~ 1 ~

1. ASKORBIL PALMITAT (Ascorbylis palmitas)

Empirijska formula: C22H38O7

Hemijski naziv: L-askorbinska kiselina 6-hexadekanoat

Sinonimi: vitamin C palmitat; L-askorbinska kiselina 6-palmitat

Funkcionalna kategorija: antioxidans

Opis: Beli do žuskasti prah, praktično je bez mirisa

Srodne supstance: Askorbinska kiselina

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Askorbil palmitat se upotrebljava sam ili u kombinaciji

sa α-tokoferolom kao stabilizator ulja u oralnim farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. Može se

koristiti u oralnim preparatima i preparatima za spoljašnju upotrebu kao antioxidans za lekove osetljive na kiseonik. Kombinacija askorbil

palmitata sa α-tokoferolom pokazuje izraziti sinergizam koji sprečava efekat komponenata i dozvoljava da se neophodna količina antioxidansa

smanji. Rastvorljivost askorbil palmitata u alkoholu omogućava upotrebu u nevodenim sistemima i emulzijama.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je u suvom stanju ali se postepeno oxiduje i postaje bezbojan kada se izloži svetlosti i kada je u kontaktu sa

vlagom. U zatvorenom kontejneru, skladišten na suvom mestu, upotrebljiv je najmanje 12 meseci. Tokom obrade bi trebalo izbegavati temperature

više od 65oC. Askorbil palmitat se mora čuvati u hermetički zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oxidujućim supstancama, u rastvorima oxidacija je katalizovana tragovima metalnih jona, npr. Cu i Fe

Način proizvodnje: Dobija se hemijskom sintezom, reakcijom askorbinske kiseline sa sumpornom kiselinom koja je praćena reesterifikacijom sa

palmitinskom kiselinom.

Sigurnost: Koristi se u oralnim farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. Smatra se netoxičnom supstancom koja ne izaziva iritacije.

SZO je utvrdila prihvatljivi dnevni unos za askorbil palmitat do 1,25 mg/kg telesne mase.

2. ASKORBINSKA KISELINA (Acidum ascorbicum)

Empirijska formula: C6H8O6

Hemijski naziv: L-(+)-askorbinska kiselina

Sinonimi: vitamin C; L-gulofuranolakton

Funkcionalna kategorija: antioxidans, terapijsko sredstvo

Opis: Javlja se kao beo do svetlo žuti, nehigroskopan, kristalni prah bez mirisa, ili u vidu bezbojnih kristala oštrog,

kiselog ukusa. Nakon izlaganja Sunčevoj svetlosti postepeno potamni.

Srodne supstance: Na-askorbat, askorbil palmitat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Askorbinska kiselina se upotrebljava kao antioxidans u vodenim farmaceutskim oblicima

u koncentraciji od 0,01 do 0,1 % (m/V). Često se koristi kao antioxidans u prehrambenoj industriji.

Stabilnost i uslovi čuvanja: U obliku praška askorbinska kiselina je relativno stabilna na vazduhu. U odsustvu kiseonika i drugih oxidujućih

sredstava stabilna je pri zagrevanju. Askorbinska kiselina je nestabilna u rastvoru, naročito alkoholnom, lako podleže oxidaciji u kontaktu sa

vazduhom. Proces oxidacije je ubrzan pod dejstvom toplote i svetlosti, a katalizovan je tragovima Cu i Fe. Rastvor askorbinske kiseline na pH

vrednost oko 5,4 je najstabilniji. Rastvori se mogu sterilisati bakteriološkom filtracijom. Askorbinsku kiselinu treba čuvati u dobro zatvorenim,

nemetalnim kontejnerima, zaštićenu od svetlosti, na hladnom i tamnom mestu.

Inkompatibilije: Inkopatibilan je sa bazama, jonima teških metala, naročito Cu i Fe, oxidujućim supstancama, metenaminom, natrijum nitritom,

teobromin salicilatom, natrijum salicilatom, fenilefrin hidrohloridom, pirilamin maleatom, salicilamidom.

Način proizvodnje: Dobija se putem hemijske sinteze ili extrakcijom iz različitog povrća, u kojem se ona prirodno javlja, kao što su šipak, crna

ribizla, sok citrus voća i zreli plodovi Capssicum annuum L. Uobičajeni sintetički postupak uključuje hidrogenaciju D-glukoze u D-sorbitol,

praćenu oxidacijom uz Acetobacter suboxydans u L-sorbozu. Zatim se karboxilna grupa dodaje na C1 oxidacijom primenom kiseonika iz vazduha,

diaceton derivata L-sorboze i dobijena diaceton-2-keto-L-gulonska kiselina se prevodi u L-askorbinsku kiselinu hlorovodoničnom kiselinom uz

zagrevanje.

~ 2 ~

Sigurnost: Askorbinska iselina je bitan deo ljudske ishrane sa preporučenom dnevnom dozom do 40 mg u Velikoj Britaniji i 60 mg u Americi.

Međutim, ove doze su kontradiktorne sa nekim zastupljenim dnevnim dozama od 150 do 250 mg. Maximalna dnevna doza od 10 g je dozvoljena sa

ciljem prevencije bolesti. Organizam može apsorbovati oko 500 mg askorbinske kiseline dnevno, a višak se odmah izlučuje preko bubrega. Velike

doze mogu uzrokovati proliv i druge gastrointestinalne poremećaje. Takođe je zabeleženo i oštećenje zuba. Međutim, s obzirom na to koliko se

upotrebljava u hrani i lekovima, nisu zabeleženi negativni efekti. SZO je utvrdila prihvatljivi dnevni unos askorbinske kisel ine, K-askorbata i Na-

askorbata kao antioxidanasa u hrani, do 15 mg/kg telesne mase, uz napomenu da je prirodno prisutna u hrani.

3. ASPARTAM

Empirijska formula: C14H18N2O5

Hemijski naziv: N-α-L-aspartil-L-fenilalanin-1-metil estar

Sinonimi: APM; asparil fenilamin metil estar

Funkcionalna kategorija: veštački zaslađivač

Opis: Beli kristalni prah, bez mirisa, intenzivnog slatkog ukusa

Srodne supstance: K-acesulfam, saharin, Na-saharin, Na-ciklamat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Aspartam se koristi kao veštački zaslađivač hrane, pića, praškova, zaslađivač za kafu, a

primenjuje se u obliku tableta kao i u vitaminskim preparatima. Doprinosi ukusu i koristi se kao korektor za neprijatne ukuse. U poređenju sa

saharozom je 180-200 puta slađi. Za razliku od ostalih veštačkih zaslađivača aspartam se metaboliše, pa prema tome, ima određenu hranljivu

vrednost, 1 g daje oko 17 kJ (4 kcal). Međutim, u praxi mala količina aspartama koja se koristi ima i malu energetsku vrednost.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je u suvom stanju. U prisustvu vlage javlja se hidroliza prilikom koje se stvaraju degradacioni proizvodi L-

aspartil-L-fenilalanin i 3-benzil-6-karboximetil-2,5-diketopiperazin. Treći proizvod degradacije je β-L-aspartil-L-fenilalanin metil estar. Stabilnost

u vodenim rastvorima je poboljšana dodatkom polietilen glikola (PEG) 400 na pH = 2. Međutim, na pH 3,5-4,5 stabilnost nije poboljšana

zamenom vode organskim rastvaračima. Razlaganje aspartama se javlja prilikom dužeg zagrevanja, što se može sprečiti primenom procesa u

kojima se koristi visoka temperatura veoma kratko, nakon čega sledi brzo hlađenje. Aspartam se čuva u dobro zatvorenoj posudi na hladnom i

suvom mestu.

Inkompatibilije: Pretpostavlja se da je aspartam inkopatibilan sa Ca-fosfatom i lubrikantom Mg-stearatom

Način proizvodnje: Aspartam se proizvodi primenom L-fenilalanina (ili L-fenilalanin metil estra) i L-aspartamske kiseline hemijskom sintezom ili

enzimskom reakcijom. Hemijskom sintezom nastaje α-aspartam koji je slatkog ukusa, ali i β-aspartam koji nema takav ukus. Zbog toga se vrši

njihovo razdvajanje i prečišćavanje. Enzimskim procesom nastaje samo α-aspartam.

Sigurnost: Široko se upotrebljava u farmaceutskim preparatima za oralnu primenu, kao i u pićima i hrani kao veštački zaslađivač i smatra se

netoxičnom supstancom. Međutim, upotreba aspartama predstavlja opasnost zbog stvaranja potencijalnih toxičnih metabolita, kao što su metanol,

aspartamska kiselina i fenilalanin. Kod zdravih osoba fenilalanin koji nastaje je bezopasan, međutim preporučuje se ograničenje ili izbegavanje

uzimanja aspartama kod pacijeanata koji pate od fenilketonurije.

SZO je odredila prihvatljiv unos aspartama od 40 mg/kg telesne mase. Osim toga, prihvatljiv dnevni unos diketo-piperazina (nečistoća koja se

nalazi u aspartamu) je takođe određena, na nivou 7,5 mg/kg telesne mase. Veći broj negativnih efekata je zabeležen nakon konzumiranja

aspartama kod ljudi koji dnevno piju velike (do 8 dm3 dnevno) količine pića zaslađenih aspartamom, kao što su glavobolja, konvulzije, gubitak

pamćenja, gastrointestinalne tegobe, osip po koži. Iako je zabeleženo da je aspartam uzročnik hiperaktivnosti kod dece, detaljno ispitivanje dece

predškolskog uzrasta koja su uzimala 45 mg/kg telesene mase aspartama nekoliko nedelja pokazalo je da ne postoje negativni efekti , odn. da nema

nikakav uticaj na ponašanje dece ili kognitivne funkcije.

4. BENZIL BENZOAT

Empirijska formula: C14H12O2

Hemijski naziv: fenilmetil estar benzoeve kiseline

Sinonimi: benzilfenilformat; benzil estar benzoeve kiseline

Funkcionalna kategorija: plastifikator, soljubilizator, rastvarač, terapijski agens

~ 3 ~

Opis: Bistra, bezbojna, uljasta tečnost sa slabim aromatičnim mirisom. Uzrokuje oštar, paleći osećaj na jeziku. Na temperaturi ispod 17oC nalazi

se u formi bezbojnih kristala.

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Benzil benzoat se primenjuje kao soljubilizator i nevodeni rastvarač za i.m. injekcije u

koncentraciji 0,01-46,0 % (V/V). Takođe se upotrebljava i kao rastvarač i plastifikator za celulozu i nitrocelulozu. Najrasprostranjenija

farmaceutska upotreba mu je u tretmanu šuge kao tipično terapeutsko sredstvo. U veterini ima terapijsku upotrebu kao sredstvo protiv parazita.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je kada se čuva u dobro zatvorenim i napunjenim kontejnerima otpornim na delovanje svetlosti. Treba

izbegavati njegovo izlaganje povišenim temperaturama.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa alkalijama i oxidujućim sredstvima

Način proizvodnje: Benzil bezoat je komponenta Peru balzama i prirodno se nalazi u određenim biljnim vrstama. Komercijalno se proizvodi

sintetskim putem, suvom esterifikacijom Na-benzoata i benzilhlorida u prisustvu trietilamina ili reakcijpm Na-benzilata i bezaldehida.

Sigurnost: Brzo se metaboliše hidrolizom do benzoeve kiseline i benzil alkohola. Benzil alkohol se dalje metaboliše do hipurne kiseline koja se

izlučuje urinom. Benzil benzoat se široko primenjuje kao rastvor 25 % (V/V) za spoljašnju upotrebu, ima lokalnu primenu u tretmanu svraba i

šuge, zatim se primenjuje kao podloga u i.m. injekcijama i preparatima za oralnu upotrebu. Nepovoljne reakcije na benzil benzoat uključuju

iritaciju kože i reakcije preosetljivosti. Oralna ingestija može uzrokovati štetnu stimulaciju CNS i konvulzije.

5. BENZOEVA KISELINA (Acidum benzoicum)

Empirijska formula: C7H6O2

Hemijski naziv: benzoeva kiselina

Sinonimi: benzen-karboxilna kiselina; fenil mravlja kiselina

Funkcionalna kategorija: antimikrobno i terapijsko sredstvo

Opis: Benzoeva kiselina je u obliku bezbojnih kristala ili kristalnog praška, u osnovi bez ukusa i mirisa, ili sa blagim karakterističnim mirisom koji

podseća na benzoin.

Srodne supstance: Na-benzoat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Ima široku primenu u kozmetičkoj, prehrambenoj i farmaceutskoj industriji kao

antimikrobno sredstvo. Najveća aktivnost je u opsegu pH vrednosti 2,5 do 4,5. Benzoeva kiselina se već dugo koristi kao fungicidni agens u

osnovnoj terapiji kao Whitfield's mast (benzoeva kiselina 6% i salicilna iselina 3%).

Stabilnost i uslovi čuvanja: Vodeni rastvor benzoeve kiseline može biti sterilisan metodom sterilizacije zasićenom vodenom parom pod pritiskom

(autoklav) ili filtracijom. 0,1% (m/V) vodeni rastvor benzoeve kiseline ostaje stabilan najmanje 8 nedelja nakon stavljanja u PVC boce na sobnoj

temperaturi. Benzoeva kiselina dodata u suspenziju disosuje na benzoatni anjon i utiče na stabilnost suspenzije. Velike količine materijala bi

trebalo čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima na suvom i hladnom mestu.

Inkompatibilije: Pokazuje tipične reakcije organskih kiselina, tj. reakcije sa alkalijama i teškim metalima. Zaštitna uloga može da bude

redukovana u interakciji sa kaolinom (Al5*2SiO2*2H2O).

Način proizvodnje: Iako se benzoeva kiselina nalazi u prirodi ona se proizvodi i komercijalno, putem nekoliko sintetskih metoda. Jedan proces

uključuje neprestanu oxidaciju tečne faze toluena u prisustvu Co katalizatora na temperaturi 150-200oC i pritisku od 0,5 do 5 MPa; na taj način se

dobija prinos od 90% benzoeve kiseline.

Benzoeva kiselina se može komercijalno proizvoditi i iz benzotrihlorida i ftalnog anhidrida. Benzotrihlorid, proizveden hlorovanjem toluena, stupa

u reakciju sa 1 mol benzoeve kiseline i daje 2 mol benzoil-hlorida. Benzoil-hlorid hidrolizuje na 2 mol benzoeve kiseline. Prinos je 75-80%. Postoji

još jedan komercijalni proces u kojem se ftalni anhidrid, hidrolizom u prisustvu toplote, Cr i dinatrijum ftalata prevodi u benzoevu kiselinu. Sirova

benzoeva kiselina se prečišćava sublimacijom ili rekristalizacijom.

Sigurnost: U organizmu se spaja sa glicinom u jetri pri čemu nastaje hipurna kiselina koja se izlučuje mokraćom. Benzoeva kiselina je želudačni

iritant, slab iritant kože, očiju i služokože. Alergijske reakcije na benzoevu kiselinu se javljaju, mada ispitivanja pokazuju da pojava urtikarija nije

veća nego kod davanja laktoze kao placeba. SZO propisuje dnevne doze benzoeve kiseline i drugih benzoata od 5 mg/kg telesne mase.

~ 4 ~

6. DEXTRIN

Empirijska formula: (C6H10O5)n*H2O

Hemijski naziv: dextrin

Sinonimi: kristalna guma; Avedex

Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje,

vezivanje kod tableta,

dopunjavanje i raspadanje za tablete i kapsule

Opis: Dextrin je skrob ili delimično hidrolizovani skrob. Bele, bledo žute ili smeđe boje u formi praška sa blagim karakterističnim mirisom.

Srodne supstance: *Dostupan je u brojnim modifikovanim oblicima i mešavinama, kao što je dexti-maltoza, mešavina maltoze i dextrina dobijena

enzimskom reakcijom ječnemog slada sa kukuruznim brašnom. Kristalna guma je klasa dextrina koja sadrži najmanje 98% suve mase, dok je

Caloreen u vodi rastvorljiva mešavina dextrina, koja se većinom sastoji od polisaharida koji sadrže u proseku 5 molekula, dextroze sa

molekulskom masom 840 koja se ne menja ni posle zagrevanja. Rastvor Caloreen-a koncentracije 22% (m/V) je izotoničan sa krvnim serumom.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Dextrin je polimer dextroze i koristi se kao sredstvo za održavanje hirurških odela.

Koristi se i kao sredstvo za dopunjavanje i raspadanje za tablete i kapsule. Sastojak je šećerne prevlake u procesu dražiranja tabletnih jezgara, a

ima ulogu plastifikatora i adhezivnog sredstva prevlake. Primenjuje se i u proizvodnji suspenzija i služi za podešavanje viskoziteta preparata.

Dextrin se nekad koristi i kao izvor ugljenih hidrata kod ljudi sa posebnim zahtevima u ishrani, pošto ima mali sadržaj elektrolita i ne sadrži

saharozu i laktozu. Koristi se i u kozmetici.

Stabilnost i uslovi čuvanja: U vodenim rastvorima molekuli dextrina teže agregaciji pri promeni gustine, temperature, pH ili drugih parametara.

Povećanje viskoziteta je izazvano geliranjem ili razgradnjom rastvora dextrina i posebno je uočljivo kod manje rastvornih dextrina kukuruznog

skroba. Rastvori dextrina su tixotropni a prelaze u mekanu pastu ili gel kada se ostave da stoje. Ipak, kiseline koje su prisutne u dextrinima kao

rezidue iz proizvodnje, mogu izazvati dalju hidrolizu koja rezultira postepenim razređivanjem rastvora. Rezidualne kiseline koje se često nalaze u

manje rastvorljivim dextrinima, kao što je pirodextrin, takođe će izazvati smanjenje viskoziteta za vreme čuvanja. Da bi se eliminisali ovi problemi,

proizvođači neutralizuju dextrine male rastvorljivosti sa amonijum ili Na-karbonatom u posudi koja se hladi. Materijal u velikim količinama treba

čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa jakim oxidacionim sredstvima.

Način proizvodnje: Dobija se nepotpunom hidrolizom skroba zagrevanjem u suvom stanju sa ili bez prisustva odgovarajućih kiselina ili uz

dodatak pufera. Za vreme zagrevanja može se dodavati voda. BP 1993 propisuje da se dextrin dobija iz kukuruznog ili krompirovog skroba.

Sigurnost: Smatra se netoxičnim i neiritantnim materijalom u količinama u kojima se koristi kao excipijens. Veće količine se koriste u ishrani bez

neželjenih dejstava, iako konzumiranje velike količine može biti štetno.

7. DIETILFTALAT

Empirijska formula: C12H14O4

Hemijski naziv: dietil estar 1,2-benzendikarbonske kiseline

Sinonimi: Kodaflex DEP; Palatinol A

Funkcionalna kategorija: rastvarač, plastifikator

Opis: Bistra, bezbojna, uljasta tečnost. Praktično bez mirisa ili sa blagim aromatičnom mirisom i gorkim, neprijatnim ukusom.

Srodne supstance: dibutilftalat, dimetilftalat

dibutilftalat – C16H22O4, bistra bezbojna ili slabo obojena uljasta tečnost. Veoma rastvorljiv u acetonu, benzenu, etanolu (95%) i etru, u vodi se

rastvara prema odnosu 1:250. Koristi se kao plastifikator u procesu filmovanja, sa acetil celulozom ima ograničenu kompatibilnost. Koristi se i

kao sredstvo za zaštitu od insekata (40 % losion ili krema naneta na kožu ima efekat u trajanju 3 do 5 sati), manje je iritantan za oči i sluzokožu u

odnosu na dietilftalat.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Dietilftalat se koristi kao plastifikator za filmovanje kod tableta, dražeja i granula u

koncentracijama od 10 do 30 % mase polimera. Takođe se koristi i kao alkoholno sredstvo za denaturisanje i kao rastvarač za celulozu acetat pri

izradi lakova i boja. U parfimeriji se koristi kao fixator parfema u koncentraciji od 0,1 do 0,5 % u odnosu na masu parfema.

~ 5 ~

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je kada se čuva u dobro zatvorenom kontejneru, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa jakim oxidacionim sredstvima.

Način proizvodnje: Dobija se reakciom etanola sa ftalnom kiselinom.

Sigurnost: Dietilftalat se koristi u farmaceutskim preparatima namenjenim za oralnu upotrebu i generalno je usvojen kao netoxična i neiritantna

supstanca, u količinama u kojima je propisana njegova upotreba. Međutim, ako se koristi u velikim količinama može delovati kao narkotik i

uzrokovati paralizu CNS.

8. ETIL OLEAT

Empirijska formula: C20H38O2 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOC2H5

Hemijski naziv: etil estar (Z)-9-oktadekenske kiseline

Sinonimi: etil estar oleinske kiseline; Kessco EO

Funkcionalna kategorija: uljani vehikulum, rastvarač

Opis: Bledo žuta do bezbojna, viskozna uljana tečnost čiji ukus podseća na maslinovo ulje. Ima blag, ali ne i užegli miris.

Srodne supstance: oleinska kiselina i metil oleat – C19H36O2, meša se sa etanolom i etrom

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Etil oleat se najčešće koristi kao vehikulum u određenim parenteralnim preparatima

namenjenim za i.m. primenu. Koristio se kao rastvarč za lekove formulisane kao biodegradibilne kapsule za potkožnu implataciju. Pogodan je

rastvarač za steroide i ostale lipofilne lekove. Njegove osobine su slične sa bademovim ili kikirikijevim uljem. Ima prednost da je manje viskozan

nego čvrsta ulja i ljudsko tkivo ga mnogo brže absorbuje.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Čuva se na hladnom i suvom mestu, u malim dobro napunjenim i dobro zatvorenim kontejnerima zaštićenim od

svetlosti. Kada kontejner nije pun vazduh treba zameniti azotom ili nekim drugim inertnim gasom. Etil oleat oxidiše na vazduhu, što rezultuje

povišenjem peroxidnog broja. Temperatura na kojoj se etil oleat čuva je najčešće 5oC, ali vremenom ipak potamni. Često se koriste antioxidansi da

bi mu se produžio vek trajanja. Zaštita od oxidacije preko 2 godine se postiže pakovanjem u staklene bočice boje ćilibara sa dodatkom askorbinske

kiseline. Koncentracija od 0,03 % (m/V) smeše propilgalata (37,5 %), butilovanog hidroxitoluena (37,5 %) i butilovanog hidroxianizola (25 %)

predstavlja najbolje antioxidaciono sredstvo za etil oleat. Etil oleat se može sterilisati postupkom suve sterilizacije (150oC, 1h).

Inkompatibilije: Rastvara određene tipove guma ili ih može raširiti. Može reagovati sa oxidacionim sredstvima.

Način proizvodnje: Dobija se u reakciji između etanola i oleoilhlorida u prisustvu pogodnog akceptora za hidrogenhlorid.

Sigurnost: Smatra se slabo toxičnom supstancom, ali se ne preporučuje njegovo gutanje. Prouzrokuje minimalnu iritaciju tkiva, nije registrovano

da prouzrokuje intramuskularnu iritaciju.

9. CELULOZA ACETAT FTALAT (Cellulosi acetas phtalas)

Empirijska formula: celuloza acetat ftalat je celuloza u kojoj je polovina hidroxilnih grupa acetilovana, a oko 1/4 je esterifikovana, pri čemu je

jedna od ove dve kisele grupe ftalna kiselina. Druga kisela grupa je slobodna.

Hemijski naziv: celuloza acetat 1,2-benzendikarboxilat

Sinonimi: CAP; Acetyl phtalyl cellulose

Funkcionalna kategorija: sredstvo za oblaganje

Opis: Higroskopan, beo prašak, ili je u formi bezbojnih kristala. Bez ukusa i mirisa, ili može imati blagi miris na sirćetnu kiselinu

~ 6 ~

Srodne supstance: celuloza acetat, hidroxipropil metilceluloza ftalat

celuloza acetat – rekonstituisana koloidna disperzija celuloza acetata u latexu se koristi za oblaganje umeto pravih rastvora filmogenih supstanci.

Sastoji se od belog, u vodi nerastvornog praha, sastvljenog od čvrstih ili polučvrstih polimernih sfera. Srednja veličina čestica je 0,2 μm. Tipičan

sistem za oblaganje je vodena disperzija sa 10-30% celuloza acetata.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se kao enterosolventni materijal za oblaganje (filmovanje) ili kao sredstvo za

vezivanje kod tableta i kapsula. Filmovi od celuloze acetat ftalata su otporni na produženi kontakt sa vrlo kiselim želudačnim sokom, ali

omekšavaju i bubre u blago kiselom, neutralnom ili blago baznom crevnom soku. U rastvoru organskog rastvarača ili vode se obično nanosi u vidu

filma na čvrste dozirane farmaceutske oblike, a nekada i direktnom kompresijom. Najčešće se primenjuju rastvori koncentracija 0,5-9,0 %.

Dodatkom plastifikatora u rastvor za filmovanje povećava se otpornost na vodu i dobijeni plastificirani filmovi su boljih karakteristika u odnosu na

filmove kada se celuloza acetat ftalat koristi sama. Kompatibilna je sa sledećim plastifikatorima: acetilovani monogliceridi, butil ftalil glikolat,

dibutil tartarat, butil ftalilbutil glikolat, dietil ftalat, dimetil ftalat, glicerin, etil ftaliletil glikolat, triacetin, triacetin citrat, propilen glikol i

tripropionin. Može se koristiti i u kombinaciji sa drugim sredstvima za oblaganje u cilju postizanja kontrolisanog oslobađanja leka, npr. sa

etilcelulozom.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Sporo hidrolizuje pod različitim uslovima, kao što su visoka temperatura i vlažnost, što dovodi do povećanja sadržaja

slobodnih kiselina, viskoziteta i mirisa na sirćetnu kiselinu. Ako je sadržaj vlage veći od 6 % (m/m) dolazi do brze hidrolize. Stabilna je ukoliko se

čuva u dobro zatvorenom kontejneru na suvom i hladnom mestu.

Inkompatibilije: Celuloza acetat ftalat je inkompatibilna sa Fe2(SO4)3 , CaCl2 , FeCl3 , AgNO3 , Na-citratom, Al2(SO4)3 , Hg2Cl2 , Ba-nitratom, Pb-

acetatom i jakim oxidacionim sredstvima kao što su alkalije i kiseline. Treba napomenuti da 1 karboxilna kisela grupa koja pripada ftalnoj kiselini

ostaje neesterifikovana i slobodna za interakcije usled čega se mogu javiti inkompatibilije sa lekovima osetljivim na kiseline.

Način proizvodnje: Dobija se reakcijom parcijalno acetilovanog estra celuloze sa ftalnim anhidridom u prisustvu 3o organske baze npr. piridina

Sigurnost: Često se koristi u farmaceutskim proizvodima za oralnu upotrebu i u principu se smatra netoxičnom supstasncom, bez sporednih

efekata. Rezultati dugoročnih studija o njenom unosu kod experimentalnih životinja (pas i pacov) pokazali su nisku oralnu toxičnost. Pacovi su

preživeli dnevne unose i do 30 % u ishrani tokom 1 godine, bez pokazivanja usporenog rasta. Psi koji su unosili 16 g dnevno u ishrani tokom 1

godine su takođe ostali potpuno normalni.

10. METILCELULOZA (Methylcellulosum)

Empirijska formula: metilceluloza je supstituisana celuloza kod koje je približno 27-30 % hidroxilnih

grupa u obliku metiletra. Sadrži 50-1500 anhidroglukozidnih jedinica. Stepen supstitucije metilceluloze je

definisan kao srednja vrednost metoxi grupa koje se nalaze na svakoj anhidroglukozidnoj jedinici lanca i

različit je za različite sirovine iz kojih se dobija, a zavisi i od samog načina proizvodnje. Od stepena

supstitucije zavise fizičke osobine metilceluloze, kao što je npr. njena rastvorljivost.

Hemijski naziv: metil etar celuloze

Sinonimi: Culminal MC; Metolose

Funkcionalna kategorija: sredstvo za emulgovanje, filmovanje, vezivanje kod tableta, suspendovanje,

raspadanje kod tableta i kapsula, podešavanje viskoziteta

Opis: Praškasta ili u granulama, bez mirisa i ukusa, bele do žućkaso-bele boje.

Srodne supstance: etilceluloza

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Često se koristi u preparatima za oralnu i spoljašnju primenu. U formulacijama za

tablete metilceluloza malog ili srednjeg viskoziteta se primenjuje kao sredstvo za vezivanje, i to u suvom obliku ili kao rastvor. Metilceluloza

velikog viskoziteta se dodaje u tabletnu masu kao sredstvo za rapadanje ili kao sredstvo koje onemogućuje postepeno oslobađanje lekovite

supstance iz tablete. Ravnomerno je raspoređena u tabletnoj masi. U kontaktu sa vodom spoljašnji, površinski sloj tablete delimično hidrira do

oblika gela. Brzina erozije filma od metilceluloze na tableti ili difuzija aktivne supstance kroz film kontroliše brzinu rastvaranja.

Jezgro tablete može biti prevučeno filmom primenom operacije oblaganja – filmovanja u fluidizovanom sloju (sprej-filmovanje) primenom

vodenog rastvora ili rastvora metilceluloze u pogodnom organskom rastvaraču. U ovom procesu se primenjuje metilceluloza velikog stepena

~ 7 ~

supstitucije i malog viskoziteta, pa naneti film ima osobinu da prikriva neprijatan miris i/ili ukus FAS u samoj film-tableti. Na ovaj načina se može

dobiti i tableta sa modifikovanim oslobađanjem FAS. Film metilceluloze se koristi za zaštitu tabletnog jezgra pre procesa dražiranja.

Metilceluloza malog viskoziteta se koristi kao emulgator za maslinovo ulje, ulje kikirikija i mineralna ulja. Koristi se i kao sredstvo za

suspendovanje ili očvršćavanja za oralne preparate, a može se koristiti umesto sirupa na bazi šećera i drugih preparata u formi suspenzije. Ona

sprečava sedimentaciju kod suspenzija i povećava kontaktno vreme lekova kao što su antacidi u želucu. Metilceluloza velikog viskoziteta se

primenjuje za povećanje gustine preparata za spoljašnju upotrebu, kao što su kremovi i geli.

U oftamološkim preparatima se primenjuje 0,5-1 % (m/V) rastvor metilceluloze velikog stepena supstitucije kao osnova kapi za oči. Konzervans,

kao što je npr. benzalkonijum hlorid, se mora dodati u ovakav rastvor. Danas se u ove svrhe više koristi hidroxipropil metilceluloza. Terapijski,

metilceluloza se najviše koristi kao laxativ, a u kozmetici i prehrambenim proizvodima kao emulgator i stabilizator.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Prašak metilceluloze je stabilan, mada neznatno higroskopan. Rastvor je stabilan na alkalije i razblažene kiseline pri

pH vrednosti 3-11 na sobnoj temperaturi. Pri pH<3 viskozitet rastvora je smanjen. Zagrevanjem viskozitet se smanjuje do momenta stvaranja

oblika gela koji nastaje na temperaturi oko 50oC. Rastvor metilceluloze je podložan kontaminaciji mikroorganizmima, pa mu se dodaje

odgovarajući konzervans. Rastvori se mogu sterilisati primenom metode sterilizacije zasićenom vodenom parom pod pritiskom (autoklav), mada

ovaj proces može da poveća viskozitet rastvora. Promena viskoziteta posle sterilizacije je povezana sa pH vrednošću rastvora, npr. rastvori pH

vrenosti min 4 imaju smanjenje viskoziteta veće od 20%. Metilcelulozu treba čuvati u hermetički zatvorenim posudama na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa aminakrin hidrohloridom, hlorokrezolom, Hg2Cl2 , metilparabenom, propilparabenom, butilparabenom,

AgNO3 , taninskom kiselinom, cetilpiridin hloridom, p-hidroxibenzoevom kiselinom, p-aminobenzoevom kiselinom. Soli mineralnih kiselina,

posebno polibazne kiseline, fenoli i tanini koagulišu rastvore metilceluloze. Ovo se može sprečiti dodatkom etanola (95 %) ili glikol diacetata.

Metilceluloza stvara komplexe sa PAM, kao što su tetrakin i dibutalin sulfat. Visoka koncentracija elektrolita povećeva viskozitet metilceluloze

zbog efekta isoljavanja. Sa velikom koncentracijom elektrolita, metilceluloza može biti kompletno istaložena.

Način proizvodnje: Dobija se od pulpe drveta koja se tretira alkalijom, a zatima se alkalna celuloza metiluje primenom hlormetana.

Sigurnost: Široko se koristi u različitim preparatima za oralnu i spoljašnju upotrebu. Primenjuje se i u kozmetici i u prehrambenim proizvodima.

Metilceluloza je netoxična supstanca koja ne izaziva alergije i iritacije. Kada se uzima oralno, ne vari se i ne absorbuje pa je nekalorična.

Unošenje prekomerne količine može privremeno povećati nadutost i izazvati gastrointestinalne smetnje. U normalnoj individualnoj oralnoj

upotrebi velike količine imaju laxativno dejstvo, pa se metilceluloza srednjeg ili velikog viskoziteta koristi kao laxativ. Dnevne oralne doze od 1 do

6 g metilceluloze u obliku tableta ili granula, trebalo bi da se koriste sa velikom količinom tečnosti. Može izazvati GIT bolesti. Opstrukcija

jednjaka može nastati ukolliko se proguta sa nedovoljnom količinom tečnosti. Upotreba velike količine može dodatno ometati normalnu absorpciju

nekih minerala. Ovi i drugi negativni efekti povezani sa upotrebom metilceluloze kao laxativa nisu značajni i ne pojavljuju se kada se primenjuje

kao excipijens za oralnu primenu.

Metilceluloza se u principu ne upotrebljava za parenteralne farmaceutske preparate, mada se koristi u i.m. i intraartikularnim injekcijama. Studije

sugerišu da parenteralna upotreba može izazvati hipertenziju i glomerulonefritis. SZO nije propisala prihvatljivu dnevnu dozu metilceluloze jer se

njeno korišćenje u hrani ne smatra rizični po zdravlje.

11. FENOL (Phenolum)

Empirijska formula: C6H6O

Hemijski naziv: fenol

Sinonimi: oxybenzene; carbolic acid

Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, dezinficijens

Opis: Javlja se u obliku bezbojnih, odn. svetloružičastih kristala ili kristalne mase igličastog oblika sa karakterističnim mirisom. Kada se blago

zagreva fenol se topi formirajući veoma nestabilnu tečnost. USP XII dozvoljava dodavanje pogodnog stabilizatora, time količina supstance koja se

koristi u tu svrhu mora biti jasno naznačena na etiketi.

Srodne supstance: tečni fenol – u sebi sadrži 10 % vode koja ga održava u tečnom stanju. To je bezbojna tečnost sa karakterističnim aromatičnim

mirisom, koja može delovanjem vazduha i svetlosti da dobije crvenu boju. Pogodniji je za upotrebu u farmaceutskim formulacijama od njegove

kristalne forme, ali ga ne bi trebalo koristiti u kombinaciji sa mineralnim uljima.

~ 8 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Uglavnom se koristi kao antimikrobno sredstvo u parenteralnim farmaceutskim

proizvodima, a koristio se i za spoljašnju upotrebu u farmaceutskim proizvodima i kozmetici. Ne bi trebalo da se koristi za čuvanja preparata koji

su osušeni liofilizacijom. Često se koristi kao antiseptik, dezinfikaciono sredstvo i kao terapijski agens.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Kada je izložen vazduhu i svetlu boja fenola prelazi u crvenu i smeđu pod uticajem tragova metala. Oxidaciona

sredstva ubrzavaju promenu boje. Vodeni rastvori fenola su stabilni. Uljani rastvori za injekcije se mogu sterilisati u hermetički zatvorenim

posudama metodom suve sterilizacije. Fenol se čuva u dobro zatvorenim posudama na temperaturi koja ne prelazi 15oC.

Inkompatibilije: Fenol ima reakcije koje su karakteristične za alkohole. Poseduje tautomernu fenolnu strukturu koja je slabo kisela. Formira soli

sa NaOH i KOH, ali ne i sa njihovim karbonatima i bikarbonatima. Fenol je redukujući agens i može da reaguje sa jonima Fe u neutralnoj i

kiseloj sredini, formirajući komplex zelenkaste boje. Fenol obezbojava razblažene rastvore joda formirajući hidrogenjodid i jodofenol. Rastvori

joda veće koncentracije reaguju sa fenolom i nastaje nerastvorni 2,4,6-trijodofenol.

Inkompatibilan je sa albuminom i želatinom pošto se oni talože. Formira tečnu ili meku masu kada se pomeša sa nekim jedinjenjima, kao što su

metenamin, kamfor, mentol, timol, acetaminofen, fenil salicilat, rezorcinol, terpin hidrat, Na-fosfat, feancetin, hloral-hidrat, fenazon, etil

aminobenzoat. Fenol omekšava kakaovo maslo u podlogama za supozitorije.

Način proizvodnje: U prošlosti fenol se proizvodio destilacijom ugljenog katrana. Danas se fenol dobija jednom od nekoliko sintetičkih metoda,

kao npr. reakcijom Na-benzensulfonata sa NaOH, kao i hidrolizom hlorobenzena razblaženim NaOH na visokoj temperaturi i pritisku da bi se

dobio Na-fenol, koji nakon zakišeljavanja oslobađa fenol; ili katalitičkom reakcijom u gasovitoj fazi pare i hlorobenzena na 500oC.

Sigurnost: Veoma je korozivan i toxičan, a najvažnije negativno delovanje je na CNS. Smrtonosna oralna doza za ljude se procenjuje na 1 g.

Fenol se apsorbuje kroz GIT, kožu i sluzokožu, metaboliše se u fenil glukuronid i fenil sulfat koji se izlučuju urinom. Iako postoje brojni izveštaji

otrovnog dejstva fenola, uglavnom su posledica slučajnog trovanja ili kontraindikacije tokom njegove upotrebe u terapijske svrhe. Negativne

reakcije organizma vezane za upotrebu fenola kao antibakterijskog sredstva su manje verovatne zbog malih koncentracija koje se koriste. Masa

fenola koja se unese u organizam ne sme biti veća od 50 mg u periodu od 10 h, iz tog razloga nije poželjno unositi u organizam više lekova u

kojima je fenol dodat kao konzervans.

12. FRUKTOZA

Empirijska formula: C6H12O6

Hemijski naziv: D-fruktoza

Sinonimi: voćni šećer; levuloza

Funkcionalna kategorija: zaslađivač, korigens ukusa,

sredstvo za dopunjavanje

Opis: Bezbojni kristali bez mirisa ili beli kristalni prašak sa vrlo slatkim ukusom

Srodne supstance: dextroza, fruktozni sirup, tečna fruktoza, fruktoza u prahu, tehnički šećer (saharoza)

fruktozni sirup – sadrži uglavnom 42-55% fruktoze, a ostatak su dextroza i male količine oligosaharida. To je bezbojan vrlo viskozan sirup bez

mirisa i slatkog ukusa

tečna fruktoza – sadrži više od 95% fruktoze, dobija se soljubilizacijom kristalne fruktoze u vodi. To je bezbojan vrlo viskozan sirup bez mirisa i

slatkog ukusa

fruktoza u prahu – fini kristali fruktoze koji sadrže <2% SiO2 kao sredstva za klizanje

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Fruktoza se koristi kao excipijens u tabletama, sirupima i rastvorima kao korigens ukusa

i sredstvo za dopunjavanje. U odnosu na saharozu ili dextran, a zbog osećaja slatkoće koji ostavlja u ustima, fruktoza se češće koristi za

maskiranje neprijatnih ukusa koje imaju npr. mineralni i vitaminski preparati. Povećana rastvorljivost fruktoze u odnosu na dextrozu i saharozu je

takođe dobra osobina kada se proizvode sirupi ili rastvori koji se u toku proizvodnje moraju hladiti, jer je tada kristalizacija usporena i povećana

je stabilnost preparata. Fruktoza ima veću rastvorljivost u alkoholnim preparatima, pa se koristi za njihovo zaslađivanje.

Slađa je od alkoholnih šećera manitola i sorbitola koji se koriste kao excipijensi kod tableta. Tablete u kojima se nalazi fruktoza su

zadovoljavajuće tvrdoće i nisu lomljive ukoliko se proizvode direktnom ali postepenom kompresijom mase za tabletiranje nakon homogenizacije.

Često se kombinuje sa sorbitolom u odnosu 3:1 u cilju dobijanja mase dobrih osobina za direktno komprimovanje u procesu proizvodnje tableta.

~ 9 ~

Granuliranjem fruktoze sa 3,5% povidona se dobija dobra osnovna masa za tabletiranje. Povećana slatkoća fruktoze joj daje prednost za upotrebu

kao sredstva za oblaganje tableta za žvakanje, pastila, i lekovitih guma za žvakanje sa fruktozom.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Higroskopna je i apsorbuje veliku količinu vlage na relativnoj vlažnosti iznad 60 %. Čuvana u suvom stanju i

propisanim uslovima ima dobru stabilnost. Vodeni rastvori su najstabilniji na pH vrednosti 3-4 i temperaturi od 4 do 70oC. Može se sterilisati

metodom sterilizacije zasićenom vodenom parom pod pritiskom (autoklav). Čuva se u suvom stanju u dobro zatvorenim posudama na suvom i

hladnom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa jakim kiselinama i bazama pri čemu nastaje braon jedinjenje. Kao aldehid može reagovati sa aminima,

aminokiselinama, peptidima i proteinima. Može prouzrokovati braon obojenje tableta koje sadrže amine.

Način proizvodnje: Fruktoza je monosaharidni šećer koji se prirodno nalazi u medu i velikom broju različitog voća. Može se dobiti iz dextroze,

inulina i saharoze na mnogo načina. Komercijalno, fruktoza se najčešće proizvodi kristalizacijom fruktoznog sirupa koji se izoluje iz

hidrolizovanog i izomerizovanog skroba žitarica, šećerne trske ili šećerne repe.

Sigurnost: Sporije se apsorbuje u GIT od dextroze, ali je njen metabolizam brži. Metabolisanje fruktoze se odvija uglavnom u jetri, gde se delom

prevodi u dextrozu i metabolite mlečne i piruvatne kiseline. Insulin je neophodan za kompletan metabolizam. Prekomerna potrošnja fruktoze (više

od 75 g dnevno) bez unošenja ostalih sličnih supstanci (skrob, dextrin) može kod određenih osoba izazvati nadutost, dijareju i abdominalne bolove,

a kod nekih ljudi postoji i nasledna nepodnošljivost unošenja fruktoze u organizam. Nema dokaza koji ukazuju da oralno unošenje fruktoze u

dozvoljenoj količini predstavlja faktor rizika u bilo kojoj bolesti, osim zubnog karijesa. Više se ne koristi za izradu parenetralnih preparata zbog

nastajanja mlečne acidoze i hiperuremije.

13. GLICERIN (Glicerolum)

Empirijska formula: C3H8O3

Hemijski naziv: propan-1,2,3-triol

Sinonimi: glycerine; Croderol

Funkcionalna kategorija: konzervans, emolijent, humektant,

plastifikator, rastvarač, zaslađivač, tonizirajuće sredstvo

Opis: Bezbojna, viskozna, higroskopna tečnost bez mirisa, slatkog ukusa (oko 6 puta slađi od saharoze)

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Često se koristi u farmaceutskim formulacijama, uključujući preparate za oči, nos,

oralnu, parenteralnu i spoljašnju upotrebu. Takođe se koristi i u kozmetičkim preparatima i kao aditiv i hrani. U farmaceutskim preparatima

glicerin se prvenstveno koristi zbog njegovog humektantnog i emolijentnog svojstva. U parenteralnim preparatima glicerin se najčešće koristi kao

rastvarač, dok se u rastvorima za oralnu upotrebu koristi kao zaslađivač, konzervans i sredstvo za podešavanje viskoziteta. Koristi se i kao

plastifikator u proizvodnji mekih želatinskih kapsula i želatinskih supozitorija, a posebna namena mu je upotreba kao terapijsko sredstvo.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Glicerin je higroskopan. Čist glicerin nije sklon oxidaciji na vazduhu pod propisanim uslovima čuvanja, ali se

razgrađuje na toploti uz razvijanje toxičnih akroleina. Smeša glicerina sa vodom, etanolom i propilenglikolom je hemijski stabilna. Glicerin može

kristalisati ako se čuva na niskoj temperaturi, a kristali se ne tope dok se ne zagreju na temperaturi od 20oC. Treba ga čuvati u hermetički

zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu.

Inkopatibilije: Može dovesti do explozije ako se pomeša sa jakim oxidacionim sredstvima, kao što su KCl, hrom-trioxid ili KMnO4 . U razblaženom

rastvoru tok reakcije je sporiji, uz stvaranje nekoliko oxidacionih produkata. Crno obojenje glicerina se javlja pri dejstvu svetlosti, pri kontaktu sa

Zn-oxidom ili bizmut nitratom. Metalno onečišćenje glicerina je odgovorno za potamnjenje smeše koja sadrži fenole, salicilate i tanine. Glicerin

formira komplex sa bornom kiselinom, glicerolobornu kiselinu koja je jača od borne.

Način proizvodnje: Uglavnom se dobija iz ulja i masti kao međuprodukt u proizvodnji sapuna i masnih kiselina. Takođe se može dobiti iz

prirodnih izvora fermentacijom npr. sirupa šećerne repe u prisustvu velike količine Na2SO4 . Dobija se i putem hemijske sinteze.

Sigurnost: Prirodno se javlja u životinjskim i biljnim mastima i uljima pa se koristi kao deo normalne ishrane. Apsorbuje se iz GIT i prevodi u CO2

i glikogen ili se koristi u sintezi telesnih masti. Koristi se u velikom broju farmaceutskih preparata za oralnu, oftamološku, parenetralnu i

spoljašnju upotrebu. Negativni efekti su povezani sa dehidratacionim svojstvima glicerola. Oralne doze deluju blago laxativno. Velike doze mogu

~ 10 ~

prouzrokovati glavobolju, žeđ, nauzeju i hiperglikemiju. Parenteralna primena veoma visokih doza glicerola, 10-80 g u toku 30-60 min kod

odraslih u cilju snižavanja intrakranijalnog pritiska, može dovesti do hemolize, hemoglobinurije i poremećaja rada bubrega. Sporije davanje nema

štetnih efekata. Koristi se oralno u dozama 1,0-1,5 g/kg telesne mase u cilju da snizi intraokularni pritisak. Kada se koristi kao excipijens ili

dodatak hrani obično ne izaziva štetne posledice i uopšteno se smatra supstancom koja je netoxična i koja ne izaziva iritacije.

14. GUAR GUMA

Strukturna formula: guar guma se sastoji od linearnih lanaca 1,4-β-D-manopiranoznih jedinica i α-D-galaktopiranoznih jedinica povezanih 1,6

vezama. Odnos D-galaktoze i D-manoze je 1:2.

Empirijska formula: (C6H12O6)n

Hemijski naziv: galaktomanan polisaharid

Sinonimi: guar flour; jaguar gum.

Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje, vezivanje i raspadanje kod tableta, povećanje viskoziteta.

Opis: Uglavnom se sastoji od hidrokoloidnog polisaharida velike molekulske mase, sastavljenog od galaktanskih i mananskih jedinica povezanih

glikozidnim vezama, koji se u hemiji može opisati kao galaktomanan. Javlja se kao beli ili žutobeli prah, bez ili skoro bez mirisa i blagog ukusa.

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetičkoj industriji, proizvodnji hrane i farmaceutskim formulacijama. U

farmaceutskim formulacijama se koristi u proizvodnji čvrstih oblika kao sredstvo za vezivanje i raspadanje, a u tečnim preparatima za peroralnu i

spoljašnju upotrebu kao sredstvo za suspendovanje, za povećanje gustine i za stabilizaciju preparata. Terapijski se guar guma koristi kao deo

dijete propisane bolesnicima sa diabetes mellitus-om (šećerna bolest). Jedna od upotreba guar gume je za suzbijanje apetita, ali je njeno

korišćenje u ove svrhe zabranjeno u Velikoj Britaniji .

Stabilnost i uslovi čuvanja: Vodene disperzije guar gume imaju osobine pufera i stabilne su u opsegu pH vrednosti od 4 do 10,5. Međutim,

produženo vreme zagrevanja smanjuje viskozitet disperzije. Bakteriološka stabilnost disperzija guar gume se može poboljšati dodavanjem smeše

0,15 % metilparabena i 0,02 % propilparabena kao konzervansa. U prehrambenoj industriji mogu se primeniti i benzoeva kiselina, limunska

kiselina, natrijum benzoat i sorbinska kiselina. Prah guar gume treba čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Kompatibilna je sa većinom biljnih hidrokoloida, kao što je npr. tragakanta. Inkompatibilna je sa acetonom, alkoholom,

taninima, jakim kiselinama i alkalijama. Boratni joni prisutni u vodenoj disperziji sprečiće hidrataciju guar gume. Međutim, dodavanje boratnih

jona hidriranoj guar gumi daje kohezivne strukturalne gelove i onemogućava dalju hidrataciju. Formirani gel može se rastvoriti smanjenjem pH

vrednosti ispod 7 ili zagrevanjem. Guar guma može smanjiti apsorpciju penicilina V u nekim formulacijama za četvrtinu.

Način proizvodnje: Dobija se iz endosperma guar biljke Cyamopsis tetragonolobus (Linné) Taub. (Fam. Leguminosae), koja se gaji u Indiji,

Pakistanu i polusušnim severozapadnim regionima u SAD. Ljuska semena se može odstraniti mlevenjem, nakon tretiranja sumpornom kiselinom ili

vodom. Zametak (klica) se odstranjuje različitim načinima usitnjavanja, jer svaki deo semena ima različitu tvrdoću. Odvojeni endosperm, koji

sadrži 80 % galaktomanana, se usitnjava do čestica različitih veličina, u zavisnosti od krajnje primene.

Sigurnost: Guar guma se često upotrebljava u prehrambenim proizvodima i farmaceutskim formulacijama za oralnu i spoljašnju upotrebu.

Prekomerno konzumiranje može izazvati gastrointerstinalne smetnje, kao što su nadimanje, proliv ili povraćanje. Terapijski, dnevne doze do 25 g

guar gume preporučuju se bolesnicima koji imaju šećernu bolest. Iako je guar guma netoxična i neiritirajuća supstanca, dovodi se u pitanje

sigurnost pri upotrebi guar gume kao sredstva za smanjenje apetita. Kada se koristi u ove svrhe, guar guma nabubri u želucu i izaziva osećaj

sitosti. Međutim, može doći do preuranjenog bubrenja tableta koje sadrže guar gumu, što može izazvati obstrukciju (zatvor) ili oštećenje jednjaka.

Kao posledica ovoga u Velikoj Britaniji su sredstva za smanjenje apetita, u vidu tableta koje u sebi sadrže guar gumu, zabranjeni. Međutim, za

sredstva koja sadrže mikrogranule guar gume se tvrdi da nisu štetna za upotrebu. Maximalme dnevne doze guar gume, koje se nalaze u

prehrambenim proizvodima, nisu propisana od strane SZO.

15. HLOROVODONIČNA KISELINA (Acidum hydrochloricum concentratum)

Empirijska formula: HCl

Hemijski naziv: hlorovodonična kiselina

Sinonimi: koncentrovana hlorovodonična kiselina

Funkcionalna kategorija: kiselinski agens

~ 11 ~

Opis: Javlja se kao bistar, bezbojan, isparljiv vodeni rastvor vodonik-hlorida, oštrog mirisa. BP 1993 i PhEur 1980 navode da hlorovodonična

kiselina sadrži 35,0-39 % (m/m) HCl, dok USPNF XVII navodi da hlorovodonična kiselina sadrži 36,5-38 % (m/m) HCl.

Srodne supstance: razblažena hlorovodonična kiselina – Acidum hydrochloricum dilutum, sadrži 9,5-10,5 % (m/m) HCl.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Veoma često je u primeni kao kiselinski agens u farmaceutskoj ili prehrambenoj

proizvodnji. Koristi se za pripremanje rastvora HCl različite koncentracije. Rastvori ove kiseline, osim toga što se koriste kao excipijensi, se mogu

upotrebljavati i u neke terapijske svrhe, npr. i.v. u terapiji neke metaboličke alkaloze, kao i oralno pri lečenju ahloridije.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Treba je čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima od stakla ili nekog inertnog materijala na temperaturi ispod 30oC.

Treba izbegavati njeno skladištenje u neposrednoj blizini koncentrovanih alkalija, metala i cijanida.

Inkompatibilije: Burno reaguje sa alkalijama uz oslobađanje velike količine toplote, pri čemu se otpušta vodonik.

Način proizvodnje: Hlorovodonična kiselina je tečni rastvor gasa vonik hlorida, dobijenog mnogobrojnim postupcima, uključujući i reakciju NaCl

i H2SO4 , reakciju iz konstitutivnih elemenata, a dobija se i kao nusproizvod elektrolize NaOH ili kao nusproizvod hlorovanja ugljenovodonika.

Sigurnost: Kada se koristi razređena, u nekim koncentracijama, HCl uglavnom ne izaziva nikave posledice. Međutim, koncentrovani rastvor je

korozivan i pri kontaktu sa kožom, očima ili ako se unase u organizam može izazvati ozbiljna oštećenja.

16. HOLESTEROL

Empirijska formula: C27H46O

Hemijski naziv: holest-5-en-3β-ol

Sinonimi: holesterin

Funkcionalna kategorija: sredstvo za emulgovanje, emolijent

Opis: Beli ili bledo žuti materijal, skoro bez mirisa, u obliku perlastih listića, iglica, praha ili

granula. Pri produženom izlaganju svetlosti i vazduhu dobija žućkastu boju ili boju kože.

Srodne supstance: lanolin alkoholi

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetičkim i farmaceutskim formulacijama za spoljašnju upotrebu u

koncentracijama od 0,3 do 5 % (m/m) kao emulgator. Poseduje moć apsorbovanja vode u mastima i deluje kao emolijent. Uz to ima i fiziološku

ulogu.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Holesterol je stabilna supstanca i treba ga čuvati u dobro zatvorenim posudama, zaštićenim od svetlosti.

Inkopatibilije: Precipitira sa digitoninom

Način proizvodnje: Materijal za komercijalnu upotrebu se obično dobija iz koštane srži stoke postupkom extrakcije sa petroletrom, ali može da se

dobije i iz masti koja se dobija iz vune. Prečišćavanje se obično vrši ponavljanom brominacijom. Može se dobiti i potpunom hemijskom sintezom.

Sigurnost: Smatra se da je netoxičan materijal i supstanca koja ne izaziva iritacije kada se koristi u udelima koji se primenjuju u farmaceutskim

proizvodima.

17. IZOPROPIL ALKOHOL

Empirijska formula: C3H8O (CH3)2CHOH

Hemijski naziv: propan-2-ol

Sinonimi: dimetil karbinol; izopropanol

Funkcionalna kategorija: sredstvo za dezinfekciju, rastvarač

Opis: Izopropil alkohol je bistra, bezbojna, viskozna, isparljiva, zapaljiva tečnost sa karakterističnim mirisom alkohola, sličnim mirisu smeša

etanola i acetona, ima malo gorak ukus.

Srodne supstance: alkohol i propan-1-ol

~ 12 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u kozmetologiji i farmaceutskim formulacijama prvenstveno kao rastvarač u

oblicima koji se primenjuju spolja. Ne preporučuje se za oralnu primenu zbog njegove toxičnosti. Iako se koristi u losionima, osobina

odmašćivanja koju poseduje izopropil alkohol može da ograniči njegovo potpuno delovanje u preparatima koji se često koriste. Koristi se kao

rastvarač u rastvorima za filmovanje tableta i granula, pri čemu se izopropil alkohol na kraju procesa uklanja isparavanjem. Ima malu

antimikrobnu aktivnost, 70 % (V/V) vodeni rastvor se koristi kao sredstvo za dezinfekciju površina.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Mora se čuvati u hermetički zatvorenoj ambalaži na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oksidacionim sredstvima, kao što su H2O2 i HNO3 koji dovode do razlaganja. Izopropil alkohol se može

izdvojiti isoljavanjem iz vodenih smeša dodatkom NaCl, Na2SO4 i drugih soli ili dodatkom NaOH.

Način proizvodnje: Dobija se iz propilena, kao i katalitičkom redukcijom acetona ili fermentacijom određenih ugljenih hidrata.

Sigurnost: Koristi se u kozmetologiji i u farmaceutskim formulacijama koje se primenjuju spolja. Brzo se apsorbuje iz GIT, sporo se apsorbuje

kroz neozleđenu kožu. Sporije se metaboliše od etanola. Nastali metaboliti i nepromenjeni izopropil alkohol se uglavnom izlučuju putem urina.

Skoro dva puta je toxičniji od etanola i zato se nikada ne uzima oralno, ima neprijatan ukus. Simptomi trovanja izopropil alkoholom su slični kao

kod etanola, osim što nema početno euforično delovanje a pojava gastritisa i povraćanje su izraženiji. Letalna doza uneta oralno iznosi oko 250

ml, iako se toxični simptomi mogu javiti i uzimanjem 20 ml izopropil alkohola. Štetni efekti praćeni parenteralnim davanjem do 20 ml izopropil

alkohola u vodenim rastvorima dovode do osećaja topline i blagog pada krvnog pritiska. Međutim, izopropil alkohol se veoma retko koristi u

parenteralnim preparatima. Često koristi u farmaceutskim formulacijama koje se primenjuju površinski, gde može da deluje kao lokalni iritans.

Kada se aplikuje u oko može da izazove opekotine rožnjače i oštećenja oka.

18. IZOPROPIL MIRISTAT (Isopropylis myristas)

Empirijska formula: C17H34O2 CH3(CH)12 COOCH(CH3)2

Hemijski naziv: 1-metiletil tetradekanoat

Sinonimi: bisomel; miristinska kiselina izopropil estar

Funkcionalna kategorija: emolijent, uljani rastvarač, kožni penetrant, rastvarač

Opis: Izopropil miristat je bistra, bezbojna, gotovo bezmirisna, viskozna tečnost blagog ukusa. Sastoji se od estara propan-2-ola i zasićenih

masnih kiselina velike molekulske mase, prvenstveno miristinske kiseline.

Srodne supstance: izopropil palmitat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Izopropil miristat je neuljani emolijent koji se brzo resorbuje kroz kožu. Koristi se kao

sastojak polučvrstih podloga i kao rastvarač za mnoge supstance koje se aplikuju spolja. Primena u farmaceutskim formulacijama koje se

primenjuju površinski i u kozmetičkim formulacijama uključuje uljane kupke, šminku, proizvode za negu kose i noktiju, kreme, losione, proizvode

za negu usana, proizvode za brijanje, preparate za sunčanje, sredstva za mazanje kože, dezodoranse, suspenzije za uho i vaginalne kreme.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Izopropil miristat je otporan na oxidaciju i hidrolizu, a treba se čuvati u dobro zatvorenoj posudi na hladnom i suvom

mestu, zaštićeno od svetlosti.

Inkompatibilije: Kada dođe u kontakt sa gumom i plastikom, dolazi do pada viskoziteta koji je praćen bubrenjem i delimičnim otapanjem gume,

odnosno plastike, dok u kontaktu sa najlonom i polietilenom dolazi do bubrenja. Izopropil miristat je inkompatibilan sa čvrstim parafinom, jer

gradi zrnastu smesu. Takođe i sa jakim oxidacionim sredstvima.

Način proizvodnje: Može se dobiti ili esterifikacijom miristinske kiseline sa propan-2-olom ili reakcijom miristoil hlorida i propan-2-ola uz

dodatak odgovarajućih agenasa sa dehidrohlorinaciju. Komercijalni materijal visoke čistoće je dostupan, a proizvodi se enzimskom esterifikacijom

na niskoj temperaturi.

Sigurnost: Široko se koristi u kozmetologiji i farmaceutskim oblicima koji se primenjuju površinski i uopšteno se smatra netoxičnim i

neiritirajućim materijalom.

~ 13 ~

19. IZOPROPIL PALMITAT (Isopropylis palmitas)

Empirijska formula: C19H38O2 CH3(CH2)14COOCH(CH3)2

Hemijski naziv: 1-metiletil heksadekanoat

Sinonimi: izopropil heksadekanoat; krodamol IPP

Funkcionalna kategorija: emolijent, uljani rastvarač, rastvarač

Opis: Bistra, bezbojna do zagasito žuto obojena, praktično bez mirisa, viskozna tečnost, koja očvršćava na temperaturi nižoj od 16°C

Srodne supstance: izopropil miristat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Izopropil palmitat je neuljani emolijent koji se dobro razmazuje i kao takav koristi za

farmaceutske i kozmetičke oblike koji se nanose na površinu kože, kao što su kupke, kremovi, losioni, šminka, proizvodi za negu kose, dezodoransi,

ruževi, preparati za sunčanje i komprimovane praškove. Koristi i za kontrolisano otpuštanje lekovitih supstanci iz perkutanih filmova.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Otporan je na oxidaciju i hidrolizu, pa ne može da užegne. Potrebno ga je čuvati u dobro zatvorenoj posudi na

temperaturama do 16°C i zaštićeno od svetlosti.

Inkompatibilije: videti izopropil miristat.

Način proizvodnje: Dobija se reakcijom palmitinske kiseline sa propan-2-olom uz prisustvo kiselog katalizatora. Visoko prečišćeni materijal, koji

se dobija enzimskom esterifikacijom na niskim temperaturama je komercijalno dostupan.

Sigurnost: Izopropil palmitat se široko primenjuje u kozmetičkim i farmaceutskim preparatima za spoljašnju upotrebu i generalno je prihvaćen

kao netoxičan i neiritirajući materijal.

20. KALCIJUM STEARAT

Empirijska formula: C36H70CaO4 [CH3(CH2)16COO]2Ca

Hemijski naziv: kalcijumova so oktadekanske kiseline

Sinonimi: Ca-distearat, Ca so stearinske kiseline

Funkcionalna kategorija: lubrikant za tablete i kapsule

Opis: Fini, beli do žućkasto beli, krupan prašak sa slabim karakterističnim mirisom. Mastan je i nema čvrstih čestica.

Srodne supstance: Mg-stearat, stearinska kiselina, Zn-stearat

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u farmaceutskim formulacijama kao lubrikant u proizvodnji tableta i kapsula,

a primenjuje se u koncentraciji do 1,0 % (m/m). Iako je dobar kao lubrikant, Ca ima loše osobine klizanja. Kalcijum stearat se koristi i kao

emulgator, sredstvo za stabilizaciju i za suspendovanje. Ima primenu u ishrani i kozmetičkim proizvodima.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je treba da se čuva u dobro zatvorenim kontejnerima na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: /

Način proizvodnje: Dobija se u reakciji CaCl2 sa mešavinom Na soli stearinske i palmitinske kiseline. Nastali Ca-stearat se sakuplja i ispira

vodom da bi se odetranio eventualno prisutni NaCl.

Sigurnost: Koristi se u farmaceutskim preparatima za oralnu upotrebu i uglavnom se smatra netoxičnim i neiritantnim materijalom.

21. KAOLIN

Empirijska formula: Al2H4O9Si2

Hemijski naziv: hidratisani aluminijum silikat

Sinonimi: Argilla; beli vosak

Funkcionalna kategorija: adsorbens, sredstvo za suspendovanje, dopunjavanje za tablete i kapsule

Opis: Beli do sivo-beli, razmazivi prašak oslobođen masnih materija. Mirisa i ukusa je na zemlju, odnosno glinu, a kada se pomeša sa vodom

postaje tamniji i razvija miris koji podseća na miris gline.

Srodne supstance: bentonit, talk

~ 14 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Kaolin je prirodni mineral koji se koristi u farmaceutskim preparatima za oralnu i

spoljašnju upotrebu. U oralnim lekovima se koristi kao sredstvo za dopunjavanje kod tableta i kapsula, i kao sredstvo za suspendovanje. Sterilisani

kaolin se koristio za tople obloge i u obliku praha kao puder.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je materijal. Pošto je prirodni materijal, često je onečišćen mikroorganizmima kao što su Bacillus antracis,

Clostridium tetani i Clostridium welhii. Može se sterilisati suvom sterilizacijom na temperaturi većoj od 160°C u toku najmanje 1 sata. Čuva se u

dobro zatvorenoj posudi na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Osobina kaolina kao adsorbenta može izazvati adsorpciju drugih oralno uzetih lekova. Lekovi sa kojima stupa u interakciju su

amoxicilin, ampicilin, cimetidin, digoxin, linkomicin, fenitoin i tetraciklin. Rezultati ispitivanja adsorpcije varfarina u crevima pacova u in vitro

uslovima pokazuju da nije izazvana kaolinom. Sa klindamicinom stepen adsorpcije (ali ne i njegova količina) zavisi od prisustva kaolina.

Način proizvodnje: Kaolin je hidratisani aluminijum silikat koji se dobija iz prirodnih mineralnih naslaga. Kaolin dobijen iz rudnika se pulveriše i

oslobođa velikih i masnih čestica. Nečistoće kao što su Fe2O3 , CaCO3 i MgCO3 se uklanjaju elektromagnetom ili tretmanom sa HCl i/ili H2SO4 .

Sigurnost: Koristi se u farmaceutskim preparatima za oralu i spoljašnju primenu i predstavlja netoxičan i neiritirajući materijal. Oralne doze

kaolina, koje imaju terapijski efekat, a koriste se za lečenje dijareje su oko 24 g.

22. LANOLIN (Adeps lanae)

Empirijska formula: USP XXII opisuje lanolin kao prečišćenu voštanu supstancu dobijenu iz ovčije vune, Ovies aries Linné (Fam. Bovidae), koja

je očišćena, obezbojena i kojoj je otklonjen miris. Sadrži ne više od 0,25 % (m/m) vode, a može imati i 0,02 % (m/m) pogodnog antioxidansa.

PhEur 1982 navodi butilovani hidroksitoluen (BHT) u udelu od 200 ppm kao antioxidans.

Hemijski naziv: bezvodni lanolin

Sinonimi: prečišćeni lanolin; rafinisana mast ovčije vune

Funkcionalna kategorija: emulgator, masna podloga

Opis: Bledo žuta, masna supstanca slična vosku sa slabim, karakterističnim mirisom. Rastopljeni lanolin je bistra ili skoro bistra, žuta tečnost.

Srodne supstance: holesterol, hidratisani lanolin, lanolin alkohol

*Pošto je lanolin prirodni proizvod dobijen sa različitih geografskih mesta, njegove fizičke osobine kao što su boja, konzistencija, jodni,

saponifikacioni i hidroxilni broj mogu varirati. Iz ovog razloga i formulacije koje sadrže lanolin mogu imati različite fizičke osobine. Različiti

stepeni kvaliteta lanolina su komercijalno dostupni i uslovi za njegovu upotrebu su propisani stepen čistoće, mali sadržaj supstanci koje izazivaju

alergijske reakcije i minimalni sadržaj pesticida. Mnogi derivati lanolina su komercijalno dostupni i koriste se pod uslovom da imaju svojstva ista

kao i osnovna sirovina, a to su acetilovani lanolin, etoxilovani lanolin (hidrosolobilni), hidrogenovani lanolin, tečni lanolin i hidrosolubilni

lanolin.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vrlo često se upotrebljava u farmaceutskim formulacijama i kozmetici kao hidrofobna

baza, odnosno podloga, kao i u kremama - emulzijama tipa V/U i u mastima. Kada se pomeša sa odgovarajućim biljnim uljima ili sa tečnim ili

mekim parafinom daje emolijentne kreme koje penetriraju kroz kožu i na taj način se olakšava apsorpcija lekova. Lanolin pomešan sa dvostruko

većom količinom vode daje stabilnu emulziju, bez odvajanja faza, koja nema tendenciju da stajanjem užegne.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Lanolin se može postepeno degradirati autooxidacijom tokom skladištenja. Inhibicija ovog procesa uključuje dodatak

butilovanog hidroxitoluena (BHT) koji je dozvoljeni antioxidans. Izlaganje prekomernoj ili produženoj toploti može dovesti do potamljenja

bezvodnog lanolina ili do pojave jakog, užeglog mirisa. Bezvodni lanolin se može se sterilisati suvom toplotom na temperaturi od 150°C. Masti za

oči koje sadrže lanolin se mogu sterilisati filtracijom ili γ-zracima. Treba ga čuvati u dobro napunjenim i dobro zatvorenim posudama, zaštićeno

od svetlosti, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Može sadržavati prooxidanse, koji mogu uticati na stabilnost lekovitih supstanci.

Način proizvodnje: Lanolin je prirodna masna supstanca koja se dobija iz ovčje vune Ovis aries Linné (Fam. Bovidal). Sirovi lanolin se

saponifikuje slabim bazama i proizvod saponifikacije se centrifugira da bi se odvojila vodena faza. Vodena faza sadrži rastvor sapuna od koga je

odvojen sloj delimično prečišćenog lanolina. Ova masa se dalje prečišćava tretiranjem sa CaCl2, a zatim fuzijom sa negašenim krečom radi

dehidratacije lanolina. Lanolin se zatim extrahuje acetonom i rastvarač se ukloni destilacijom.

~ 15 ~

Sigurnost: Često se koriti u kozmetičkim i različitim farmaceutskim preparatima. Iako je generalno netoxična i neiritirajuća supstanca, lanolin i

njegovi derivati mogu izazvati reakcije preosetljivosti kože sa napomenom da je ova pojava veoma retka, zbog toga upotrebu lanolina u

preparatima koji mogu izazvati takve reakcije treba izbegavati. Sama učestalost osetljivosti na lanolin je procenjena na oko pet u milion. Smatra

se da je osetljivost posledica sadržaja slobodnih masnih alkohola prisutnih u proizvodima lanolina, pre nego ukupnog sadržaja alkohola. Posebno

treba obratiti pažnju na tragove pesticida. Samo visoko prečišćeni i hipoalergijski lanolin sa niskim sadržajem tragova pesticida je komercijalno

prihvatljiv.

23. LANOLIN ALKOHOL (Alcoholes adipis lanae)

Empirijska formula: lanolinski alkohol je sirova mešavina steroidnih i triterpenskih alkohola, uključujući ne manje od 30 % holesterola i 10-13 %

izoholesterola. USPNF XVII dozvoljava sadržaj do 0,1 % (m/m) odgovarajućeg antioxidansa, dok PhEur 1989 propisuje da lanolinski alkohol

može sadržavati do 200 ppm butilovaniog hidroxitoluena (BHT) kao antioxidansa.

Hemijski naziv: lanolinski alkoholi

Sinonimi: ritawax; alkoholi vunenog voska

Funkcionalna kategorija: emulgator, masna podloga

Opis: Bledo žuta do zlatno smeđa tečnost, plastična kada se zagreje, ali krta kada je hladna. Ima slab, karakterističan miris.

Srodne supstance: holesterol, hidrirani lanolin, lanolin, vazelin

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Upotrebljava se u farmaceutskim preparatima za spoljašnju primenu i u kozmetici kao

hidrofobna podloga i emulgator sa osobinama sredstva za omekšavanje, takođe i u kremama tipa emulzija V/U i mastima. Količina vode koja može

biti inkorporirana u vazelin se povećava tri puta pri dodatku 5 % lanolinskog alkohola. Osobine takve emulzija se ne menjaju dodatkom limunske,

mlečne ili vinske kiseline.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Može se postepeno degradirati autoo idacijom tokom skladištenja. Čuva se u dobro zatvorenim, dobro napunjenim

posudama, zaštićen od svetlosti na hladnom i suvom mestu. Rok upotrebe je oko dve godine.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa katranom, ihtamolom, fenolom i rezorcinolom.

Način proizvodnje: Lanolinski alkohol se dobija saponifikacijom lanolina, nakon čega se vrši razdvajanje frakcije sa holesterolom i drugim

alkoholima.

Sigurnost: Često se upotrebljava u kozmetici i farmaceutskim preparatima za spoljašnju primenu, smatra se netoxičnom supstancom. Međutim,

lanolinski alkohol može biti iritant na koži i može se javiti preosetljivost kod pojedinih pacijenata.

24. MAGNEZIJUM KARBONAT (Magnesii subcarbonas ponderosus)

Empirijska formula: Magnezijum karbonat nije homogen materijal, i može da bude u obliku bezvodnog materijala MgCO3 koji se retko se nalazi,

uobičajenog (normalnog) hidrata i osnovnog hidrata. Osnovni magnezijum karbonat, verovatno najčešća forma, može biti između lakog

magnezijum karbonata (MgCO3)3 Mg(OH)2 3H2O i magnezijum karbonat hidroxida (MgCO3)4 Mg(OH)2 5H2O. Normalni magnezijum karbonat je

hidrirani magnezijum karbonat sa različitim sadržajem (X) vode, MgCO3 XH2O.

Hemijski naziv: Magnezijum karbonat bezvodni

Funkcionalna kategorija: Sredstvo za dopunjavanje kod tableta i kapsula.

Opis: Javlja se kao laka, bela, trošna masa ili kao kabasti beli prašak. Ima neznatni ukus na zemlju i bez mirisa je, ali pošto ima veliku moć apsorpcije može da apsorbuje mirise. USP XXII ga opisuje ili kao osnovni magnezijum karbonat ili kao normalni hidrirani magnezijum karbonat.

PhEur 1983 ga opisuje u dve posebne monografije, odnosno teški magnezijum karbonat i laki magnezijum karbonat, kao i hidrirani osnovni

magnezijum karbonat. Molekulska formula za teški magnezijum karbonat i laki magnezijum karbonat varira, ali teškim se može smatrati

tetrahidrat (MgCO3)3 Mg(OH)2 4H2O, dok se lakim može smatrati trihidrat (MgCO3)3 Mg(OH)2 3H2O.

Srodne supstance:

Magnezijum karbonat anhidrovani – MgCO3 , magnezit, beli kabasti prašak bez mirisa ili laka trošna masa

Magnezijum karbonat hidroxid –(MgCO3)4 Mg(OH)2 5H2O magnezijumova so ugljene kiseline, beli kabasti prašak bez mirisa ili laka trošna masa

Normalni magnezijum karbonat – MgCO3 H2O, beli kabasti prašak bez mirisa ili laka trošna masa.

~ 16 ~

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Kao excipijens, uglavnom se koristi kao sredstvo za dopunjavanje kod tableta koje se

proizvode direktnom kompresijom mase za tabletiranja i to u koncentracijama do 45 % (m/m). Koristi se i za adsorpciju tečnih supstanci (npr.

arome) u proizvodnji tableta. Magnezijum karbonat se koristi kao aditiv za hranu, a u terapiji kao antacid.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je na suvom vazduhu i na svetlosti. Treba ga čuvati u dobro zatvorenim posudama na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Kiseline rastvaraju magnezijum karbonat, a pritom oslobađaju ugljendioxid. Vodi daje mali alkalitet.

Način proizvodnje: U zavisnosti od načina proizvodnje koji se koristi, sastav magnezijum karbonata koji nastaje može da varira od osnovnog do

osnovnog hidriranog magnezijum karbonata. Laki magnezijum karbonat može biti proizveden saturacijom vodene suspenzije dolomita (MgCO3

CaCO3) sa ugljendioxidom pod pritiskom. Na povišenoj temperaturi CaCO3 se taloži skoro u potpunosti. Filtrirani rastvor se zatim zagreva do

ključanja. Magnezijum bikarbonat u rastvoru gubi CO2 i H2O, a laki magnezijum karbonat se taloži.

Teški magnezijum karbonat se dobija mešanjem vrelog koncentrovanog rastvora MgCl2 ili MgSO4 sa rastvorom Na2CO3. Teški magnezijum

karbonat se može ili istaložiti da nastane granulirani materijal ili se može osušiti. U zavisnosti od temperature reakcije iz rastvora nastaje teški

magnezijum karbonat sa različitim fizičkim osobinama, a materijal sa većom specifičnom površinom nastaje na nižim temperaturama reakcije. Ako

se za reakciju koriste razblaženi rastvori MgCl2 ili MgSO4 nastaje materijal manje gustine.

Sigurnost: Koristi se kao sredstvo za dopunjavanje čvrstih doziranih farmaceutskih oblika i predstavlja netoxičan i neiritirajući materijal. Ipak,

upotreba soli magnezijuma, kao što je magnezijum karbonat, je kontraindikovana kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjima. U dodiru sa

želudačnom kiselinom, magnezijum karbonat reaguje u želucu i formira rastvorljiv MgCl2 i CO2. Zbog toga ne sme biti korišćen kao antacid kod

pojedinaca čiji želuci ne mogu tolerisati nastanak ugljendioxida. Nešto Mg se apsorbuje, ali se obično izlučuje urinom. Kao i druge soli

magnezijuma, magnezijum karbonat ima efekte laxativa i može prouzrokovati dijareju. Terapijski, uobičajena doza magnezijum karbonata kao

antacida je 250-500 mg, a kao laxativa 2-5 g.

25. MAGNEZIJUM OXID (Magnesii oxidum)

Empirijska formula: MgO

Hemijski naziv: magnezijum oxid

Sinonimi: calcined magnesia; Destab

Funkcionalna kategorija: sredstvo za dopunjavanje u tabletama i kapsulama.

Opis: Postoje dva oblika magnezijum oksida, i to kabasta forma lakog magnezijum oksida i čvrsta forma teškog magnezijum oksida. USP XXII

opisuje obe forme u jednoj monografiji, dok druge farmakopeje imaju posebne monografije za obe forme. Kod teške forme 15 g zauzima zapreminu

od oko 30 ml, a kod lake forme 20 g zauzima zapreminu od oko 150 ml. Obe forme magnezijum oksida su fini, beli praškovi bez mirisa i imaju

kristalnu strukturu.

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se kao bazno sredstvo za dopunjavanje u čvrstim doziranim oblicima. Takođe se

koristi kao aditiv za hranu i kao antacid, bilo sam ili u kombinaciji sa aluminijum hidroxidom. Magnezijum oxid se dodatno koristi i kao osmotski

laxativ.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je na normalnim temperaturama i pritiscima, a formira magnezijum hidroxid u prisustvu vode. Higroskopan

je i brzo apsorbuje vodu i ugljendioxid kada je izložen vazduhu, pri čemu laka forma brže apsorbuje nego teška. Rastresit materijal treba čuvati u

kontejneru bez prisustva vazduha na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Magnezijum oxid je osnovni oxid i kao takav može da reaguje sa kiselim jedinjenjima u čvrstom stanju i formira soli poput

Mg(ibuprofen)2 ili da razgradi bazno-osetljive lekove. Poznata je adsorpcija na magnezijum oxid raznih lekova, kao što su antihistaminici,

antibiotici (naročito tetraciklini), salicilati i derivati antranilne kiseline. Magnezijum oxid može u komplexu sa polimerima, kao što je napr.

Eudragit RS, omogućiti produženo delovanje leka.

Način proizvodnje: Prirodno se javlja kao mineral pod nazivom periclase. Može se dobiti žarenjem mineralnog magnezita ili magnezijum

hidroxida, koji je dobijen iz krečnjaka iz morske vode ili slane vode. Metode prečišćavanja podrazumevaju usitnjavanje i razdvajanje po veličini

čestica, separaciju i flotaciju. Magnezijum oxid može nastati i termičkim razlaganjem magnezijum hlorida, sulfata, sulfita i osnovnog karbonata

5MgO 4CO2 5H2O. Prečišćavanje se vrši filtracijom ili sedimentacijom.

~ 17 ~

Sigurnost: Upotrebljava se za oralne formulacije kao excipijens i kao terapijsko sredstvo. Terapijski, 250-500 mg se koristi oralno kao antacid, a

2-5 g kao osmotski laxativ. Smatra netoxičnim materijalom kada se koristi kao excipijens, iako se mogu pojaviti neželjena dejstva u vezi sa

laxativnim efektom, ukoliko se oralno unesu velike doze.

26. MALTODEXTRIN

Empirijska formula: (C6 H10O5 )n H2O

USPNF XVII opisuje maltodextrin kao nutritivnu, neslatku saharidnu smešu polimera koja sadrži jedinice D-glukoze sa dextroznim ekvivalentom

(DE) manjim od 20. Jedinice D-glukoze su povezane uglavnom -1,4 vezama, ali imaju i razgranate segmente povezane -1,6 vezama.

Hemijski naziv: maltodextrin

Sinonimi: glucidex; Lo-Dex

Funkcionalna kategorija: sredstvo za oblaganje, dopunjavanje tableta i kapsula, za vezivanje, povećanje viskoziteta.

Opis: U obliku belog praha ili granula, nema miris, nije sladak, a kako se povećava DE vrednost, tako se povećava i slatkoća maltodextrina.

Srodne supstance: kukuruzni sirup, dextrati, dextrin, skrob

Kukuruzni sirup – sadrži polimere saharida sa DE>20, a dobija se slično kao maltodextrin, delimičnom hidrolizom skroba.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u tabletnim formulacijama kao sredstvo za dopunjavanje i vezivanje u

procesima direktne kompresije i vlažne granulacije. On nema neželjenih efekata u procesu raspadanja i rastvaranja kapsula i tableta. U

formulaciji se može primeniti magnezijum stearat u udelu od 0,5 do1,0 % kao lubrikant. Maltodextrin se koristiti za formiranje filma u procesima

prevlačenja tableta. Vrste maltodextrina koje imaju visoku vrednost DE se primenjuju u formulacijama tableta za žvakanje.

Koristi se i u farmaceutskim proizvodima za povećanje viskoziteta rastvora i za sprečavanje kristalizacije sirupa. U terapiji se koristi kao izvor

ugljenih hidrata za preparate za oralnu primenu, jer se njegovom primenom dobijaju rastvori sa manjim osmolaritetom u odnosu na izokalorijski

rastvor dextroze. Veliku primenu ima i u prehrambenim proizvodima.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Na temperaturi manoj od 30ºC i pri relativnoj vlažnosti vazduha manjoj od 50 % stabilan je najmanje godinu dana.

Rastvorima maltodextrina se može dodati odgovarajući konzervans. Čuva na hladnom i suvom mestu u dobro zatvorenim posudama.

Inkompatibilije: Pod određenim vrednostima temperature i pH podleže Maillard-ovoj reakciji sa aminokiselinama, koja dovodi do pojave žutog ili

braon obojenja.

Način proizvodnje: Dobija se zagrevanjem i tretiranjem skroba kiselinom i/ili enzimima u prisustvu vode. Ovaj proces parcijalne hidrolize skroba

stvara rastvor glukoznih polimera različite dužine lanca. Rastvor se zatim filtrira i suši ili koncentruje tako da se dobija maltodextrin.

Sigurnost: Jestivi ugljeni hidrat sa nutritivnom vrednošću od oko 17 kJ/g. Kao excipijens se smatra neiritantnom i netoxičnom supstancom.

27. MANITOL (Mannitolum)

Empirijska formula: C6H14O6

Hemijski naziv: D-manitol

Sinonimi: 1,2,3,4,5,6-hexanhexol; manita

Funkcionalna kategorija: zaslađivač, sredstvo za dopunjavanje kapsula i tableta,

za tonizaciju, rastvarač za liofilizirane preparate

Opis: Hexahidroxilni alkohol strukturno povezan sa monosaharidom manozom i izomeran je sa sorbitolom. Manitol je u obliku belog, kristalnog

praha, bez mirisa ili u obliku lako protočnih granula. Ima sladak ukus, približno kao glukoza, odnosno upola sladak ukus u odnosu na saharozu.

Daje osećaj hlađenja u ustima. Kada kristališe iz alkohola stvara igličaste kristale.

Srodne supstance: sorbitol

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Primenjuje se u farmaceutskim oblicima i prehrambenim proizvodima. U farmaceutskim

preparatima se koristi kao sredstvo za dopunjavanje tableta (10-90 %, m/m). Ima dobru osobinu da nije higroskopan pa se koristiti za supstance

koje su osetljive na prisustvo vlage. Koristi se za proizvodnju tableta postupkom direktnog komprimovanja, gde se primenjuje specijalna

granulirana forma manitola, ili u postupku vlažne granulacije kada se ostvaruje brzo sušenje granulata. Lubrikanti, kao npr. Mg-stearat (1-2 %,

m/m), se dodaju u ovom slučaju proizvodnje tableta direktnom kompresijom. Specifična primena tableta uključuje antacidne oblike, tablete

~ 18 ~

gliceril-trinitrata i vitaminske preparate. Manitol se koristi kao excipijens u proizvodnji tableta za žvakanje zbog razvijanja egzotermne reakcije u

rastvoru, slatkoće i dobrog osećaja u ustima.U liofiliziranim preparatima primenjuje se u koncentracijama 20-90 % (m/m), a u vodenim

suspenzijama Al(OH)3, koje se koriste kao antacid u koncentracijama manjim od 7 % (m/V) u cilju sprečavanja zamućenja preparata. Takođe se

koristi kao plastifikator u mekim želatinskim kapsulama kao sredstvo kojim se postiže produženo delovanje kod tableta, i u nekim prehrambenim

proizvodima. Zasićeni vodeni rastvori manitola koncentracije 20-25 % (m/V) se primenjuju kao osmotski diuretici u terapijske svrhe.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Manitol je u čvrstom stanju kao i u vodenim rastvorima stabilan. Rastvori se mogu sterilisati filtracijom ili

sterilizacijom u autoklavu, a ova vrsta sterilizacije se može ponoviti i više puta ukoliko je to neophodno. U rastvorima se ne razlaže u prisustvu

ohlađenih i razblaženih rastvora kiselina i alkalija, a na njega ne utiče ni kiseonik iz vazduha u odsustvu katalizatora. Čuva se u dobro zatvorenim

kontejnerima na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Manitol se iz rastvora koncentracija većih od 20 % (m/V) može isoliti pod dejstvom NaCl ili KCl. Do precipitacije dolazi kada

25% (m/V) rastvor manitola dođe u kontakt sa plastikom. Inkompatibilan je sa infuzijom xilitola i može formirati komplexe sa nekim metalima (Fe,

Al, Cu).

Način proizvodnje: Dobija se extrakcijom iz slatkih biljnih sokova i drugih prirodnih izvora primenom toplog alkohola ili nekog drugog

selektivnog rastvarača. Komercijalno se proizvodi katalitičkom ili elektrolitičkom redukcijom monosaharida, kao što su manoza i glukoza.

Sigurnost: Manitol je šećerni alkohol široko rasprostranjen u prirodi, a nalazi se i u životinjama i biljkama. Prisutan je u malim količinama u

skoro svim vrstama povrća. Samo male količine se apsorbuju iz GIT nakon oralnog uzimanja. Kada se konzumira u velikim količinama može

ispoljiti laxativno delovanje. Ako se koristi u ishrani preko 20 g dnevno, na etiketi proizvoda mora da stoji napomena da preterana potrošnja može

imati laxativno delovanje. Nakon i.v. aplikacije se nepotpuno metaboliše i min se resorbuje u bubrežnim tubulama, a oko 80 % od doze se izluči urinom u toku 3 sata. Broj nepovoljnih reakcija manitola zavisi od terapijske upotrebe 20 % (m/V) vodenih i.v. infuzija. Primena manitola kao

excipijensa je znatno manja od njegove primene u terapijske svrhe, jer kao excipijens može izazvati neželjene reakcije kao npr. hipersenzitivnu

reakciju. Prihvatljivi dnevni unos manitola nije propisan od strane SZO jer njegova upotreba kao zaslađivača nije štetna po zdravlje.

28. MENTOL (Mentholum racemicum)

Empirijska formula: C10H20O

Hemijski naziv: (1RS,2RS,5RS)-(±)-5-Metil-2-(1-metiletil)ciklohexanol

Sinonimi: hexahidrotimol; 2-izopropil-5-metilciklohexanol

Funkcionalna kategorija: sredstvo za korekciju mirisa, terapijsko sredstvo

Opis: Racemski mentol je mešavina jednakih delova (1R,2R,5R)- i (1S,2R,5S)-izomera mentola. To je lako protočni ili aglomerovani kristalni

prašak, ili je u obliku bezbojnih, prizmatičnih ili igličastih sjajnih kristala sa intentzivnim karakterističnim mirisom i ukusom. Kristalni oblik se

može menjati vremenom tokom sublimacije unutar zatvorene posude. USP XXII navodi mentol koji može biti prirodni L-mentol ili racemski,

odnosno L-mentol dobijen sintezom. BP 1993 i PhEur 1989 navode dve posebne monografije za racemski i L-mentol.

Srodne supstance:

D-mentol – C10H20O, (1S,2R,5S)-(+)-5-metil-2-(1-metiletil)ciklohexanol, bezbojni, prizmatični ili igličasti, sjajni kristali, bez karakterističnog

mirisa, ukusa i rashladnog efekta L-mentola. Kristalni oblik može se menjati vremenom tokom sublimacije u zatvorenoj posudi.

L-Mentol – C10H20O, Levomentol, bezbojni, prizmatični ili igličasti, sjajni kristali, sa jakim karakterističnim mirisom i ukusom i rashladnim

efektom. Kristalni oblik se može menjati vremenom tokom sublimacije u zatvorenoj posudi.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Ima veliku primenu u farmaceutskoj industriji i industriji slatkiša, a koristi se i kao

dodatak u kozmetičkim proizvodima, kao sredstvo za korekciju mirisa ili sredstvo za pojačavanje mirisa. Uz to L-mentol je karakterističnog ukusa

na pepermint. Ispoljava efekat hlađenja i deluje osvežavajuće, pa se primenjuje u mnogim preparatima. Nasuprot manitolu koji ima sličan efekat,

zahvaljujući negativnoj toploti rastvaranja, L-mentol reaguje direktno sa receptorima za hladnoću na telu. D-mentol nema rashlađujući efekat, dok

racemski mentol ima približno upola manji efekat od L-mentola. Kada se koristi u formulaciji tableta mentol se potpuno rastvori u etanolu (95 %) i

rasprši se na tabletni granulat, a ne upotrebljava se kao excipijens u čvrstom stanju. Takođe se koristi i u parfimerijskoj i duvanskoj industriji, ali i

kao terapijsko sredstvo.

Stabilnost i uslovi čuvanja:Čuvati u dobro zatvorenim posudama na temperaturi koja ne prelazi 25oC, jer metanol vrlo lako sublimuje.

~ 19 ~

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa β-naftolom, butilhloral hidratom, kamforom, hloral hidratom, hrom trioxidom, fenolom, kalijum

permanganatom, pirogalolom, rezorcinolom i timolom.

Način proizvodnje: Široko je rasprostranjen u prirodi u obliku L-mentola i on je osnovna komponenta pepermint i kornmintnog ulja, koja se

dobija iz vrsta Mentha piperita i Mentha arvensis. L-Mentol se komercijalno dobija extrakcijom iz tih isparljivih, etarskih ulja. Može se takođe

dobiti delimičnom ili totalnom sintezom. Racemski mentol se dobija sintetskim putem na različite načine, kao npr. hidrogenovanjem timola.

Sigurnost: Skoro svi toxikološki podaci se odnose na mentol kao terapijski agens, a ne kao excipijens. Velike inhalirane doze za rezultat daju

ozbiljne, štetne reakcije, kao što su ataxija i depresija CNS. Iako mentol ne izaziva iritacije, neki podaci govore o pojavi hipersenzitivnosti nakon

upotrebe u preparatima za spoljašnju primenu. U jednom ispitivanju se pokazalo da je oko 1 % ispitanika osetljivo na mentol.

29. MLEČNA KISELINA (Acidum lacticum)

Empirijska formula: C3H6O3

Hemijski naziv: (RS)-(±)-2-hidroxipropionska kiselina, (S)-(+)-2-hidroxipropionska kiselina

Sinonimi: DL-mlečna kiselina, 2-hidroxipropanska kiselina

Funkcionalna kategorija: sredstvo za zakišeljavanje

Opis: Mlečna kiselina se satoji od smeše 2-hidroxipropionske kiseline, njenih produkata kondenzacije, kao što su laktoil mlačna kiselina i druge

polimlečne kiseline, i vode. Uglavnom se nalazi u obliku racemata, (RS)-mlečne kiseline, ali u nekim slučajevima S-(+)-izomer je predominantan.

Praktično je bez mirisa, bez boje ili slabo žuto obojena, viskozna, higroskopna i neisparljiva tečnost.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u napicima, hrani, kozmetici i farmaceutskim proizvodima kao sredstvo za

zakišeljavaje. U formulacijama za spoljašnju upotrebu i kozmetici se koristi za omekšavanje kože. Koristi se i kao konzervans u hrani. U

injekcionim rastvorima se primenjuje u obliku laktata, kao izvor bikarbonata za tretiranje metaboličke acidoze. Primenjuje se i kao spermicidni

agens za lečenje leukoree, u dečijoj hrani i formulacijama sa površinskim delovanjem za tretiranje bradavica.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Higroskopna je i u kontaktu sa vodom stvara kondenzacione proizvode, kao što su npr. polimlečne kiseline. Ravnoteža

između polimlečne i mlečne kiseline zavisi od koncentracije i temperature. Na povišenoj temperaturi stvara se laktat (so mlečne kiseline) koji može

biti hidrolizovan nazad u mlečnu kiselinu. Čuva se u dobro zatvorenim posudama na tamnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa oxidujućim supstancama, jodom i albuminom. Burno reaguje sa azotnom i fluorovodoničnom kiselinom.

Način proizvodnje: Dobija se fermentacijom ugljenih hidrata kao što su laktoza, saharoza i glukoza sa Bacullus acidi lacti ili srodnim

mikroorganizmima. Za komercijalnu proizvodnju se kao izvor ugljenih hidrata koriste surutka, kukuruzni skrob, krompir ili melasa. Mlečna

kiselina se takođe može dobiti i putem hemijske sinteze, reakcijom između acetaldehida i ugljenmonoxida na temperaturi 130-200oC i na visokom

pritisku. Drugi način je hidroliza hexoza sa NaOH. Mlečna kiselina koja se dobija fermentacijom šećera je levogira, a dobijena sintezom je

racemska smeša. Međutim, mlečna kiselina dobijena fermentacijom prelazi u desnogiri oblik razblaživanjem sa vodom, s obzirom na hidrolizu (R)-

mlečne kiseline u (S)-mlečnu kiselinu.

Sigurnost: U znatnim količinama se nalazi u ljuskom organizmu kao krajnji proizvod anaerobnog metabolizma ugljenih hidrata. Smatra se

netoxičnom kada se upotrebljava kao excipijens. Rastvor mlečne kiseline koncentraciije 1 % je neškodljiv kada se nanese na kožu. Nema dokaza da

je mlečna kiselina kancerogena, teratogena i da izaziva mutacije.

30. NATRIJUM ALGINAT (Natrii alginas)

Empirijska formula: natrijum alginat se sastoji uglavnom od natrijumove soli alginske kiseline, linearnog glukoronanskog polimera sasatavljenog

od smeše ostataka β-1,4-D-manoziluronske kiseline i α-1,4-L-guloziluronske kiseline.

Hemijski naziv: natrijum alginat

Sinonimi: algin; natrijumova so alginske kiseline

Funkcionalna kategorija: sredstvo za stabilizaciju, suspendovanje, raspadanje tableta i kapsula, vezivanje kod tableta, povećanje viskoziteta.

Opis: Bez mirisa i ukusa, beo do žućkasto braon obojeni prah.

Srodne supstance: alginska kiselina, kalcijum alginat, kalijum alginat, propilen glikol alginat

~ 20 ~

Kalcijum alginat – kalcijumova so alginske kiseline, koristi se slično kao i natrijum alginat, kao depo preparat i hemostatik za previjanje rana, koji

se može isprati sterilnim rastvorom natrijum hlorida.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi u farmaceutskim preparatima za oralnu i spoljašnju upotrebu. U tabletnim

formulacijama se koristiti i kao vezivno i kao sredstvo za raspadanje. Može se koristiti za izradu preparata sa produženim delovanjem jer

kontroliše rastvaranje FAS iz tableta i vodenih suspenzija.U preparatima za spoljašnju upotrebu se koristi kao sredstvo za suspendovanje i

očvršćavanje za proizvode kao što su paste, kreme i geli, a kao sredstvo za stabilizaciju u emulzijama tipa U/V. Koristi se i u procesu

mikroenkapsulacije lekovitih supstanci u vodi, za razliku od uobičajene tehnike mikroenkapsulacije u kojoj se koriste organski rastvarači.

Terapijski natrijum alginat se koristi u kombinaciji sa H2-receptor antagonistima u lečenju gastroezofagalnog refluxa i kao hemostatičko sredstvo

u hirurgiji. Ima primenu i u kozmetici i prehrambenim proizvodima.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Higroskopan je materijal, stabilan kada se čuva pri niskoj relativnoj vlažnosti vazduha i niskoj temperaturi. Vodeni

rastvori su najstabilniji na pH vrednostima od 4 do 10. Na pH<3 alginska kiselina se taloži. 1 % (m/V) vodeni rastvori natrijum alginata izloženi

različitim temperaturama imaju viskozitet 60-80 % od početnog viskoziteta nakon 2 godine čuvanja. Metalna ambalaža nije pogodna. Rastvori

natrijum alginata su osetljivi na mikroorganizme, čije delovanje može dovesti do promene viskoziteta, najčešće se sterilišu primenom etilen oxida,

ali i primena postupka mikrobiološke filtracije je moguća iako dovodi do neznatne promene viskoziteta. Primena filtra otvora 0,45 μm može imati

negativan efekat na viskozitet rastvora. Sterilizacija metodom zasićene vodene pare pod pritiskom (autoklav) može dovesti do sniženja viskoziteta

rastvora, ali je veći uticaj ostalih supstanci koji se nalaze u rastvoru.

γ-zračenje se ne primenjuje upravo zbog opadanja visoziteta rastvora. Preparate za spoljašnju upotrebu treba zaštititi dodatkom pogodnog

konzervansa (0,1% hlorkrezol, 0,1% hlorxilenol ili paraben). Ako je medijum kiseo, može se primeniti i benzoeva kiselina. Materijal u čvrstom

stanju se čuva u hermetiči zatvorenom kontejneru na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa derivatima akridina, kristal-violetom, živa-fenil-acetatom ili nitratom, kalcijumovim solima, teškim metalima

i etanolom konentarcija većih od 5 %. Visoke koncentracije elektrolita izazivaju povećanje viskoziteta do isoljavanja natrijum alginata. Isoljavanje

se dešava prisustvom više od 5 % NaCl.

Način proizvodnje: Alginska kiselina se extrahuje iz braon morskih algi i vrši se njena neutralizacija primenom natrijum bikarbonata, odnosno

dobija se natrijum alginat.

Sigurnost: Često se koristi u kozmetici, prehrambenoj industriji i farmaceutskim oblicima, kao što su tablete i preparati za spoljašnju upotrebu, ali

i za previjanje rana. Natrijum alginat je netoxična i neiritirajuća supstanca, mada prekomerna oralna upotreba može biti štetna. Istraživanjem

vođenim na 5 muških, zdravih volontera koji su uzimali dnevno 175 mg/kg telesne mase natrijum alginata u toku 7 dana, a zatim 16 dana po 200

mg/kg telesne mase, utvrđeno je da nije došlo do pojave neželjenih efekata.

SZO je propisala prihvatljiv dnevni unos alginske kiseline i njenih soli u aditivima hrane do 25 mg/kg telesne mase, računato na alginsku kiselinu.

Udisanje prašine alginata može biti iritantno i povezano je sa industrijskom astmom koja se javlja kod radnika zaposlenih u proizvodnji.

Pojavljivanje astme kod radnika je pre povezano sa izlaganjem morskoj travi, nego kontaktom sa čistom alginskom kiselinom.

31. NATRIJUM BENZOAT (Natrii benzoas)

Empirijska formula: C7H5NaO2

Hemijski naziv: natrijum benzoat

Sinonimi: benzoate of soda; natrijumova so benzoeve kiseline

Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, lubrikant

Opis: U obliku belih granula ili kristala, odnosno slabo higroskopnog praha. Bez mirisa je, ili sa slabim mirisom benzoina, ima neprijatan slatko-

slan ukus.

Srodne supstance: benzoeva kiselina, kalijum benzoat

Kalijum benzoat – C7H5KO2 , kalijumova so benzoeve kiseline, koristi se kao lubrikant za tablete.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se pre svega kao antimikrobno sredstvo odn. konzervans u kozmetici, hrani i

lekovima. Koristi se u koncentracijama od 0,02 do 0,5 % za oralne, 0,5 % za parenteralne preparate i 0,1-0,5 % za kozmetičke proizvode.

Upotreba i efikasnost natrijum benzoata kao sredstva za konzervisanje ograničeno je uskim pH intervalom. Koristi se u nekim slučajevima pre

nego benzoeva kiselina, zbog svoje bolje rastvorljivosti. Primenom natrijum benzoata ponekad može nastati neprijatan miris preparata. Kao

~ 21 ~

lubrikant za tablete se primenjuje u koncentracijama od 2 do 5 %, ali i kao terapijsko sredstvo u formi rastvora, odnosno preparata za oralnu

primenu ili injekcionog rastvora za i.v. aplikaciju za ispitivanje funkcije jetre.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Vodeni rastvori se mogu sterilisati metodom sterilizacije zasićenom vodenom parom pod pritiskom (autoklav) ili

mikrobiološkom filtracijom. Čuva se u dobro zatvorenim kontejnerima, na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa 4o jedinjenjima, želatinom, solima Fe, Ca i teških metala, uključujući Ag, Pb i Hg. Aktivnost se smanjuje u

interakciji sa kaolinom i nejonskim surfaktantima.

Način proizvodnje: Dobija se reakcijom benzoeve kiseline sa natrijum karbonatom ili natrijum bikarbonatom.

Sigurnost: Oralna primena natrijum benzoata u kombinaciji sa glicinom u jetri stvara hipurnu kiselinu, koja se putem urina eliminiše iz

organizma. Znaci sistemskog trovanja benzoatima podsećaju na simptome trovanja salicilatima. S obzirom na oralnu primenu, kisele forme mogu

izavati različite gastrične iritacije. S druge strane, soli benzoata se dobro podnose u relativno velikim količinama, npr. 6 g Na-benzoata u 200 ml

vode uzeto oralno se primenjuje kao test raszvor funkcije jetre. Negativni efekti primene Na-benzoata kao excipijensa su anafilaxija i reakcije

urtikarije, mada urtikarija nije u potpunosti dokazana. Injekcije kofeina sa Na-benzoatom se ne koriste u terapiji odojčadi, u lečenju nekih

neonatalnih metaboličkih poremećaja. SZO je odredila max dnevni unos Na-benzoata, računato na benzoevu kiselinu, do 5 mg/kg telesne mase.

32. NATRIJUM LAURIL SULFAT (Natrii laurilsulfas)

Empirijska formula: C12H25NaO4S CH3(CH2)10CH2OSO3Na

USPNF XVII opisuje natrijum lauril sulfat kao smešu natrijum alkil sulfata koja sadrži najviše natrijum lauril sulfata (C12H25NaO4S). BP 1993 i

PhEur 1993 su dodatno propisale da natrijum lauril sulfat može sadržati ne više od 85 % natrijum alkil sulfata sraučnatog kao C12H25NaO4S.

Hemijski naziv: natrijumova so monododecil estra sumporne kiseline

Sinonimi: dodecil natrijum sulfat; Elfan

Funkcionalna kategorija: anjonski surfaktant, deterdžent, emulgator, penetrant kože, lubrikant u tabletama i kapsulama, sredstvo za vlaženje.

Opis: U obliku belih, krem do slabo žuto obojenih kristala, ljuspica ili praha, daje osećaj glatkoće, a ukus mu je sapunast i gorak, ima miris na

masne supstance.

Srodne supstance: Magnezijum lauril sulfat – C12H26O4S½Mg, lubrikant za rastvorljive tablete.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Natrijum lauril sulfat je anjonski surfaktant koji se upotrebljava u neparenteralnim

farmaceutskim formulacijama i kozmetici. To je deterdžent i sredstvo za vlaženje, a efikasan je i u kiselim i u baznim uslovima.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je pod normalnim uslovima čuvanja. U rastvorima pod extremnim uslovima, npr. pH<2,5 podleže hidrolizi na

lauril alkohol i natrijum bisulfat. Materijal treba čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima, udaljeno od jakih oxidacionih sredstava, na hladnom i

suvom mestu.

Inkompatibilije: Reaguje sa katjonskim surfaktantima prouzrokujući gubitak aktivnosti, čak i u koncentracijama preniskim da se izazove

precipitacija. Za razliku od sapuna, inkompatibilan je sa razblaženim kiselinama i sa Mg i Ca jonima. Rastvori natrijum lauril sulfata (pH 9,5-

10,0) izazivaju blagu koroziju čelika, Cu, bronze, Al i mesinga. Natrijum lauril sulfat je inkompatibilan i sa nekim alkaloidnim solima i precipitira

sa solima Pb i K.

Način proizvodnje: Dobija se sulfonovanjem lauril alkohola, nakon čega se vrši neutralizacija sa natrijum karbonatom.

Sigurnost: Upotrebljava se u kozmetičkim i farmaceutskim formulacijama za spoljašnju i oralnu upotrebu. Predstavlja prosečno toxičnu supstancu

sa akutnim toxičnim efektima koji uključuju iritaciju kože, očiju, membrana sluzokože, gornjeg respiratornog trakta i želuca. Ponovljeno, odnosno

produženo izlaganje razblaženim rastvorima može izazvati sušenje i pucanje kože, a može se razviti i dermatitis. Dugo udisanje će dovesti do

oštećenja pluća. Zbog osetljivosti pluća može doći do pojave hiperaktivne disajne disfunkcije i plućne alergije. Proučavanje na experimentalnim

životinjama je pokazalo da i.v. upotreba može izazvati toxične efekte na plućima, bubrezima i jetri. Ispitivanje na bakterijama je dalo negativan

rezultat. Nepovoljne reakcije natrijum lauril sulfata u kozmetičkim i farmaceutskim formulacijama uglavnom se odnose na pojavu iritacije kože i

očiju nakon upotrebe preparata za spoljašnju upotrebu. Ne bi trebalo da se upotrebljava u i.v. preparatima za ljude. Verovatne letalne doze za

čoveka unete oralno su 0,5-5 g/kg telesne mase.

~ 22 ~

33. PARAFIN

Empirijska formula: prečišćena smeša zasićenih ugljovodonika, opšte formule CnH2n+2 dobija se iz nafte ili uljanih škriljaca

Hemijski naziv: parafin

Sinonimi: hard wax; paraffinum durum

Funkcionalna kategorija: osnova za proizvodnju masti, sredstvo za očvršćavanje

Opis: Bez ukusa i mirisa, čvrstog agregatnog stanja, može biti bezbojan, obojen ili beo. Mastan je na dodir i uglavnom je osetljive, lomljive

strukture. Nije fluorescentan na dnevnom svetlu, a pri topljenju se može pojaviti blago neprijatan miris.

Srodne supstance: cerezin, lako mineralno ulje, mikrokristalni vosak, mineralno ulje, vazelin, sintetski parafin

Sintetski parafin – čvrsti beli vosak bez mirisa, sastoji se iz dugih, nerazgranatih lanaca zasićenih ugljovodonika, sa vrlo malim brojem

razgranatih lanaca. Po USPNF sintetski parafin se dobija Fisher-Tropsch-ovom sintezom CO i H, koji se uz katalizator prevode u ugljovodoničnu

smešu parafina. Frakcije niže molekulske mase se uklanjaju destilacijom, a ostatak se hidrogenuje i vrši se perkolacija kroz aktivirani ugalj. Ova

smeša može biti frakcionisana na komponente pomoću metode razdvajanje različitim rastvaračima. Sintetski parafin može imati ne više od 0,005 %

pogodnog antioxidansa.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u farmaceutskim oblicima za spoljašnju upotrebu kao komponenta masti i

krema. U mastima se koristi radi povećanja tačke topljenja ili kao očvršćivač. Koristi se i u izradi zašitnog sloja tableta i kapsula, odnosno za

njihovo oblaganje, ali i u procesima proizvodnje hrane.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Parafin je stabilan, mada ponovljeno topljenje i očvršćavanje utiču na njegove fizičke osobine. Čuva se na temperaturi

ne većoj od 40oC u dobro zatvorenim posudama.

Inkopatibilije: /

Način proizvodnje: Proizvodi se destilacijom sirove nafte ili uljanih škriljaca, uz prečišćavanje kiselinskim tretmanom i filtracijom. Parafini

različitih osobina proizvode se kontrolisanom destilacijom i naknadnim očvršćavanjem. Sintetski parafin, sintetisan iz CO i H, takođe je dostupan.

Sigurnost: Netoxična je i neiritantna supstanca sa osnovnom primenom za farmaceutske preparate za spoljašnju upotrebu, a koristi se i kao

supstanca za oblaganje tableta i kapsula. Međutim, mogu se pojaviti granulomatozne reakcije injektiranjem parafina u tkivo u kozmetičke svrhe ili

da se ublaži bol.

34. POLIETILEN GLIKOL (Macrogolum)

Empirijska formula: HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH

gde m predstavlja srednji (prosečni) broj oxietlien grupa. Alternativna formula za prikazivanje PEG je: H(OCH2CH2)nOH gde je n broj za 1 veći od vrednosti m iz prethodne formule.

Hemijski naziv: α-hidro-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-ehanedil)

Sinonimi: PEG; polyoxyethylene glycol

Funkcionalna kategorija: rastvarač, podloga za supozitorije i mast, lubrikant za tablete i kapsule, plastifikator

Opis: USPNF XVII navodi da je PEG polimer etilen oxida i vode. Vrste PEG od 200 do 600 su u tečnom stanju, dok su one sa molekulskom masom

1000 i više u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi. Tečne forme (200-600) su bistre, bezbojne ili blago žućkaste, viskozne tečnosti. Imaju slab, ali

karakterističan miris i gorak, pomalo paleći ukus. PEG 600 se javlja u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi. Čvrste forme (PEG ≥ 1000) su bele

ili bezbojne ljuspice koje imaju konzistenciju od paste do voska. Poseduju slab, sladak miris. Vrste PEG 6.000 i više su u formi slobodno protočnog

praha.

Srodne supstance: alkil etri polioxietilena, estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana, osnove (baze) supozitorija

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Primenjuje se u raznim farmaceutskim preparatima, uključujući oralne, parenteralne,

oftalmološke i rektalne. PEG je stabilna hidrofilna supstanca koja ne deluje iritirajuće, a sporo prodire kroz kožu. Rastvoran je u vodi pa se sa

kože lako otklanja pranjem, a zbog ove osobine se i često koristi kao podloga u mastima. Kao podloga za preparate za spoljašnju primenu se

koriste smeše čvrstih i tečnih vrsta PEG, a od njihovog odnosa u smeši zavisi konzistencija preparata.

Mešavina različitih PEG se može koristi kao osnova supozitorija i ova podloga ima prednost u odnosu na druge masne podloge. Tačka topljenja

supozitorija može biti veća, što je pogodno za tropske krajeve, oslobađanje aktivne supstance ne zavisi od tačke topljenja, fizička stabilnost

~ 23 ~

preparata (supozitorija) tokom čuvanja je bolja, a supozitorije se lako i brzo mešaju sa rektalnim tečnostima, otapaju i otpuštaju farmakološki

aktivnu supstancu. Osim ovih dobrih osobina primene PEG kao baze za supozitorije, postoje i negativne oosobine.

PEG su hemijski reaktivniji od masti, sa porastom molekulske mase PEG se smanjuje sposobnost otpuštanja hidrosolubilnih lekova, PEG ima veću

tendenciju ka iritaciji mukoznih membrana od masnih podloga, a pri samoj izradi/proizvodnji supozirorija se mora povesti veća pažnja zbog

mogućeg uklapanja vazduha unutar supozitorija. Vodeni rastvor se može koristiti kao sredstvo za suspendovanje ili za podešavanje viskoziteta

preparata ili konzistencije drugih preparata u formi suspenzije. Kada se koristi u kombinaciji sa drugim emulgatorima, PEG ima delovanje

sredstva za stabilizaciju preparata.

Tečni PEG se koristi kao u vodi rastvoran deo mekih želatinskih kapsula. Međutim, u ovom slučaju može doći do otvrdnjavanja same kapsule, pre

svega apsorpcijom vlage želatina u kapsulu. U koncentracijama do 30 % (V/V) PEG 300 i 400 se mogu koristiti kao nosači za parenteralne

dozirane preparate.

U čvrstim doziranim preparatima, PEG velike molekulske mase mogu pojačati efikasnost sredstava za vezivanje u tabletama i dati plastične

osobine granulama. Međutim, moć vezivanja je ograničena samo ukoliko se koriste samostalno, a mogu i produžiti vreme raspadanja ukoliko su

prisutni u koncentracijama većim od 5 % (m/m). Kada se radi o termoplastičnoj granulaciji, smeša praškova u kojoj se nalazi 10-15 % (m/m) PEG

6000 se zagreva na temperaturu 70-75oC, pa ova masa dobija oblik paste i granule se formiraju mešanjem uz hlađenje. Ova tehnologija

proizvodnje se koristi za dobijanje doziranih oblika u formi bombona kada se zahteva produženo delovanje.

Može se koristiti za povećanje rastvorljivosti u vodi komponenata koje se teško rastvaraju, formiranjem čvrstih disperzija sa odgovarajućim PEG.

U ispitivanjima na experimentalnim životinjama PEG se koriste kao rastvarači steroida u osmotskim pumpama. U procesu oblaganja, čvrsti oblici

se koriste samostalno za oblaganje tableta ili se primenjuju kao hidrofilni materijal za poliranje. Često koriste i kao plastifikatori u kombinaciji sa

polimerima za formiranje filma na tabletama.

Prisustvo PEG, posebno njegove tečne forme, u sloju filma kojim je obložena tableta, omogućava bolju propustljivost vode i može smanjiti zaštitu

od niskih pH vrednosti u unutrašnjim slojevima filma. Koristi se i kao plastifikator u mikroenkapsuliranim proizvodima sa ciljem da spreči pucanje

filma kada se mikrokapsule komprimuju u tablete.

PEG sa molekulskom masom 6000 i većom se mogu koristiti kao lubrikanti, naročito za rastvorne tablete. Lubrikantni efekat nije tako dobar kao

kod magnezijum stearata, i može se javiti lepljivost ako se temperatura tokom kompresije poveća. Takođe se mogu primeniti u hidrogelima za

lečenje mokraćnih puteva, koji imaju kontrolisano otpuštanje farmakološki aktivne supstance.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Hemijski je stabilan na vazduhu i u rastvorima, iako su vrste sa molekulskim masama manjim od 2000 higroskopne.

Ne pomaže rast mikroorganizama, niti omogućava kvarenje preparata. Može se sterilisati u autoklavu, mikrobiološkom filtracijom ili γ-zračenjem.

Sterilizacija čvrstih formi PEG suvom toplotom na temperaturi od 150oC u toku jednog sata može izazvati oxidaciju, potamnjenje i formiranje

kiselih proizvoda raspadanja. Idealno, sterilizaciju bi trebalo vršiti u inertnim uslovima. Oxidacija može biti inhibirana dodatkom odgovarajućih

antioxidanasa.

Ukoliko se tople metalne posude koriste za održavanje čvrstog PEG u tečnom stanju, treba obratiti pažnju na moguću kontaminaciju Fe, koja može

dovesti do obezbojavanja ili promene boje. Temperatura koja dovodi do tečnog stanja se mora održavati najnižom mogućom. Oxidacija se

najčešće javlja ukoliko je PEG izložen dug vremenski period temperaturi od i preko 50oC. Čuvanjem u struji azota smanjuje se mogućnost

oxidacije. Čuva se u dobro zatvorenim posudama na suvom i hladnom mestu. Posude od Al, nerđajućeg čelika ili stakla su pogodne za čuvanje

tečnih formi PEG.

Inkompatibilije: Glavni uzrok reaktivnosti PEG su dve terminalne OH grupe koje mogu biti esterifikovane ili eterifikovane. Sve vrste PEG mogu

biti izložene oxidaciji izazvanom prisustvom peroxidnih nečistoća i sekundarnim proizvodima formiranim autooxidacijom. Tečni i čvrsti PEG mogu

biti inkompatibilni sa nekim bojama. Antibakterijska aktivnost određenih antibiotika, posebno penicilina i bacitracina, se smanjuje ako se kao

baza koristi PEG. Fizički efekti prouzrokovani prisustvom PEG kao osnovom, uključuju omekšavanje i likvefakciju u mešavinama sa fenolom,

taninskom i salicilnom kiselinom. Može se javiti promena boje sulfonamida i ditranola, a sorbitol se može istaložiti iz smeše. Plastične mase, kao

što su polietilen, fenolformaldehid, polivinil hlorid (PVC) i membrane od estra celuloze (filtri), mogu biti omekšane ili rastvorene u PEG.

Izdvajanje PEG se može javiti u slojevima filma tableta, što je nepoželjno.

Način proizvodnje: PEG je kondenzacioni polimer koji se dobija reakcijom etilenoxida i vode pod pritiskom i u prisustvu katalizatora.

~ 24 ~

Sigurnost: Često se primenjuje u različitim farmaceutskim oblicima. Smatra se netoxičnim i neiritantnim materijalom. Ipak, može izazvati neke

negativne reakcije, a sama toxičnost je veća kod PEG sa manjom molekulskom masom. Primenjen u preparatima za spoljašnju upotrebu, a

posebno kada se aplikuje na mukozne membrane može izazvati bol. Takođe se smatra da u urinarnim putevima izaziva alergijske reakcije. Najveći

negativni efekat je hiperosmoza, kao i stvaranje velikog aciditeta i poremećaj rada bubrega, a primenjen lokalno izaziva upalu. Lokalni preparati

sa PEG moraju biti pažljivo korišćeni kod bubrežnih obolenja, velikih opekotina i otvorenih rana.

Velike količine korišćene oralno mogu imati laxativni efekat. Terapijski, više od 6 l vodene mešavine elektrolita i PEG velike molekulske mase se

koristi kod pacijenata za čišćenje creva. Tečni PEG unet oralno se može apsorbovati, ali PEG veće molekulske mase se ne apsorbuju u velikoj meri

u GIT. Aporbovani PEG se u velikoj meri izlučuje preko urina, dok se PEG manjih molekulskih masa delimično i metaboliše. SZO je odredila max

dnevni unos PEG do 10 mg/kg telesne mase. U parenteralnim preparatima max preporučena koncentracija za PEG 300 je oko 30 % (V/V), dok se

primenom rastvora koncentracija većih od 40 % (V/V) javlja hemolitički efekat.

35. PROPILEN GLIKOL (Propylenglycolum)

Empirijska formula: C3H8O2 CH3CHOHCH2OH

Hemijski naziv: 1,2-propandiol; (S)-(+)-1,2-propandiol

Sinonimi: 1,2-dihidroxipropan; 2-hidroxipropanol

Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo, dezinficijens, humektant, plastifikator, rastvarač, stabilizator vitamina, korastvarač sa vodom

Opis: Bistra, bezbojna, viskozna tečnost, praktično bez mirisa i sa slatkim, slabo nadražujućim ukusom sličnim glicerinu.

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vrlo često koristi kao rastvarač, extragens (rastvarač za extrakciju) i antimikrobno

zaštitno sredstvo u različitim paranteralnim i neparanteralnim farmaceutskim preparatima. Bolji je rastvarač od glicerina i rastvara vrlo različite

supstance, kao što su kortikosteroidi, fenoli, sulfa lekovi, barburati, vitamini (A i D), alkaloidi i lokalni anstetici. Kao antiseptik je sličan etanolu, a

kad deluje protiv gljivica sličan je glicerinu i malo slabije efikasan od etanola. Propilen glikol se upotrebljava u kozmetici i u industriji hrane kao

nosač za emulgatore i kao nosač za mirise, gde ima prednost u odnosu na etanol, jer njegova manja isparljivost dovodi do ujednačenijeg mirisa.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Na niskim temperaturama je stabilan u dobro zatvorenim bocama, ali na visokim temperaturama i ako je posuda

otvorena ima tendenciju da se oxiduje, pri čemu nastaju produkti kao što su propion aldehid, mlečna, pirogrožđana i sirćetna kiselina. Propilen

glikol je hemijski stabilan kada je u smeši sa etanolom (95 %), glicerinom ili vodom. Vodeni rastvori se mogu sterilisati u autoklavu. Higroskopan

je i čuva se u bocama bez prisustva kiseonika, zaštićen od svetlosti, na tamnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa oxidacionim reagensima, kao npr. KMnO4

Način proizvodnje: Propilen se prevodi u hlorhidrin uz pomoć hlorne vode i hidrolizuje do 1,2-propilen oxida. Daljom hidrolizom 1,2-propilen

oxid se prevodi u propilen glikol.

Sigurnost: Široko se koristi u različitim farmaceutskim oblicima i smatra se netoxičnim materijalom. Kao posledica njegovog metabolizma i

izlučavanja, propilen glikol je manje toxičan u odnosu na ostale glikole. U preparatima za spoljašnju upotrebu se koristi zbog svoje manje iritacije

u odnosu na glicerin. Neke lokalne iritacije su posledica aplikacije preparata na mukozne membrane ili kada se primenjuje u okluzivnim uslovima.

Parenteralna upotreba može prouzrokovati bol ili iritaciju kada se koristi u visokoj koncentraciji. Propilen glikol ima jednu trećinu intoxikacije u

odnosu na etanol, a upotreba u velikim količinama je povezana sa štetnim efektom na CNS, posebno kod dece i novorođenčadi. I druga štetna

delovanja propilen glikola su poznata, npr. ototoxičnost, efekti na kardiovaskularni sistem, hipertoničnost i mlečna acidoza, koji se najčešće

javljuju kod pacijenata sa crevnim obolenjima.

Na osnovu metaboličkih i toxikoloških podataka, SZO je odredila prihvatljivu dnevnu dozu propilen glikola do 25 mg/kg telesne mase. Rezultati

ispitivanja na experimentalnim životinjama pokazuju da propilen glikol nije mutagen ili teratogen. Pacovi mogu da tolerišu dnevnu dozu do 30

ml/kg u ishrani duže od šest meseci, dok kod psa nema efekta sa oralnim dnevnim dozama od 2g/kg u hrani za vreme od dve godine.

~ 25 ~

36. SKROB (Amylum)

Amilopektin - segment molekula Amiloza Glukozna jedinica

Empirijska formula: (C6H10O5)n gde je n = 300-1000. Skrob se sastoji od amiloze i amilopektina, dva polisaharida α-D-glukoze.

Hemijski naziv: skrob

Sinonimi: amilo, amido

Funkcionalna kategorija: sredstvo za klizanje, dopunjavanje i raspadanje kod tableta i kapsula, za vezivanje

Opis: Javlja se kao fini, belo obojeni prah, bez mirisa i ukusa, sastavljen od veoma malih sfernih ili ovalnih granula, čiji su oblik i veličina

karakteristični za svaku botaničku vrstu.

Srodne supstance: amilopektin, α-amiloza, preželirani skrob, kukuruzni skrob (sterilan).

Amilopektin – razgranati D-glukan, uglavnom sa α-D-(1,4) i približno 4 % α-D-(1,6) vezama.

Amiloza – linearani α-D-(1,4)-glukan

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Upotrebljava se kao excipijens prvenstveno za oralne preparate, gde služi kao sredstvo

za dopunjavanje, vezivanje i raspadanje. Koristi se za pripremu standardnih triturata, posebno kada su u pitanju lekovi jakog i vrlo jakog

delovanja. Sredstvo za dopunjavanje kod kapsula ima ulogu da popuni zapreminu matrixa. Kada se koristi kao sredstvo za vezivanje u procesu

proizvodnje tableta, primenjuje se kao skrobna pasta koncentracije od 5 do 25 % u procesu granuliranja. Tablete dobijene od ovog granulata se

ispituju (friabilitet granulata i tableta, tvrdoća, vreme raspadanja i rastvaranja tableta) i na osnovu dobijenih rezultata vrši se optimizacija,

odnosno određivanje optimalne koncentracije skroba u pasti.

Skrob se veoma često koristi kao sredstvo za raspadanje, i to u udelima od 3 do 15 % (m/m). Ukoliko se koristi nemodifikovani skrob u relativno

velikim udelima, dolazi do teškoća u procesu komprimovanja i povećanja friabiliteta dobijenih tableta. Jedan od mogućih načina primene skroba u

ove svrhe je da polovina od propisane mase skroba ulazi u sastav samog granulata, a ostatak se dodaje na gotov granulat. Koristi i u preparatima

za spoljašnju upotrebu, npr. ima široku primenu u praškastim puderima zbog svoje moći apsorbcije, a koristi se i kao zaštitno sredstvo u mastima

za kožu. Ima emolijentne osobine na koži, formira osnovu za neke klistire (sredstva za čišćenje), a koristi se i u tretmanima trovanja jodom.

Terapijski, rastvori pirinčanog skroba se upotrebljavaju u prevenciji i dehidratacionom tretmanu tokom lečenja akutne dijareje.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Suvi, nezagrejani skrob je stabilan ukoliko je zaštićen od visoke vlažnosti. Kada se koristi kao sredstvo za

dopunjavanje i raspadanje u čvrstim farmaceutskim oblicima, smatra se inertnom supstancom pod normalnim uslovima čuvanja. Zagrejani

rastvori ili paste skroba su fizički nestabilni i skloni mikrobiološkoj kontaminaciji, pri čemu nastaje veliki broj derivata skroba i modifikovanih

skrobova, koji imaju vrlo različite fizičke osobine. Skrob se čuva u dobro zatvorenim kontejnerima na hladnom i suvom mestu.

Inkopatibilije: /

Način proizvodnje: Skrob se dobija extrakcijom iz biljnih sirovina i primenom više operacija, kao što su grubo mlevenje, višestruko ispiranje

vodom, vlažno prosejavanje i separacija centrifugiranjem. Vlažni skrob dobijen ovim procesom se suši i usitnjava pre primene u farmaceutskim

formulacijama.

Sigurnost: Često koristi kao excipijens u farmaceutskim oblicima, a najčešća je njegova upotreba za proizvodnju oralnih tableta. Skrob je jestiva

supstanca koja se nalazi u hrani i smatra se esencijalnom, netoxičnom i neiritantnom supstancom. Sa druge strane, konzumacija velikih količina

može biti štetna zbog nastanka skrobnih kalkula, koje dovode do obstrukcije creva. Može da dovede do granulomatskih reakcija kada se primenjuje

na peritoneum ili meninge. Kontaminacija rana sa skrobnim prahom kojim se prevlače hiruške rukavice dovodi, takođe, do pojave granulomatskih

lezija. Alergijske reakcije na skrob su veoma retke, a pojedinci koji su alergični na određenu vrstu skroba ne moraju ispoljavati alergiju na skrob

iz drugih botaničkih vrsta.

~ 26 ~

37. SORBINSKA KISELINA (Acidum sorbicum)

Empirijska formula: C6H8O2

Hemijski naziv: (E,E)-hexa-2,4-dienska kiselina

Sinonimi: 4-hexadienska kiselina; 2-propenilakrilna kiselina

Funkcionalna kategorija: antimikrobno sredstvo

Opis: Beli do žuto beli kristalni prah bez ukusa, sa jakim, karakterističnim mirisom.

Srodne supstance: Ca-sorbat, Na-sorbat, K-sorbat

Kalcijum sorbat – C12H14O4Ca, beli, kristalni prah, bez mirisa i ukusa, 1 deo se rastvara u 83 dela vode, praktično je nerastvoran u mastima

Natrijum sorbat – C6H7O2Na, javlja se kao beli, kristalni prah,1 deo se rastvara u 3 dela vode.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Antimikrobno sredstvo sa antibakterijskim i antifugalnim delovamjem koje se koristi u

farmaceutskim, kozmetičkim i prehrambenim proizvodima. Koristi se u koncentracijama od 0,05 do 0,2 % u preparatima za oralnu i spoljašnju

upotrebu, naročito u farmaceutskim preparatima koji sadrže nejonske surfaktante. Sorbinska kiselina se koristi sa proteinima, enzimima, želatinom

i biljnim gumama. Ima ograničenu stabilnost i aktivnost protiv bakterija i vrlo često se koristi u kombinaciji sa drugim antimikrobnim sredstvima,

odnosno konzervansima, ili glikolom, pri čemu se javlja sinergistički efekat.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Podložna je oxidaciji, delimično pod dejstvom svetlosti, oxidacija se lakše odvija u vodenim rastvorima nego kada je

supstanca u čvrstom obliku. Može se stabilizovati fenolnim antioxidansima kao što je npr. propil galat (0,02 %). Velike količine materijala treba

čuvati u dobro zatvorenim kontejnerima, zaštićeno od svetla, na temperaturi koja ne prelazi 40ºC.

Inkompatibilije: Inkompatibilna je sa bazama, kao i sa oxidujućim i redukujućim agensima. Gubitak antimikrobne aktivnosti se dešava u prisustvu

nejonskih surfaktanata i plastifikatora. Oxidacija je katalizovana solima teških metala.

Način proizvodnje: Prirodna sorbinska kiselina se može extrahovati u formi laktona (parasorbinska kiselina) iz polodova Sorbus aucuparia L.

Rosaceae. Putem sinteze se dobija kondenzacijom krotonaldehida i ketena u prisustvu bor trifluorida, kondenzacijom krotonaldehida i malonske

kiseline u rastvoru piridina, ili iz 1,1,3,5-tetraalkoxihexana. Fermentacija sorbaldehida ili sorbitola u prisustvu kulture bakterija se takođe

primenjuje za proizvodnju sorbinske kiseline.

Sigurnost: Koristi se kao antimikrobno sredstvo, odnosno konzervans u preparatima za oralnu i spoljašnju upotrebu, smatra se netoxičnom

supstancom. Neželjene reakcije na sorbinsku kiselinu i K-sorbat uključuju iritiracije kože, kao i manje učestale alergijske reakcije na koži. SZO je

odredila prihvatljive dnevne doze za sorbinsku kiselinu, Ca-sorbat, K-sorbat i Na-sorbat do 25 mg/kg telesne mase.

38. SORBITOL (Sorbitolum)

Empirijska formula: C6H14O6

Hemijski naziv: D-glukitol

Sinonimi: 1,2,3,4,5,6-hexanheksol, D-sorbitol

Funkcionalna kategorija: humektant, plastifikator, sredstvo za zaslađivanje, sredstvo za dopunjavanje tableta i kapsula

Opis: Sorbitol je D-glukitol. To je hexahidroxilni alkohol sličan manozi i izomeran je sa manitolom. Bez mirisa, beo ili bezbojan, kristalni i

higroskopni prah. Otkrivene su četiri kristalne polimorfne i jedna amorfna forma, koje se razlikuju u nekim fizičkim osobinama, kao što je npr.

tačka topljenja. Dostupan je u nekoliko vrsta polimorfnih formi, kao što su granule, ljuspice ili pelete, a ovi oblici su manje skloni zgrudnjavanju u

odnosu na sorbitol koji je u obliku praha i imaju dobre kompresione karakteristike. Sorbitol ima prijatan, osvežavajući, sladak ukus 50-60 % u

odnosu na slatkoću saharoze.

Srodne supstance: manitol, 70 % rastvor sorbitola, xilitol

70 % Rastvor sorbitola – tečni sorbitol, bistra, bezbojna, viskozna tečnost bez mirisa, rastvor sorbitola je vodeni rastvor, hidrogenovanog,

delimično hidrolizovanog skroba. PhEur 1985 propisuje da sadrži 68,0-72,0 % (m/m) čvrste supstance i ne manje od 62,0 % (m/m) poliola

predstavljenih kao D-glukitol.

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Često se upotebljava kao excipijens u farmaceutskim formulacijam, a takođe se koristi u

kozmetičkim i prehrambenim proizvodima. Koristi se kao sredstvo za dopunjavanje tableta pripremljenih bilo vlažnom granulacijom ili direktnim

~ 27 ~

komprimovanjem. Poželjano je da se sorbitol nalazi u tabletama za žvakanje, jer ima prijatan i sladak ukus i deluje osvežavajuće. Za oblike

kapsula se koristi kao plastifikator želatina. U tečnim preparatima sorbitol se koristi kao nosač u oblicima koji ne sadrže šećer i kao stabilizator za

lekove, vitamine i antacidne suspenzije. U sirupima se koristi kao efikasno sredstvo koje sprečava kristalizaciju šećera. Primenjuje se i u

injekcijama, preparatima za spoljašnju upotrebu, a koristi se i u terapijske svrhe kao tonični laxativ.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Hemijski je relativno inertan i kompatibilan sa većinom excipijenasa. Stabilan je na vazduhu u odsustvu katalizatora,

kao i u hladnim kiselim i baznim rastvorima. Sorbitol se ne raspada i ne tamni na višim temparturama ili u prisustvu amina. Nezapaljiv je,

nekorozivan i neisparljiiv. U rastvore sorbitola je neophodno dodati konzervans, iako je uglavnom otporan na proces fermentacije izazvane

različitim mikroorganizmima. Rastvori sorbitola se mogu čuvati u staklenim, plastičnim, Al i u bocama od nerđajućeg čelika. Injekcioni rastvori se

mogu sterilisati u autoklavu. Supstanca u kristalnaom obliku je higroskopna i treba je skladištiti u bocama bez prisustva kiseonika, na tamnom i

suvom mestu.

Inkompatibilije: Formira helate rastvorljive u vodi sa mnogim dvo- i trovalentnim metalnim jonima u jako kiselim i baznim sredinama. Dodatkom

tečnih PEG u rastvor sorbitola snažnim mućkanjem se stvara voštani gel rastvoran u vodi. Rastvor sorbitola reaguje i sa Fe2O3 , pri čemu se

obezbojava. Ubrzava degradaciju penicilina u neutralnim, vodenim rastvorima.

Način proizvodnje: U prirodi se nalazi u jagodičastom voću mnogih biljaka i drveća, a prvi put je izolovan 1872. godine iz jagodičastog Sorbus

americana. Industrijski se dobija hidrogenizacijom pri visokom pritisku sa Cu-Cr ili Ni katalizatorom, ili elektrolitičkom redukcijom glukoze i

kukuruznog sirupa. Ako se šećerna repa ili šećerna trska koriste kao sirovina za dobijanje sorbitola, hidrogenizaciji prethodi hidroliza disaharida

do dekstroze i fruktoze, a tek nakon toga sledi hidrogenizacija.

Sigurnost: Upotrebljava se u mnogim farmaceutskim proizvodima. Apsorbuje se sporije iz GIT nego saharoza, a u jetri se metaboliše do glukoze i

fruktoze. Njegova kalorijska vrednost je oko 16,7 J/g (4 kcal/g). Dijabetičari bolje podnose sorbitol nego saharozu, pa se upotrebljava u

preparatima koji ne sadrže šećer. Međutim, nije u potpunosti dokazana njegova bezbedna upotreba za dijabetičare. Štetne reakcije sorbitola se

uglavnom odnose na njegovu primenu kao toničnog laxativa koji se unosi oralno, i koji se može koristiti u terapijske svrhe, pa iz ovog razloga unos

velikih količina sorbitola (>20 g/dan) bi trebalo izbegavati. Smatra se više iritirajućom supstancom u odnosu na manitol.

39. TALK (Talcum)

Empirijska formula: talk je prečišćeni, hidratisani magnezijum silikat koji se predstavlja formulom Mg6(Si2O5)4(OH)4 . Sadrži i male količine Al-

silikata i Fe.

Hemijski naziv: talk

Sinonimi: praškasti talk, Magsil Star

Funkcionalna kategorija: sredstvo za suspendovanje, klizanje, dopunjavanje tableta i kapsula, lubrikant za tablete i kapsule.

Opis: Veoma lak, beo do sivo-beo, mastan kristalni prah bez mirisa. Mekan je na dodir, brzo i lako se lepi za kožu.

Srodne supstance: /

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Koristi se u oralnim, čvrstim formulacijama kao lubrikant i sredstvo za dopunjavanje.

Takođe se koristi i u preparatima za spoljašnju upotrebu kao forma praha. Talk je prirodni materijal pa vrlo često sadrži mikroorganizme i zato je

neophodna njegova sterilizacija pre upotrebe. Koristi se za bistrenje tečnosi, a zbog svojih osobina lubrikanta koristi se u kozmetičkim i

prehrambenim proizvodima.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Stabilan je materijal i može se streilisati zagrevanjem na 160oC ne kraće od 1h. Sterilizacija se može izvršiti i etilen-

oxidom ili γ-zracima. Čuva se u dobro zatvorenim kontejnerima na suvom i hladnom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa 4o amonijumovim jedinjenjima.

Način proizvodnje: U prirodi se javlja kao hidropolisilikatni mineral koji je nađen u mnogim delovima sveta. Prirodni talk je mineral koji se mora

prevesti u prah pre procesa uklanjanja različitih nečisoća kao što su azbest, ugalj, dolomit, Fe2O3 i različiti ostali magnezijumovi i karbonatni

minerali. Nakon ovog procesa talk se fino spraši, tretira razblaženom HCl, ispere vodom i suši.

Sigurnost: Najviše se koristi za oblike tableta i kapsula. Nakon oralne primene talk se na apsorbuje i može se smatrati netoxičnim matreijalom.

Međutim intranazalni i i.v. preparati koji sadrže talk mogu prouzrokovati stvaranje granula u ljudskim tkivima, posebno u plućima. Udusanje

praha talka može da prouzrokuje iritaciju i jak respiratorni bol kod dece. Zagađenje rana i telesnih šupljina talkom takođe može da izazove

granulomatozu, pa se ne preporučuje njegova primena za hirurške rukavice. Sumnja se da posoji povećan rizik od kancera jajnika, odn. da talk

~ 28 ~

ima kancerogeni efekat na ovarijum, posebno kod žena koje koriste talk. Međutim, za talk koji je kontaminiran azbestom je dokazano da je

kancerogen. Preparati talka bez azbesta mogu se primeniti bez štetnih efekata.

40. VANILIN (Vanillinum)

Empirijska formula: C8H8O3

Hemijski naziv: 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehid

Sinonimi: 4-hidroxi-m-ansialdehid

Funkcionalna kategorija: sredstvo za korekciju mirisa

Opis: Bele do krem obojene kristalne iglice ili prah sa karakterističnim mirisom vanile i slatkim ukusom.

Srodne supstance: etil vanilin

Upotreba u farmaceutskim formulacijama i tehnologiji: Vanilin je široko korišćena supstanca kao korigens u farmaceutskim i prehrambenim

proizvodima, proizvodnji pića i poslastica zbog svog karakterističnog mirisa i ukusa prirodne vanile. Takođe se koristi i u parfemima, kao

analitički reagens i intermedijer u sintezi lekova, posebno metildopa. Utvrđeno je da ima potencijalno terapijsko delovanje na anemične ćelije, a

tvrdi se da ima i neke antimikrobne osobine. Kao farmaceutski excipijens koristi se u tabletama, rastvorima (0,01-0,02 % m/V), sirupima i

praškovima za maskiranje neprijatnih mirisa i ukusa određenih supstanci, kao npr. tableta kofeina i politiazidina. Koristi se kao korigens u

procesu filmovanja tableta koje sadrže vitamine. Utvrđeno je da deluje kao fotosenzibilizator u 1 % (m/V) injekcijama frusemida, 0,5 % (m/V)

injekcijama haloperidola i 0,2 % (m/V) injekcijama tiotixena.

Stabilnost i uslovi čuvanja: Polako se oxiduje na vlažnom vazduhu i na svetlosti. Rastvori vanilina u etanolu brzo se razlažu pod dejstvom svetla

dajući žuto obojenje i blago gorak ukus rastvora koji potiče od nastalog 6,6'-dihidroxi-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3,3'-dikarbaldehida. Alkalni

rastvori se takođe brzo razlažu dajući braon obojenje. Međutim, dodatkom Na-metabisulfata (0,2 % m/V) kao antioxidansa rastvor se stabilizuje i

može se čuvati nepromenjen i nekoliko meseci. Vanilin se čuva u dobro zatvorenim posudama, zaštićen od svetlosti na hladnom i suvom mestu.

Inkompatibilije: Inkompatibilan je sa acetonom, formirajući svetlo obojeno jedinjenje. Sa glicerinom formira jedinjenje nerastvorno u etanolu.

Način proizvodnje: U prirodi se javlja u mnogim etarskim uljima i u čaurama Vanilla planifolia i Vanilla tahitensis. Industrijske vanilin se dobija

iz lignina, koji se dobija iz sulfatnih ostataka pri preradi papira. Lignin se tretira alkalijama na povišenoj temperaturi i u prisustvu katalizatora,

nakon čega se iz dobijene komplexne smeše proizvoda izoluje vanilin. Vanilin se zatim prečišćava višestrukom rekristalizacijom.

Sigurnost: Postoji samo nekoliko štetnih reakcija vanilina, iako u reakciji sa nekim strukturno sličnim molekulima kao što je npr. benzoeva

kiselina, može doći do pojave unakrsne senzibilizacije. U štetne efekte primene vanilina spadaju kontaktni dermatitis i bronhospazam koji je

posledica hipersezitivnosti. SZO je propisala max dnevnu dozu do 10 mg/kg telesne mase.

Marina Rajic