INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA POLTRDNIH

FARMACEVTSKIH OBLIK

Izr.prof. dr. Janez Ker čLek farmacevtska družba d.d. in

Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani

VSEBINA

• principi razvoja farmacevtskih izdelkov– ekonomske zakonitosti razvoja– splošni koraki razvoja

– scale up (povečevanje serij)

• dermatiki• očesna mazila• svečke in vagitoriji• raztopine in suspenzije*• ovojnina za dermatike

EKONOMSKE ZAKONITOSTI RAZVOJA IN PROIZVODNJE

Farmacevtska industrija je ena:

• najinventivnejših,

• najinovativnejših,

• najpropulzivnejših in

• najprofitabilnejših “high tech” industrij.

Glavna strategija proizvajalcev zdravil je 3F:

Fast (hitro)

Focused (usmerjeno)Flexible (prilagodljivo)

PROIZVODNJA

KLJUČNI FAKTORJI USPEHA:

• doseganje načrtovane / predpisane kakovosti izdelkov

• obvladovanje stroškov• zagotavljanje potrebne kvantitete izdelkov• pravočasnost realizacije naročil

Components of Manufacturing Costs

1. ZAHTEVE ZA OBLIKO ZDRAVILA

• farmakopejski predpisi

• specifični predpisi za posamezne države

• terapevtska učinkovitost• možnost izdelave na obstoječi strojni opremi

• specifičnosti posamezne farmacevtske oblike

• tržne zahteve

2. OSNOVNI PODATKI O UČINKOVINI

• fizikalno – kemijske lastnosti učinkovine(topnost učinkovine v različnih topilih in vodi, topnost v odvisnosti od pH, topnost v odvisnosti od polarnosti topila, določitev porazdelitvenega koeficienta učinkovine v odvisnosti od pH)

• stabilnost učinkovine

• varnostno tehnični podatki

• podatki o kompatibilnosti učinkovine s pomožnimi snovmi(DSC metoda in kompatibilnostne študije binarnih mešanic učinkovine z pomožnimi snovmi s testiranjem pospešene stabilnosti na povišani temperaturi)

3. RAZVOJ FORMULACIJE

• načrt razvoja formulacije• izvedba posameznih faz

– predformulacijske študije– izvedba specifičnih razvojnih korakov

• izbor recepture• izbor postopka izdelave• izbor primarne ovojnine• optimizacija (kritičnih parametrov, postopka izdelave)• izdelava vzorcev za stabilnost• testiranje stabilnosti• izdelava vzorcev za klinično testiranje ali bioekvivalenco• izdelava mape preparata

4. UVAJANJE V REDNO INDUSTRIJSKO PROIZVODNJO

• zagotovitev potrebnih pogojev– kadri– prostori– strojna oprema

• scale up – povečevanje do velikosti rednih industrijskih serij

• optimizacija postopka izdelave• validacija

– tehnološkega postopka– opreme– ostalih postopkov vezanih na proizvodnjo določenega izdelka

• izdelava TTD

V procesu povečevanja serij (scale up) je potrebno

dobiti odgovor na naslednja vprašanja:

• ali je formulacija pri povečevanju serij reproducibilna,• ali je postopek izdelave kompatibilen z obstoječimi proizvodnimi

možnostmi oziroma strojno opremo,

• ali je potrebna nabava nove strojne opreme oz. uslužnostna proizvodnja,

• ali so bile kritične faze postopka identificirane,

• ali so bile validacijske študije ustrezno načrtovane.

5. ZAGOTAVLJANJE IN KONTROLA KAKOVOSTI

V skladu z regulativo, ki velja v državi, za katero je izdelek namenjen.

• kakovost vstopnih materialov

• usposobljenost izvajalcev– pogoji za sprejem– izobraževanje– motivacija

• strojna oprema– nabava optimalne opreme– kvalifikacija in kalibracija opreme– vzdrževanje

KAKOVOST IZDELKOV

• prostori in sistemi– načrtovanje– izvedba– kvalifikacije, kalibracije in validacije– vzdrževanje

• režim dela

PROIZVODNA TTD

• VSTOPNI MATERIALI– specifikacije– analitski postopek– varnostno tehnični list

• FARMACEVTSKI IZDELEK– specifikacije– analitski postopek– tehnološki postopek– proizvodno poročilo– splošni postopki– validacijski protokoli/poročila

• STROJNA OPREMA, PROSTORI IN SISTEMI– operacijski listi– čistilni postopki– plan vzdrževanja

POLTRDNE FARMACEVTSKE OBLIKE

• So skupina farmacevtskih oblik, ki aplicirane na kožo ali sluznico lajšajo ali zdravijo patološka stanja ali zagotavljajo zaščito pred delovanjem okolja. Vključujejo:– mazila– kreme– paste– gele– svečke in vagitorije

• Terapevtska učinkovitost temelji na lastnosti, da se oprimejo kože ali mukozne membrane in skozi daljši čas zagotavljajo zaščito ter lokalno ali transdermalno delovanje zdravilne učinkovine. Pomožne snovi kot nosilni sistemi zagotavljajo fleksibilnost pri oblikovanju različnih dermatikov in kozmetičnih proizvodov. Glede na sestavo ločimo:– lipofilne sisteme– emulzije– hidrofilne sisteme– paste– gele– svečke in vagitorije

KLASIFIKACIJA DERMATIKOV

Mazila• hidrofobna mazila• hidrofilna mazila• absorbcijske podlage• vodotopna mazilaKreme• lipofilne kreme (v/o)• hidrofilne kreme (o/v)• amfifilne kremeTransparentni geliLosioniPraški

ZAHTEVE ZA DERMATIKE

• kemijska stabilnost (ni izgube učinkovine s časom),• fizikalna stabilnost (ni sprememb fizikalnih lastnosti s časom),

• terapevtska učinkovitost (preparat dosega zastavljene cilje - vehikel podpira učinek učinkovine in ugodno deluje na kožo),

• lokalna uporabnost učinkovine (učinkovina dosega ciljano tkivo z želeno hitrostjo),

• kompatibilnost s kožo (razmaznost, adhezija, obstojnost, enostavno odstranjevanje),

• blagodejnost (ne iritira in ne senzibilizira),• estetska privlačnost (občutek, izgled, barva, itd.).

STABILNOST

• topnost,• velikost delcev,• viskoznost,• fizikalna stabilnost (test s centrifugo, cikel

temperaturnih obremenitev),• pH,• kemijska stabilnost,• mikrobiološka kvaliteta (test učinkovitosti

konzervansov po BP in USP),• interakcije z ovojnino,• stabilnost pri temperaturnih spremembah.

KOZMETIČNE LASTNOSTI

Podlaga mora zagotavljati tudi ustrezne kozmetičnelastnosti izdelka, z osnovnimi karakteristikami:

• ni premasten,• se lahko razmaže,• se lahko vtira,• je obstojen na mestu aplikacije,• ima določeno okluzivnost (oprijemljivost).

IZBOR FORMULACIJ

Predklinični testi• in vitro

– določitev hitrosti sproščanja– hitrost difuzije preko sintetičnih membran– hitrost difuzije preko živalske kože– hitrost difuzije preko človeške kože

• in vivo– ADME študije– biološke študije (učinkovitost, toksikološke študije)

Klinični testi• absorbcijske študije• farmakološke študije• študije klinične učinkovitosti

OPTIMIZACIJA PROCESA

Kriti čne lastnosti proizvodova) in bulk• videz• velikost delcev• vsebnost, homogenost• viskoznost• pH• vsebnost vode• vsebnost konzervansov, antioksidantov• razkrojni produkti

OPTIMIZACIJA PROCESA

Kriti čne lastnosti proizvodovb) gotov izdelek• volumen polnjenja• enakomernost vsebnosti• tesnenje• mikrobiološka kvaliteta

TEHNOLOŠKI POSTOPKI PRI IZDELAVI POLTRDNIH in TEKOČIH FARM. OBLIK

* izraz se uporablja predvsem pri taljenju mase za svečke, v bistvu gre za segrevanje** velja predvsem za kreme, kjer združujemo hidrofilno in lipofilno fazo***pri nekaterih raztopinah z učinkovinami, ki so neobstojne v kisikovi atmosferi° učinkovino lahko raztopimo ali suspendiramo°° konzervansi in druge pomožne snovi°°°npr. nabrekanje polimera za povečanje viskoznosti suspenzije za počasnejšo sedimentacijo učinkovineX ne filtriramo izdelane suspenzije temveč kakšno fazo pred dodatkom učinkovineXx uporabljamo filter slojnice: zaradi večje količine sladkorja je večja možnost nečistot, npr. prah, delci papirja

KREMA MAZILO GEL SUSPENZIJA SIRUP RAZTOPINA SVE ČKE

tehtanje + + + + + + +

mešanje + + + + + + +

raztapljanje+ ° + °

+ ° + °° + + +

suspendiranje + +

segrevanje + + + + + +

taljenje* +

nabrekanje + + °°°

združevanje faz – prečrpavanje** +

emulgiranje +

homogeniziranje + + + + +

Mletje učinkovine do ustrezne vel. delcev +

prepihovanje z inertnim plinom (N2 ali CO2)***

+***

ohlajanje + + + + + +

odzračevanje + + + + + + +

dopolnjevanje + + +

filtriranje +x +xx +

OPTIMIZACIJA PROCESA

Kriti čne stopnje procesaa) termična sterilizacija vstopnih surovin (čas in

temperatura sterilizacije)*,b) segrevanje oziroma taljenje faz (hitrost segrevanja,

mešanje med segrevanjem, temperatura ogrevalnega medija),

c) filtracija (tip filtra, površina filtra, velikost por, testiranje filtrov, čas filtracije, tlak pri filtraciji, kompatibilnost, temperatura filtrirnega medija),

d) emulgiranje (temperatura emulgiranja, intenziteta mešanja med emulgiranjem, vakuum med emulgiranjem, čas mešanja, čas homogeniziranja, odprtje homogenizatorja),

OPTIMIZACIJA PROCESA

Kriti čne stopnje procesae) raztapljanje (zaporedje in hitrost dodajanja substanc, čas mešanja, temperatura pri raztapljanju),

f) ohlajanje (hitrost ohlajanja, temperatura ohlajanja, intenziteta mešanja med ohlajanjem, vakuum, temperatura hladilnega medija),

g) suspendiranje (hitrost dodajanja substanc, hitrost in čas mešanja, temperatura suspendiranja),

h) mletje oziroma homogeniziranje (tip mlina, odprtje mlina, hitrost mlina, velikost in volumen polnjenja kroglic, temperatura mletja oziroma homogeniziranja, vakuum),

i) polnjenje (temperatura polnjenja, hitrost in volumen polnjenja, tlak pri polnjenju).

SCALE-UP

• laboratorijska serija: 5- 6 kg• PIL serija: 100 kg

• proizvodna serija: npr. 600 kg ali 800 kg

V fazi povečevanja serije je potrebno ustrezno optimirati tehnološki postopek, predvsem čas mešanja in homogeniziranja in hitrost ohlajanja.

PIL serija

Prednosti:• optimizacija procesa• določimo procesne specifikacijske meje• določimo stabilnost predlaganega procesa• določimo reproducibilnost serij

Pomanjkljivosti:• stroški (oprema, material, resursi)

Scale up – možni vplivi

• homogenost (izbira posnemala, mešala, metode dodajanja)

• viskoznost (homogenizator, mešalo, temperatura)• struktura (dodajanje, homogenizator, temperatura)• velikost delcev• izgled (mešalo, homogenizator, temperatura,

zaporedje dodajanja)• separacija (temperatura, mešalo, homogenizator,

shranjevanje, polnjenje)• mikrobiološka kvaliteta (konzervans, očiščenost,

material, voda)• stabilnost (proces, formulacija)

Izbira opreme

• oblika mešalnega sistema• temperaturne zahteve• homogenizator / mlin• dodajanje prahov in tekočin• vakuum• ostale (okolje, čiščenje, mikrobiologija, regulativa)

Specifikacije reaktorja

1. Proizvod (velikost serije, sestave, viskoznosti, lastnosti proizvoda)

2. Posoda reaktorja (material, delovni tlak/temperatura, varnost)

3. Dvojni plašč reaktorja (material, delovni tlak/temperatura, grelne tekočine - para, olje, izolacija, priključki)

4. Vzdrževanje (para, voda, komprimiran zrak, plini, hladilne tekočine, vakuum, moč, CIP)

5. Proces (hitrost segrevanja/ohlajanja)6. Vodenje procesa (ročno, avtomatsko, P.L.C vodeno)

KRIEGER

‘Powderfeed’

KRIEGER

homogeniziranje

Pred homogeniziranjem – 5080 µm

Po homogeniziranju – 13 µm

filtriranje

CIP – Cleaning In Place

DERMAZIN linija

SCADA “System Control And Data Aquisition”Sistem za nadzor in zajemanje podatkov

OČESNA MAZILA

Splošne zahteve:• sterilnost,• nedražljivost,• učinkovitost,• dobra porazdelitev učinkovine v mazilu,• mazljivost,• hitra porazdelitev mazila v obliki tankega filma po

očesnem zrklu,• dobra oprijemljivost in zadrževanje na očesu,• stabilnost,• čim manjše motenje vida.

Formuliranje o česnih mazil – specifi čni razvojni koraki

V fazi razvoja je potrebno zagotoviti:• možnost sterilizacije nesterilnih učinkovin in

pomožnih snovi,• visoko kvaliteto vstopnih surovin – biti morajo brez

nečistot, ki bi dražile. Učinkovina mora biti mikronizirana oziroma je potrebna njena mikronizacija v samem procesu izdelave.

• ustrezno sproščanje učinkovine,• ustrezno konsistenco mazila, ki omogoča enostavno

aplikacijo in kasnejšo porazdelitev po očesu,• stabilnost,• dobro prenosljivost izdelanega očesnega mazila.

SVEČKE IN VAGITORIJI

Zahteve za svečke in vagitorije

• variiranje mase,• razpadnost,• enakomernost vsebnosti,• tališče,• hitro sproščanje učinkovine,• dobra lokalna prenosljivost,• stabilnost,

• neproblematična proizvodnja.Optimizacija formulacije• izbor tipa supozitorijske podlage,• stabilizacija formulacije,• testiranje fizikalno-kemijskih lastnosti.

OPTIMIZACIJA FORMULACIJE

Formulacijo optimiramo po naslednjih parametrih:

• videz,• trdnost,• razpadnost,• tališče,• prenosljivost,• stabilnost,• sproščanje učinkovine (reološke lastnosti taline,

omočljivost, velikost delcev učinkovine).

OPTIMIZACIJA POSTOPKA IZDELAVE

Postopek izdelave mase za svečke ali vagitorije ima enake kritične stopnje kot je bilo opisano pri dermatikih. Pri svečkah in vagitorijih pa je zelo pomembna faza vlivanje.

Kritične stopnje procesa vlivanja:a) temperatura vlivanja,b) temperatura vlivalne glave,c) hitrost mešanja,d) temperatura in hitrost ohlajanja svečk/vagitorij,e) temperatura oblikovalnega orodja za preforme.

SCALE-UP

Na uvajalnih serijah je potrebno optimirati pogojeizdelave (čase mešanja, homogeniziranja in ohlajanja mase, temperature mase pri vlivanju ter ostalih strojnih nastavitev, temperature in časa ohlajanja itd.) ter optimiziran postopek izdelave tudi validirati.

Formuliranje vagitorij je v principu enako formuliranju svečk, le da moramo pri tej obliki zdravil upoštevati njene specifičnosti kot so: lokalno delovanje, kisel pH itd. Tudi mase za vagitorije so običajno nekoliko drugačne. V kolikor niso vodotopne, je v podlago po možnosti vključen emulgator, ki izboljša porazdelitev taline po sluznici. Pri prenosu v proizvodnjo pa veljajo enake zakonitosti kot pri svečkah.

PROIZVODNJA SVEČK

PROIZVODNJA SVEČK

Proizvodnja teko čih farm. oblik

• vzorec za stabilnost: 3 - 8 L• PIL serija: 50 - 100 L• industrijska serija: 2000 L

SCALE-UP

ZEITZ 800ZEITZ 250

SCALE-UP - oprema

2000 L

SCALE-UP - oprema

2500 L

POLNJENJE RAZTOPIN in SIRUPOV

Polnilna-pakirna linija

OVOJNINA ZA POLTRDNE OBLIKE - ZNA ČILNOSTI ZA DERMATIKE IN KOZMETIČNE IZDELKE

•Pakiranje je znanost, umetnost in tehnologija, kako zaščititi proizvod pred okolico in okolico pred proizvodom.

•Prvotni namen ovojnine:

–vsebovati (contain)

–nositi (carry)–razdeljevati (dispense)

• S časom so se zahteve širile:

– zaščititi (preserve)

– meriti

– komunicirati

– predstavljati (display)

• V novejšem času pa še:

– motivirati

– promovirati

– hvaliti

ZAŠČITA VSEBINE PRED NEVARNOSTMI

• Klimatski faktorjitemperatura, vlaga, svetloba, plini - O2, CO2, SO2

• Kemični faktorjiinkompatibilnost, puščanje, permeacija in difuzija, prehod ingridientov

• Fizikalni faktorji stiskanje, vibracije, trki, možnost preboda

• Biološki faktorji bakterije, mikro organizmi, insekti, človeški vpliv

•PORABA FARMACEVTSKE OVOJINE • Pretisni omoti 29,7%

• Tube 5,3%• Plastenke 32,7%

• Steklenice 4,5%

• Ostalo 14,0%

• i.v. vsebniki 4,4 %

• vrečke in dvojni trak 9,4%

ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI OVOJNINE

• Kakovost ovojnine vgradimo v proces nastanka ovojni ne– specifikacija ovojnine

– načrt ovojnine– presoja dobavitelja

» shranjevanje ovojnine

» analiza ovojnine

» kontrola interakcij

• Preverjamo:– proizvajalec

– dimenzije

– skladnost materialov s specifikacijo

– mikrobiološka kvaliteta ovojnine– videz ovojnine

– ustreznost pakiranja in ustreznost oznak

• Preverjamo še:– za lončke:

• propustnost za vodne pare– za tube:

• trdotna vrednost• poroznost in polimerizacija

notranjega laka• oprijemljivost in elastičnost

notranjega in zunanjega laka

TUBE

• Ločimo:

– kovinske tube (najpogosteje Al)

– plastične tube

– laminatne tube

• Uporaba ne glede na vrsto izdelka, leto 2000:

– 50% plastične tube

– 40% laminatne tube

– 10% Al tube

• Tubo je prvi ekstrudiral ameriški portretist John Goffe Rand, leta 1841

• prvi proizvodni obrat obrat v ZDA 1870

• zobna pasta v tubi - prvič leta 1895

IZDELAVA TUB

• Potek izdelave:

– uporabimo Al zlitino v obliki rondel

– rondele oprašimo z mazivom in ekstrudiramo

– oblikujemo navojnico in uravnamo dolžino tube

– tube kalimo – lakiramo znotraj

– lakiramo zunaj in tiskamo

– nanesemo tesnilno maso

– privijemo zaporko• Vrsta tesnilne mase je odvisna od načina zapiranja tub:

– vinilni laki - toplotno zapiranje

– vinilni ali akrilni laki, pomešani z mehčali - stiskanje občutljivo na tlak

– latex - običajno zapiranje (zgibanje in stiskanje)

– vosek - običajno zapiranje (zgibanje in stiskanje)

ALUMINIJASTE TUBE

NOTRANJI LAK in ZAPORKE

•Različne vrste notranjih lakov:–na vinilni osnovi–epoksi smole–mikro kristalni voski

•Vedno pred zunanjim lakiranjem

• Osnovni material zapork:

– HDPE

– PP

PLASTIČNE TUBE

• Prvi patent leta 1954.

• Materiali:

– LDPE

– LLDPE

– HDPE– PVC

– PP• Postopek izdelave:

– ekstrudiranje

– varjenje tube in injekcijsko brizganje ramena z navojnico

– dekoriranje - tiskanje

– navijanje zaporke

ZAPORKE ZA PLASTIČNE TUBE

PLASTIČNE LAMINATNE TUBE

• Prvič na trgu okrog leta 1970.

• Kot bariera se uporablja Al, EVOH (etlien vinil alkohol) ali oba

• Vsaj pet ali več plasti (od znotraj navzven):– PE transparentni

– PE plast

– Al ali EVOH

– belo pigmentirani PE

– poliolefinski film– prozoren lak

MEHKA TUBA

• Mehka tuba - kombinacija vrečke in zaporke

• Lastnosti:

– dobra zaščita– enostavna uporaba

– všečnost

LONČKI

•Uporabljeni materiali: –PE–PS–PVC–PP

So večodmerno pakiranje

PLASTENKE

• Postopek izdelave– ekstrudiranje in oblikovanje z

zrakom (extrusion blow molding)

– injekcijsko brizganje in oblikovanje z zrakom (injection blow molding)

• Materiali:– HDPE– LDPE– LLDPE– PP– PVC– PS– PET

OVOJNINA ZA KOZMETI ČNE PROIZVODE

• TUBE

– plastične

• LONČKI• PLASTENKE

– prosojnost

• VREČKE ZA ENKRATNO UPORABO

– promocijski vzorci

•MARKETINŠKI VIDIK, TRENDI• Trende narekujejo veliki

• Ustrezna marketinška strategija• Zahteve:

– prosojni materiali

– bela barva

– zelo gladke površine– zanimiv in všečen design

NOVOSTI IN TRENDI

• Ovojnina postaja integralni del novih farmacevtskih oblik.

• Ovojnina ima dvojno vlogo - je vsebnik učinkovine in /ali funkcionalni del farmacevtske oblike

• Potrebe po tubah (vseh vrst) bodo naraščale 1% letno, potrebe po Al tubah v svetu padajo