PONATINIB (▼ICLUSIG®, INCYTE) EN

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA Y

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA RESUMEN

Ponatinib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa, que sido autorizado

como medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase

acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no

esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib, o que presenten la mutación T315I; también está indicado

para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ que sean resistentes a dasatinib; que sean

intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la

mutación T315I. La eficacia y la seguridad clínicas del ponatinib en las indicaciones autorizadas han sido contrastadas mediante

un único ensayo clínico de fase 2 (eficacia y seguridad), abierto, de brazo único (sin comparadores), multicéntrico y multinacional,

mostrando respuestas clínicamente relevantes en todos los grupos de pacientes estudiados, con respuestas importantes tanto a

nivel citogenético, como hematológico y molecular. Desde el punto de vista de la seguridad, el ponatinib presenta un perfil

toxicológico importante pero en general manejable con ajustes posológicos, en línea con los observados con otros inhibidores de

tirosina cinasas. Los datos disponibles sugieren que debe considerarse al ponatinib como una innovación moderada, como tercera

línea de tratamiento en cuadros resistentes o intolerantes a los ITC de segunda generación, particularmente en cuadros con

mutación T315I.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Las neoplasias hematológicas incluyen a aquellos procesos de origen tumoral que afectan al tejido he-

matopoyético y al sistema linfoide. En general, se considera tejido hematopoyético a la médula ósea y todo su

complejo sistema celular. Respecto al sistema linfoide, integra a los ganglios, tejido linfoide de diferentes

órganos y bazo fundamentalmente, incluyendo sobre todo a los procesos que afectan a elementos celulares,

como son los linfocitos B y T, y a las células

plasmáticas (figura 1). De forma muy

general, se pueden clasificar las neoplasias

hematológicas siguiendo el esquema pro-

puesto en la Tabla 1.

Figura 1. Modelo general de hematopoyesis.

BCP: células progenitoras de linfocitos B; BFU: unidad

formadora de brotes; CFU: unidad formadora de

colonias; CPL: células progenitoras linfoides; CPM:

células progenitoras mieloides; GM: células precursoras

de granulocitos y macrófagos; GP: células precursoras

de granulocitos; HSC: células madre pluripotenciales;

MEP: células progenitoras de megacariocitos y

eritrocitos; MkP: megacariocito; MO: macrófago; MP:

células precursoras de monocitos; NKPre: células

precursoras de células NK; NKPro: células progenitoras

de células NK; TCP: células progenitoras de linfocitos T;

TNK: células progenitoras de linfocitos T y NK.

Tabla 1. Clasificación de las neoplasias hematológicas Neoplasia hematológica

Procesos Incidencia* Tipos

Mieloides

Leucemias agudas mieloides 4-5 Leucemia promielocítica aguda

Leucemias agudas no promielocíticas

Síndromes mieloproliferativos crónicos

7-8

Leucemia mieloide crónica

Policitemia vera Trombocitemia esencial

Mielofibrosis

Síndromes mielodisplásicos (SMD) 2-3

SMD de bajo riesgo-Anemia refractaria

SMD de riesgo intermedio

SMD de alto riesgo

Linfoides

Leucemias agudas linfoblásticas T y B 1-2

Síndromes linfoproliferativos crónicos

6-8 Leucemia linfática crónica Tricoleucemia Otros tipos

Linfomas 4-5 Linfoma de Hodgkin

10-12 Linfomas no Hodgkin

Gammapatías monoclonales 4-5 Mieloma múltiple

0,5-1 Macroglobulinemia de Waldenström Amiloidosis primaria

Otras Histiocitosis, mastocitosis…

Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Son más frecuentes

en general en la edad avanzada, con la excepción de las leucemias linfoides agudas, que son la principal causa

de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida. Esta incidencia se ve

incrementada en casi todos los casos en los pacientes de edad avanzada, multiplicándose unas 10 veces a partir

de los 80 años, sobre todo en leucemias agudas y gammapatías. Una excepción es la leucemia aguda

linfoblástica (LAL), que es más frecuente en la infancia, siendo una de las principales neoplasias infantiles.

Al contrario que en los tumores sólidos, no existen registros exhaustivos de algunos de estos procesos. En

ocasiones, porque acontecen en edad muy avanzada y, en ocasiones, porque son procesos neoplásicos poco

agresivos que conviven con otras enfermedades de base del paciente y no son comunicados, como es el caso de

la leucemia linfática crónica (LLC) en los estadios iniciales. Los cuadros mixtos denominados síndromes

mielodisplásicos (SMD) no tienen siempre un carácter maligno y que en sus primeras etapas pueden cursar sólo

con anemia u otras citopenias, por lo que suelen estar infradocumentados. Otros procesos pueden considerarse

preneoplásicos, como es el caso de la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), que precisa de

seguimiento periódico dado que un 1% anual puede derivar en mieloma múltiple (MM).

En general, la causa de los procesos hematológicos es multifactorial y no se conocen con exactitud causas

directas. En general, predominan eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación

descontrolada de una clona celular neoplásica. Como en todas las neoplasias, se han implicado algunos factores

ambientales, como las radiaciones ionizantes, sustancias químicas, como benceno o pesticidas. Lo que sí está

claro es que el tratamiento previo con quimio/radioterapia por otra neoplasia o las situaciones de

inmunodeficiencia, conllevan un mayor riesgo de padecerlas.

No existe un mecanismo genético molecular común para estas enfermedades. Sólo en algunos procesos

hematológicos se conoce con exactitud el evento genético mutacional que da lugar a la enfermedad, lo cual es

relevante para el abordaje terapéutico (Tabla 2).

Tabla 2. Mutaciones conocidas asociadas a los procesos hematológicos más relevantes PROCESO EVENTO GENÉTICO ASOCIADO

* Número de casos por 100.000 habitantes/año en países occidentales.

Leucemia promielocítica aguda Translocación t(15,17)(q22; q12) y su contrapartida molecular, el reordenamiento PML/RARα, que da lugar a la proteína de fusión PML/RARA y confiere una particular sensibilidad al ácido holo-transretinoico (ATRA) y al trióxido de arsénico (ATO)

Leucemia mieloide crónica Translocación t(9;22)(q34; q11) que origina el cromosoma Philadelphia-positivo (Ph+). Esta translocación da lugar a 2 nuevos genes híbridos: el BCR-ABL en el cromosoma 22q– o cromosoma Ph y el gen recíproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q. También puede detectarse en el 25-30% de los casos de LAL del adulto, lo que confiere un peor pronóstico

Neoplasias mieloproliferativas crónicas (Ph–)

Mutaciones JAK2 (V617F y exón 12), mutaciones del gen de la calreticulina, mutación de MPL

Linfoma de Burkitt Translocación t(8;14), activa al protooncogén c-MYC Linfoma folicular Translocación t(14;18), sobreexpresión de Bcl2, conduciendo a un bloqueo de la apoptosis Linfoma de células del manto Translocación t(11;14), sobreexpresión de Bcl1 (ciclina D1)

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

La LMC es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) clonal con origen en una célula madre pluripotencial

común a las tres series hematopoyéticas, caracterizada por una intensa proliferación de elementos mieloides

predominantemente maduros (serie granulocitaria). Esta enfermedad aparece en 1,5 casos × 100.000 ha-

bitantes/año. La edad mediana de aparición es de 57 años con un ligero predominio masculino (1,16 vs. 0,9).

Aproximadamente un 50% de los pacientes se encuentran asintomáticos al diagnóstico. De entre los pacientes

que presentan síntomas, se pueden observar, por orden de frecuencia: esplenomegalia (60%) y hepatomegalia

(30%); son menos frecuentes los síntomas constitucionales (20%), las molestias abdominales (20%) y el

síndrome anémico (10%). Se diferencian tres fases clínicas:

a) Fase crónica (FC): 94% al diagnóstico. Escasas manifestaciones clínicas. La leucocitosis con gra-

nulocitos inmaduros (metamielocitos y mielocitos), la basofilia y la disminución de la fosfatasa alcalina

granulocitaria son una tétrada típica. Se suele prolongar entre 2 y 10 años.

b) Fase acelerada (FA): nos debe alertar de su inminencia la aparición de síntomas sistémicos,

visceromegalias crecientes, dolores óseos y aumento de basófilos, blastos y/o promielocitos en sangre

periférica. La evolución clonal citogenética es diagnóstica de esta fase.

c) Fase blástica (FB) o crisis blástica: transformación en leucemia aguda que puede ser de estirpe mieloide

(70%) o linfoide de estirpe B (20%). Son raras las eritroides y megacariocíticas y muy raras las promielocíticas y

las linfoides T. Un 5% de las LMC se presentan como crisis blástica al diagnóstico. El resto puede transformarse

de forma directa desde la fase crónica (20% de los casos) o atravesando primero la fase acelerada (80%).

Más del 95% de los casos de LMC presenta la translocación recíproca t(9;22)(q34; q11) que origina el

cromosoma Philadelphia-positivo (Ph+). Esta translocación da lugar al gen de fusión quimérico BCR-ABL 1, lo

que genera una proteína con actividad tirosina cinasa aumentada.

Los factores pronósticos desfavorables al diagnóstico son: un índice de Sokal† de alto riesgo y la presencia

de anomalías citogenéticas adicionales en la clona Ph+. No obstante, el factor pronóstico de mayor importancia

en la actualidad es la respuesta molecular precoz al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa. Con estos

últimos, a probabilidad de supervivencia a los 8 años del diagnóstico es de un 85% (93% si sólo se consideran

muertes por LMC).

Aunque el único tratamiento que permite curaciones sin tratamiento adicional de la LMC es el trasplante

de progenitores hematopoyéticos alogénico (Alo-TPH), éste ha sido relegado en la mayoría de los casos por

el buen control conseguido con fármacos. El tratamiento de entrada en todos los pacientes incluye por tanto los

inhibidores de la tirosina cinasa BCR/ ABL 1 (ITC), ya que han demostrado una mayor supervivencia y menor

morbimortalidad que el TPH, que por otra parte no se puede realizar en todos los pacientes.

† El índice Sokal clasifica a los pacientes en bajo, intermedio y alto riesgo (mayor edad, más esplenomegalia, más trombocitosis y más blastos conllevan un peor pronóstico).

Los inhibidores de tirosina cinasas (ITC) no son tratamientos curativos, pues no son activos frente a la

célula madre leucémica. El primer fármaco utilizado fue el imatinib, aunque existen resistencias a este fármaco,

principalmente por mutaciones del dominio cinasa del BCR-ABL. Los denominados ITC de segunda generación

(ITC2G), como nilotinib, dasatinib y bosutinib, tienen mucha mayor potencia de inhibición que imatinib y son

eficaces en muchas mutaciones. Los ITC de tercera generación (ITC3G), como el ponatinib, son activos frente

a la mutación T315I, que confiere resistencia total a imatinib y a los tres ITC2G.

Dentro de los agentes quimioterápicos convencionales, la hidroxicarbamida (hidroxiurea) permite una

reducción rápida de la leucocitosis. Más del 80% de los pacientes alcanzan una respuesta hematológica

completa; sin embargo, el porcentaje de células Ph+ no disminuye o lo hace mínimamente. No disminuye la

probabilidad de transformación. Se suele iniciar unos días antes del comienzo de tratamiento con ITC. Por su

parte, la combinación de IFNα pegilado con imatinib parece que obtiene buenos resultados, pero su toxicidad

ha frenado su uso. En la actualidad, dada la potencia de rescate que tiene el uso sucesivo de ITC y el papel del

TPH, el uso de IFNα es muy limitado.

Como se ha indicado, el trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico (alo-TPH) es el único

tratamiento potencialmente curativo, pero su mortalidad y elevada toxicidad lo han relegado a un papel

secundario en el manejo de la enfermedad. Existe indicación de búsqueda de donante tras el diagnóstico en los

casos pediátricos e inmediatamente tras la aparición de una fase avanzada o tras el fallo terapéutico con ITC en

los pacientes adultos. También debe llevarse a cabo la búsqueda tras detectarse la mutación T315I.

Los ITC aprobados para el tratamiento de la fase crónica (FC) en primera línea son imatinib, nilotinib y

dasatinib, preferiblemente estos dos últimos si el objetivo del tratamiento es obtener respuestas óptimas o si

se quieren obtener respuestas moleculares profundas. Por el contrario, si el objetivo es la supervivencia, es

preferible el imatinib, dada la potencia de rescate de los ITC2G en las resistencias a imatinib y dado que el perfil

de seguridad de imatinib a largo plazo es mejor conocido. El tratamiento de la fase crónica en segunda línea se

realiza con cualquier ITC2G si en primera línea se utilizó imatinib; en caso de haber utilizado nilotinib o dasatinib

en primera, se iniciará el alternativo o bosutinib. El tratamiento de la fase crónica en tercera línea y posteriores

incluye al propio bosutinib (si no se utilizó previamente), así como ponatinib, eficaz y único activo frente a la

mutación T315I.

A pesar de que el tratamiento con ITC sólo está autorizado en el tratamiento de la fase acelerada (FA), es

razonable utilizar imatinib en estos pacientes, a dosis más altas de las utilizadas en la fase crónica (FC). Si la FA

es resultado de la evolución desde la FC tras tratamiento con imatinib se puede utilizar cualquier ITC2G, en

especial el dasatinib. Tras obtener la mejor respuesta posible con ITC (bastaría con respuesta citogenética

completa), está indicada la realización de TPH alogénico; en estos casos, la supervivencia libre de enfermedad

(SLE) ronda el 20%.

Finalmente, para el tratamiento de la fase blástica (FB) de novo hay poca experiencia de uso con ITC. En

general, se suele iniciar tratamiento con ITC en combinación con quimioterapia, dependiendo esta última de si

la crisis blástica es de estirpe mieloide o linfoide. Posteriormente se realizará, en los casos en que sea posible,

TPH alogénico.

En general, se considera respuesta óptima al tratamiento a aquella que está asociada con mejores

respuestas ulteriores y con una supervivencia similar a la de la población normal de su edad, y en la que un

cambio de tratamiento no mejoraría el resultado. Los criterios de respuesta son: hematológica completa,

citogenética y molecular.

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

La leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LAL) es una proliferación incontrolada de un clon

celular inmaduro dentro de la linfopoyesis (linfoblastos), que infiltra la médula ósea e invade la sangre periférica

y otros órganos. La actualización de la clasificación de la OMS en 2016 divide las LAL en leucemia/linfoma

linfoblástica B y T, y cada uno de éstas en una amplia variedad de tipos celulares. Se trata del grupo de neoplasias

más frecuentes en niños, con una incidencia de 4/100.000/año, siendo más comunes entre los 3 y los 5 años.

Respecto a los adultos, tiene una incidencia de 3/100.000/año y predomina en adultos jóvenes (25-30 años) y de

sexo masculino.

Al igual que ocurre con el resto de las leucemias agudas, los síntomas se establecen de manera rápida (no

más de 3 meses antes del diagnóstico) y la clínica deriva de la infiltración de los distintos órganos por las células

leucémicas. En esta entidad es más frecuente respecto a las leucemias agudas mieloides la presencia de

adenopatías (inflamación de los ganglios linfáticos), hepatomegalia y esplenomegalia (aumento de tamaño del

hígado y del bazo, respectivamente). Existe un sustrato molecular y citogenético que produce la evolución

descontrolada del clon maligno de celular.

Los principales factores pronósticos son la edad, siendo más favorable en niños y adultos jóvenes; el

recuento de leucocitos, con peor pronóstico en caso de hiperleucocitosis; el fenotipo, siendo desfavorables

aquella de fenotipo T y la pro-B; y la citogenética, ya que las hiperploidías tienen mejor pronóstico y las

hipoploidías y algunas alteraciones genéticas peor. La rápida respuesta al tratamiento confiere mejor

pronóstico, así como lograr una disminución rápida y mantenida de la enfermedad mínima residual.

El tratamiento logra, especialmente en niños, unos porcentajes de respuesta completa superiores al 90%,

con un 70% de los pacientes libres de enfermedad (y probablemente curados) a los 5 años. Sin embargo, es una

enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia,

por lo que la estrategia terapéutica se individualiza según los factores pronósticos, sobre todo la edad (infantil

o de adultos), el subtipo inmunológico y la genética. La leucemia linfoblástica es sensible a varios fármacos, por

lo que se usan diversas combinaciones de los mismos. Es obligatorio el tratamiento profiláctico de los santuarios,

en particular del sistema nervioso central. En la LAL, a diferencia de la mieloblástica, se ha demostrado la

utilidad del tratamiento de mantenimiento.

Para el tratamiento de inducción la combinación básica consiste en vincristina, prednisona y asparaginasa,

que se administra a lo largo de 4 semanas. En los grupos de alto riesgo se asocia daunorubicina y otros fármacos.

Con este esquema, más del 90% de los pacientes entran rápidamente en respuesta completa, siendo la lentitud

en la respuesta o la persistencia de la enfermedad mínima residual detectable por inmunofenotipo o

citogenética uno de los factores pronósticos adversos más relevantes.

La meningitis leucémica es la forma de recaída de hasta el 60% de los niños con LAL si no reciben profilaxis

del sistema nervioso central. La quimioterapia sistémica atraviesa mal la barrera hematoencefálica, por lo que

se constituye un santuario donde los blastos leucémicos permanecen intactos, se reproducen localmente y,

eventualmente, generan una recaída generalizada. Por lo tanto, la profilaxis del sistema nervioso central se debe

efectuar de forma rutinaria en esta entidad y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexato o, en

algunos protocolos más intensivos, con una combinación de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple

terapia intratecal), que comienza ya durante la inducción.

Una vez alcanzada la respuesta completa, se continúa con terapia de consolidación e intensificación

(posremisión) durante los 4-6 meses siguientes. En la LAL existen multitud de protocolos distintos que

combinan, en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, etopósido y

corticoides) para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. Acabada esta fase más intensiva, se pasa a

un tratamiento de mantenimiento con metotrexato intramuscular semanal y mercaptopurina oral, que suele

durar 2-3 años. En los niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 80% con una inducción y una

consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para

los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el número de

fármacos y sus dosis, tanto en la inducción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de

un mantenimiento que periódicamente se intensifica con algún ciclo de altas dosis de quimioterapia combinada.

Los resultados son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares. La LAL

Philadelphia-positivos (Ph+) exige protocolos específicos, en los que se combina quimioterapia intensiva con la

administración continuada de imatinib o dasatinib, en pacientes con intolerancia o resistencia al tratamiento

previo. El pronóstico con quimioterapia es pésimo, con supervivencias prolongadas no superiores al 20%, por lo

que en los casos Philadelphia-positivos (Ph+), tanto en adultos como en niños, está indicado el TPH alogénico

en primera remisión, tras la inducción y la consolidación.

La leucemia puede recidivar en la médula ósea o en localizaciones extramedulares. Hasta el 80% de los

pacientes con recaída medular logran una segunda respuesta completa con el mismo tratamiento de inducción.

La incorporación de blinatumomab, un anticuerpo monoclonal de acción bifásica para la LAL-B en recidiva,

produce resultados esperanzadores. También hay estrategias de inmunoterapia con células con receptores

antigénicos quiméricos (CART-cells).

En el caso de la LAL-T en recidiva hay menos opciones. El tratamiento posremisión debe ser intensivo y es

recomendable repetir la neuroprofilaxis. La leucemia meníngea es la forma más frecuente de recaída extra-

medular en la LAL. En los varones es también habitual la recidiva testicular.

ACCIÓN Y MECANISMO

Ponatinib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa,

actuando en concentraciones alcanzadas con las dosis terapéuticas sobre dichos enzimas, que están acoplados

a multitud de receptores celulares y entre ellos, específicamente los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) los

de la proteína oncogénica BCR/ABL.

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide

crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean

intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con

imatinib; o que presenten la mutación T315I. También está indicado para el tratamiento de pacientes adultos

con leucemia linfoblástica aguda Ph+ que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en

los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación

T315I.

El ponatinib inhibió la actividad in vitro de tirosina cinasa de ABL y el ABL mutante T315I con

concentraciones de CI50 de 0,4 y 2,0 nM, respectivamente. También inhibió la actividad in vitro de otras tirosina

cinasas, con concentraciones de CI50 entre 0,1 y 20 nM, incluyendo miembros de los receptores VEGFR, PDGFR,

FGFR, EPH y familias SRC de quinasas, y KIT, RET, TIE2 y FLT3. El ponatinib inhibió la viabilidad in vitro de células

que expresan BCR-ABL nativo o mutante, incluyendo T315I.

El ponitinib compite con el ATP por el lugar de unión del ATP en la tirosina cinasa codificada por el BCR-ABL

(y otras proteína cinasas) impidiendo la activación o la sobreexpresión de diversas vías bioquímicas esenciales

para las células malignas, a través del bloqueo del proceso de fosforilación.

ASPECTOS MOLECULARES

El ponitinib está relacionado farmacológicamente con imatinib y otros miembros de la serie de inhibidores

de las tirosina cinasas (TKI). Desde el punto de vista estructural, presenta una notable familiaridad química con

afatinib.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del ponatinib en las indicaciones autorizadas fueron estudiadas en un

único ensayo clínico de fase 2 (eficacia y seguridad), abierto, de brazo único (sin comparadores), multicéntrico

y multinacional, realizado sobre 449 pacientes (444 valorables para eficacia) con leucemia mieloide crónica

(LMC) en fase crónica (FC), avanzada (FA) o blástica (FB), o leucemia linfoblástica aguda Ph+ que eran

resistentes o intolerantes al tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) (Cortés, 2013). Todos

los pacientes recibieron por vía oral 45 mg/24 h de ponatinib, con la posibilidad de reducciones (a 30 y 15 mg) de

la dosis e interrupciones temporales o definitivas del tratamiento por motivos de seguridad.

Se asignó a los pacientes a una de seis cohortes en función de la fase de la enfermedad: leucemia mieloide

crónica en fase crónica (LMC-FC), en fase acelerada (LMC-FA) o en fase blástica/leucemia linfoblástica aguda

Ph+ (LMC-FB/LLA Ph+), la resistencia o intolerancia (R/I) a dasatinib o nilotinib y la presencia de la mutación

T315I.

Se definió como resistencia en la LMC-FC la incapacidad de conseguir una respuesta hematológica

completa en 3 meses, una respuesta citogenética leve en 6 meses o una respuesta citogenética importante en

12 meses con dasatinib o nilotinib. También se consideró resistentes a los pacientes con LMC-FC que

presentaron desaparición de la respuesta o una mutación en el dominio de cinasa en ausencia de una respuesta

citogenética completa o progresión a la LMC-FA o LMC-FB en cualquier momento con dasatinib o nilotinib. La

resistencia en la LMC-FA y la LMC-FB /LLA Ph+ se definió como la incapacidad de conseguir una respuesta

hematológica importante (LMC-FA en 3 meses; LMC-FB/LLA Ph+ en 1 mes), desaparición de la respuesta

hematológica importante en cualquier momento o aparición de una mutación en el dominio de cinasa en

ausencia de una respuesta hematológica importante con dasatinib o nilotinib.

La intolerancia fue definida como la necesidad de suspender el tratamiento con dasatinib o nilotinib por

toxicidad, a pesar de un tratamiento óptimo en ausencia de una respuesta citogenética completa en los

pacientes con LMC-FC o una respuesta hematológica importante en los pacientes con LMC-FA, LMC-FB o LLA

Ph+.

La variable primaria de eficacia en la LMC-FC fue la respuesta citogenética importante (RCI)‡, incluyendo

respuestas citogenéticas completas y parciales (RCC y RCP), mientras que como variable secundaria se utilizó

la respuesta molecular importante (RMI) §. En el caso de la LMC-FA y la LMC-FB /LLA Ph+ fue la respuesta

hematológica importante (RHI), definida como una respuesta hematológica completa (RHC)** o la ausencia de

signos de leucemia (ASL).

La mediana del conjunto de los pacientes era de 59 años, un 53% varones, un 79% blancos, con una mediana

de tiempo desde el diagnóstico de 6,1 años, con tratamiento previo con 1 o 2 ITC en el 44% y 3 o más en el 56%

restantes, siendo un 88% de los pacientes resistentes a algún ITC; un 55% presentaban una o más mutaciones

en el dominio cinasa de BCR-ABL.

Los resultados que se indican a continuación corresponden al análisis realizado cuando la mediana de

seguimiento en todas las cohortes era de 37,3 meses. La mediana de la duración del tratamiento con ponatinib

fue de 32,2 meses en los pacientes con LMC-FC, de 19,4 con LMC-FA y de 2,9 con LMC-FB/LLA Ph+.

‡ Combina respuestas completas (ausencia de células PH+) y parciales (<35% de células Ph+). § Medida en sangre periférica. Definida como un cociente ≤ 0,1% de transcritos de BCR-ABL/ABL en la Escala internacional (IS) (≤ 0,1% de BCR-ABL; los pacientes deben tener el transcrito b2a2/b3a2 (p210)), en sangre periférica medido mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR). ** Combina recuento de leucocitos <10x109/L, neutrófilos ≥1.000/mm3 y plaquetas ≥100.000/mm3; ≤5% blsatocitos en sangre periférica sin formas blásticas o promielocitos en médula ósea, <5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, <5% basófilos en sangre periférica y ausencia de afectación extramedular (sin hepatomegalia o esplenomegalia).

En los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC), se registró una respuesta

citogenética importante (RCI: completa o parcial; RCC y RCP) 51% entre los pacientes con resistentes o

intolerantes y del 70% en aquellos con mutación T315I, que fue completa en el 40 y 66%, respectivamente; en

cuanto a la tasa de respuesta molecular importante, fue del 34 y 58%, respectivamente. En los pacientes con

respuesta citogenética importante la mediana del tiempo transcurrido hasta la obtención de la respuesta

citogenética importante (RCI) fue de 2,8 meses y la de la respuesta molecular importante.

En aquellos con leucemia mieloide crónica en fase avanzada (LMC-FA) se registró una respuesta

hematológica importante (RHI) en el 57% entre los pacientes con resistentes o intolerantes y del 56% en aquellos

con mutación T315I, que fue completa en el 56 y 21%, respectivamente, siendo la mediana de tiempo

transcurrido hasta alcanzar la RHI de 0,7 meses y la duración de ésta fue de 12,9 meses; en cuanto a la tasa de

respuesta citogenética importante, fue del 34 y 56%, respectivamente. En los pacientes con leucemia mieloide

crónica en fase blástica (LMC-FB) la respuesta hematológica importante (RHI) fue del 32% entre los pacientes

con resistentes o intolerantes y del 29% en aquellos con mutación T315I, que fue completa en el 24 y 17%,

respectivamente, con una mediana de tiempo hasta la RHI de 1,0 meses y una duración de ésta de 6,0 meses;

en cuanto a la tasa de respuesta citogenética importante, fue del 18 y 29%, respectivamente.

Finalmente, en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA Ph+) se registró una respuesta

hematológica importante (RHI) en el 50% entre los pacientes con resistentes o intolerantes y del 36% en aquellos

con mutación T315I, que fue completa en el 40 y 32%, respectivamente, con una mediana de tiempo hasta la

RHI de 0,7 meses y una duración de ésta de 3,2 meses; en cuanto a la tasa de respuesta citogenética importante,

fue del 60 y 41%, respectivamente.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ponatinib presenta un perfil toxicológico importante, lo que se

tradujo en el ensayo clínico de referencia en que un 71% de los pacientes interrumpieron el tratamiento durante

más de tres días en algún momento y un 68% requirió una reducción de la dosis inicial. Adicionalmente, tras dos

años de seguimiento clínico, en los pacientes que siguiesen utilizando la dosis inicial de 45 mg/24 h se redujo

ésta, debido al riesgo potencial de eventos oclusivos arteriales y tromboembolismo venoso.

En general, los motivos más frecuentes para realizar modificaciones en la posología (reducción de la dosis

o interrupción del tratamiento) fueron trombocitopenia (31%), neutropenia (14%), incremento de los valores de

lipasa (13%), eventos oclusivos arteriales (13%), dolor abdominal (12%), erupciones exantemáticas (9%), anemia

(6%), pancreatitis (6), incremento de valores de ALT (5%) e hipertensión (5%). Las tasas de suspensión definitiva

prematura del tratamiento fueron del 19% para LMC-FC, 12% LMC-FA, 15% LMC-FB y 9% LLA Ph+, siendo el

motivo concreto más común la aparición de trombocitopenia (4%). Transcurridos más de tres años (40 meses)

de tratamiento, el 23% de los pacientes experimentaron eventos adversos de oclusión arterial o venosa y un

18% experimentaron algún evento adverso grave. La incidencia (%) de los eventos adversos más comunes

registrados en el estudio clínico está reflejada en la tabla 1.

Tabla 1. Incidencia de eventos adversos de ponatinib LMC-FC LMC-FA LMC-FB LLA Ph+

Evento adverso Global Grado 3-4 Global Grado 3-4 Global Grado 3-4 Global Grado 3-4 CARDIOVASCULARES

Hipertensión 69 42 74 42 42 60 53 28 Isquemia arterial 42 17 28 14 11 8 22 6 Insuficiencia cardiaca 8 5 7 5 15 8 6 3

GASTROINTESTINALES

Dolor abdominal 48 10 42 9 35 8 34 6 Estreñimiento 41 3 27 2 27 0 53 3 Náusea 28 1 31 0 34 2 22 0 Diarrea 20 1 29 2 24 3 13 3 Vómito 18 2 26 0 27 2 25 0 Mucositis oral 14 1 19 1 23 0 9 3 Hemorragia digestiva 1 <1 8 1 6 3 9 6

HEMATOLÓGICOS

Neutropenia 23 52 48 59 Neutropenia febril 1 1 5 5 13 13 25 25 Trombocitpenia 35 49 45 47 Leucopenia 12 36 48 63 Anemia 8 31 52 34 Linfopenia 10 25 32 19

INFECCIONES Sepsis 2 1 4 4 3 0 13 13 Neumonía 6 5 13 9 16 11 9 3 Infección urinaria 11 2 14 2 2 2 9 0 Infección tracto respiratorio superior 14 1 13 0 13 2 3 0 Nasofaringitis 12 0 18 0 3 0 3 0 Celulitis 3 2 6 2 11 3 0 0

NEUROLÓGICOS Cefalea 43 3 29 0 31 3 25 0 Neuropatía periférica 24 3 14 1 11 0 16 0 Vértigo 16 0 9 0 5 0 3 0

RESPIRATORIOS Efusión pleural 5 2 12 2 13 0 19 3 Tos 16 0 22 0 19 0 6 0 Disnea 17 3 20 4 19 5 6 0

CUTÁNEOS/SUBCUTÁNEOS Erupción exantemática 63 4 59 7 39 5 28 3 Sequedad de piel (xerosis) 42 3 32 1 26 2 25 0 Prurito 13 <1 8 0 5 2 0 0 Eritema 10 1 8 0 8 0 6 0 Alopecia 7 0 11 0 8 0 6 0

MÚSCULO-ESQUELÉTICOS Y TEJIDO CONECTIVO Artralgia 32 3 33 2 19 0 13 0 Mialgia 14 1 20 0 18 0 6 0 Dolor en extremidades 23 3 19 0 13 0 13 0 Dolor de espalda 21 1 14 2 19 2 13 0 Calambres musculares 11 2 7 0 8 0 6 3

OTROS Fatiga/Astenia 47 4 49 8 40 6 34 3 Fiebre (pirexia) 26 1 40 7 36 3 25 0 Edema periférico 16 <1 18 0 15 0 25 0 Dolor 10 <1 13 0 16 3 6 0 Escalofríos 8 0 11 0 13 2 9 0 Disminución del apetito 13 <1 14 1 8 0 31 0 Reducción de peso 10 <1 9 0 5 0 13 0 Insomnio 11 0 13 0 11 0 13 0

Las reacciones adversas graves con una incidencia ≥5% fueron oclusión arterial†† (22%), tromboembolismo

venoso (5%), hemorragia‡‡ (6%), insuficiencia cardiaca (6%), pancreatitis (6%), dolor abdominal (6%), neumonía

(7%) y fiebre (5%).

ASPECTOS INNOVADORES

Ponatinib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa,

actuando en concentraciones alcanzadas con las dosis terapéuticas sobre dichos enzimas, que están acoplados

a multitud de receptores celulares y entre ellos, específicamente los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) los

de la proteína oncogénica BCR/ABL. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de

pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean

resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente

†† Incluye oclusiones arteriales cardiacas, cerebrovasculares y periféricas. ‡‡ Digestiva o neurológica

indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib, o que presenten la mutación T315I; también está indicado

para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ que sean resistentes a

dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento

subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I.

La eficacia y la seguridad clínicas del ponatinib en las indicaciones autorizadas fueron estudiadas en un

único ensayo clínico de fase 2 (eficacia y seguridad), abierto, de brazo único (sin comparadores), multicéntrico

y multinacional, realizado sobre 449 pacientes (444 valorables para eficacia) con leucemia mieloide crónica

(LMC) en fase crónica (FC), acelerada (FA) o blástica (FB), o leucemia linfoblástica aguda Ph+ que eran

resistentes o intolerantes al tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC). Todos los pacientes

recibieron por vía oral 45 mg/24 h de ponatinib, con la posibilidad de reducciones (a 30 y 15 mg) de la dosis e

interrupciones temporales o definitivas del tratamiento por motivos de seguridad; de hecho, un 71% de los

pacientes interrumpieron el tratamiento durante más de tres días en algún momento y un 68% requirió una

reducción de la dosis inicial. Adicionalmente, tras dos años de seguimiento clínico, en los pacientes que

siguiesen utilizando la dosis inicial de 45 mg/24 h se redujo ésta, debido al riesgo potencial de eventos oclusivos

arteriales y tromboembolismo venoso.

Los resultados mostraron respuestas clínicamente relevantes en todos los grupos de pacientes estudiados,

con respuestas importantes tanto a nivel citogenético, como hematológico y molecular. En concreto, en los

pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC), se obtuvo una respuesta citogenética

importante en el 51% de los pacientes con resistencia a inhibidores de tirosina cinasa (dasatinib, nilotinib) y un

70% en pacientes con mutación T315I. En los pacientes con LMC en fase acelerada (FA) se obtuvo una respuesta

hematológica importante en 57/56%, mientras que en aquellos en fase blástica (FB) fue del 32/29%. Finalmente,

en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA Ph+), un 50/36% obtuvieron una respuesta

hematológica importante.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ponatinib presenta un perfil toxicológico importante pero en

general manejables con ajustes posológicos, en línea con los observados con otros inhibidores de tirosina

cinasas, lo que se tradujo en el ensayo clínico de referencia en que un 71% de los pacientes interrumpieron el

tratamiento durante más de tres días en algún momento y un 68% requirió una reducción de la dosis inicial.

Adicionalmente, tras dos años de seguimiento clínico, en los pacientes que siguiesen utilizando la dosis inicial

de 45 mg/24 h se redujo ésta, debido al riesgo potencial de eventos oclusivos arteriales y tromboembolismo

venoso. En general, los motivos más frecuentes para realizar modificaciones en la posología (reducción de la

dosis o interrupción del tratamiento) fueron trombocitopenia (31%), neutropenia (14%), incremento de los

valores de lipasa (13%), eventos oclusivos arteriales (13%), dolor abdominal (12%), erupciones exantemáticas

(9%), anemia (6%), pancreatitis (6), incremento de valores de ALT (5%) e hipertensión (5%). Las tasas de

suspensión definitiva prematura del tratamiento fueron del 19% para LMC-FC, 12% LMC-FA, 15% LMC-FB y 9%

LLA Ph+. Transcurridos más de tres años (40 meses) de tratamiento, el 23% de los pacientes experimentaron

eventos adversos de oclusión arterial o venosa y un 18% experimentaron algún evento adverso grave.

El ponatinib forma parte del grupo de los inhibidores de tirosina cinasas (ITC), que no son tratamientos

curativos en este tipo de indicaciones, pues no son activos frente a la célula madre leucémica. El primer fármaco

utilizado fue el imatinib, aunque existen resistencias a este fármaco, principalmente por mutaciones del dominio

cinasa del BCR-ABL. Los denominados ITC de segunda generación (ITC2G), como nilotinib, dasatinib y

bosutinib, tienen mucha mayor potencia de inhibición que imatinib y son eficaces en muchas mutaciones, pero

no sobre la T315I, mientras que los ITC de tercera generación (ITC3G), como el ponatinib, son activos frente a

la mutación T315I, que confiere resistencia total a imatinib y a los tres ITC2G.

De acuerdo con lo anterior, debe considerarse al ponatinib como una innovación moderada, como tercera

línea de tratamiento en cuadros resistentes o intolerantes a los ITC de segunda generación, particularmente en

cuadros con mutación T315I.

VALORACIÓN

PONATINIB

▼ ICLUSIG® (Incyte)

Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Inhibidores

directos de la proteína cinasa

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica,

fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o

nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten

la mutación T315I. También está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica

aguda cromosoma Philadelphia-positivo (Ph+) que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a

dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten

la mutación T315I.

INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica

estándar

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA

Fármaco Medicamento® Laboratorio Año

Imatinib Glivec Novartis 2002

Erlotinib Tarceva Roche 2006

Sunitinib Sutent Pfizer 2007

Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb 2007

Sorafenib Nexavar Bayer 2007

Lapatinib Tyverb Glaxo 2008

Nilotinib Tasigna Novartis 2008

Gefitinib Iressa AstraZeneca 2010

Pazopanib Votrient Glaxo 2011

Crizotinib Xalkori Pfizer 2014

Vemurafenib Zelboraf Roche 2014

Dabrafenib Tafinlar GlaxoSmithKline 2014

Axitinib Inlyta Pfizer 2014

Afatinib Giotrif Boehringer Ingelheim 2014

Ruxolitinib Jakavi Novartis 2015

Vandetanib Caprelsa AstraZeneca 2015

Regorafenib Stivarga Bayer 2015

Nintedanib Ofev Boehringer Ingelheim 2015

Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 2016

Trametinib Mekinist Novartis 2016

Cobimetinib Cotellic Roche 2016

Lenvatinib Lenvima Eisai 2016

Bosutinib Bosulif Pfizer 2017

Cabozantinib Cabometyx Ipsen 2017

Baricitinib Olumiant Lilly 2017

Tofacitinib Xeljanz Pfizer 2017

Ponatinib Iclusig Incyte 2017

BIBLIOGRAFÍA

• Alegre Amor A, Arriero García Á, Jiménez Barral E, Cornago Navascués J. Tratamiento farmacológico de las neoplasias

hematológicas. En: Trastornos oncológicos. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2017. p. 271-300.

• Cortés JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, le Coutre P, Paquette R, Chuah C, et al; PACE Investigators. A phase 2 trial of ponatinib in

Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013; 369(19): 1783-96. doi: 10.1056/NEJMoa1306494.

• European Medicines Agency (EMA). Iclusig®. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/671413/2015.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-

_Variation/human/002695/WC500199663.pdf

• Food & Drug Administration (FDA). Iclusig® (ponatinib) tablets for oral use.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/203469s022lbl.pdf