Upload
ryan-leach
View
91
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
ppt
Citation preview
METABOLISME PORFIRIN
Porfirin
Definisi : senyawa siklik yang dibentuk dari gabungan 4 cincin pirol melalui jembatan matenil
Porfirin
Sifat : membentuk komplek dengan ion logam
Contoh :
- Heme = porfirin besi
- Klorofil = porfirin magnesium
Porfirin Besi
Heme
Komplek Porfirin-Logam
= metaloporfirin Terkonjugasi dengan proteinContoh :- Hemoglobin - Mioglobin- Eritrokruorin- Sitokrom- Katalase- Triptopan pirolase
Sintesis Pofirin
Mulai di mitokondriaSuksinat aktif + glisin
aminolevulinat (ALA/ Amlev)
Perlu piridoksal fosfatEnz: AmLev sintetase
(enz. Kunci sint. heme)
reaksi
2 Amlev membentuk porfobilinogen
Tempat : sitosolEnz. AmLev dehidrase
Kondensasi 4 porfobilinogen
Membentuk uroporfirinogen (tetra pirol):
- Uroporfirinogen I (simetris) : dikatalisis enz. Uroporfirinogen I sintetase
- Uroporfirinogen III (asimetris >>>) : dikatalisis enz. Uroporfirinogen I sintetase dan uroporfirinogen III kosintetase
Kondensasi 4 porfobilinogen
Uroporfirinogen
Tak berwarnaOto-oksidasi uroporfirin (berwarna)
Uroporfirinogen mengalami dekarboksilasi (gugus asetat jadi metil) membentuk koproporfirinogen oleh enz. Uroporfirinogen dekarboksilase
Koproporfirinogen III membentuk protoporfirinigen III
Koproporfirinogen III masuk mitokondria
mengalami oksidasi dekarboksilasi (gugus propionat jadi vinil)
membentuk protoporfirinigen IX
enz.Koproporfirinogen oksidase (khusus bekerja pada tipe III)
Protoporfirinogen IX mengalami oksidasi (jembatan metilen jadi metenil) membentuk protoporfirin IX (enz. Protoporfirinogen III oksidase)
Sintesis Heme
Penggabungan Fe2+ dengan protoporfirin
Enz: heme sintetase = ferokelatase
Tempat : mitokondriaHampir semua
jaringan kecuali eritrosit
Reaksi
Sintesis heme dan lokasi
Pengendalian Biosintesis Heme
Regulator : AmLev sintetase- dihambat:
* Heme :secara langsung dan tidak langsung (melalui hambatan sintesis) AmLev sintetase* Glukosa
- dirangsang:* Bahan/obat yang metabolismenya menggunakan heme spesifik (sit. P 450)* Steroid* Besi dalam bentuk chelated
Kimia Porfirin
Titik isoelektrik pada PH 3.0-4.0Berwarna : porfirin dan derivatnya yang
mempunyai absorbsi pada daerah yang dapat dilihat dan daerah ultraviolet
Pita soret : porfirin dalam Hcl 5%, mempunyai pita absorbsi pada 400 nm
Bila dilarutkan dalam asam mineral kuat/pelarut organik dan disinari dengan ultraviolet memancarkan fluoresensi merah
Porfiria
Penyakit yang menunjukkan peningkatan ekskresi porfirin/prazat porfirin
Klasifikasi :- Herediter:
* eritropoetik
* hepatik
* eritropoetik dan hepatik- Didapat
Porfiria herediter
Acute intermittent porphyria
Aktifitas uroporfirinogen I sintetase menurun
Amlev sintetase meningkatPorfobilinogen dan AmLev di
urine meningkatUrine jadi gelap jika kena
sinar/udara krn terbentuk porfoblin dan porfirin yang berwarna
Gejala- nyeri perut- Muntah-muntah- Konstipasi- Kelainan C.V- Gg. Neuropsikiatri- Serangan akut
pada pemberian obat2 yg met. butuh heme
Congenital Erytropoetic Porphyria
Defisiensi uroporfirinogen III kosintetaseDerivat simetris >> asimetrisUrine : merah (uroporfirinogen I &
koproporfirinogen I meningkat)Gigi : gg sinar UV, memberikan
fluoresensi merahKulit : fotosensitifitas yang berlebihan dan
rapuh
Porphyria Cutanea Tarda
Muncul bila terjadi kerusakan hatiDefisiensi parsial enz. Uroporfirinogen
dekarboksilaseUrine : uroporfirin I dan III meningkatPeningkatan Amlev & porfobilinogen
jarangFotosensitifitas +
Coproporphyria
Defisiensi enz. koproporfirinogen oksidaseUrine dan feces : koproporfirinogen III
meningkat, dioksidasi menjadi koproporfirin yg berwarna merah
Hambatan pembentukan heme, derepresi AMLev sintetase
AmLev, porfobilinogen dan intermediet2 heme proksimal meningkat
Fotosensitifitas +Infus hematin dapat mengurangi gejala
Variegate Porphyria
Defisiensi enz. Protoporfirinogen oksidase Hambatan parsial perubahan protoporfirinogen
menjadi hemeDefisiensi heme t.u pada stres, derepresi AmLev
sintetaseFotosensitif +Urine : AmLev, porfobilinogen, uroporfirin dan
koproporfirine meningkat
Erythropoetic Protoporphyria
Defisiensi parsial enz. FerokelataseGx :
- urtikaria akut
- kulit : fluoresensi merah
- Protoporfirin III(IX) meningkat didalam eritrosit, plasma dan feces
Porfiria Didapat/akuisita
Krn zat toksik seperti heksaklorobenzen, timbal, garam logam berat dan obat seperti griseofulvin
Logam berat menghambat beberapa enzimsintesis heme Amlev dehidrase, uroporfirinogen sintetase dan ferokelatase
Katabolisme Heme
Umur eritrosit : 120 hari
heme Fe pool besi
bilirubin
Hb
globin daur ulang
Tempat : RES (mikrosom)
Perubahan heme menjadi biliverdin
Komplek enzim heme oksigenaseFe2+ pada heme dioksidasi jadi Fe3+ membentuk
heminHemin + albumin membentuk methemalbuminPenambahan O2 pada jembatan alfa metenil
(antara pirol I dan II) :- membutuhkan NADPH- membentuk gugus OH- Fe3+ dan CO dibebaskan- Terbentuk biliverdin IX
Reaksi Pembentukan Biliverdin
HijauPada burung dan amfibia diekskresi biliverdin
Perubahan biliverdin menjadi bilirubin
Mamalia : punya enz. Biliverdin reduktase
Reduksi biliverdin pada jembatan metenil (antara cincin III dan IV) jadi metilen
membentuk bilirubin IX (kuning)
Metabolisme Bilirubin di Hati
Uptake KonjugasiSekresi
Uptake Bilirubin oleh Hati
Bilirubin:
- sedikit larut dalam plasma
- terikat protein t.u albuminDilepas dari albuminDiambil melalui permukaan sinusoid
hepatosit
Konjugasi
Dengan glukoronat Membentuk bilirubin
diglukoronida (hidrofilik)Tempat : retikulum
endoplasmik halusDaikatalisis : UDP-
glukoroniltransferase Intermediet aktif : UDP-
glukoronat dari oksidasi UDP-glukosa
Diinduksi obat spt fenobarbital
Sekresi
Sekresi kedalam empedu melalui tranport aktif (melawan gradien konsentrasi)
Dapat dirangsang obat-obat yang merangsang konjugasi
Fisiologis : hanya yang terkonjugasi
Metabolisme Bilirubin dalam Usus
Bilirubin diglukoronida dilepas diglukoronidanya oleh enzim bakteri spesifik
Bilirubin direduksi menjadi urobilinogen (tak berwarna) oleh flora usus
Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kemudian diekskresi kembali melalui hati (siklus entero hepatik)
Urobilinogen dirubah menjadi urobilin dan sterkobilin (kuning) lalu diekskresi melalui feces
Hiperbilirubinemia
Kadar bilirubin darah > 1mg%Bilirubin masuk ke jaringan timbul ikterusSebab :- produksi meningkat melebihi kemampuan
hati untuk mengekskresi- Kegagalan hati mengekskresi krn rusak
atau obstruksi
Test Ehrlich-Van den berg dan klasifikasi Hiperbilirubinemia
+ metanol : indirect reacting ok bilirubin indirect/takterkonjugasi
Tanpa metanol : direct reacting ok bilirubun direct/terkonjugasi
Klasifikasi Hiperbilirubinemia:
- takterkonjugasi=retensi
- Terkonjugasi=regurgitasi
Hiperbilirubinemia takterkonjugasi
Ikterus fisiologis pada neonetusSindroma Crigler Najjar tipe ISindroma Crigler Najjar tipe IISindroma GilbertHiperbilirubinemia toksik
Ikterus fisiologis pada neonatus
- hemolisis lebih cepat dan kemampuan hati untuk metabolisme bilirubin masih rendah
- Dapat menembus BBB menyebabkan enchepalopati toksik (Kern icterus)
- Tx : fenobarbital dan dikenakan cahaya
Sindroma Cligler Najjar Tipe I
Ikterus non hemolitik kongenitalARGg pada konjugasi bilirubin, aktifitas UDP-
glukoroniul transferaseIkterus kongenital berat (fatal)Bilirubin serum>20mg%Tx : - foto terapi- Fenobarbital dan obat2 yang menginduksi
metabolisme bilirubin tak menolong
Sindroma Cligler Najjar Tipe II
ARGg pada sistem konjugasi bilirubun yang
ke-2Bilirubin serum < 20mg%Bilirubun monoglukoronida +Fonebarbital dosis tinggi respon +
Sindroma Gilbert
ADHemolisis terkompensasiGg clearence bilirubin, kelainan uptake??Enzim UDP-glukoronil transferase di hati
menurun
Hiperbilirubinemia Toksik
Gg fungsi hati ok bahan2 toksik spt kloroform, Ccl4, virus hepatitis dan keracunan jamur
Kerusakan sel parenkim hatiSering obstruksi saluran empedu
Hiperbilirubinemia terkonjugasi
= ikterus koluria, dapat dideteksi diurinIkterus ideopatik kronik (sindroma Dubin-
Johnson)Obstruksi saluran empedu
Sindroma Dubin-Johnson
ARGg sekresi bilirubin terkonjugasi, estrogen
terkonjugasi dan zat warna yang dipakai untuk pemeriksaan faal hati seperti sulfobromftalein
Distribusi koproporfirin I dan III yang abnormal dalam urine 80-90% tipe I
Obstruksi Saluran Empedu
Ekskresi bilirubin terkonjugasi tergangguBilirubin terkonjugasi diserap melalui vena
hepatik dan pembuluh limfe
Urobilinogen Urine
Normal : <<<Obstruksi total : -Bilirubin urine +, urobilinogen - : ikterus
obstruktifBilirubin urine meningkat, urobilinogen
urine meningkat : ikterus hemolitik