Comorbidités au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

Dr. Clément DEUDON, Pr. Vincent COTTINPneumologie, Hopital Louis Pradel, HCL

Reunion Rhone-Alpes-Auvergne de Pneumologie, le 04/11/2017

Introduction

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

Forme la plus fréquente des PID idiopathiques chroniques

Incidence estimée 18,7 / 100 000 personnes par an

Maladie fibroproliférative irréversible, de cause inconnue

Médiane de survie : 3-5 ans

Fernandez IE, Eickelberg O. New cellular and molecular mechanisms of lung injury and fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet. août 2012;380(9842):680-8.Hopkins RB, Burke N, Fell C, Dion G, Kolb M. Epidemiology and survival of idiopathic pulmonary fibrosis from national data in Canada. Eur Respir J. 26 mai 2016

Introduction

Introduction

Diagnostic positif de FPI : Critères TDM (après exclusion autres causes de PID)

Discussion multidisciplinaire : Biopsie pulmonaire?

FPI et Comorbidités

Kreuter M, Ehlers-Tenenbaum S, Palmowski K, Bruhwyler J, Oltmanns U, Muley T, et al. Impact of Comorbidities on Mortality in Patients with

Idiopathic Pulmonary Fibrosis. PLoS ONE. 2016;11(3):e0151425.

Introduction

FPI et Comorbidités : BPCO et emphysème

Introduction

Raghu G, Amatto VC, Behr J, Stowasser S. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review. Eur Respir J. 1 oct 2015;46(4):1113-30.

Cottin V, Nunes H, Brillet P-Y, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur

Respir J. oct 2005;26(4):586-93.

Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, Ley B, Lee JS, Abbritti M, et al. Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in idiopathic

pulmonary fibrosis. Chest. juill 2013;144(1):234-40

Daniil Z, Koutsokera A, Gourgoulianis K. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in patients exposed to agrochemical compounds. Eur Respir J 2006;27:434

Cottin V, Nunes H, Mouthon L, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum 2011;63:295—304

Cottin V, Reix P, Khouatra C, et al. Combined pulmonary fibro- sis and emphysema syndrome associated with familial SFTPC mutation. Thorax 2011;66:918—9.

Emphysème dans les territoires supérieurs

+

Fibrose dans les territoires inférieurs

Hommes ++ 9/1

Tabagisme +++

Agents agrochimiques

Connectivites (Polyarthrite rhumatoïde,

sclérodermie)

Causes génétiques ?

Introduction

Kystes à parois épaisses(“Thick walls large cysts”>2,5 cm)

Distension <=> Rétraction

< 30% des patients

Inomata M, Ikushima S, Awano N, Kondoh K, Satake K, Masuo M, Kusunoki Y, Moriya A, Kamiya H, Ando T, Yanagawa N, Kumasaka T, Ogura T, Sakai F, Azuma A, Gemma A, Takemura T.

An autopsy study of combined pulmonary fibrosis and emphy- sema: correlations among clinical, radiological, and pathological features. BMC Pulm Med. 2014;14:104.

Cottin V, Nunes H, Mouthon L, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum 2011;63:295—304

Corrélation anatomo-pathologique

Lésions de fibrose et d’emphysème

Syndrome Emphysème-Fibrose (SEF)

Introduction

Syndrome Emphysème-Fibrose (SEF)

Survie moyenne : entre 2,1 et 8,5 ans

Cottin V, Nunes H, Brillet P-Y, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J. oct

2005;26(4):586-93.

M. Mejia, G. Carrillo, J. Rojas-Serrano, et al., Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension, Chest 136 (1) (Jul

2009) 10e15

K. Kurashima, N. Takayanagi, N. Tsuchiya, et al., The effect of emphysema on lung function and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, Respirology 15 (5) (Jul 2010) 843e848.

M.D. Jankowich, S. Rounds, Combined pulmonary fibrosis and emphysema alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema, Lung 188 (5) (Oct 2010)

365e373.

N.W. Todd, J. Jeudy, S. Lavania, et al., Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved survival, Fibrogenes. Tissue Repair. 4 (1) (2011) 6.

Kwak, Nakwon et al., Lung cancer risk among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema, Respiratory Medicine , Volume 108 , Issue 3 , 524 – 530

HTP

HTP

Hypertension pulmonaire

(HTP)

Cancer broncho-pulmonaire

Introduction

Objectif principal :

Comparer les fréquences des comorbidités dans la FPI et le SEF

Objectif secondaire :

Analyser l’impact des comorbidités sur la mortalité

OBJECTIFS

Patients suivis dans le centre de référence des maladies pulmonaires

rares, Hôpital Louis Pradel, Lyon :

- Cohorte SEF : diagnostiqués entre 01/2006 et 12/2012

- Cohorte FPI : diagnostiqués entre 01/2011 et 12/2014

Recueil rétrospectif des données médicales

Analyse comparative, survie globale et survie sans évènement, facteurs

pronostiques. (SAS V9.3)

Matériels et méthodes

Population au diagnostic

FPI n=119 SEF n=85 p

Age (années) 71.2 ± 7.7 69.4 ± 8.5 0.14

Sexe

Femme

Homme

16 (13.4%)

103 (86.6%)

5 (5.9%)

80 (94.1%)

0.08

Statut tabagique

Non Fumeur

Ex-fumeur

Tabagique actif

31 (26.7%)

82 (62.1%)

13 (11.2%)

4 (4.7%)

66 (77.7%)

15 (17.6%)

<0.0001

Nb Paquets année 40.9 ± 24.5 41.5 ± 19.7 0.79

Exposition Professionnelle 34 (29.1%) 30 (35.3%) 0.35

Score NYHA

Grade 1-2

Grade 3-4

57 (72.2%)

22 (27.8%)

6 (13.3%)

39 (86.7%)

<0.0001

ATCD familial de PID 16 (14.2%) 2 (2.3%) 0.005

Dyspnée 105 (90.5%) 83 (97.7%) 0.05

Toux 67 (64.4%) 35 (41.2%) 0.001

Hippocratisme digital 39 (36.5%) 47 (55.3%) 0.009

Asthénie 5 (6.1%) 11 (13.2%) 0.12

Perte de poids 15 (18.3%) 3 (3.7%) 0.005

Anomalies radiologiques 8 (6.7%) 9 (10.6%) 0.32

Crépitants 113 (97.4%) 82 (96.5%) 0.70

Score CPI 45.2 ±13.9 45.4 ±16.5 0.95

FPI : Fibrose pulmonaire idiopathique; SEF : Syndrome Emphysème-Fibrose; NYHA : New York Heart Association; PID : Pneumopathie interstitielle

diffuse; CPI : Composite Physiologic Index

Résultats

Bilan fonctionnel au diagnostic

FPI SEF

n n p

CVF %Th. 115 77.1 ± 19.2 82 87.6 ± 21 .7 0.0005

VEMS %Th. 115 81.1 ± 18.8 82 83.1 ± 19.1 0.43

VEMS / CVF 115 78.8 ± 7.6 82 71.3 ± 10.1 <0.0001

VR %Th. 91 69.7 ± 21.1 77 72.4 ± 29.3 0.86

CPT %Th. 101 72.5 ± 16.5 80 79.5 ± 18.9 0.03

VR / CPT %Th. 98 92.5 ± 18.5 78 86.3 ± 19.9 0.01

DLCO %Th. 87 49.3 ± 18.0 75 41.8 ± 21 0.009

KCO %Th. 86 84.6 ± 19.1 75 54.6 ± 24.3 <0.0001

PaO2 kPa au

repos

79 11.2 ± 8.9 71 9.1 ± 2.1 0.0002

Gradient O2 (kPa) 64 13.1 ± 14.9 33 13.3 ± 11.8 0.35

TM6 90 416.2 ± 120.8 48 348.3 ± 125.3 0.001

Désaturation

durant le TM6

90 7.9 ± 6.6 38 11.3 ± 6.4 0.002

esPAP (mmHg) 66 41.6 ± 16.0 58 46.5 ± 19.6 0.25

FPI : Fibrose pulmonaire idiopathique; SEF : Syndrome Emphysème-Fibrose; %th. : %Théorique; CVF : Capacité vitale forcée; VEMS : Volume

Expiratoire Maximal par seconde; VR: Volume Résiduel; CPT: Capacité pulmonaire totale; DLCO : Diffusion libre du CO; KCO : Coefficient de

diffusion du CO; TM6 : Test de marche 6 muinutes; esPAP : PAPs estimée en échographie cardiaque; mPAP: PAP moyenne durant le cathéterisme

cardiaque droit.

Résultats

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DVD HTP CCV HTA Coron. ICG Athér. Arythm. AVC TrConduc

CBP RGO SAS

SEF Avant SEF Après FPI Avant FPI Après

Résultats

Comorbidités

* p<0,05. FPI : Fibrose Pulmonaire idiopathique; SEF : Syndrome Emphysème-Fibrose; DVD : dysfonction ventriculaire droite; HTP :

Hypertension Pulmonaire; CCV : comorbidités cardio-vasculaires; HTA : Hypertension artérielle; Coron. : Coronaropathies; ICG :

Insuffisance cardiaque gauche; Athér. : Athérome; Arythm. : Arythmie; AVC : Accident vasculaire cérébral; RGO: reflux gastro-

oesophagien; CBP: Cancer broncho-pulmonaire; SAS : syndrome d’apnée du sommeil

*

*

*

*

*

Résultats

SEF

FPI

Temps (années)

50,8%

34%

78,9%

68,9%

Surv

iegl

ob

ale

Survie globale

Survie médiane : Non atteintepour la FPI

Survie médiane : SEF 3,3 ans

Facteurs associés à la mortalité

Paramètres fonctionnels au diagnostic

- DLCO < 50% Th. - KCO < 38% Th.- Score Composite Physiologic Index (CPI) > 50

SEF

- Antécédent de comorbidité(toutes confondues)

(OR 2,46 IC95% 1,32-4,59; p 0,005)

- Antécédent de maladie cardio-vasculaire

(OR 2,81 IC95% 1,39-5,70; p 0,004)

- HTP(OR 2,45 IC95% 1,27-4,71; p 0.008)

FPI

- Exacerbation aiguë de fibrosedurant le suivi

(OR 1,89 IC95% 0,98-3,66; p 0.06)

- Infection durant le suivi(OR 2,07 IC95% 0,99-4,30; p 0.05)

- RGO facteur protecteur ?(OR 0.40 IC95% 0.16-0.99; p 0.05)

Résultats

RR 2,81, (95%IC 1,39-5,70; p 0.004)

CCVAbsence de CCV

RR 2,45, (95%IC 1,27-4,71 ; p 0,008)

HTPAbsence d’HTP

Résultats

SEF : survie influencée par les comorbidités CV, HTP

Survie sans évènement

Su

rvie

sa

ns é

vè

ne

men

t FPI SEF

FPI SEF p

Décès 37 (31.4%) 45 (57.0%) 0.0004*

Transplantation pulmonaire 8 (6.7%) 2 (2.3%) 0.14#

Exacerbation aiguë de

fibrose

17 (14.3%) 11 (12.9%) 0.78*

Insuffisance cardiaque

droite aiguë

6 (5.0%) 11 (12.9%) 0.04*

Résultats

Facteurs associés à la survenue d’évènements graves

Paramètres fonctionnels au diagnostic

- DLCO <50% Th. - KCO < 38% Th.- Score Composite Physiologic Index (CPI) > 50

SEF

- Antécédent de comorbidité cardio-vasculaire(OR 1,98 IC95% 1,12-3,48; p 0,02)

- HTP(OR 2,97 IC95% 1,62-5,43; p 0,0004)

FPI

- Infection(OR 2,23 IC95% 1,25-3,95; p 0,006)

Résultats

- Peu d’études comparent des cohortes FPI vs. SEF

- Données issues du centre de référence :

- Diagnostics revus en discussions multi-disciplinaires

- Suivi fiable (même équipe médicale, même centre EFR)

- Effet centre ? Patients les plus sévères?

- Etude rétrospective

- Pas d’analyse de l’impact des traitements spécifiques aux

comorbidités

- Pas d’évaluation de la qualité de vie

Discussion

Différence des comorbidités entre SEF et FPI

Fréquence des comorbidités dans le SEF

- Maladies cardio-vasculaires, HTP

- Cancer broncho-pulmonaire

SEF = surmortalité ?

- Profil fonctionnel plus sévère

- HTP et Dysfonction ventriculaire droite

- Impact des autres comorbidités cardio-vasculaires

- Effet lié au tabagisme ?

Intérêt d’un dépistage précoce des comorbidités dans le SEF

Conclusion

MERCI

CPI = 91.0

- 0.65 × DLCO (% predicted)

- 0.53 × VC (% predicted)

+ 0.34× FEV 1.0 (% predicted).

Pour les patients atteints de FPI

Corrélé à l’étendue des lésions de fibrose et à la sévérité

“s’affranchit” de l’influence de l’emphysème sur les EFR

0

5

10

15

20

25

30

35

<20 20-30 30-40 40-50 >50

SEF

FPI CPI dans la cohorte

Pas de DS

Evolution fonctionnelle

FPI : Fibrose pulmonaire idiopathique; SEF : Syndrome Emphysème-Fibrose; %th. : %Théorique; CVF : Capacité vitale

forcée; VEMS : Volume Expiratoire Maximal par seconde; CPT: Capacité pulmonaire totale; DLCO : Diffusion libre du CO.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

T0 T1 T2 T0 T1 T2

% p

red

FVC % pred (IPF n= 54, CPFEn=29)

FEV1 % pred (IPF n=51, CPFEn=29)

TLC % pred (IPF n=33, CPFEn=26)

DLCO % pred (IPF n=33, CPFEn=24)

IPF CPFEFPI SEF

CVF %th (FPI n=54; SEF

n=29)

VEMS %th (FPI n=51; SEF

n=29)

CPT %th (FPI n=33; SEF

n=26)

DLCO %th (FPI n=33; SEF

n=24)

%th

.

Résultats

Aspect TDM

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

PIC CERTAINE PIC POSSIBLE INCONSISTANT

% p

ati

en

ts

FPI

SEF

Pas de DS