclesdechimiothérapiedanslemyélomemultiple»

SUMMARYINFRENCH

Dans cette deuxième partie, les investigations sont menées dans un champ en

développement en pharmacoépidémiologie, celui de l’onco‐hématologie. Le premier

travail faitéchoàceluisurl’aperçudeladisponibilitédesdonnéesetsur lespériodes

inobservables,puisquel’étudedeschimiothérapiesalongtempsétéconsidéréecomme

non réalisable en raison du caractère inobservable de la plupart des médicaments

anticancéreux,àl’exceptiondesmédicamentsdits«innovants».

Reconstitutiondesparcoursdesoins:unprérequisessentiel

Un des obstacles au développement d’étude sur les bases de données de l’assurance

maladie est la complexité des données, tant dans leur structure que dans leurs

modalitésdecollecteetderestitution.Latranspositiondecesdonnéesadministratives

en des entités pertinentes cliniquement représente un enjeu important. A notre

connaissance,aucuneétudeneproposaitdeméthodologiedereconstitutiondescycles

de chimiothérapie sur les bases de données françaises de l’assurance maladie. Alors

qu’elles sont de plus en plus utilisées avec succès dans d’autres contextes, leur

utilisation en cancérologie est restée limitée. Une étude récente sur des données

comparablesauniveaurégionalaproposéuneméthodologiepermettantdedériverdes

cycles exclusifs de séquences de soins (chimiothérapie, radiothérapie, etc.) 73.

Cependant,unemesureplusfinedel’exposition(auniveaudumédicamentmême)est

requisepourl’évaluationdestratégiesmédicamenteuses.Ladescriptiondesstratégies

de traitement et l’évaluationde leur bénéfice‐risque imposent en effet de prendre en

comptelescombinaisonsreçuesainsiqueleurséquenced’administration.Al’imagedes

études de validation effectuées dans des bases médico‐administratives SEER

(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram)104,105,ons’intéresseradoncàla

146 

 

reconstruction des lignes de traitements successifs dans le cas d’ association de

médicaments à visée anticancéreuse. On s’attachera à prendre en compte le fait que

certainsmédicaments vont être partiellement ou totalement inobservables. Ce travail

propose ainsi un algorithme de reconstitution des lignes de traitement successives à

partir des bases de données de l’assurancemaladie. L’objectif de cette étude était de

définirunalgorithmepermettantdereconstituerdeslignesdetraitementsuccessivesà

partir des données SNIIRAM et PMSI MCO. Lemodèle d’étude est celui du myélome

multiple.

Méthodes

Une cohorte de patients atteints demyélomemultiple et initiant un traitement a été

constituéeàpartirdesdonnéesSNIIRAMMidi‐Pyrénéespourlapériode2011‐2014.Les

patientsontétéidentifiésgrâceauxcodesmyélomemultiple(CIM10«C90»)desALD

ou diagnostics principaux des séjours PMSI MCO. Les médicaments considérés

comprenaient le bortezomib, les imids (thalidomide, lénalidomide), les agents

anticancéreux (cyclophosphamide,melphalan, bendamustine,doxorubicine, étoposide,

carmustine),ainsiquelescorticoïdes(prednisoneetdexaméthasone),identifiésàl’aide

desdonnéesduDCIR,desdonnéesde rétrocession et desmédicaments en sus (PMSI

MCO). Un algorithme a été appliqué afin de définir les combinaisons de traitement

reçuesaucours6premiersmoisde traitement (nombredecycleset changementsde

lignes). Les cycles faisant intervenir desmédicaments hors liste en sus (cisplatine et

vincristine) ont été identifiés à partir de la combinaison de médicaments traceurs

observables (ambulatoires, rétrocession ou hors GHS) selon une table de

correspondanceétablieaveclesthesaurusrégionauxdechimiothérapie.

Résultats

Parmi les 236 patients inclus, 48% ont reçu au cours de leur première ligne de

traitement l’association bortezomib‐melphalan‐prednisone (VMP) (n=112), 18%

bortezomib‐thalidomide‐dexaméthasone (VTD ou VTD‐PACE) (n=43), et 18%

melphalan‐prednisone‐thalidomide (MPT) (n= 43). Les autres lignes consistaient en

147 

l’association melphalan‐prednisone (MP) (12%, n=29), lénalidomide‐dexaméthasone

(RD) (3%, n=8) et bortezomib‐bendamustine‐dexaméthasone (VBD) (0,4%, n=1). La

naturedescyclesetleurattributionparclassed’âge(+/‐65ans)étaientenaccordavec

lesrecommandationsdepriseencharge.

Conclusion

Cetteétudepermetdedémontrerlafaisabilitédereconstituerdescyclescomplexesde

traitementenhématologieàpartirdesdonnéesduSNIIRAM.

148 

 

1. Presentationofthestudy

Data from the French health insurance system are a very valuable data source for

Pharmacoepidemiology and enables to describe real‐life treatment patterns at the

nationwide level. However, studies on cancer drugs are still scarce, andweremainly

focusedonasingledrugoronthedescriptionpatients'trajectoriesthroughsequences

of treatment (surgery, chemotherapy, radiotherapy, etc.), without determining the

natureandhistoryof treatment linesreceived73. Indeed,cancerpatientsaregenerally

exposedtoseveraltreatmentlines,composedofoneormoredrugs.Itisthenessential

to take account of the particular characteristics of drug exposure in oncology, and to

move from a ‘single drug’ approach toward a ‘multidrug,multiline’ perspectivewhen

modellingdrugexposure.Thecomplexityof treatmentpatterns for cancer isgrowing

and the number of possible regimens increases accordingly. In the context of

observationalstudy,ithasbecomemoreandmoredifficulttotakeaccountofpastlines

and duration of previous lineswhen comparingmultidrug regimens. Identification of

treatment lines should be considered as an essential prerequisite to enable further

safetyandeffectivenessstudiesbasedonclaimsdatabases.However,thisidentification

is not straightforward in thesedatabases and there is a need todevelopmethods for

identifyingmulti‐drugchemotherapyregimens.

1. Objectives

Thiswork aimed to develop an algorithm for identifying the nature and sequence of

drug regimens in multiple myeloma using regional data from the French health

insurancedatabase.

2. Methods

Throughthiscasestudy,itwasintendedtodevelopastandardapproachforidentifying

multidrugchemotherapyinFrenchhealthcaredatabases.

3. Publication

149 

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169 

170 

 

171 

172 

 

4. Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study proposing an algorithm for

identifyingmultidrugregimensusingtheFrenchhealthinsurancedatabases.Identifying

multidrug lines is not simply a data management problem, but raises a lot of

methodological and clinical issues. Previous publications in this areawere extremely

scarce106,107. Thiswork integrates the findings of previous attempts of chemotherapy

identification, and further develops the approach by integrating the possibility of

unobservabledrugs.

Interestof furtherexternalvalidationagainstmedicala)

charts

Themainlimitationofthisstudyisthatidentifiedtreatmentregimensarenotvalidated

against medical charts. Two potential sources for regimen ascertainment have been

identified: multidisciplinary staff meetings (MSMs) and databases from pharmacy

hospital. MSMs are organized on a regional basis, which specific meetings for each

malignancy.For theMidi‐Pyrenéesarea, casesarenot computerized followingaMSM

formultiplemyeloma.Validationagainstdatafromhospitalsystemsisnotimpossible,

but would require identifying the centre in medico administrative data. No cohort

providinghistoryofdrugregimenscouldbeidentified.

Underdetection:patientsinclinicaltrialsb)

Experimentaldrugsadministeredtopatientsenrolledinclinicaltrialsarenotavailable

intheHealthinsurancesystems.UnpublisheddatafromacommunicationattheGRELL

Meeting could provide some useful estimates. This studywas performed in 3 French

area:Côted’Or,CalvadosandGironde.Inclusionratesinclinicaltrialsforthefirst line

regimenwererespectively34%,7%and5%.Thisstudyhighlightedthepotentialwide

variations in drug regimens received but also demonstrated important differences in

the 5 years Net survival (64%, 46%, and 42%) and Progression Free Survival (PFS).

173 

There were also significant differences in autologous transplantation rates, which

shouldimpactthenatureofthefirstlinereceived.Inourstudypopulation,51patients

had code for hospital chemotherapy (Z51), but with not any recorded drugs. As

validatedchemotherapyregimenswithoutanyof therecentdrugs isquiterare, these

patientsmaybethosefromclinicaltrials.

174 

 

175 

E. Chapter5:Dealingwithlongitudinaldataandmultipleconcomitantexposuresinspecificcontexts:“Analysinglongitudinalexposuretoproduceautomatedindicatorsonpotentialdrug‐druginteractions”

AurorePalmaro,EmiliePatrasdeCampaigno,MathildeDupui,BerangèreBaricault,

JulieDupouy,FabienDespas,MaryseLapeyre‐Mestre.Analysinglongitudinal

exposuretoproduceautomatedindicatorsonpotentialdrug‐druginteractions:

applicationintheFrenchmedico‐administrativedatabase(BritishJournalof

ClinicalPharmacology,tobesubmitted)

AurorePalmaro,EmiliePatrasdeCampaigno,MathildeDupui,BerangèreBaricault,

JulieDupouy,FabienDespas,MaryseLapeyre‐Mestre.Analysededonnées

longitudinalespourlaproductiond’indicateursautomatiséssurlesinteractions

médicamenteusespotentielles:applicationauxbasesdedonnéesdel’assurance

maladie.ADELF(AssociationdesEpidémiologistesdeLangueFrançaise)‐EMOIS

(Evaluation,Management,Organisation,Information,Santé)meeting,Nancy,

France,March23‐24,2017(oralcommunication)

176 

 

Consistencyoftheprojectinrelationwiththethesisobjectives

When exploring longitudinal drug records with multiple

concomitantexposures,occurrenceofspecificdrug‐drugpairsis

sometimesofinterest,inthesamewayasfordrugcombinations

forchemotherapyregimens(chapter4).

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

French health insurance databases represent a potentially

valuablesourceforstudyingpotentiallydrug‐druginteractions.

However,notoolsareavailabletoscreenthemassiveamountof

drugdataagainstexistingcompendiumofinteractions.

Thistooloffersageneralframeworkforimplementationofdrug‐

drug interaction studies in the French health insurance

databases.

Keyresearchquestions

How to identify relevant drug‐drug combinations of interest

withinmultipleconcomitantdrugs?

177 

Résumé 11. Mieux appréhender des situations impliquant des données

longitudinales et complexes : «Analyse de données longitudinales pour la

production d’indicateurs automatisés sur les Interactions médicamenteuses

potentielles:applicationauxbasesdedonnéesdel’assurancemaladie»

SUMMARYINFRENCH

Introduction:

Les interactions médicamenteuses représentent une part non négligeable des cas

d’hospitalisationsetdedécèsliésauxmédicaments.Avecdesdonnéescouvrantplusde

65 millions de Français, les bases de l’assurance maladie constituent une source

potentiellementpertinentepourl'étudedesinteractionsmédicamenteusespotentielles

(IMP). Cependant, il n’existe aucun outil permettant d’évaluer la prévalence des

interactionsmédicamenteusesàpartirdecesdonnées.Nousavonsdoncmisaupoint

unoutilcompletpourcaractérisercesinteractionspotentiellesàpartirdesdonnéesde

remboursements, accompagné d'indicateurs quantitatifs. Cet outil est applicable

immédiatementauxbasesdedonnéesdel'assurancemaladiefrançaise,maisadaptable

àdessourcesdedonnéesvoireàdesthesaurusdifférents.Lespossibilitésdecetoutil

sont illustrées au travers d’une étude de cas menée sur une population de patients

prévalentsatteintsdemyélomemultiple.

Méthode:

Lethésaurusdesinteractionsmédicamenteusesélaboréparl’ANSMaétéutilisécomme

référentiel (dernière mise à jour Janvier 2016). Les interactions médicamenteuses

potentielles y sont classéesen4niveauxde contrainte: contre‐indication, association

déconseillée, précaution d'emploi, à prendre en compte. Les interactions retenues

devaientavoirunetraductioncliniquesignificative,pouvantprovoqueroumajorerdes

effets indésirables ou entraîner une moindre efficacité des traitements. La présence

d’une IMP a été définie par la présence concomitante de 2 médicaments ou classes

pendant au moins un jour. L’exposition longitudinale a été étudiée pour calculer le

178 

 

nombre,letypeetladuréedeschémasconcomitants.L'outild'interactionaétéconçuà

l’aidedeSAS9.4,accompagnéduthesauruscodé.

Afind’illustrerlespossibilitésdecetoutil,uneétudedecohorterétrospectiveaétémise

enœuvredansunecohortedepatientsatteintsdemyélomemultiple,identifiésdansle

SNIIRAMMidi‐Pyrénéesàl'aidedesdiagnosticsprincipaux,reliésouassociésduPMSI

MCO(CIM‐10codesC90)etsuivispendant12mois. Ils’agitdepatientsnouvellement

diagnostiqués,traitésounonpourunepremièreligne.

Résultats:

Parmiles506nouveauxpatientsatteintsdemyélomemultiple(446avecaumoinsune

séquencedeprescriptionconcomitante),73.3%(n=327)ontétéexposésàaumoinsune

interactionmédicamenteusepotentielle,dont8,6%de“contre‐indications”(n=28)et

15,7%d’“associationsdéconseillées”(n=51).LesIMPimpliquaientessentiellementdes

médicamentsdestinésàtraiterlescomorbidités,etaucunecontre‐indicationimpliquant

desmédicamentsanticancéreuxn’aétéidentifiée.Lesmédicamentsimpliquésdansles

IMPprovenaientleplussouventdumêmeprescripteur(60%,n=10555).

Conclusions:

Cet outil offre un cadre général pour la mise enœuvre d’études sur les interactions

médicamenteuses à partir des bases de données de l'assurance maladie. A partir du

thesauruscomplet,desétudesdédiéespourrontêtreconduitessurd’autrespopulations

cibles, accompagnées éventuellement d’une étude de la survenue d’événements

spécifiques, permettant d’apporter des éléments qualitatifs contributifs. Les résultats

générés par cet outil pourraient ainsi permettre d’accroître les connaissances

concernantlesinteractionsmédicamenteuses.

179 

1. Presentationofthestudy

Electronic healthcare databases are increasingly used in pharmacoepidemiology to

study drug safety in real life. Drug–drug interactions (DDI) represent an important

causeofhospital admissionanddeath,but tools for screening themassiveamountof

drug data in such databases against existing compendiumof interactions are lacking.

Among the existing initiatives, SFINX database has demonstrated the interest of an

integratedsystemtoreducetheprevalenceofDDI108.

RoutinelycollecteddatafromtheFrenchhealthinsurancedatabase,withmorethan65

million inhabitants covered, represent a potentially valuable source for studying

potentialdrug‐drug interactions(pDDIs).Wehavedevelopedacomprehensivetool to

characterizePotentialDDi(pDDI)fromclaimsdatabaseswithasetofquantitativeand

visualindicators.ThistoolisreadytoapplytolargedatabasesusingATCcodes,suchas

the French health insurance databases (SNIIRAM), but is adaptable to different

compendium.

Multiplemyelomaisaninterestingmodelforstudyingcoprescribing.Withamedianage

atdiagnosisaround70, thesepatients frequentlysuffer fromadditionalcomorbidities

requiring long‐term therapy. In addition, multiple myeloma therapy is based on

prolonged chemotherapy, in association with a wide range of supportive care

treatments. Indeed, those patients are particularly at risk for both drug–drug

interactions and related occurrence of serious adverse events and death. We have

already investigated the most appropriate methods for identifying cases of multiple

myeloma109andthecombinationofdrugsreceived110.Inaddition,completenessofthe

data source enables to access both ambulatory and hospital drugs.Wedemonstrated

thecapabilitiesofthistoolthroughacasestudyinmultiplemyelomapatientsidentified

intheSNIIRAMandfollowedfora6months,illustratingthecontributionofanticancer

drugs’,‘supportivecaredrugs’,and‘drugstotreatadditionaldiseases/comorbidities’in

thepDDIretrieved.

180 

 

2. Objectives

Theobjectivewas to adapt the compendiumof interactions developedby the French

MedicinesAgencyforautomateddetectionofpotentialdrug‐druginteractions

3. Methods

Aretrospectivecohortstudywasimplementedamongpatientswithmultiplemyeloma

in regional healthcare database from 2011 to 2014. List of DDIs was based on the

compendiumelaboratedbytheFrenchMedicinesAgency(lastupdatedJanuary2016).

ApDDIwasdefinedasthepresenceofaminimumonedayoverlapfordrugslistedas

“interacting”. Longitudinal exposure was investigated to compute number, type, and

durationofoverlapforinteractingdrugs.Theinteractiontoolwasdesignedasasetof

SAS9.4computingcodes.

4. Publication

181 

182 

 

183 

184 

 

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207 

208 

 

209 

210 

 

5. Discussion

Thistooloffersageneralframeworkforimplementingdrug‐druginteractionstudiesin

French health insurance database. In the sameway as coprescribed anticancer drugs

were used to identify relevant drug regimens in chapter 4, identification of relevant

concomitantsequenceswerebasedon ‘actualconcurrentuse’ 111.Dispensingdataare

available on a daily basis, and concurrent use of anticancer drugs dispensed in the

hospital pharmacy, in the sameway as other drugs (e.g., supportive care drugs’ and

‘drugstotreatadditionaldiseases/comorbidities’)couldbeinvestigated.

This work is likely to facilitate further research on DDIs through automated

computationandadaptabletools.OutputsofDDIsexplorationareintendedtoincrease

knowledge and raise awareness of different stakeholders on concomitant use of

contraindicated medication combinations, and may be applied for monitoring

prescribingquality.

211 

212 

 

213 

F. Chapter6:Improvingtheexplorationoflongitudinaldrugdata:“Datavisualizationfordrugexposureinpharmacoepidemiology”

Aurore Palmaro,Maryse Lapeyre‐Mestre. Data visualization for drug exposure in

pharmacoepidemiology : a case study for complex drug regimens in multiple

myeloma.e‐HealthResearch2016.Howdigital technologiesdisruptepidemiology

andmedicalresearch.Paris,October11‐12,2016(commentedposter).

214 

 

Consistencyofthearticleinrelationtothethesisobjectives

Addingrelevancetodrugexposuremeasurement

Facilitating the exploration of longitudinal data in complex

contextsthroughdevelopmentofnewmethods

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

In the context of analysis of large datasets, it is difficult to

account for complex treatment schemes or discontinuous

exposureusingconventionaldescriptivestatistics

Novelstrategiesforinformationintegrationarethenneeded.

Visualisationtoolsmightbeusefulinpharmacoepidemiologyfor

betterstudydesignandreporting.

Keyresearchquestions

Whatisthepotentialcontributionofdatavisualizationtoolsfor

improvingtheexplorationoflongitudinaldrugdata?

215 

Résumé 12. Visualisation de données pour l’exposition médicamenteuse en

pharmacoépidémiologie:uneétudedecasdanslemyélomemultiple

SUMMARYINFRENCH

Introduction

Les bases de données de l'assurancemaladie (SNIIRAM) rassemblent unemasse très

conséquented’informationssurlesmédicamentsdélivrésparexemple.Danslecadrede

l'analyse de données massives sur les délivrances médicamenteuses, il est

particulièrementdifficilededécriredesschémasdetraitementcomplexes,marquéspar

des expositions multiples et discontinues, en utilisant des statistiques descriptives

conventionnelles. Le recours à des outils alternatifs se révèlerait donc dans ce cas

particulièrementpertinent.

Au cours de ce travail, différentes méthodes potentielles pour visualiser les cycles

d'expositionauxmédicamentsontétépasséesenrevue,ainsiqueleurapportpotentiel

pour améliorer la conception des études, la stratégie de modélisation, générer de

nouvelles hypothèses et mieux décrire l’exposition médicamenteuse en

pharmacoépidémiologie.

Méthodes

Différentes visualisations ont été générées à partir des données médicamenteuses

ambulatoiresethospitalières.Deuxprincipalestechniquesdevisualisationdedonnées

ontététestées:lesreprésentationstemporellesetlesreprésentationsenréseaux.

Conclusions

Cette étude illustre l'utilisation d'outils de visualisation de données pour décrire les

schémasd’expositionlongitudinauxauxmédicamentsetlessituationsdeconcomitance

enprésencede régimescomplexes.Cesoutilspourraient contribueràmieuxexplorer

les grandsensemblesdedonnées longitudinalesdesbasesdedonnéesde l'assurance

maladiefrançaiseetàgénérerdeshypothèsesconcernantlesmodesdeconsommation

envieréelle.

216 

 

1. Presentationofthestudy

French health insurance databases (SNIIRAM) contain millions of patient records in

relation tomedicationsdispensedorhospitaldiagnoses for instance. In thecontextof

analysis of large datasets, it is difficult to account for complex treatment schemes or

discontinuous exposure using conventional descriptive statistics. Novel strategies for

information integration are then needed. Data visualization and visual analytics are

widelyused.However,toolsormethodsarenotwellknown,andtranspositiontodrug

treatmentdataisnotalwaysstraightforward.

Literature on exploration of electronic healthcare record is now abundant, but is

essentially for exploration and hypothesis generation purpose. A increasing range of

papers has been dedicated to the exploration of electronic healthcare databases for

knowledge discovery, as illustrated by the “Medication‐Wide Association Studies”112.

Otherdevelopments in thisarea include for instance interactivesystemsdesigned for

physicians in a personalized medicine perspective. In the context of a confirmatory

approach, such methods should be introduced with caution. Application of data

visualizationmethods within this framework has not been extensively discussed. An

interesting initiative is provided by Mini‐Sentinel group, discussing briefly how

“pictorialmodelscanhelpelucidatestatisticalmodels”80.Thisreportproposedasetof

visualtypesthatcouldbeproducedbeforeorjustafterthestudytofacilitatethechoice

of study design while verifying the underlying assumptions. In the same way, some

visualizationsdevelopedaspartoftheOMOPprojecthavebeendescribed81.

Oneofthemotivationsofthisthesiswastogaininsightintopatternsofexposureinreal

life. Several graphical tools were tested were developed throughout the different

projects, showing the potential of visual analytics to gain insights into complex drug

exposurepatterns.Thischapterillustratesthepotentialinterestofthesevisualizations

through thedifferentcasestudiesconductedanddiscuss their contribution forbetter

studydesign,hypothesisgeneration,andreportinginpharmacoepidemiology.

217 

2. Methods

Visualizationstesteda)

Thetoolsdevelopedduringtheprojectsincludedapatientprofiletostudylongitudinal

exposure patterns, a Sankey diagram to investigate patients’ changes across

chemotherapy regimens, a stream graph to highlight prevalence of use according to

drugclass, aheatmap to investigatecoprescribingpatterns, andaclusteredgraph for

summarizingexposureprofiles.Inaddition,threeadditionalusefulrepresentationsare

discussedfortheirmethodologicalcontribution:acohortdiagramtoassesslongitudinal

dataavailability,adistributionapproachforoptimizingthechoiceofindexdate,anda

diagram todiscriminatepoint fromchronicexposure.Exampleof insightgained from

thesevisualizationsareprovided.Visualformatswerecategorizedintographsforsingle

drugpatterns(individualprofilesoraggregated),visualizingchangesacrosscategories,

andvisualizing changes inprevalenceofuse.VisualizationswereproducedusingSAS

9.4,Rv3.2.1,D3.jslibraryandGephiv0.8.2.

Datasetsforthestudyb)

Visualizations were developed in the context of the first four projects: the cohort of

benzodiazepineusers fromthestudypresentedatchapter2and3andthecohortsof

multiplemyelomapatientspresentedthroughchapter4(236incidentpatientsstarting

anewline)andchapter5(506incidentpatients).

Casestudyforlongitudinaldatacomprisedthenameofchemotherapyregimensforthe

first 6 months of follow‐up, derived from the work on drug regimen identification

(Chapter4,page143),andusedforproducingpatients’profilesillustratedFigure1and

Figure 2. Figure 3 is derived from a complementary investigation on 200 incident

lenalidomideusers,followedforupto6months.Thedatasetonallconcomitantdrugs

for the cohort of 236multiplemyeloma patientswas used for producing the stream

graph (Figure 4). To study relation between categorical data (Figure 6), a dataset

summarizingthemostfrequentinteractingdrugsclasseswasused(Chapter5:Dealing

with longitudinal data and multiple concomitant exposures in specific contexts:

218 

 

“Analysing longitudinal exposure to produce automated indicators on potential drug‐

druginteractions”,page167).

For highlighting longitudinal data availability (Figure 7), the cohort of multiple

myeloma patients is used (Chapter 4). The final example of chronic versus point

exposure is based on the study on benzodiazepines and mortality (Chapter 2:

Illustrating the impact ofmethodological choice on risk estimates and the interest of

time‐dependentexposure: “Benzodiazepinesand riskofdeath: results from two large

cohortsstudiesinFranceandUK”,page75).

3. Results

Individualsequencesa)

Episodes of exposure could be considered as time spans,which could beplaced on a

horizontal timeline.When only exclusive, non‐overlapping sequences are considered,

one horizontal, interrupted bar chart could describe the whole treatment trajectory.

Whendrugs considered are overlapping, placing all drugs in a single line innomore

relevant,andGanttchartsmightberelevant.Hence,Ganttcharts (Figure1)wouldbe

moreadaptedtodisplaysinglepatient’sprofiles,withstartandenddateofanepisode

representedusinghorizontalbars.

Individual sequences graphs were used to support the validity of the regimens

identificationalgorithm(chapter4), inthecontextoftheabsenceofexternalstandard

for comparison. Indeed, once the limitation due to some unobservable drugs

acknowledged,individualdrugpatternsaresupposedtobeaccuratelyrecordedinthe

data source. The main source of misclassification is then linked to the grouping of

individualdrugsintochemotherapyregimensaccordingtotheproposedalgorithm.As

already proposed by Bikov 106,we have generated individual drugs sequences charts

(horizontal bar charts) for 100 randomly patients and visually examined the

consistency between these diagrams and the chemotherapy regimens attributed to

assess face validity of the algorithm.One example is provided Figure 1, inwhich the

algorithmaccuratelycapturedthefirstline(Melphalan‐Prednisone‐Thalidomide(MPT)

isattributed).Thesecondlinebeginswiththeadditionofanewdrugnotbelongingto

219 

thefirstline,andcomprisedthedrugadministeredinthe28daysafterstartingthisnew

line (prednisone and melphalan). The regimen attributed is then VMP (Bortezomib‐

Melphalan‐Prednisone).

Figure1.Patientsprofile.Individualdrugsequences

Longitudinaldrugexposuretreatedassequentialdata:a)

Sankeydiagrams

In somecases, treatmentepisodescould fall ina finitenumberof states, andpatients

made transition between several possible sequences. A typical example is

chemotherapydatacomprisingsequentialtreatmentcycles.

Sankey diagrams were initially designed to represent flows in the energy industry.

Through these thesis projects, Sankey diagrams were used to represent patient’s

trajectories according to chemotherapy regimens, as a representation of movements

betweencategoriesover time.Flowsarerepresentedwithband, thebandwidthbeing

proportional to the size of the flow (number of patients). Vertical bar represent time

220 

 

intervals,settoonemonth. Inthecasestudy,multiplemyelomapatientsarefollowed

upto6months.Thisdiagramenablestorepresentthetimingofregimenschanges,but

alsotheproportionofpatientsswitchingtoanotherregimen.Interruptedflowsarealso

takenintoaccount.

Figure2.Sankeydiagram.Trajectoriesaccordingtoageclassandchemotherapy

regimensinthefirst6monthsoftherapy(n=236).

Thisdiagramenables to assess the typeofdrug regimens and allocationbyage class

(+/‐ 65 years). Patients aged less than 65 received mainly VTD (Bortezomib‐

Thalidomide‐Dexamethasone) or VMP (Bortezomib‐Melphalan‐Prednisone), while

those age more than 65 were attributed VMP, MPT (Melphalan‐Prednisone‐

Thalidomide) or MP (Melphalan‐Prednisone), which is in accordance with current

recommendations113,114.Ascendingordescendingbandsrepresentthepartofpatients

moving from one regimen to another, or interrupting their treatment (interrupted

band).

221 

Sankey diagram can also be of interest for studying doses concessions. As a

complementary investigationondrugregimens trajectories,a focuswasmadeonone

particularregimen:Lenalidomide‐Dexamethasone(RD).TheRDschemeconsistsin28‐

day cycles, with continuous lenalidomide (25 mg orally from Day 1 to 21) and

dexamethasone 20mg on days 1, 8, 15, 22. Three dose reduction levels are defined

(Dose1: 25mg, Dose 2: 15mg and Dose3: 5mg)115. The lenalidomide in available in

packagesdosedat5,15or25mg,enablingtofollowthechangesinthedosedelivered.

Older or comorbid patientsmay initiate at lower dose, and further dose concessions

couldbedecidedincertainpatientsinordertoreducetreatmentrelatedtoxicity116,117

whilemaintaining thepatientsunder treatment. For this case study, patients starting

this regimen (first dispensing of lenalidomide) were followed up to 6 months.

TrajectoriesofdosesareplottedFigure5.

Figure 3. Sankey diagram. Trajectories of doses in patients receiving incident

lenalidomide(first6monthsoffollow‐up,n=200)

A certain number of key points illustrate what could be derived from this Sankey

diagram:

Attheendofthestudyperiod,morethanhalfofthepatientshavestoppedtheir

treatmentorswitchedtoanothertherapy.

222 

 

Doses concession (from 15‐25mg to 10‐15mg or 10‐15mg to 5mg) were

importantinthefirstmonthsafterinitiation.

Thereisnoobserveddirectconcessionfrom15‐25mg+to5mgfromonemonth

toanother.

Conversely,patientsaugmentingtheirdosedonotswitchdirectlytothe25mg

step(exceptionobservedbetweenmonths3and4)

Thestreamgraphisaspecialcaseofstackedareachart.Thestreamgraphwasusedto

display trends in prevalence of use of selection drug classes over time (Figure 4). In

contrasttoSankeydiagram,itdoesnotenabletoseetrajectoriesovertime(patientsin

the bandwidth are not necessarily the same). However, it could reveal interesting

trends, such as the pre‐index increase in druguse, in particular for analgesics (N02).

After index date, anticancer drugs are represented (L01, L02, L04), together with

specific supportive care drugs (antibiotics (J01) and vaccines (J05), bisphosphonates

(M05).

Interestingly, nonsteroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) are frequently used

before index date, but disappeared after start of multiple myeloma management. In

addition to other nephrotoxic drugs (contrast agents, etc.), these drugs should be

avoidedinmultiplemyelomapatients.

The graph reveals a very satisfying compliance to this recommendation. Another key

finding is the rapid decrease in the size of the bandwidth for anticancer drugs (L01,

L03).Attheendofthe12‐monthperiod,themajorityofthepatientsarenomoreunder

activechemotherapytreatment.

223 

Figure4.Streamgraphrepresentingtrendsinprevalenceofselecteddrugclasses.

Incidentmultiplemyelomapatients(12monthsbeforeand12monthsafterindex

date)

Clusteringlongitudinaldatab)

Whensamplesizebecomestoohightovisualizeindividualdata,methodsforexamining

aggregatedtrajectoriescouldbeconsidered.Somemethodsareatthefrontierbetween

data visualization and analytics, and offer the opportunity to classify pattern of

exposure according to various algorithm (kmeans), like PROC TRAJ in SAS or Klm

packages47,118–123.

TheTraminer®packagewasusedtoproducethefollowingaggregatedgraphs.

224 

 

Figure 5. Aggregated longitudinal drug exposure patterns (patients receiving

incidentlenalidomide,n=200)

Studyingconcomitantdrugpatternsc)

Inthecasestudy,heatmapswereusedtohighlightthemostfrequentinteractiondrugs

orprescribedclasswithinthedataset.Otherpotentialchartswerethoserepresenting

the relationbetween two categorical variables (area charts, node‐linkdiagrams, etc.).

Transversal diagram are less informative than those previously presented. However,

they highlight the main interacting drug classes observed. Cardiovascular drugs are

frequently retrieved, with potential interactions between other cardiovascular drugs,

drugs of the musculoskeletal system and interactions between two central nervous

systemsdrugs.

225 

Figure6.Heatmapoffrequenciesofpotentialdrug‐druginteractionsaccordingto

themain (level I)ATC class (multiplemyeloma cohort for pDDI identification,

n=506)

Graphics for better study design and exposured)

modelling

(1) Ascertaining longitudinal availability 

As highlighted in the first article (chapter 1), ensuring prior longitudinal data

availability iscrucial.However,additionalerrorsmayoccur through thedataanalysis

workflow,andmightresultsinincompletedatasetsforinstance.

Figure9shouldbeusefultoascertainthetimespanofthedataextracted.However,they

shouldbecompletedbyadditionalexplorationatthemonthlevel.

226 

 

Figure7.Longitudinaldataavailability

(2) Optimisation of the choice of index date 

When studying the prevalence of initiation of selected drugs after diagnosis of a

conditionorspecificevents,graphswouldbeofparticularinterest.Whentheindexdata

couldbe subjected to importantuncertainty (dateofdiagnosisof cancer inelectronic

healthcare databases), the event of interest in relation to the diagnosis could occur

somedaysbeforethedateretainedastheindexdate,resultinginanunderestimationof

true “newusers”. To overcome this issue, the delay between index date and the first

dateofexposurecouldbeplottedinordertostudyitsdistribution.Inthedistributionis

switched to the left, thiswould indicate that theprevalence of newusers is certainly

biased.

The waiting time distribution is a graphical method based on observed distribution

which isused for choosing themostappropriateobservationperiod fordefiningnew

users.47

227 

Figure 8. Dstribution of the delay between index date and the first date of

exposure

(3) Assessing adequacy of time dependent models 

Time‐dependentexposuremaylackofrobustnessincaseofveryimportantunbalance

between exposed and unexposed time. Graphics summarizing type of exposure have

then a potential interest for assessing adequacy of time dependent models 124.

Simulation showed more biased estimates of exposure–outcome associations if

proximitytofollow‐upstartwasnotconsidered125.

Throughtheprojectonbenzodiazepines,drugexposurepatternsofasampleofpatients

wererepresentedtoconfirmthenatureofdrugexposure.Theprincipleisverysimilar

tothe“StarAndStripes”diagramswereproposedbytheMini‐Sentinel’sMethodsCore

WorkgrouponCase‐BasedApproaches.Thisdiagram,closetohorizontaltimeline,was

intendedtodifferentiatepointexposuresprofilesfromchronicexposure(“stripes”)80.

228 

 

Figure9.Exposureprofile

4. Discussion

Theapproachforintegratingvisualizationintopharmacoepidemiologicalstudyisinline

with the original definition provided by Tukey. Indeed, in the 70ies, Tukey have

developed the concept of exploratory data analysis 126, defined as: "procedures for

analyzing data, techniques for interpreting the results of such procedures, ways of

planning the gathering of data to make its analysis easier, more precise or more

accurate,andallthemachineryandresultsof(mathematical)statisticswhichapplyto

analyzingdata”.

This chapter was focused on drug exposure patterns only, which had been poorly

explored, except for interactive visualization purposes 127,128. A larger set of

visualizationshavebeendevelopedforstudyingtheassociationbetweenexposureand

anoutcome129orsignaldetection.Prescriptionsequencesymmetryanalysisareagood

229 

example of such graphical method 122. Charts for signal detection have also been

discussedintheMini‐Sentinelreport80.

Whenintroducingvisualizationtoolsinthedecisionprocess,itshouldbeacknowledged

thatvisualrepresentationscouldbesubjectedtomisinterpretationordistortions.This

aspectisnotdiscussedhere,butdeservesfurtherconsiderations,asalreadyperformed

in the framework of the PROTECT project for benefit‐risk assessment130,131. In the

proposedfigures,numbersmightbeaddedtohelptheinterpretation.Inshouldalsobe

noted that graphical methods are often accompanied by numerical indicators to

overcome this issue (e.g. sequence ratios prescription sequence symmetry

analysis).Thereisnowarichliteratureonvisualizinghealthcaredataontimelines.The

fieldoflifehistorydatahasalsoprovidedrelevantcontributionsinthisarea.Themain

limitations of this short overview are in relation with the non‐systematic review of

visualizations.However,previouspublicationwithinthespecificareaofdrugexposure

patterns is relatively scarce, and this chapter might be useful to highlight potential

application of data visualization in the context of hypothesis based

pharmacoepidemiologicalstudies.

5. Conclusion

Thischapterillustratestheuseofvisualanalytictoolstocharacterizelongitudinaldrug

patterns in the presence of complex regimens. These tools could contribute to better

explorethelargelongitudinaldatasetsoftheFrenchhealthinsurancedatabasesandto

generatehypothesesconcerningpatternsofdruguse inreal life,orcouldbeuseful to

supportmethodologicaldecisionsduringstudydesignorearlydataexploration.

230 

 

231 

G. ComplementaryChapter:“IdentifyingmultiplemyelomapatientsusingdatafromtheSNIIRAMandPMSI:validationusingtheTarncancerregistry“

AurorePalmaro,MartinGauthier,CécileConte,FabienDespas,PascaleGrosclaude,

MaryseLapeyre‐Mestre.Identifyingmultiplemyelomapatientsusingdatafromthe

SNIIRAM and PMSI : validation using the Tarn cancer registry (Medicine, under

review)

AurorePalmaro,MartinGauthier,CécileConte,FabienDespas,PascaleGrosclaude,

MaryseLapeyre‐Mestre.Identifyingmultiplemyelomapatientsusingdatafromthe

SNIIRAM and PMSI: validation using the Tarn cancer registry. GRELL Meeting

(GroupforEpidemiologyandCancerRegistry inLatinLanguageCountries,Nancy,

May4‐6,2016(poster)

232 

 

Consistencyoftheprojectinrelationtothethesisobjectives

Adding relevance to drug exposure measurement through

accurateselectionofthetargetpopulation

Facilitating the exploration of longitudinal data in complex

contextsthroughdevelopmentofnewtools

Whatisalreadyknownandwhatthisstudyadds

Misclassificationbiascouldimpactdrugexposure,asillustrated

inthethesis,butcouldalsoaffectcaseascertainment

Accuracyofidentificationandthenimplementationofvalidation

studiesisofprimaryimportance

This study provides an assessment of case identification

algorithmsformultiplemyeloma

Keyresearchquestions

What is the accuracy of case identification algorithms used for

identifying multiple myeloma through the French health

insurancedatabases?

Howdofirstdiagnosiscomparewiththedocumenteddateinthe

registry?

Do algorithms using longer periods of observation perform

better?

233 

Résumé13.S’assurerdelavaliditédel’identificationdescaspourlesmodèlesà

l’étude:validationde l’algorithmed’identificationdumyélomemultipleàpartir

duregistredescancersduTarn

SUMMARYINFRENCH

Introduction

La validation des algorithmes d’identification doit accompagner lamise en place des

études sur les bases de données. Des initiatives internationales sur l’identification

d’affections ou d’évènements particuliers ont étémenées, à l’image des projetsMini‐

Sentinel et OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) aux États‐Unis ou

d’EU‐ADR en Europe 132. Une série importante de revues systématiques portant sur

l’identification d’un certain nombre d’affections, dont le lymphome 133 a été publiée

depuis2012(defaçonnonexhaustive:134–140.

Cependant, les paramètres de validité d’un algorithme ne se sont pas transposables

entre lesdifférentessourcesdedonnées.EnFrance, leréseauREDSIAMaentaméune

démarche généraliste avec une volonté structurante, qui s’accompagne de la mise à

dispositiond’algorithmes.Des travauxontégalementétémenéssur l’identificationde

cas de cancer 141. Cependant, aucune validation n’avait été menée pour le myélome

multipledanslesbasesdedonnéesdel’assurancemaladie.

Objectifs

Cette étude visait à évaluer les performances de plusieurs algorithmes basés sur les

diagnosticshospitaliersduPMSIMCOet lesaffectionsde longueduréepour identifier

lespatientsatteintsdemyélomemultiple.

Méthodes

Lescaspotentielsdemyélomeaucoursdelapériode2010‐2013ontétéidentifiéspar

laprésenced’aumoinsuncodedediagnosticprincipalpourlemyélomemultiple(CIM‐

10«C90»).Desalgorithmesalternatifsontégalementconsidérélesdiagnosticsreliéset

234 

 

associés,encombinaisonounonaveclesaffectionsdelonguedurée.Lescasincidents

étaient ceux sans code «C90» au cours des 24 ou 12 derniersmois. La sensibilité, la

spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives (VPP et VPN) ont été

estimées, les cas demyélomemultiple diagnostiqués en 2010‐2013 figurants dans le

registreducancerdeTarnétantpriscommeréférence.

Résultats

Les données sur les ALD concernaient 11 559 patients (22 244 pour les données du

PMSIMCO).Leregistrecontenait125casdemyélomemultiple.Lasensibilitéétaitde

70%enutilisantseulementlesprincipauxdiagnosticshospitaliers(spécificitéde100%,

VPP79%),76%en considérant également lesdiagnostics reliés (spécificitéde100%,

VPP74%),et90%aveclesdiagnosticsassociés(spécificitéde100%,64%PPV).

Conclusions

Les algorithmes intégrant les diagnostics hospitaliers présentaient des performances

relativementsatisfaisantes.L’algorithmeoptimalpouridentifierlespatientsatteintsde

myélomemultiple,etmaximisantàlafoisl’indicedeYoudenetlaspécificité,étaitcelui

exigeant«aumoins»undiagnosticprincipal,reliéouassocié«C90»,avecunepériode

d’observationde12mois(sensibilité:90%,spécificité:100%,VPP60%).

235 

1. Presentationofthestudy

Relevance of drug exposure measurement and in particular external validity is

conditioned by a proper selection of the target population.Misclassification bias (i.e.

including falsemyelomapatients)could introduceconfusionand irrelevantresults. In

administrative databases, this selection is made on the basis of case definition

algorithms, and the validity of the coding is then of primary importance 142–144. As

algorithmsperformancecouldbeinmanywaysdatabase‐specific,therewasaneedto

implementthisvalidationstudyinFrenchhealthinsurancedatabases.Alotofprevious

validationsweremadeintheICD‐9databaseintheUSandvalidationstudiesarelacking

forEuropeanandNordicdatabase, inwhichICD10ismorefrequent144.Whileseveral

studieshavemeasuredthevalidityofcancercasesascertainmentinFrance145–147,none

focused on haematological diseases. Then, the validity of identification of multiple

myelomacasesthroughthesedatabaseshasnotbeenpreviouslyestablished.Thisstudy

aimed to assess the performance of several algorithms based on hospital diagnoses

(PMSI,“Programmedemédicalisationdessystèmesd’information”)anddiagnosesfrom

the long‐term diseases (LTD) scheme. Validation of case identification algorithms

representsanimportant issue,asdemonstratedbyrecentcalls144,butalsobyseveral

initiativesfromMini‐SentinelandOMOP(ObservationalMedicalOutcomesPartnership)

inUSorEU‐ADRinEurope132.Animportantseriesofsystematicreviewonmethodsfor

validating a wide range of disease, including lymphoma for instance 133, has been

publishedsince2012134–140.Lessonslearnedandproposalsforimprovementhavebeen

formulatedduringthesevalidationstudies148.However,literatureconcerningmultiple

myelomaisverypoor,andonlyoneresourcecouldbeidentified149.

2. Objectives

This study aimed to assess the performance of several algorithms based on hospital

diagnoses (PMSI, “Programme de médicalisation des systèmes d’ information”) and

diagnosesfromthelong‐termdiseases(LTD)scheme.

236 

 

3. Methods

Potentialmultiplemyelomapatientsin2010‐2013wereidentifiedusingthepresenceof

hospital recordswithat leastonemaindiagnosis code formultiplemyeloma (ICD‐10

‘C90’). Alternative algorithms also considered related and associated diagnoses,

combinationwithlong‐termconditions,oratleast2diagnoses.Incidentpatientswere

those with no previous ‘C90’ codes in the past 24 or 12 months. The sensitivity,

specificityandpositiveandnegativepredictivevalues(PPVandNPV)werecomputed,

using a French cancer registry for the corresponding area and period as the gold

standard.

237 

238 

 

4. Publication

239 

240 

 

241 

242 

 

243 

244 

 

245 

246 

 

247 

248 

 

249 

250 

 

251 

252 

 

253 

254 

 

255 

256 

 

257 

258 

 

259 

5. Discussion

Algorithms tested exhibited very different performances, ranging from poor

performance when using only main hospital diagnoses to very acceptable

parameters when all hospital diagnoses are used in combination with long‐term

conditions. The optimal algorithm to identify MM patients (maximizing both the

Youden’s index and specificity) was “at least 1 main, OR related, OR associated

hospitalMMcode”,witha12‐monthobservationperiod,whichhadasensitivityof

90%,aspecificityof100%,andaPPVof60%.Thesamealgorithmwitha24‐month

observationperioddemonstratedasimilarperformance;neverthelessthealgorithm

with the shortest period of observation should be preferred. Indeed, the study

design simulated theperformanceof algorithms thatwouldbebasedon the large

French health insurance databases (SNIIRAM) in further research. Using an

algorithmwith a restricted period of observation (12months as compared to 24

months)haspotentiallyagreatinterestforanincreasingsamplesizeandlengthof

possible follow‐up in the contextof limited longitudinaldata availability (data are

availablesince2006intheSNIIRAM).

This study could also be discussed with regards to other validation studies

conducted in France. Other validations realised were performed on the same

principle:gettingnonanonymizeddatafromregistriesandhospitaldata,linkingthe

data, and assessing performance of cases finding algorithms. Compared to the

strategyofQuantinetal. forcolorectal cancercases 147,wedonotapply thesame

strategyfordata linkage(softwarecalledANONYMATbasedonhashcoding150,vs

proceduresforinternaluseoftheregistry,strategybasedon24matchingattempts

combining 5 identifying variables). Health insurance data for medical procedures

werenotavailable,thusvalidationusingtheinitialproceduresofinterest(surgical

procedures or endoscopic investigation for instance), as proposed for colorectal

cancers 147 was not realizable. Maybe the best initial procedure for identifying

myelomawouldbeamyelogram,neverthelessitcouldalsoberepeatedovertime.In

addition, available data within the registry revealed that only 94% of confirmed

casesofmyelomahavebenefitedfromamyelogram.Thesecondalgorithmbasedon

diagnosiscodes 147 ismorecomparablewithourstrategy,but theperiodrequired

260 

 

withoutdiagnosis codewas longer (5yearsvs2or1year inour study), together

with the type of diagnosis considered (related diagnoses not taken into account).

The impact of coding practices for main, related and associated diagnoses in the

PMSIhasnotbeenextensivelydiscussedinthemanuscript,neverthelessshouldbe

acknowledged.

261 

262 

 

263 

VIII. Generaldiscussion

Résumé14.Résumédesprincipauxrésultatsobtenus

SUMMARYINFRENCH

1. Importancede la connaissancedes sourcesdedonnées secondairesetde

l'explorationdesdonnéespourréduirelerisquedebiais

a)L'intégrationdesconnaissancesaprioridansd'autresétudes

Dans le premier article présenté au chapitre 1, une description complète des

données sur le médicament contenues dans les bases de données de l'assurance

maladie est proposée, avec un accent particulier mis sur les ruptures dans la

disponibilitédesdonnées.

Aucoursdesdiversprojets,l’importancedelavaliditédesdonnéeslorsdelamise

enœuvredesétudespharmacoépidémiologiquesafait l’objetd’unevigilancetoute

particulière,enparticulierpourlesrupturesdansladisponibilitédesdonnéesoule

choix des codes. Comme les algorithmes d'identification de la maladie sont

égalementsujetsaumêmetypedeconsidérations,l’étudedevalidationutiliséepour

identifier l’affection d’intérêt dans 2 des études a été intégrée dans un chapitre

complémentaire de ce manuscrit de thèse (" Identifier les patients atteints de

myélomemultipleàpartirdesbasesdedonnéesduSNIIRAM:validationàpartirdu

registredescancersduTarn»).

b) Mise en évidence de l’impact du biais lié aux périodes d’expositions

inobservablesdanslecadred’uneétudedecohorte

Alors que le premier projet a permis de mettre l’accent sur les ruptures dans la

disponibilité des données lors des séjours hospitaliers, le travail présenté au

264 

 

chapitre 3 permet demontrer l’impact possible de ces ruptures au travers d’une

étudedecassurunschémad’étudedetypecohorte.

c) Réhabiliter l’analyse exploratoire des données dans les études

confirmatoires : mieux connaître les données observées pour accroître la

pertinencedelamodélisationdel'expositionaumédicament

L’expositionaumédicamentesttraditionnellementdécriteentermesdenombrede

délivrances, de cycles ou sous forme de quantité cumulée. Cependant, cette

description ne permet pas de rendre compte de la réalité des trajectoires de

traitement, et de nouvelles stratégies pour l'intégration de l'information étaient

nécessaires.

Un projet dédié a alors cherché à examiner des méthodes potentielles pour

visualiser les épisodes d'expositions auxmédicaments ("Visualisation de données

pour l’exposition médicamenteuse en pharmacoépidémiologie: une étude de cas

dans le myélome multiple "). Les outils permettant de représenter des données

longitudinalesouenréseauontétéplusparticulièrementabordés.D’aprèsWilliam

S.Cleveland151 , «Lavisualisationestunaspectessentielde l’analysededonnées.

Elleoffreuneligned’attaquefrontale,révèlelastructurecomplexededonnéesqui

ne pourraient être comprises d’aucune autre façon. Elle permet de découvrir des

résultatsinattendusetderemettreenquestionlesconclusionsattendues.»152.

2.Mettreenévidencel’impactdeschoixméthodologiquesetlesbiaisaffectant

lamesuredel'expositionaumédicament

a)Confrontationdes comparaisons inter‐groupesauxméthodes intégrant la

naturedépendantedutempsdel'expositionaumédicament

Lestravauxsurlesbenzodiazépinesfournissentensuiteuneillustrationdel'impact

deschoixméthodologiquessurlesestimationsderisqueetdémontrentl'intérêtde

l'exposition dépendante du temps par rapport à une comparaison inter‐groupe

traditionnelle.

265 

b) Confrontation desméthodes intégrant ou non le biais lié aux périodes

inobservables

Lepremierarticleapermisdemettreenévidencelesrupturesdansladisponibilité

des données et en particulier lors de séjours hospitaliers pour la plupart des

médicaments. Grâce au travail sur les périodes inobservables, la nécessité de

prendre en compte l'impact de ces périodes d'expositions inobservables sur les

estimations a été rappelé, et mis en évidence dans le cas des bases de données

françaises.

3. Rôle du rationnel pharmacologique et clinique pour une modélisation

étiologiquementcompatibleetunemeilleureinterprétationdesrésultats

La question du rôle du rationnel pharmacologique a été mobilisée à différents

moments lorsdesdifférents travaux, comme lorsde la sélectiondesmédicaments

d’intérêt par exemple (benzodiazépines et mortalité). Selon le point de vue de

l’agence de régulation, seules les benzodiazépines anxiolytiques et hypnotiques

relevant des classesATCN05BA, CD ouCF devaient être prises en compte. Sur le

planpharmacologique, le casdesautresbenzodiazépinesne figurantpasdans ces

classes ATC posait problème. Il s’agissait du tétrazépam et du clonazépam. Nous

avons fait le choix d’adopter une solution intermédiaire permettant demodéliser

l’expositionauxbenzodiazépinesclasséesailleursentantquevariablesdépendantes

detemps.Cependant,comptetenududéséquilibred’effectifimportant,nousn’avons

pasmisenévidencel’impactdecesmédicaments.

La question du choix d'un comparateur pour étudier la mortalité liée aux

benzodiazépinesaégalement fait l’objetd’uneattentionparticulière.Uneréflexion

utilepeutêtreretrouvéedanslecasdel’étudeentrebenzodiazépinesetfractures38.

Les groupes sont basés sur une similarité d’indications (anxiolytiques et

hypnotiques). Dans le cadre des études OMOP, un éventail bien plus large

266 

 

d’indication a été considéré (ulcère duodénal, schizophrénie). Cependant, les

contraintes pour la constitution étaient similaires: les médicaments témoins

devaient partager les mêmes indications avec les benzodiazépines, mais pas le

même mécanisme d’action 38. En dépit de cette contrainte, le midazolam a été

intégré dans le groupé témoin, tout comme d’autres médicaments (nortriptyline,

doxépine, buspirone, chlorpromazine, chlormezanone, prochlorperazine,

méprobamate). On y retrouve des antidépresseurs et les anxiolytiques non

benzodiazépines qui constituaient notre groupe témoin, mais aussi des

antipsychotiques.Aucoursd’uneanalyseultérieure, les investigateursd’OMOPont

décidédeconserverlesmédicamentscomparateurslesplusutilisés.L’hydroxyzine

n'aainsifinalementpasétéretenue38.

Lechoixde la fenêtrederisqueetde laméthodedemodélisationaégalement fait

appel à une réflexion sur la plausibilité et sur les mécanismes pouvant mener à

l’évènementd’intérêt.Lechoixde la fenêtrederisquea fait l’objetd’uneattention

particulière,avecunemodélisationdetypedépendantedutemps.

D’autres réflexions ont également eu lieu lors de la conception de l’étude sur les

interactions médicamenteuses potentielles, avec le choix d'une durée minimale

d’expositionconcomitante,oulorsduchoixdesinteractionsàmettreenavantselon

lapertinenceclinique.

c)Etudierlamultiplicité:l'intégrationdesmédicamentsconcomitants

Les réflexions sur la prise en compte de la concomitance se retrouvent dans

plusieursdesprojetsconduits.

Dans le cadre du développement d’un algorithme pour identifier les lignes de

chimiothérapies, c’est l’approche de la pertinence clinique qui motive la mise en

placede l’étude.Enpratiqueclinique, le traitementestappréhendésous formede

protocolesdechimiothérapie,etnondemédicamentsindividuels.Or,lesétudessur

lesbasesdedonnéesnepermettaientqu’unedescriptiondecertainsmédicaments,

267 

etletravailadoncconsistéàpasserd’uneapprochemédicamentversuneapproche

«multi‐médicaments» et «multi‐ligne». Cesdéveloppements ont ainsi permisde

prendre en compte les expositions concomitantes multiples et de proposer une

approche standard pour identifier les poly‐chimiothérapies dans les bases de

donnéesdel’assurancemaladie.

Dans le casdes interactionsmédicamenteuses, ladiscussions’est traduiteparune

restitutiondesrésultatssousformedecontributionsrespectivesdesanticancéreux,

desmédicamentsdesupport,etdesautresmédicaments.Laméthodologiemetainsi

l'accentsurlesépisodesd'expositionconcomitantemultiplelorsquel’occurrencede

certainesprescriptionsconcomitantesconstitueunévènementd’intérêt.

Uneréflexionsurlerationnelcliniqueaégalementeulieufaceàl’hétérogénéitédes

résultats suite à l’étudemulti‐source sur les benzodiazépines.Malgré l’application

desmêmescritèresd’inclusion,lespopulationsfinalementsélectionnéesdifféraient

de façon importante selon lespays.Despratiquesdeprescriptionsdifférentesont

ainsi conduit à différentespopulations exposées,mais aussi à différentsprofils de

médicaments, ce qui suggère que ces éléments doivent être discutés au vu du

contextedel'étudepharmacoépidémiologique.

1. Importance of the knowledge of secondary data sources

anddataexplorationtoreducepotentialforbias

Atthebeginningdateofthisthesis, therehasbeennodetaileddescriptionofdrug

dataormethodologicalguidanceconcerningstudiesondrugusewithintheFrench

health insurances databases. In addition, the complexity and the multiple

particularities of the SNIIRAM databases were likely to introduce bias in

pharmacoepidemiological studies. The firstwork of this thesis (“Overview of drug

data within French health insurance databases and implications for

pharmacoepidemiological research”), intended to fill this gap, by offering a

268 

 

comprehensive description of drug data contained in the French health insurance

databases, with a particular focus on gaps in data availability. It provided an

illustrationofhowaprioriknowledgeofdatasourcescontentcanhelp to identify

andlimitsourcesofbiasindrugexposuremeasurement.

Through this thesis, the importance of data validity when implementing

epidemiological or pharmacoepidemiological studies has been particularly

highlighted, especially for gaps in data availability and choice of drug or disease

codes. The majority of algorithms for disease identification used diagnosis codes

from the PMSI, sometimes in combination with long‐term conditions (ALD).

However, the use of some drugs as a proxy for specific diseases is sometimes

applied. In particular, an adaptation of the Charlson’s score for the SNIIRAM

databases86usedtheconceptof“packsize”fororalantidiabeticmedications,which

list(whenexpressedasCIPcodes),ispronetochangeovertime.Finally,inthesame

way as for drug exposure, all methods employing specific drugs for comorbidity

ascertainmentorasaproxyfortheoccurrenceofspecificeventswouldbeaffected

bytheissuesindataavailabilitydescribedinchapter1.Inaddition,therelevanceof

drugexposuremeasurementandinparticularexternalvalidity isconditionedbya

properselectionof the targetpopulation.Misclassificationbias (i.e. including false

myeloma patients) could introduce confusion and irrelevant results. In

administrative databases, this selection is realized on the basis of case definition

algorithms. The complementary paper then consisted in a validation of the

algorithmusedinthreeprojects(“Identifyingmultiplemyelomapatientsusingdata

fromtheSNIIRAMandthePMSI:validationusingtheTarncancerregistry”).

Integratingaprioriknowledgeinfurtherstudiesa)

The findings of the review on drug data availability were used to support

methodological design of the remaining studies. The issue of immeasurable time

during hospitalization developed through the project presented at chapter 3 is

discussed inthe firstchapterondrugdataavailability.Thisconsiderationhasalso

been integrated during the design of the algorithm for identifying treatment lines

(chapter4).

269 

Raising the researchers attention on the impact ofb)

immeasurabletimebias

Thefirstpaperemphasisedtheimportanceofgapsindataavailability,inparticular

duringhospitalstays.Throughtheworkonthe“Impactofunobservabletimebiason

riskestimates”, the thirdpaperhighlighted theneed to takeaccount the impactof

unobservable exposure periods on risk estimates. Furthermore, it underlines the

interest of modelling unobservable periods for a better description of the time

courseofdrugexposure.

Rehabilitating exploratory data analysis inc)

hypothesis‐testing studies: Importance of exploring

observeddata to increase therelevanceofdrugexposure

modelling.

This issue was retrieved in different projects. First, as a complementary

consideration of the project, a method for the identification of gaps in data

availabilityinextracteddataisproposedinchapter1(checklist).Duringtheproject

on benzodiazepines (chapter 2), the interest of testing the relevance of the time‐

dependentapproachusingagraphicalapproachwasdiscussed.

The project on data visualization (chapter 6) further developed this idea. Drug

exposureistraditionallydescribedintermsofnumbersofdrugepisodes,etc.Inthe

context of the analysis of large datasets, it is difficult to account for complex

treatment schemes or discontinuous exposure using conventional descriptive

statistics. Novel strategies for information integration are therefore needed.

Consequently, the chapter 6 was designed to review potential methods for

visualizingdrugexposureepisodesandtodiscusstheircontributionforimproving

study design, hypothesis generation or testing, and reporting in

pharmacoepidemiology (“Data visualization for drug exposure in

pharmacoepidemiology: a case study for complex drug regimens in multiple

myeloma.”).

270 

 

2. Raisingtheresearchersattentionontheimpactofmethods

chosenandbiasaffectingdrugexposuremeasurement

Documentingmethodologicalchoicesa)

Oneillustrationonhowthelackofreportingmayimpacttheusefulnessofastudy

was encountered during the literature review for the project on benzodiazepines

and mortality (chapter 2, page 109). While some studies detailed the drugs

considered (through list of ATC codes or substance names list 90–94,98,101), a non‐

negligiblenumberhavereportedtheexposureofinterestunderthenon‐informative

terms such as “sleeping pills”, “tranquilizers” or sleep related drugs 95,153–155. This

lack of information does not enable to discriminate relevant drug groups:

benzodiazepinesandnon‐benzodiazepinesdrugsforinstance.

Between‐group comparisons as compared tob)

methods integrating the time‐dependent nature of drug

exposure

Thework“Benzodiazepinesandriskofdeath:resultsfromtwolargecohortsstudiesin

FranceandUK” providesan illustrationof the impactofmethodological choiceon

riskestimatesanddemonstratestheinterestoftime‐dependentexposurecompared

to traditional between group comparison. It illustrates that differentmethods for

handling drug exposure are likely to produce different risk estimates, and that

traditional between‐group comparisons should be completed by methods

integratingthetime‐dependentnatureofdrugexposure.

Methods integrating immeasurable exposurec)

periodsversusthoseignoringit

Theworkpresentedatchapter3,“Unobservabledrugexposureduetohospitalization

inmedico‐administrativedatabases:whichimpactforPharmacoepidemiologystudies”

illustrated the differences between methods integrating immeasurable exposure

periodsandthoseignoringit.

271 

Impact of computation parameters, a neglectedd)

aspect

Through the multisource study (chapter 2), the impact of computation has been

particularlydiscussed.Indeed,adetailedprotocolisnotsufficienttosetallpossible

choices for the analysts. During this thesis, different tools supporting the idea of

reproducibleresearchwereimplemented.Theconceptofliterateprogrammingwas

developedbyKnuth."Themainideaistoregardaprogramasacommunicationto

humanbeingsratherthanasasetofinstructionstoacomputer."Providingrawdata

does not enable to reproduce the results as statistical codes, minor choices

contribute to variability and divergence of possible results. Thus, tools such as R

Markdown, Sweave 156,157 were used to join statistical outputs with their

correspondingcomputingcode.

3. Role of pharmacological and clinical rationale for

etiologically‐compatiblemodellingandproper interpretationof

theresults

Choosing the drugs of interest: therapeutic anda)

regulatory perspective versus pharmacological approach

(case of other benzodiazepines tetrazepam and

clonazepam)

Thechoiceof thedrugsof interest forthestudyonbenzodiazepinesandmortality

was subjected to adiscussion. Fromapharmacologicalpointof view, all potential

benzodiazepinesshouldbeincluded.However,fromaregulatorypointofview,the

conclusions shouldbemadeon thebasis of the list of approveddrugs for anxiety

and insomnia (ATC codes N05BA‐CD‐CF), thus excluding clonazepam and

tetrazepam which are classified elsewhere (with antiepileptics for clonazepam

(N03)andwithmyorelaxants fortetrazepam(M03B)).Ourproposalwastomodel

separately these drugs and to include them in the analysis. This discussion was

272 

 

illustrativeofthepotentialpitfallsofinvestigationsfocusedonselectedATCclasses

withoutproperpharmacologicaldiscussion.

Choosing a comparator for studyinga)

benzodiazepines‐relatedmortality

Incontrasttomanyothercohortstudies,thestudyonbenzodiazepinesintegrateda

secondcontrolgroupinadditiontonon‐users.Inordertominimizeindicationbias,

non‐usersarenotthebestcontrols.The“bestcontrols”wouldbepatientswhohave

a similar baseline risk, and who would be likely to receive benzodiazepines,

neverthelessdidnot receive it. Finally,usersofnon‐benzodiazepineanxiolyticsor

antidepressants were selected. Antidepressants have distinct indications from

anxiolytics, however, in practice, they are often co‐prescribed, frequently on the

same day. In final, users of antidepressants were hypothesized to be sufficiently

similarwithbenzodiazepineusers.Apropensityscoreadjustmentwasplanned,but

notmaintainedintheanalysisasthecomparabilitybetweenthegroupsrevealedto

bevery satisfying,making thepropensity score adjustmentnotveryuseful in this

case.

A discussion on comparators for the relation between benzodiazepines and hip

fracture could provide useful insight in this area 38. In our study, we focused on

anxiety and hypnotic indications, whereas the “OMOP‐accepted indications for

benzodiazepines included alcohol withdrawal delirium, alcoholism, anxiety

disorders,bipolardisorder,depressivedisorder,duodenalulcer,muscle spasticity,

neuralgiapartialandabsenceepilepsy,panicdisorder,psychoticdisorders,restless

legs syndrome, schizophrenia, sleep disorders, status epilepticus, substance

withdrawal,ticdisorders,andvomiting”.

Theconstraintsforchoosingacontrolgroupwerequitesimilarwithourapproach

(“drugsconsideredascomparatorssharinganindicationwithbenzodiazepines,but

not a mechanism of action”)38. Gruber et al. included midazolam in their control

group, together with other drugs (“hydroxyzine, amobarbital, chlorazepate,

midazolam (a benzodiazepine typically given for single‐dose or very short‐term

use), bromodiphenhydramine, diphenhydramine, methotrimeprazine, Kava

273 

preparation, nortriptyline, doxepin, buspirone, chlorpromazine, chlormezanone,

prochlorperazine,andmeprobamate”).

Choosing the risk window and risk function forb)

modelling

(1) Benzodiazepines: accumulated use or current use? 

Riskfunctionwasbasedonpharmacologicalpropertiesofthebenzodiazepines.The

issue of all‐causemortality as hypothesized to be a short‐termeffect, in the same

way as the risk function for falls or injuries following benzodiazepines intake.

Conversely,theissueofdementiahasbeeninvestigatedonanaccumulatedduration

basis,inrelationwithdistinctmechanismsofactions.Sometimes,theriskfunctionis

notknown,andshouldbeinvestigatedindedicatedstudies158.

The high crude mortality hazards observed in our study are consistent with

previousfindingsintheliterature,includingthosefromarecentlypublishedcohort

studyusingthesamedatasource(CPRD)94.Althoughanincreasedriskofdeathwas

observedinthetwocohorts,theplausibilityofacausaleffectmustbeconsidered.In

our study, themortality risk was significantly increased earlier after exposure in

newusers inbothsources.Theseresultsaremore in linewitha short‐termeffect

rather than with a cumulative effect, by contrast with results of two recent

studies90,94.Thechoiceoftheoutcomeinourstudyisconsistentwiththeunderlying

pharmacological mechanism of a benzodiazepine‐related acute or sub‐acute

mortality, and could even be shortened in further studies. Actually, high risks

reported with longer use should be attributed to indication bias. Additionally,

decreaseofriskovertimecouldbeexplainedbytolerancetothesedativeeffectof

benzodiazepinesamongsurvivors6,7,94.

(2) Potential  drug‐drug  interactions  and  choice  of  a 

relevant overlap duration 

274 

 

Inthisstudy,thechoiceofoverlapdurationandperiodofexposureshouldtakeinto

account the residualpharmacological activityafter the lastdayofpatient’s intake.

For instance, in relation with their long duration of action, interactions with

monoamineoxidaseinhibitorsshouldbeconsideredupto15daysafterlastintake.

Thesameproblemneedstobeconsideredforlonghalf‐lifebenzodiazepines(upto

21days).

(3) Type  of  potential  drug‐drug  interactions  and 

clinical relevance 

The area of drug‐drug interactions (DDI) is a good model for discussing clinical

relevance of the parameters derived from healthcare databases. Because only

potential(pDDI)andnotactualdrug‐druginteractionswereinvestigated,thechoice

ofthepDDIincludedisevenmorecrucial:toproduceclinicallymeaningfulresults,

thestudyhastofocusonasubsetofDDIwithaknownclinicalimpact.Inthisstudy,

thisissuewasmanagedbystratifyingtheanalysisbypDDItype,andfocusingonthe

descriptionofcontraindicatedandinadvisablecoprescriptions.

Choiceoftheoutcomec)

This area falls beyond the scope of the thesis, but, in the same way as the risk

period/function should be plausible, the outcome considered might also be

discussedinthissense(causeofdeath,cancerandbenzodiazepines).

Studyingmultiplicity: integratingco‐prescribedandd)

concomitantdrugs

(1) Developing  a  better  way  to  model  and  report 

exposure  in  oncology:  moving  from  a  ‘single  drug’ 

approach toward a ‘multidrug, multiline’ perspective 

As stated in the introduction, the pharmacoepidemiology of cancer drugs is

emerging.InFrance,averylittlenumberofworkwasproduced.Thework“Dealing

withcomplextreatmentschemes: identifyingcancertreatmentpatterns inoncology”,

275 

accountsformultipleconcomitantexposureandproposesastandardapproachfor

identifyingmultidrugchemotherapyinhealthcaredatabases.

(2) Case  of  drug  interactions:  role  of  cancer  drugs, 

supportive care and other drugs 

Themethodologyalsofocusedonepisodesofmultipleconcomitantexposureswhen

occurrences of specific drug‐drug pairs are of interest (“Analysing longitudinal

exposure to produce automated indicators on contraindicated combinations and

potentialdrug‐druginteractions:ApplicationusingtheFrenchmedico‐administrative

database”). In this study, prevalence of contraindicated drug combinations is

estimatedinapopulationofmultiplemyelomapatients.

Interpretingheterogeneous results: insights gainede)

afterthemulti‐sourcestudyonbenzodiazepines

Inspiteofthesameinclusioncriteriaapplied,populationsincludedinthecohortsin

each country exhibited different demographic and medical characteristics. These

differencescouldbeattributedtonationalpractices.Inaddition,typesofdrugsused

were very different. All these differences were discussed in the light of external

elements from the literature. One of the underlying issues is the impact of the

context.Differentprescribingpracticesledtodifferentpopulationsexposed,butalso

todifferentdrugsprofiles,suggestingthattheseelementsneedtobediscussedusing

bothpharmacologicalrationaleandknowledgeofthestudycontext.

276 

 

277 

IX. Perspectives

Résumé15.Perspectives

SUMMARYINFRENCH

Promouvoir l’utilisation des données de l’assurance maladie:

perspectives

Lepremierprojetapermisd’offrirunaperçudesdonnéessurlesmédicamentsau

seindesbasesdedonnéesdel’assurancemaladie,ainsiquelesimplicationspourla

validitéetl’exhaustivitédesdonnées.Encesens,ilfournituneréférenceutilepour

les lecteurs internationaux. Cependant, d'autres considérations méthodologiques

n’ont pu être intégrées dans le cadre d'unepublication internationale (limitations

liées au nombre de mots, adaptation au lectorat international, etc.), telles que

l'identificationexactedunomdestablesoudesvariables.Danslecadredestravaux

de thèse, cet article a constitué un point de départ aux investigations

complémentairessurlespériodesinobservablesousurlareconstitutiondescycles

de chimiothérapie. Cependant, la connaissance préalable de la source de données

représenteseulementuneétapedeladémarched’analysedesdonnées,etbeaucoup

d’élémentssupplémentairesnécessitentd’êtreprisenconsidération.

Danslecadrededéveloppementsultérieurs,ilestprévuderédigerdesdocuments

pour conduire une analyse de données dans les bases de données de l’assurance

maladie.L'objectifestdefournirunesérieétenduedepointsdecontrôlessimples,

mais systématiques, qui pourraient prévenir la survenue d’erreurs ou de biais

(spécificationpourl'extractiondedonnées,vérificationdesdonnéesextraites,oula

définition d'un ensemble minimal d’indicateurs d'exposition à rapporter dans le

cadre d’une étude longitudinale). Selon K. Fairman159, la majorité des erreurs

survenant dans le cadre de l’analyse de données secondaires sont évidentes, et

pourraient être évitées en utilisant de simples tableaux de fréquences. De plus,

commediscutéaucoursduchapitre6(page210),desoutilsvisuelspourraientêtre

278 

 

d'un intérêt particulier pour ces étapes de validation. Ainsi, ces divers outils

pourraientêtreréunisdansuntableaudebord,quirésumeraitlescaractéristiques

de l’exposition au niveau populationnel, et pourrait permettre d’identifier

d’éventuelsproblèmes liésauxdonnées.Les futurstravauxautourde laqualitéde

l'analysedesdonnéesdel'assurancemaladieprévoientainsid’intégreràlafoisdes

considérationsméthodologiquesetdesétapesd’explorationdesdonnées.Uneveille

seraeffectuéepourprendreencomptel’apportdesinitiativesexistantesetàvenir,

commeparexemplelesapportseffectifsduréseauREDSIAM160danslapromotion

d’uneutilisationrationnelledesdonnéespourl’identificationdepathologiesoudes

évènements, et ce, en fonction des objectifs poursuivis (enquête de prévalence,

risque et algorithmes de définition des incidents, etc.). Une attention toute

particulièreseraégalementportéeausupportproposéàl’issuedel'enquêteréalisée

par l'INSERM sur les attentes des chercheurs concernant les données en santé.

L’INSERMprévoiteneffetlacréationd’uneinfrastructuredeservice,accompagnée

d’un «support et un partage de documentation sur les aspects réglementaire,

juridique, éthique, technico‐scientifique, et en data management et système

d’information»161.

Impactdes choixméthodologiquesetdesbiaisaffectant lamesurede

l'expositionaumédicament:développementsprévus

Projetencourspourfaciliterlapriseencomptedespériodesinobservables

L’étude présentée au chapitre 3 a permis de mettre en évidence l’impact des

périodes inobservables. Cependant, elle ne fournissait pas de solution générique

pouraideràprendreencomptecebiaisauseindesbasesdedonnéesdel’assurance

maladie.

UnprojetencoursconsistedoncàmettreaupointunensembledeprogrammesSAS

pourcomblercedéfautetintégrerunensembled’étapesprédéfiniespoureffectuer

un diagnostic de l’ampleur des périodes inobservables au sein d’une base de

données et faciliter la mise en œuvre d’analyses de sensibilité pour contrôler ce

279 

biais.Cetoutilfourniraitdesstatistiquesdescriptivessurlespériodesinobservables.

Sur la base des informations fournies, les utilisateurs pourraient alors évaluer

l'exposition au traitement et ses effets sous diverses hypothèses et d'examiner

l'impact potentiel sur les résultats de l'étude. La macro permettra également

d'examinervisuellementlestrajectoiresindividuellesdepatients.

a) Evaluer l’impact des périodes inobservables dans d’autres schémas

d’étude

Au cours de la première étude de cas sur les périodes inobservables, l’étude

d’impact a été effectuée sur un schéma d’étude de type suivi de cohorte. Or, la

problématiquepourraitserévélerlégèrementdifférentedanslecasdesétudescas‐

témoins.Nousprévoyonsdoncd’étudiercettequestionàpartirdesdonnéesd’une

autre étude de type cas‐témoins niché, en prenant comme modèle le cas de la

survenue d’infections sévères suite à l’exposition aux corticoïdes dans la

thrombopénie immunologique. En effet, à l’issue des premières investigations

menées158,laprésenced’unehospitalisationdansles7joursprécédantladateindex

était associée à la survenue d’une infection sévère, rendant ce contexte

particulièrementintéressantpourétudierl’impactdespériodesinobservables.

A. Pourunemodélisationpluspertinente:perspectivessurlaprise

encomptedesexpositionsconcomitantes

1. Développementd’uneapprochepourmodéliseretdécrire

l’expositionenoncologie

Dans un article publié en 2010, Turesson et al. 71 mettait déjà l’accent sur les

difficultéscroissantesd’établirdescomparaisonsdesurvie fiablescompte tenude

l’accroissement de la diversité des médicaments et des protocoles de

chimiothérapies proposés, et de la variabilité des séquences selon les patients.

Pouvoirdisposerdel’historiquecompletdeslignesdetraitementreçupourraitêtre

particulièrement contributif dans la perspective d’études d’efficacité comparative

280 

 

(ComparativeEffectivenessResearch,CER).Dansledomaineducancer,onretrouve

lesinitiativesnord‐américainesissuesdelabaseSEER.Desétudescomparativesont

par exemple été menées dans le lymphome B 162. Pour ce qui est des bases de

donnéesfrançaises,lesexpériencesd’efficacitécomparativerestentencorelimitées

163,164.

Al’aidedestrajectoiresreconstituées,onpeutégalementenvisagerdedisposerd’un

outilprécieuxd’étudedespratiquesetd’étudiercertainseffetsàlongterme,comme

la survenue de seconds cancers après exposition au lénalidomide. La possibilité

d’étudesmédico‐économiquesselonlestrajectoirespeutégalementêtreenvisagée,

àl’imaged’initiativedéjàmenéepourlemyélome165.Lespossibilitésoffertesparce

typededonnéesetlagénérationde«fulldiseasemodels»sontégalementillustrées

parlapublicationdeCidRuzafaetal72.

a) Après l’identification:prendre en compte les trajectoiresd’exposition

dansl’analyse

Leprojetprésentéauchapitre4permetdedémontrerlafaisabilitédereconstituer

descyclescomplexesdetraitementenhématologieàpartirdesdonnéesduDCIRet

duPMSIMCO. Iloffreainsi lapossibilitédereconstitueravecunniveaude finesse

très important les lignes de traitement reçues. Une des questions qui se pose est

l’intégrationde ces trajectoirespourmodéliser l’expositiondans le cadred’études

étiologiques. Cette intégration est hors du champ des travaux de thèse, mais on

pourra cependant citer plusieurs travaux utiles pour résoudre cet aspect. Un

exemple de stratégies analytiques possibles pour prendre en compte les

changementsdelignesdanslecadredumyélomepeutainsiêtrecité166.

Danslecadredesétudesd’efficacitéenvieréelle,l’intérêtdesmodèlesd’équations

structurelles,quipermettentd’ajusterlesrelationsdynamiquesentrelesdifférentes

lignesdetraitement,estégalementrappelé167.

b) Identifier les lignes de chimiothérapies: quelle transférabilité aux

autrescancersethémopathiesmalignes?

281 

La question de la transférabilité de cet algorithme est essentielle. C’est la

représentation des médicaments de rétrocession ou en sus dans les différents

protocoles de chimiothérapie qui va déterminer la capacité à discriminer ces

protocolesentreeux,latransférabilitén’estaprioripasassuréepourl’ensembledes

cancersetdeshémopathiesmalignes.

L’adéquationpeutêtrevérifiéeàpartirdelalisteetdelanaturedesprotocolesde

chimiothérapie indiquées dans l’affection d’intérêt. Un protocole de vérification

permettraitdeconfronterlalistedesmédicamentsàlalistedespécialitéensusou

de rétrocession, et de confirmer ou non leur caractère observable lors des

hospitalisations.Une listedescombinaisonspouvantêtredistinguéepourraitalors

être établie. En fonction de l’étendue des protocoles pouvant être discriminés ou

non, l’investigateurpourraitprendre ladécisiondechercherounonàreconstituer

les trajectoires de traitement de chimiothérapie reçues dans l’affection d’intérêt à

partirdesbasesdedonnéesdel’assurancemaladie.

2. Reconstituer les épisodes de concomitance: perspectives de

développementdel’outildedétectiondesinteractionsmédicamenteuses

L’outil d’identificationdes interactionsprésenté au chapitre5 (page175)offreun

cadregénéralpourlamiseenœuvred’étudessurlesinteractionsmédicamenteuses

àpartirdesbasesdedonnéesde l'assurancemaladie.Lemodèleutilisénepermet

sans doute pas demontrer tout le potentiel d’identification en lien avec la faible

diversité desmédicaments anticancéreuxutilisés.De futures études conduites sur

des échantillons plus larges (extractions nationales) et portant sur des classes

potentiellement plus pourvoyeuses d’interactions (inhibiteurs de tyrosine kinases

parexemple)pourraientêtrepertinentesetgénérerdesdonnéesdansuncontexte

peu exploré des pratiques de prescriptions chez les patients exposés aux

médicamentsanticancéreux.

Defaçongénérale,àpartirduthesauruscomplet,desétudesdédiéespourrontêtre

conduites sur des populations ciblées, accompagnées éventuellement d’une

282 

 

recherche de la survenue d’événements spécifiques, permettant d’apporter des

éléments qualitatifs réellement contributifs. Les résultats générés par cet outil

pourraient permettre d’accroître les connaissances concernant les interactions

médicamenteuses. Il est prévu de mettre à jour cet outil chaque année, et de le

rendre disponible sous une forme permettant une traçabilité très fine des

modifications apportées (https://github.com/), de lamême façonque cequi a été

proposé par C. Le Cossec et A. Filipovic‐Pierucci pour les indicateurs de

polymédicationdansleSNIIRAM168,169.

283 

A. Knowledgeofsecondarydatasourcesanddataexploration:perspectivesandfutureresearch

The firstworkof this thesisoffereda comprehensiveanalysisofdrugdatawithin

health insurance databases, together with implications for drug exposure

completenessandstudyvalidity,inthecontextofthegrowinguseofsecondarydata

sourcesforpharmacoepidemiologicalresearch.Inthissense,itshouldbeusefulfor

presentingthedatabasetointernationalresearchers.

However,furthermethodologicalconsiderationscouldnotbedescribedoranalysed

properly in conventional articles and in the context of an international peer‐

reviewedpublication(word limits,adaptation toan internationalreadership,etc.).

Furthertechnicalelementswouldhavebeennecessarytocompletethisoverview,in

particularfortheFrenchreadership,suchasidentificationofthetablename,exact

labelofthevariables,etc.Theseelementswereprovidedinthethesismanuscript.

In final, in the context of the thesis, it represents an important basis, but prior

knowledgeofthedatasourceisonlyoneofthestepsofthedataanalysisworkflow,

andalotofadditionalelementshavetobeconsidered.

Then, in line with the first work on data sources, further elements would be of

interest to reduce potential for errors and increase the transparency and

reproducibility of database studies. As a further development, writing of quality

controldocumentisplanned.Thefinalobjectiveistoprovideanextendedseriesof

simple but systematic checks that could prevent essential of errors. This element

wouldincludeforinstanceworkingondefiningcleardataextractionspecifications

(whatdoescriteriasuchas“alllong‐termconditionforthecodeXX.Xfrom2010to

2015” mean exactly?), checking incoming data, or defining a minimal set of

indicatorsofexposuretobereported.

284 

 

Itcouldbearguedthatsucherrorsareimprobable,but,asdevelopedbyK.Fairman,

the majority of errors are obvious, and might be avoided by using simple cross‐

tabulation checks. In the “Guidelines for Good Database Selection and use in

Pharmacoepidemiology Research”, Hall et al. have integrated a checklist for

investigatorsindatabaseresearch.Thischecklistincludedasectionon“qualityand

validation procedures” andmentioned the need for quality checks. This principle

hasalsobeenstatedbyHennessySetal.170,who,afterconductingananalysisofthe

integrity of US Medicaid claims databases, concluded that “Whenever possible,

investigators using administrative data should perform macro‐level descriptive

analyses on the parent data set. In particular, researchers should examine the

numberofmedicalandpharmacyclaimsovertime,lookingforgaps”.

Asdemonstratedinthesectionon“Ascertaininglongitudinalavailability”ofchapter

6(page225),visualtoolscouldbeofparticularinterestforthesevalidationsteps,

and further work on the quality of data analysis workflow using French health

insurancedatabasewillintegrateasetofvisualtools.

Thus, these various tools could be combined in a dashboard that summarizes the

characteristicsofdrugexposureatthepopulationlevel,andcouldidentifypotential

problems.Futureworkaround thequalityof theanalysisofhealth insurancedata

and data will integrate both methodological considerations and steps of data

exploration.

Particularattentionwillbemadetotheintegrationofexistingandfutureinitiatives,

suchastheactualcontributionsofREDSIAMnetwork160inpromotingthevalidation

and reporting of cases findings algorithms, adapted to different objectives

(prevalencesurvey,definingincidents,etc.).Particularattentionwillalsobepaidto

the proposed support after the survey conducted by INSERM on researchers'

expectationsonhealthdata. Indeed, INSERM isplanning to establish a service for

sharing of documentation on regulatory aspects, legal, ethical, scientific, technical,

anddatamanagementandinformationsystems"161.

285 

B. Impactofmethodschosenandbias:developmentsplanned

1. Future research on integrating immeasurable exposure

periods

Through our case study, we demonstrate how assumptions concerning inpatient

exposuretoaccountforperiodsofimmeasurabletimecanimpactriskestimateina

cohort study. The bias generated by the failure to take account of these

immeasurableperiodsmaybeproblematicinstudiesfocusedonlong‐termexposure

or on chronic diseases requiring hospitalization 56. As our strategywas based on

casestudy,itraisesawarenessonthepossibleimpactofunobservabletimebiasbut

doesnotprovideageneralanswertothisissue,andtheimpactinothercontextsis

pronetovary.

In further work, we will then try to develop a framework for identifying and

modelling these periods in the particular context of French health insurance

databases.

The objective is to provide a framework for accounting immeasurable time in

Frenchhealth insurancedatabasethroughthedevelopmentofaSASmacro.These

SAS programs are intended to fill this gap andwill integrate a set pre‐computed

stepsforprovidingadiagnosisofthemagnitudeofunmeasurabletimeinthedataset

and facilitating the implementation of sensitivity analyses to control this bias is

currently under development. The macros compute descriptive statistics

immeasurableperiods,aswellasthenumberofperiodsduringfollow‐up.Basedon

the macros’ output, researchers will assess treatment exposure and treatment

effectsundervariousassumptions56andexaminepotentialimpactonstudyresults.

Themacroalsopermitstovisuallyexamineindividualtrajectories.

To use themacro, the followingmacro‐variables should be set by the user: study

startandstudyend(dateformat), thenameof thedatasetcontainingdrugdataof

286 

 

interest(withdrugsidentifiedusingATCorCIPcode)andthenameofthedataset

forhospitalepisode(PMSIMCOorappendedepisodes).Thedatasetofdrugsshould

containstartandendofthedrugepisode(mightbesetto30daysbydefault),and

specify thenameof thesevariables.Userswillalsoneedtospecify thenameofan

additionalSASdatasetcontainingthefollowingvariables:patientsID,indexdate,an

eventindicator(1=event,0=censoring),thenameofthegroupvariable(drugclass

forinstance).

Table5.Proposedstepsforimplementingastrategyforaccountingfor

immeasurabletimebias.

Proposedstepsforimplementation

Checkdrugofinterestagainstlistofcostlydrugstoconfirmitsstatus

(immeasurable)

Createanuniquedatasetwithdrugandhospitalepisodes

Dealwithduplicate,embeddedoroverlappinghospitalepisodes

Createmutuallyexclusivesequences

Displaydescriptivestatistics(personyears)

Differentapproachestoaccountforunobservableexposuretime.

generateflagsforexcludingpatientswithunobservabletimepriortoindex

date

adjustforimmeasurabletimeorcensoranalysesatthestartofimmeasurable

exposureperiod(hospitalentry)

computethenumberofobservabledaysandnumberunderprespecified

threshold

Usethenumberofobservabledaysasacovariate.

makeassumptiononexposureduringhospitalization

287 

2. Investigatingimpactofimmeasurabletimebiasinanother

design

Inaddition to the first investigationusinga cohortdesign,wewilluseamodelof

nested case control study and investigate whether corticosteroid risk function of

severe infection in primary immune thrombocytopenia adults is impacted by

immeasurabletimebiasinhospitalization.Inthefirstanalysesimplemented158,the

occurrence of a hospitalization of at least 7 days between start of follow‐up and

index date was independently associated with severe infection occurrence, thus

makingthiscontextappropriatetoconductanothercasestudy.

C. Etiologically‐compatible

modelling:furtherperspectiveson

integratingconcomitantdrugs

1. Developingabetterway tomodelandreportexposure in

oncology

According to Turesson et al. “Given that the treatment strategies for MM are

currentlychangingandnewertherapiesarecommonlyusedatdiseaseprogression,

mostpatientswithMMwilleventuallyreceiveallavailablenoveldrugs;mainly,the

sequence of different regimens will vary. Consequently, it will become harder to

establish survival differences between defined induction, consolidation, and

maintenancetherapiesinthefuture71”.Theabilitytobuildcompletedrughistoryof

drugregimenswouldbethenverycontributiveregardingthisissue.

Thealgorithmdescribedatchapter4isintendedtobeusedinfurthercomparative

safetyoreffectivenessresearchortoinvestigateissuesontreatmentandsurvivalin

multiplemyeloma patients, taking account of the nature and number of previous

treatmentlinesandtreatmentduration.Usingthesetrajectorieswillenabletobuild

288 

 

full‐diseasemodelincreasetheknowledgeofcurrentpractices,ortostudydelayed

outcomes(e.g.issueoflenalidomideandsecondarymalignancies).Medico‐economic

studies should also benefit from this work. The capabilities of such data are

illustratedbythestudyofdiseasetrajectoryinmultiplemyeloma72.

2. After the identification: taking account of complex drugs

regimensinoncology

Oneprojectwasdedicatedtoamethodforidentifyingchemotherapyregimensand

thenoffersthepotentialofbuildingwholepatientstrajectories.Theinterestofthis

knowledgeisreal.Anextstepwouldbetointegratethesetrajectoriesinstatistical

analysis.The thesisdoesnotdevelop thispoint,butmarginal structuralmodelling

would be of particular interest to adjust for the “dynamic relationship between

durationoftimeondrug(s),confounders,andoutcomes”167.Anexampleinmultiple

myeloma is provided byKalinjuma 166,who estimated the effect of chemotherapy

regimens in patientswithmultiplemyeloma, taking account of treatment changes

(cross‐overbias).

3. Transferabilitytoothermalignancies

The question of transferability to other malignancies is of particular interest.

According to therepresentationofcostlydrugswithinthe"horsGHS"schemeand

theabilitytodiscriminateregimens,thetransferabilityisnotaprioriensuredforall

malignancies,andmustbehandledonacase‐by‐casebasis.Thestepsforidentifying

treatmentlinesinclaimsdatabaseisinsertedTable6.

Table6.Stepsforidentifyingtreatmentlinesinclaimsdatabase

Stepsforidentifyingtreatmentlines

Reviewrelevantrecommendationstolistalldrugswithanindicationinthe

diseaseofinterest

Checklegalstatus(andconditionsfordispensing)andpresencewithinthe

database

289 

Stepsforidentifyingtreatmentlines

Createapatient‐daydatasetcontainingonlyfullyobservabledrugs

Considerthepossibilityofgroupingdrugthatcouldbeadministeredindifferently

(e.g.corticosteroids)

Setaperiodofeligibility(28days*),aperiodtodefinegap(90days*)and

determinegraceperiodsforalldrugs

Applythealgorithmondataaggregatedbypatients,dayanddrugordruggroup

Startwiththefirstdrugdispensing

Alldrugswithintheperiodofeligibilitywouldbegintothecurrentline

Ifnodrugisrefilledafterthemaximumperiod(90days),declaretheendof

theline

Declareanewlineafteralinegaporifanewdrugisintroducedoutsidethe

graceperiodofdrugsenteringinthepreviousline

Considerthepossibilityofdeclaringanewlineonlyifdurationofoverlap

withnewlyintroduceddrug(s)issufficient(7days*)

Applythisalgorithmuntilallthedrugsinthedatasethavebeenprocessed

Examineunknowncombinationsandconsiderapossibleoverlapbetweenlines.

Investigateconsistencywithcurrentpracticeusingexpertadvice(oncologist)and

externalsourcesifavailable

*Sensitivityanalysesshouldbeconductedusingdifferentdurations

Totestapplicabilityinotherdiseasescouldbecomputerized.Minimalrequirements

wouldincludenatureandcompositionofrecommendedchemotherapyregimens.A

proposal of parameters for a systematic assessment of chemotherapy building

algorithmsonthebasisofalistofrecommendedregimensisproposedtable7.

290 

 

Table 7. Planned parameters for a systematic assessment of chemotherapy

buildingalgorithmsonthebasisofalistofrecommendedregimens

Parameters

User‐defined

parameters

Listalldrugsinvolvedindrugregimens(ATCi)

ListofallrecommendedcombinationsATC1‐ATCi

Outputs Test ATC i against list of costly drugs to assign status for

exposureduringhospitalization(immeasurable)

Listalldistinctcombinationsthatcouldbeidentified

Summary

statistics

Process the database and output exposure indicators: number

oflines,cycles,numberofnon‐standardcycles,timetostop

individualandaggregatedprofiles(flowdiagrams)

4. Studyingmultiplicity: perspectives for implementing the

methodforidentifyingdrug‐druginteractions

Thetoolpresentedatchapter5offersageneralframeworkforimplementingdrug‐

druginteractionstudiesinFrenchhealthinsurancedatabase.Themodeluseddoes

notprovideahighprevalenceofinteractionduetotherelativelylowrangeofdrugs

used. Studies on cancerpatients andmaybeon classeswith ahigherpotential for

interaction(TyrosineKinaseInhibitors)mightberelevant.

Existing compendium could be refined in order to select only relevant (“high

priority”, “clinically significant”) or unlisted drug‐drug pairs of particular interest.

These tools could also be used as a first step when studying the occurrence of

specific outcomes (drug‐related hospitalizations, death, etc.).Thiswork is likely to

facilitate further researchonDDIs through automated computation and adaptable

tools. Outputs of DDIs exploration are intended to increase knowledge and raise

291 

awareness of different stakeholders on concomitant use of contraindicated

medication combinations, andmaybe applied forprescribingquality surveillance.

We plan to update the compendium yearly, and make it available for other

researchers. The steps for adapting the compendiumof interaction for automated

detectioninclaimsdatabasesaresummarizedTable8.

Table 8. Steps for adapting the compendium of interaction for automated

detectioninclaimsdatabases

Mainpointstobeconsidered

Qualitycontrolchecksperformedforadaptingthecompendium

Coherenceofthesourcenumberofpairsandnumberinthedescription

AllpDDIhaveadescriptionattributed

AllpDDIcouldbeclassifiedinto“contraindicatedcombinations”,“inadvisable

combinations”,“Precautionsforuse”or“Combinationstoconsider”,someofthem

belongtoseveralcategories

ForATCcoding,assignalltheATCcodesforwhichtheactivesubstanceisincluded

Refertothethesaurusofclassestoaccessallindividualsubstances

IdentifyingpDDIs

Createapatient‐daydatasetcontainingonlyobservabledrugs

Considerthepossibilityofgroupingdrugsofinterest

Computethenumberofdrugdaysdispensed

Setagraceperiod

Setanadditionalperiodtoaccountforresidualpharmacologicalactivity

Applythealgorithmondataaggregatedbypatientsandoverlappingsequence

(applyonlyinsequenceswithatleasttwo2distinctdrugs)

Applythisalgorithmuntilalloverlappingsequencesinthedatasethavebeen

processed

InvestigatingparticularpDDI

ReviewrelevanceofthepDDI

292 

 

Mainpointstobeconsidered

LimitthecompendiumtothepDDIofinterest

Considerthepossibilityoftestingonlysomerouteofadministration

Considerthepossibilityoftestingonlydrugsforsomedosageonly

Checklegalstatus(andconditionsfordispensing)andpresencewithinthedatabase

InvestigatetherelevanceofthepotentialDDIretrievedusingexpertadvice(clinical

pharmacologist)andexternalsourcesifavailable

*Sensitivityanalysesshouldbeconductedusingdifferentduration

293 

294 

 

295 

X. Recommendations

Résumé16.Propositionderecommandations

SUMMARYINFRENCH

Une des lignes directrices de ce travail a consisté à énoncer les leçons tirées des

diversesanalysessousformedeprincipesméthodologiquesplusgénéraux,detelle

sortequ’ilspuissentêtreplusfacilementtransposésdansdescontextesproches.

Aucoursdupremiertravailderevuedesdonnéesdumédicament171,celaaprisla

formed’unelistedespointsàvérifierpours’assurerdeladisponibilitélongitudinale

des données. De la même façon, le projet de reconstitution des lignes de

chimiothérapieinclutunetabledétaillantlesétapesnécessairespourconduirecette

reconstitutiondansd’autresaffections.Ceprincipeestégalementretrouvéausein

duprojetsur les interactionsmédicamenteuses,par lebiaisd’untableauretraçant

les points essentiels à considérer pour utiliser l’outil proposé, l’adapter un autre

compendiumoueffectuerunciblagesurdesinteractionsd’intérêt.

Conformément à cet objectif, cette thèse se termine par une série de

recommandationsdanschacundes3axesidentifiésàtraverslesdifférentsprojets.

1. Développer une connaissance approfondie des sources de données et

réhabiliterunephased'explorationdesdonnéeslongitudinales

S’assurer une bonne connaissance de l'origine de la source de données, de

sonmoded’alimentation,etdesoncontenu.

Examiner attentivement les médicaments d'intérêt pour identifier tout

problèmepotentieldansladisponibilitédesdonnéeslongitudinales.

Effectuer une analyse exploratoire des données brutes (outils graphiques)

pouridentifierlesrupturesinattenduesdansladisponibilitédesdonnées:

– Si aumoins un desmédicaments d’intérêt ne figure pas sur la liste des

spécialités en sus (statut par rapport à l’exposition non disponible au

cours des hospitalisations), considérer la possibilité de planifier une

296 

 

méthode afin de quantifier l’ampleur de ce biais lié aux périodes

inobservablesettenterdeleprendreencompte.

– Envisager la possibilité d'utiliser des méthodes de visualisation de

donnéespourmieuxcomprendrelesmodalitésd’utilisationenvieréelle.

Effectuer une analyse exploratoire sur un sous‐ensemble de la base de

donnéespour confirmer lapertinencede lamodélisationde l'expositionau

médicament(expositionchroniqueouponctuelle).

Envisager lapossibilitéd'utiliserdesméthodesdevisualisationdedonnées

pourexploreretdécrirelesmodalitésd'expositionaumédicament.

2. Prendre desmesures appropriées pour réduire l'impact

desméthodesutiliséesdanslecadred’étudeslongitudinales

Envisager la possibilité d'utiliser plusieurs méthodes pour catégoriser

l'exposition ou pour estimer les paramètres de risque au sein de lamême

étude.

Documenterl’ensembledescodesdemédicamentsutilisés,lestablessources

(exemple:PMSIMED,UCD), ainsique lesméthodesdétailléespourdériver

lesdosesetlesdurées.

S’appuyer surunoutil commeRECORDpour rapporterde façon structurée

lesétudessurlessourcesdedonnéessecondaires:

o Ne pas négliger l'impact des étapes de calcul et 'envisager la

possibilité d'utiliser des outils permettant de faciliter la

reproductibilitédesanalyses(Knitr,Sweave).

o Prévoir la réalisation d’analyses de sensibilité dès lors qu’un

paramètre est basé sur un choix de l'investigateur (fenêtre de

risque,périodedegrâce,etc.).

o Évaluerlarobustessedesestimationsselonlesméthodesutilisées

etexplorerladirectiondesrésultats.

3. Interroger le rationnel pharmacologique ou clinique pour chaque choix

297 

méthodologique

Lorsquelasélectiondesmédicamentsd’intérêtestbaséesurlaclassification

ATC, accorder une attention particulière aux médicaments avec un

mécanismesimilaireclassésailleurs.

Dans le cas d’une étude ciblant une classe demédicaments, discuter sur la

base des connaissances pharmacologiques de la possibilité d’un potentiel

effet différentiel entre les substances individuelles, et planifier un moyen

d'explorer cette question (analyses complémentaires au niveau de la

substanceactiveparexemple).

Lorsde la conceptiondesgroupes,envisager lapossibilitéde constituerun

groupe de comparaison actif en plus du traditionnel groupe constitué de

patientsnonexposés(réductiondubiaisd’indication).

Lorsduchoixdelafenêtrederisque,examinerattentivementlajustification

pharmacologique:

Éviterd’adopterunefenêtrederisqueàlongtermelorsqu’uneduréeplus

courteseraitpertinente(sélectiondessurvivants).

Préférerl'utilisationd’uneexpositiondépendantedutempslorsquetoute

exposition (quelle que soit la dose reçue) reste compatible avec la

survenue de l’évènement d’intérêt (hypothèse retenue pour les

benzodiazépines).

Compléter l'analyse avec une évaluation dose‐effet afin d'obtenir des

argumentssupplémentairespourdiscuterl’aspectcausaldel’association.

Envisager lapossibilitéd'utiliserdesméthodesplus flexiblespourrelier

l'expositionaumédicamentaveclerésultat.

Envisagerlapossibilitéd'incluredesmédicamentsconcomitantsd'intérêt

sousformedépendantedutemps.

Catégoriseretdécrirel'expositiond'unemanièrecliniquementpertinente

(protocoles de chimiothérapie en oncologie, catégories soigneusement

choisiespourlesdoses).

Faceàdes résultatshétérogènesentredes sous‐groupesoudes sources

298 

 

de données, rechercher des facteurs potentiellement explicatifs (statut

légal,recommandationsetpratiquesnationales,etc.).

Recommendations

A general objective of this thesis was to formulate lessons learned and general

methodological principles in such a form that it will help other researchers.

Whenever it was relevant, a table summarizing methodological principles was

includedinthearticle,insuchaformthatitwillhelpotherresearchers.Inthearticle

onoverviewofdrugdataavailability171,ittakestheformofastructuredchecklistto

identify problems with data availability in SNIIRAM databases. In the project on

chemotherapyregimens identification, the “steps for identifying treatment lines in

claimsdatabase”wereinsertedinthemanuscript.Inthesameway,themanuscript

ondruginteractions,themainpointstoconsiderwhenadaptingthecompendiumof

interactionforautomateddetectioninclaimsdatabaseswereprovided.

In linewiththisobjective, thisthesisconcludeswithasetofrecommendationsfor

researchers,fallinginto3mainareasidentifiedthroughthedifferentprojects.

1. Develop a deep knowledge of the data source and rehabilitate a

properdataexplorationphaseoflongitudinaldata

o Ensureaproperknowledgeofthedatasourceorigin,content

o Carefully consider the drugs of interest to identify any potential

issueinlongitudinaldataavailability

o Make an exploratory phase (graphical tools) on raw data to

identifyanyunexpectedgapsindataavailability

o Whenfocusingondrugsnotrecordedduringhospitalizations,plan

amethodforhandlingwithimmeasurabletimebiasandreportthe

magnitudeofimmeasurabletimeascomparedtopatients’follow‐

up.

299 

o Considerthepossibilityofusingdatavisualizationmethodstogain

insightintoreallifepatternsofuse

Makeanexploratoryphaseonadatabasesubsettoconfirm

therelevanceofdrugexposuremodelling(chronicorpoint

exposure?)

Considerthepossibilityofusingdatavisualizationmethods

to explore and report longitudinal patterns of drug

exposure

2. Takeappropriatemeasuresforreducingthe impactofthemethods

usedforhandlinglongitudinaldrugexposure

o Consider the possibility of using a combination of different

methods for categorizing exposure or for estimating risk

parameters

o Document all drug codes used, including detailed methods for

derivingdosesandduration

Consider the possibility to use a tool like RECORD for

reportingstudyonsecondarydatasources

o Donotneglect the impactof computation stepsand consider the

possibilityofusingreproducibletools(Knitr,Sweave)

o Made sensitivity analyses whenever a parameter is based on

investigator’schoice(gapduration,etc.)

o Estimate changes/robustness of the estimates according to the

methodsusedandexploredirectionoftheresults

3. Carefullyconsiderpharmacologicalorclinicalrationale formaking

methodologicalchoices

o WhenselectinglistofdrugcodesbasedonATCclassification,pay

particular attention to drugswith a similarmechanism classified

elsewhere

o When focusing on a drug class, carefully discuss the potential

differential effect of individual drugs based on pharmacological

300 

 

knowledge and plan away to explore this issue (complementary

analysesattheactivesubstancelevel)

o When designing study groups, consider the possibility to include

an active comparator group in addition to the traditional “non‐

user”group

o When setting the risk window, carefully consider the

pharmacologicalrationale

Avoidingalong‐termriskwindowwhenashorterendpoint

wouldberelevant(selectionofsurvivors)

Prefercurrentusewhenanyexposure(atanydose)might

be sufficient to cause the outcome (example of

benzodiazepines)

Completetheanalysiswithdose‐effectassessmentinorder

togainadditionalargumentsfordiscussingcausality

Consider the possibility to use more flexible methods for

linkingdrugexposurewiththeoutcome

o Considerthepossibilityofincludingconcomitantdrugsofinterest

inatime‐dependentway

o Categorize and report drug exposure in a clinically relevantway

(drugregimensinoncology,carefullydesigneddosecategories)

Instudies investigatingdruguse,drugexposureshouldbe

reported in a way that is consistent with the

recommendationorcurrentmodalitiesofuse.Forinstance,

indiscontinuousdrugexposure,numberofintakecouldbe

an appropriate indicator (migraine and triptans use for

instance), whereas computing mean dose per month has

probablylittlesense.

o Faced to resultsheterogeneityamongsubgroupsordatasources,

consider potential explanatory factors (legal status,

recommendationsandnationalpractices,etc.)

301 

302 

 

303 

XI. Conclusion

Résumé17.Conclusiongénérale

SUMMARYINFRENCH

Lesconclusionsdesétudesobservationnelles semontrent très sensiblesauxchoix

méthodologiques,enparticulieràlafonctionetàlafenêtrederisqueretenuespour

modéliserl’exposition,maisaussiàcertainsbiaisrarementprisencompte(périodes

inobservables).Enmettantl’accentsurl’importancedelaconnaissancedesdonnées

et du rationnel pharmacologique dans la modélisation, et en développant des

approches alternatives pour la prise en compte des expositions multiples, ces

travaux contribuent à accroître la pertinence et la robustesse des études

longitudinales conduites à partir de bases de donnéesmédico‐administratives, en

particulierdanslecasd’expositionsmédicamenteusesmultiplesetdiscontinues.

Conclusions are highly sensitive to methodological choices. By promoting prior

knowledge of the data sources and the implementation of simple but robust

methods, but alsoby reminding the central role of pharmacological rationale, this

thesiswas intended to improve the validity and the robustness of drug exposure

measurementinmedico‐administrativedatabasesinthecontextoflongitudinaland

multipleconcomitantexposures.

304 

 

305 

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135.   Schneider G, Kachroo S, Jones N, et al. A systematic review of validated methods for identifying erythema multiforme major/minor/not otherwise specified, Stevens‐Johnson Syndrome, or toxic epidermal necrolysis using administrative and claims data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 236–239. doi:10.1002/pds.2331. 

318 

 

136.   Schneider G, Kachroo S, Jones N, et al. A systematic review of validated methods for identifying hypersensitivity reactions other than anaphylaxis (fever, rash, and lymphadenopathy), using administrative and claims data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 248–255. doi:10.1002/pds.2333. 

137.   Carnahan RM, Moores KG, Perencevich EN. A systematic review of validated methods for identifying infection related to blood products, tissue grafts, or organ transplants using administrative data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 213–221. doi:10.1002/pds.2332. 

138.   Kee VR, Gilchrist B, Granner MA, Sarrazin NR, Carnahan RM. A systematic review of validated methods for identifying seizures, convulsions, or epilepsy using administrative and claims data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 183–193. doi:10.1002/pds.2329. 

139.   Walkup JT, Townsend L, Crystal S, Olfson M. A systematic review of validated methods for identifying suicide or suicidal ideation using administrative or claims data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 174–182. doi:10.1002/pds.2335. 

140.   Williams SE, Carnahan R, Krishnaswami S, McPheeters ML. A systematic review of validated methods for identifying transverse myelitis using administrative or claims data. Vaccine 2013; 31 Suppl 10: K83‐87. doi:10.1016/j.vaccine.2013.03.074. 

141.   Institut National Du Cancer. Algorithme de sélection des hospitalisations liées à la prise en charge du cancer dans les bases nationales d’activité hospitalière de court séjour (2013). Available at: www.e‐cancer.fr%2Fcontent%2Fdownload%2F63161%2F568597%2Ffile%2FAlgorithme‐cancer‐2013‐V2.pdf. Accessed June 23, 2016. 

142.   Schulman KL, Berenson K, (Tina) Shih Y‐C, et al. A Checklist for Ascertaining Study Cohorts in Oncology Health Services Research Using Secondary Data: Report of the ISPOR Oncology Good Outcomes Research Practices Working Group. Value Health 2013; 16: 655–669. doi:10.1016/j.jval.2013.02.006. 

143.   Manuel DG, Rosella LC, Stukel TA. Importance of accurately identifying disease in studies using electronic health records. BMJ 2010; 341: c4226. doi:10.1136/bmj.c4226. 

144.   Ehrenstein V, Petersen I, Smeeth L, et al. Helping everyone do better: a call for validation studies of routinely recorded health data. Clin Epidemiol 2016; 8: 49–51. doi:10.2147/CLEP.S104448. 

145.   Hafdi‐Nejjari Z, Couris C‐M, Schott A‐M, et al. Role of hospital claims databases from care units for estimating thyroid cancer incidence in the Rhône‐Alpes region of France. Rev Epidemiol Sante Publique 2006; 54: 391–398. 

319 

146.   Coureau G, Baldi I, Savès M, et al. Performance evaluation of hospital claims database for the identification of incident central nervous system tumors compared with a cancer registry in Gironde, France, 2004. Rev Epidemiol Sante Publique 2012; 60: 295–304. doi:10.1016/j.respe.2012.02.003. 

147.   Quantin C, Benzenine E, Hagi M, et al. Estimation of National Colorectal‐Cancer Incidence Using Claims Databases. J Cancer Epidemiol 2012: e298369. doi:10.1155/2012/298369, 10.1155/2012/298369. 

148.   Carnahan RM, Moores KG. Mini‐Sentinel’s systematic reviews of validated methods for identifying health outcomes using administrative and claims data: methods and lessons learned. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 Suppl 1: 82–89. doi:10.1002/pds.2321. 

149.   Princic N, Chris G, Willson T, et al. Development of an Algorithm to Identify Patients with Multiple Myeloma Using Administrative Claims Data. 57th American Society of Hematology Annual Meeting, United States of America, Orlando, 5 ‐ 8 December 2015. Available at: https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85570.html. Accessed June 23, 2016. 

150.   Quantin C, Bouzelat H, Allaert FA, Benhamiche AM, Faivre J, Dusserre L. Automatic record hash coding and linkage for epidemiological follow‐up data confidentiality. Methods Arch 1998; 37: 271–277. 

151.   Cleveland WS. Visualizing Data. 1 edition. Murray Hill, N.J. : Summit, N.J: Hobart Press, 1993. 

152.   Gray J, Bounegru L, Chambers L, Kayser‐Bril N, Robert C. Guide du datajournalisme : Collecter, analyser et visualiser les données. Paris: Eyrolles, 2013. 

153.   Belleville G. Mortality hazard associated with anxiolytic and hypnotic drug use in the National Population Health Survey. Can J Psychiatry 2010; 55: 558–67. 

154.   Hays JC, Blazer DG, Foley DJ. Risk of napping: excessive daytime sleepiness and mortality in an older community population. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 693–698. 

155.   Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, Klauber MR, Marler MR. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 131–6. 

156.   Gandrud C. Reproducible Research with R and RStudio. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC, 2013. 

157.   Stodden V, Leisch F, Peng RD. Implementing Reproducible Research. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC, 2014. 

320 

 

158.   Moulis G, Palmaro A, Sailler L, Lapeyre‐Mestre M. Corticosteroid Risk Function of Severe Infection in Primary Immune Thrombocytopenia Adults. A Nationwide Nested Case‐Control Study. PLoS One 2015; 10: e0142217. doi:10.1371/journal.pone.0142217. 

159.   Fairman KA. Health Care Research Done Right: A Journal Editor Shares Practical Tips and Techniques for High Quality and Efficiency. 1 edition. Denver: Outskirts Press, 2012. 

160.   REDSIAM (Réseau données SNIIRAM). Available at: http://www.redsiam.fr/. Accessed September 2, 2016. 

161.   Enquête nationale : Besoins des chercheurs sur les Données de Santé ‐ ITMO Santé Publique. Portail Epidemiologie ‐ France. Available at: https://epidemiologie‐france.aviesan.fr/epidemiologie‐france/toute‐l‐actualite/enquete‐nationale‐besoins‐des‐chercheurs‐sur‐les‐donnees‐de‐sante‐itmo‐sante‐publique. Accessed September 2, 2016. 

162.   Odejide OO, Cronin AM, Davidoff AJ, LaCasce AS, Abel GA. Limited stage diffuse large B‐cell lymphoma: comparative effectiveness of treatment strategies in a large cohort of elderly patients. Leuk Lymphoma 2015; 56: 716–724. doi:10.3109/10428194.2014.930853. 

163.   Neuman HB, Greenberg CC. Comparative effectiveness research: opportunities in surgical oncology. Semin Radiat Oncol 2014; 24: 43–48. doi:10.1016/j.semradonc.2013.09.003. 

164.   Belhassen M, Tamberou C, Laigle V, et al. Effectiveness of Montelukast on Asthma Control in Infants: Methodology of a Claims Data Study. Value Health 2013; 16: A367. doi:10.1016/j.jval.2013.08.259. 

165.   Blommestein HM, Verelst SGR, de Groot S, Huijgens PC, Sonneveld P, Uyl‐de Groot CA. A cost‐effectiveness analysis of real‐world treatment for elderly patients with multiple myeloma using a full disease model. Eur J Haematol 2016; 96: 198–208. doi:10.1111/ejh.12571. 

166.   Kalinjuma AV. Adjusting for crossover bias in an observational study for patients with multiple myeloma. 2012. Available at: https://uhdspace.uhasselt.be/dspace/handle/1942/14157. Accessed April 1, 2016. 

167.   Center for Medical Technology Policy. Recommendations for Comparing Therapeutic Sequences of Patients with  Breast, Kidney, and other Advanced Cancers. Version 1.1, August 4 , 2015. Available at: http://www.cmtpnet.org/docs/resources/Recommendations_for_Comparing_Cancer_Therapy_Sequences_v1.1_August_2015.pdf. Accessed August 18, 2016. 

321 

168.   Indicateurs de polymédication pour le Sniiram. GitHub. Available at: https://github.com/pierucci/polymed. Accessed September 2, 2016. 

169.   Le Cossec C, Sermet C. Mesurer la polymédication chez les personnes âgées : impact de la méthode sur la prévalence et les classes thérapeutiques. IRDES. Questions d’économie de la santé n° 213 ‐ octobre 2015. Available at: http://www.irdes.fr/recherche/questions‐d‐economie‐de‐la‐sante/213‐mesurer‐la‐polymedication‐chez‐les‐personnes‐agees.pdf. 

170.   PharmD SH, Bilker WB, Weber A, Strom BL. Descriptive analyses of the integrity of a US Medicaid claims database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12: 103–111. doi:10.1002/pds.765. 

171.   Palmaro A, Moulis G, Despas F, Dupouy J, Lapeyre‐Mestre M. Overview of drug data within french health insurance databases and implications for pharmacoepidemiological studies. Fundam Clin Pharmacol 2016; 30: 616–624. doi:10.1111/fcp.12214. 

 

322 

 

323 

XIII. Appendices

1. Othercontributionsduringthethesiscourse

Anne‐LaureBourgeois,PascalAuriche,AurorePalmaro,Jean‐LouisMontastruc.Riskof hormonotherapy in transgender people: literature review and data from theFrenchPharmacoVigilanceDatabase.Annalesd'Endocrinologie,2016,77(1),14–21.DOI:10.1016/j.ando.2015.12.001

Guillaume Moulis, Aurore Palmaro, Laurent Sailler, Maryse Lapeyre‐Mestre.Corticosteroid Risk Function of Severe Infection in Primary ImmuneThrombocytopeniaAdults.ANationwideNestedCase‐ControlStudy.PloSOne,2015,10(11):e0142217.DOI:10.1371/journal.pone.0142217

Montastruc, François, Aurore Palmaro, Haleh Bagheri, Laurent Schmitt, Jean‐LouisMontastruc,Maryse Lapeyre‐Mestre. Role of Serotonin 5‐HT2C and Histamine H1Receptors in Antipsychotic‐Induced Diabetes: A Pharmacoepidemiological‐Pharmacodynamic Study in VigiBase. European Neuropsychopharmacology,2015;25(10):1556‐65.DOI:10.1016/j.euroneuro.2015.07.010.

Loan Nguyen Thi‐Thanh, Aurore Palmaro, François Montastruc, Maryse Lapeyre‐Mestre, Guillaume Moulis. 2015. Signal for Thrombosis with Eltrombopag andRomiplostim: A Disproportionality Analysis of Spontaneous Reports WithinVigiBase®.DrugSafety,2015;38(12):1179‐86.DOI:10.1007/s40264‐015‐0337‐1

JoëlleMicallef,EdithFrauger,AurorePalmaro,QuentinBoucherie,MaryseLapeyre‐Mestre. Un exemple d'investigation d'un phénomène « émergent » enaddictovigilance : à propos duméthylphénidate. Thérapie, 2015;70(2):191‐6. doi:10.2515/therapie/2015012.

GuillaumeMoulis,Maryse Lapeyre‐Mestre, Aurore Palmaro, Grégory Pugnet, Jean‐LouisMontastruc,LaurentSailler.Frenchhealthinsurancedatabases:Whatinterestfor medical research? Revue de Médecine Interne, 2015;36(6):411‐7. DOI:10.1016/j.revmed.2014.11.009

Aurore Palmaro, Raphael Bissuel, Nicholas Renaud, Geneviève Durrieu, BrigitteEscourrou, Jean‐LouisMontastruc,MaryseLapeyre‐Mestre.Adversedrugreactionsand off‐label drug prescription in paediatric outpatients. Pediatrics, 2015Jan;135(1):49‐58.DOI:10.1542/peds.2014‐0764

GuillaumeMoulis,AurorePalmaro,Jean‐LouisMontastruc,BernardGodeau,MaryseLapeyre‐Mestre, Laurent Sailler. Epidemiology of incident immunethrombocytopenia: a nationwide population‐based study in France. Blood,2014;124(22):3308‐15.DOI:10.1182/blood‐2014‐05‐578336

324 

 

François Montastruc, Guillaume Moulis, Aurore Palmaro, Virginie Gardette,Geneviève Durrieu, Jean‐Louis Montastruc. Relationships between MedicalResidentsandDrugCompanies:ANationalSurvey.PLoSOne9(10):e104828.

Régis Fuzier, Isabelle Serres, Robert Bourrel, Aurore Palmaro, Jean‐LouisMontastruc, Maryse Lapeyre‐Mestre. Analgesic drug consumption increases afterknee arthroplasty: a pharmacoepidemiological study investigating postoperativepain.Pain,2014;155(7):1339‐45.DOI:10.1016/j.pain.2014.04.010.

VincentBounes,AurorePalmaro,AnneRoussin,MaryseLapeyre‐Mestre.Longtermconsequences of acute pain on patients under methadone or buprenorphinemaintenance treatment: a prospective multicenter cohort study. Pain Physician,2013;16(6):E739‐47

Julie Dupouy, Jean‐Pascal Fournier, Émilie Jouanjus, Aurore Palmaro, Jean‐ChristophePoutrain,StéphaneOustric,MaryseLapeyre‐Mestre.Baclofenforalcoholdependence in France: incidence of treated patients and prescription patterns. Acohort study. European Neuropsychopharmacology, 2014;24(2):192‐9. DOI:10.1016/j.euroneuro.2013.09.008.

Geneviève Durrieu, Aurore Palmaro, Laure Pourcel, Céline Caillet, AngéliqueFaucher, Alexis Jacquet, Shéhérazade Ouaret, Marie‐Christine Perault‐Pochat,CarmenKreft‐Jais,AnneCastot,MaryseLapeyre‐Mestre,Jean‐LouisMontastrucandtheFrenchNetworkofPharmacovigilanceCentres.FirstFrenchexperienceofADRsreporting bypatients aftermass immunization campaignwithA(H1N1) pandemicvaccines: a comparison of reports submitted by patients and HealthcareProfessionals.DrugSafety,2012;35(10):845‐54.

Communicationsoralesouaffichéeslorsdecongrès

2015‐2016

Aurore Palmaro, Régis Fuzier, Isabelle Serres, Robert Bourrel, MaryseLapeyre‐Mestre. Analgesic drug consumption increases after carpal tunnelsurgery: apharmacoepidemiological study investigatingpostoperativepain.XIèmeCongrèsdePhysiologie,dePharmacologieetdeThérapeutique,Nancy,19‐21avril2016(communicationorale)

Maryse Lapeyre‐Mestre, Aurore Palmaro, Camille Ponte, Emilie Jouanjus.EarlysignalofdiverteduseoftropicamideeyedropsinFrance:anexampleofinvestigation from the addictovigilance point of view. XIème Congrès dePhysiologie,dePharmacologieetdeThérapeutique,Nancy,19‐21avril2016.Fundamental and Clinical Pharmacology, 30 (Suppl. 1), 72 (PS‐109)(communicationaffichée)

325 

MartinGauthier,SandraDeBarros,AurorePalmaro,CécileConte,FrançoiseHuguet,RobertBourrel,GuyLaurent,MaryseLapeyre‐Mestre,FabienDespas.Initiation de psychotropes chez les patients diagnostiqués porteurs d’uneLMC : étude de population, Congrès de la Société Française d’Hématologie,Paris,23‐25Mars2016(communicationaffichée)

Aurore Palmaro, Marie‐Eve Rougé‐Bugat, Martin Gauthier, Fabien Despas,Maryse Lapeyre‐Mestre. Real‐life practices for preventing venousthromboembolism in multiple myeloma patients: a cohort study from theFrenchhealth insurancedatabase.10thCongressofGeneralPractice,Paris,31mars‐02avril2016(communicationorale)

2014‐2015

AurorePalmaro,MaryseLapeyre‐Mestre.Trends inopioidanalgesicsuse inEurope: a ten‐year perspective. 12th European Association for ClinicalPharmacology & Therapeutics Congress (EACPT 2015), Madrid, 27‐30 juin2015(communicationorale)

Aurore Palmaro, Fabien Despas, Maryse Lapeyre‐Mestre.Thromboprophylaxisinmultiplemyelomapatientstreatedwithlenalidomideor thalidomide. 12th European Association for Clinical Pharmacology &Therapeutics Congress (EACPT 2015), Madrid, 27‐30 juin 2015(communicationaffichée)

Aurore Palmaro, Régis Fuzier, Isabelle Serres, Robert Bourrel, MaryseLapeyre‐Mestre. Analgesic drug consumption increases after carpal tunnelsurgery: apharmacoepidemiological study investigatingpostoperativepain.12th European Association for Clinical Pharmacology & TherapeuticsCongress(EACPT2015),Madrid,27‐30juin2015(communicationaffichée)

JulienGredin,AurorePalmaro,RaphaelBissuel,BrigitteEscourrou,StéphaneOustric,MaryseLapeyre‐Mestre,MichelBismuth.Off‐label drugprescribingin paediatric outpatients with ear, nose, and throat conditions: a surveyamong General Practitioners in south western France. Xème Congrès dePhysiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique, P2T, Caen, 21‐23 avril2015(communicationaffichée)

326 

 

2. PhDtrainingGeneralandSpecificcourses

Scientificcommunicationanddatavisualization

2015 CursusPhotoshop&IllustratorÉcoleDoctoraleBiologieSantéBiotechnologies,Toulouse

2015 PublicationmultimédiaavecIndesignUniversitéFédéraledeToulouseMidi‐Pyrénées

2015 PROTECT symposium. Pre‐symposium training. Structuredmethodologies for the assessment and visualization of thebenefit‐riskofmedicinesEuropeanMedicinesAgency,London,(1day)

2014 Lesoutilsenlignepourcartographierouprésentervisuellementvosdonnées(1day)PRESUniversitédeToulouse

2014 Data‐sharinginbiomedicalandhealthresearch:legalprotection,ethicalissuesandgovernance(INSERMWorkshop)

Bordeaux,France(3days)2013 Techniquesdevulgarisationscientifiqueàl'écrit(1day)

PRESUniversitédeToulouse2013 Techniquesdevulgarisationscientifiqueàl'oral(1day)

PRESUniversitédeToulouse

Dataanalyticsandstatistics

2016 TraitementdeMassedeDonnéesScientifiques(4days)EcoleDoctoraleSystèmes

2015 Networkmeta‐analysis(INSERMWorkshop234)Bordeaux,France

2014 EPIMIX–AnalysededonnéeslongitudinalesougroupéesenépidémiologieEcoled'été2014Méthodesettechniquesenépidémiologie(4days).InstitutdeSantéPublique,d'ÉpidémiologieetdeDéveloppement(ISPED),universitédeBordeaux

327 

Trainingforthedatabasesused

2014 EGBS–ÉchantillonGénéralistedesBénéficiairesSimplifié(3days).CNAM‐TS/DirectiondelaStratégie,desÉtudesetdesStatistiques,CRFdeTours

2013 ArchitectureetdonnéesduSNIIRAM(1day)CNAM‐TS,Paris

2013 CPRDonlinetraining

Congress,conferenceandworkshopsattendance

24‐26November2016

16èmecongrèsdelaSFETD(SociétéFrançaised'EtudeetdeTraitementdelaDouleur),Bordeaux

11‐12October2016

e‐HealthResearch2016.Howdigitaltechnologiesdisruptepidemiologyandmedicalresearch.Paris

4‐6may2016 CongrèsduGroupedesRegistresdeLangueLatine(GRELL),Albi

19‐21April2016 XIèmeCongrèsdePhysiologie,dePharmacologieetdeThérapeutique,Nancy

31March‐02April2016

10thCongressofGeneralPractice,Paris

10‐11March2016

CongrèsADELF‐EMOIS,Dijon

24November2015

ENCePPPlenaryMeetingEuropeanMedicinesAgency,London,UK

27‐30June,2015 12thEuropeanAssociationforClinicalPharmacology&TherapeuticsCongress(EACPT2015),Madrid,Spain

19‐20February2015

PROTECTsymposiumEuropeanMedicinesAgency,London,UK

13‐15April2015 5thBordeauxPharmacoepifestivalBordeaux,France

20‐22November2014

14èmecongrèsdelaSFETD(SociétéFrançaised'EtudeetdeTraitementdelaDouleur),Toulouse

328 

 

26‐27mai2014 FirstmeetingofEPICHRONIC

CenterforBiomedicalResearchofLaRioja(CIBIR)Logroño,Spain

22‐24April2014 IXèmeCongrèsdePhysiologie,dePharmacologieetde

Thérapeutique,P2T,Poitiers

14‐15March2014

8èmeCongrèsinterrégionalDevenirJeuneChercheurenMédecineGénérale,Toulouse

9‐11April2014 4thBordeauxPharmacoepifestivalBordeaux,France

Teachingactivity

Master2Professionnel«Métiersdumédicament»,UniversitéPaulSabatier,ToulouseIII

Populationsofanalysis(1hour) Sub‐groupanalysis(1hour) Missingdata(1hour) Riskassociatedwithdruguse(3hours) Meta‐analysis(2hours)

Master 2 Recherche «Épidémiologie clinique», Université Paul Sabatier,ToulouseIII

Clinicalresearchmethodology(3hours) Meta‐analysis(3hours)

Master 1 Santé Publique, «Méthodologie de la recherche clinique etépidémiologique»,UniversitéPaulSabatier,ToulouseIII

Choiceofendpointsinclinicalstudies(2hours) Interimanalysis(2hours) Noninferioritytrials(2hours) Powerandsamplesize(2hours) Pharmacoepidemiology(2hours)

Master2MékongPharma(Masterensciencespharmaceutiques),UniversitédessciencesdelasantéduLaos,UniversitéPaulSabatier,ToulouseIII

Biostatisticsinclinicalpharmacology(25hours)

329 

 

 

Titre:Méthodesdemesuredel’expositionmédicamenteusediscontinueàpartirdesgrandesbasesdedonnéesensanté

Directeurdethèse:MaryseLapeyre‐Mestre

Co‐directeurdethèse:FabienDespas

Lieuetdatedesoutenance:Toulouse,le20janvier2017

Résumé:Lecontexte internationalde lapharmacoépidémiologie,marquépar lamiseenœuvred’unnombrecroissantd’étudesmulti‐sources,afaitémergeruncertainnombredequestionnementsautourdelagestiondedonnéesconflictuellesoudel’impactdeschoixméthodologiquessurlesrésultats.Accroîtrelaconfiancedansces études observationnelles et renforcer leur crédibilité face aux données issues des essais cliniquesreprésente un enjeu majeur, qui dépend étroitement de la robustesse des conclusions produites. Dans cedomaine, lamesurede l’expositionmédicamenteuserevêtdoncune importance touteparticulière, tantpourdes études portant sur l’estimation d’un risque ou d’un critère d’efficacité, que lors de la description desmodalités d’utilisation en vie réelle. L’exposition médicamenteuse reste un phénomène complexe qui secaractériselaplupartdutempspardescyclesdiscontinus,marquéspardesévolutionsdedosesetlaprésencedemédicamentsconcomitants.Comptetenudescaractéristiquespharmacodynamiquesetpharmacocinétiquespropres à chaque médicament, cette mesure d’exposition revêt un caractère majeur. Cependant, la façond’appréhenderlescyclesd’expositionauseindesbasesdedonnées‐médico‐administrativespeutvarierselonlesétudes.Or,onconnaîtpeul’impactdecesméthodesdemesuresurlesestimationsderisqueobtenues.Deplus, elles sont parfois peu adaptées à la prise en compte d’expositions concomitantes multiples, d’où lanécessitédedévelopperdenouvellesapproches.Aprèsavoirréaliséunerevuedesdonnéessurlemédicamentcontenuesdans lesbasesdedonnéesde l’assurancemaladie française,en insistantplusparticulièrementsurlesrupturesdansladisponibilitédesdonnées,desétudesdecasontétémenéesafind’explorercesquestionsdansdifférentscontextes.Dansunpremiertemps,unmodèlegénériqueaétéemployécommeprototyped’uneexposition discontinue, celui de la population générale utilisatrice de benzodiazépines anxiolytiques ethypnotiques,médicaments très répandus.Cette étude explorant lamortalité associéeauxbenzodiazépines aégalementétéutiliséepourévaluerl’impactdespériodesd’expositioninobservableslorsdeshospitalisations.Dansun second temps, des travauxont étémenésdans le champde l’onco‐hématologie, enprenant commemodèled’expositioncomplexe,àlafoisdiscontinueetmultiple,lesprotocolesdechimiothérapiedumyélomemultiple.Enfin,undernierprojet a étudié l’apportpotentiel desméthodesdevisualisationdedonnéespouraméliorer la description de l’exposition longitudinale au médicament et des situations de concomitance, etrendrepluspertinenteleurmodélisation.Cestravauxméthodologiquesontainsicherchéàaméliorerlavaliditéet la robustesse de lamesurede l’expositionmédicamenteusedansdes contextes d’expositionsmultiples etdiscontinues.

Titreenanglais:Measurementofdiscontinuousdrugexposureinlargehealthcaredatabases

Disciplineadministrative:Pharmacologie

Intituléetadressedulaboratoire:LaboratoiredePharmacologieMédicaleetCliniqueInserm1027,Équipe6–Pharmacoépidémiologie,évaluationdel'utilisationetdurisquemédicamenteuxUniversitédeToulouse,FacultédeMédecine,37,alléesJulesGuesde‐31000Toulouse