Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
10
0 5 10 0 5 10 0 5 10
50
0
40
30
20
Death rates (% / year: total – rate in women without recurrence) & logrank analyses
Anthr.31.0%
Taxany25.9%
%+ SE
10-y přínos 5.1% (SE 1.6)Logrank 2p < 0.00001
15.3
12.8
Years
10-y přínos 4.3% (SE 1.0)Logrank 2p < 0.00003
Years
10-y přínos 4.3% (SE 1.0)Logrank 2p < 0.00001
Years
CMF31.3%
Anthr.27.0%
19.9
16.5
Kontroly36.4%
CMF32.2%
20.5
17.8
Taxany > Anthra > CMF > Bez Chemo
EBCTCG Meta-analýza 2005-06Mortalita na karcinom prsu
Peto R on behalf of the EBCTCG. SABCS, December 13, 2007. Veronique Cocquyt
Předběžné výsledky UK studie: Taxotere jako adjuvantní
chemoterapie (TACT)
Veronique CocquytEllis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].
Centra si volila kontrolní rameno...
FEC:OR
E-CMF:
Eligibilita: N+ či high risk N0, kompletně odstraněný invasivní BC
RANDOMIZACE
Pro všechna centra...FEC-T:
FEC: 600/60/600 mg/m2 q3wk x 8
KONTROLY: N=2089
EXPERIMENTÁLNÍ: N=2073
Epirubicin: 100mg/m2 q3wk x 4
CMF: Classical Bonnadonna or Classical IV regimen x4
FEC: 600/60/600 mg/m2
q3wk x 4Docetaxel: 100 mg/m2 q3wk x 4
Centres using…FEC control
N=1265E-CMF control
N=824
Centres using…FEC control
N=1258
E-CMF controlN=815
4162 žen randomizováno 2/01 – 7/03 ve 104 centrech
Veronique CocquytEllis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].
TACT – Design & Nábor
TACT – DFS a OS
Veronique CocquytEllis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5
Time from randomization (Years)
% S
urvi
ving
Dis
ease
-Fre
e Control: 484/20895yr DFS: 73.9% (95% CI: 71.7 – 76.0)
HR = 0.97 (95% CI: 0.86 – 1.10)Stratified log rank test: p=0.62
FEC-T: 473/2073 5yr DFS: 74.7% (95% CI: 72.5–76.8)
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5
Time from randomization (Years)
% A
live
FEC-T: 316/20735 yr OS: 82.0% (95% CI: 79.9–83.9)
Control: 323/20895 yr OS: 81.8% (95% CI: 79.7–83.7)
HR = 0.98 (95% CI: 0.84 - 1.14)Stratified log rank test: p=0.76
DISEASE-FREE SURVIVAL OVERALL SURVIVAL
Combination Treatment Hazard Ratio
0.72 (0.59 - 0.88)0.93 (0.76 - 1.12)0.72 (0.54 - 0.96)0.93 (0.75 - 1.14)
0.83 (0.73 - 0.94)0.83 (0.72 - 0.95)0.91 (0.77 - 1.08)0.79 (0.64 - 0.98)0.66 (0.48 - 0.91)0.78 (0.61 - 1.01)0.93 (0.69 - 1.24)
0.80 (0.67 - 0.95)1.49 (1.12 - 1.99)
0.97 (0.86 - 1.10)0.85 (0.80 - 0.89)0.87 (0.82 - 0.91)
Favors Taxanes Favors Control0.4 1 1.5
OVERALLOVERALL inc. TACT
BIG 2-98 (AT v AC)US OncologyE2197BCIRG 001
Sequential Treatment (unequal duration)
HeCOGTaxit 216ECTOBIG 2-98 (A-T v A)NSABP B-27NSABP B-28CALGB 9344
Sequential Treatment (equal duration)
MA21 (AC-T v CEF)PACS 01
TACT
2007 Taxane Global Scene: DFS
Veronique Cocquyt
Prodloužený Follow-Up a analýza podle věku US Oncology Adjuvant Trial 9735: Docetaxel/Cyclophosphamid je spojen s lepším OS ve srovnání s režimem Doxorubicin/Cyclophosphamid a u žen 65 nebo starším je dobře tolerován
Veronique CocquytJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
TC (75/600) X 4 q3w
AC (60/600) X 4 q3wN = 1016
• Stádium I-III invasivní BC
• Tamoxifenpodáván poChemo/RT
n = 510
n = 506
• 70% pts ER+ve• 48% N-ve
RR
SABCS 2007 analýza:• Updatované výsledky s delším follow-up (7-let)• Hodnocení vlivu HER2 stavu na DFS• Efekt věkový < 65 vs ≥ 65 (16% pac. bylo 65-letých a starších)
Veronique Cocquyt
US Oncology 9735 (TC vs AC) -Design
Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
0 12 24 36 48 60 72 84 96Months
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n D
FS
<65TC
<65 AC
65+ TC
65+ AC
DFS – podle léčby a věku
Veronique CocquytJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
0 12 24 36 48 60 72 84 96Months
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n Su
rviv
ing
65+TC
65+AC
<65TC
<65AC
OS - podle léčby a věku
Veronique CocquytJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
HER2-Positivní(n=46/170; 27%)
HER2-Negativní(n=124/170;73%)
DFS – podle stavu HER2
Veronique CocquytJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
Role adjuvantní terapie karcinomu prsu založené na anthracyklinech:
Analýza účinnosti podle molekulárních subtypů onemocnění
Breast Cancer International Research Group
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
HER2+ HER2-
ER-, PgR-(HER2)
ER+ a/nebo PgR+(Luminalní A)
ER-, PgR-(Triple negativní)
Horm. terapieHerceptin
CT
HerceptinCT
Horm. terapieCT
CT
Anthracykliny???
ER+ a/nebo PgR+(Luminalní B)
Veronique Cocquyt
Typy tumorů
• Režimy na bázi anthracyklinů jsou považovány za standard v adjuvantní terapii high-risk BC – Oxfordská analýza demonstrovala ~ 5% zlepšení přežití
ve prospěch anthracyklinů oproti non-anthracyklinovýmkombinacím
• V současné době je ale role anthracyklinů u všech podskupin nemocných s BC diskutována jakožto nejasná
• Údaje shromážděné v posledním desetiletí ukazují na specifickou roli anthracyklinů u HER2+ nádorů
• Mže být pro predikci odpovědi na anthracyklinydůležitá úloha TOPOII alfa ??
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
Zdůvodnění
heterogeneity c25 = 5.2, p = 0.39heterogeneity c25 = 5.5, p = 0.36
anthra lepší
10.4
Test for interaction chi2 = 12.0, p < 0.001
non-anthra lepší
0.6 2 5
p < 0.0001p = 0.86
0.9
A. Gennari , J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20
p = 0.056
Celkové přežití (OS)HR 95% CI
0.47 - 0.92NSABP B11
0.63 - 1.06NSABP B15
0.27 - 2.69GUN 3
0.32 - 1.16Milan
0.50 - 1.05DBCG-89-D
0.42 - 1.01NCIC MA-5
0.62 - 0.85Overall
0.83 - 1.00Total
0.69 - 1.18 0.90
1.07 0.88 - 1.30
1.64 0.85 - 3.15
0.610.89 - 1.79
0.82 0.59 - 1.13
1.06 0.80 - 1.40
1.03 0.92 - 1.16
0.66
0.82
0.85
1.260.73
0.65
0.910.73
Veronique Cocquyt
Studie
HER2+ve HER2-ve
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
• V poslední analýze >1600 pac. ve studii BCIRG 005 (HER2 normal) zaměřené na Topo IIaalterace nebyl zaznamenán ani jediný případTopo IIa amplifikace.
• Nezdá se, že by se mohla objevit bez HER-2 amplifikace
BCIRG 005
HER2Core region
17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2
1285 pts (60%)
N=2120
91 pts (4%)
Topo IINonCo-Amplified
Normal Amplified Deletion
TOPO II region
744 pts (35%)Co-Amplified
first interim analysis
second interim analysissecond interim analysis
N=2990N=2990
1788 pts (60%)1788 pts (60%)
145 pts (5%)145 pts (5%)
1057 pts (35%)1057 pts (35%)
BCIRG 006 - HER2 and TOPO II
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
% D
isea
se F
ree
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5
Patients Events328 42 AC->T357 35 AC->TH359 42 TCH
92%
95%
94%
87%
89%87%
85%
83%83%
Year from randomization
P=0.336P=0.648
BCIRG 006 –DFS Co-amplifikace Topo II dle ramene
2nd Interim Analýza
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
% D
isea
se-F
ree
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5
Patients Events643 146 AC->T643 87 AC->TH618 92 TCH
83%
91%
90%
78%
85%
84%
71%
83%
81%
Year from randomization
P<0.001P<0.001
2nd Interim Analýza
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
BCIRG 006 –DFS Non Co-amplifikace Topo II dle ramene
• Přínos a vyšší účinnost anthracyklinů (pokud se projeví) se zdá být spojena s jejich efektem na topo IIa amplifikacia/nebo overexpresi
• Topo IIa amplifikace se objevuje POUZE u 35% z 25% pacientek s karcinomem prsu spolu s HER2 amplifikací, cožpředstavuje jen 9% z CELKOVÉ populace s tímto onemocněním
• Existují nějaká data ohledně jejich preferenčního užití uHER-2 negativního karcinomu prsu představujícího ~ 75% všech případů?
• Navíc u HER-2 positivních nádorů máme nyní k dispozicitrastuzumab a lapatinib
• Jaká je tedy role anthracyclinů v adjuvantní léčbě karcinomu prsu?
BCIRG 006 – závěry autorů
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt
Podle Dr. Slamona :• Asi 9% všech nádorů prsu vykazuje Topo II amplifikaci• Ve všech případech byla současně HER2+ co-amplifikace
– 35% ze všech 25% Her 2+ má co-amplifikaci Topo IIa = 8%– Pouze těchto 8% bude mít benefit z podání anthracyklinů– Topo II amplifikace u HER2 negat.pacientek nebyla nalezena (BCIRG 005)
TCH představuje nejvýhodnější režim se 3 jasnými přednostmi: – 5 x méně kardiotoxických příhod v porovnání s režimem AC-TH obsahujícím
anthracyklin– U všech pacientek bylo možno zahájit souběžně Herceptin, zatímco u 23 žen
léčených režimem AC nebylo možné Herceptin pro kardiaotoxicit vůbec podat– Výrazně nižší riziko sekundárních leukemií
V poměru riziko/benefit:– TCH je nejlepší volba u HER2+ pacientek (bez anthra)– TC je nejlepší volba u HER2-negativních (bez anthra)
BCIRG 006 - Klíčové závěry
Veronique Cocquyt
Cochrane Review
Vivianne Tjan
T-obsahující režimy vs.T neobsahující režimy
- 12 studií (7 úplných publikací, 5 abstrakt) -Median follow up: 60.4 měs.-Výsledky:
– OS: HR=0.81 (95%CI: 0.75 - 0.88, P < 0.00001)
– DFS: HR=0.81 (95%CI: 0.77 - 0.86, P < 0.00001)
Ve prospěch režimů obsahujících taxan
Ferguson T et al., Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD004421.
Taxany A Anthracykliny
Přidání taxanů k režimu na bázi anthracyklinu:
Má toto spojení smysl?
Vivianne Tjan
• Přidání taxanu k režimu na bázi anthracyklinu(TAC) je spojeno s terapeutickým benefitem ve srovnání s režimem FAC u pacientek s N+ časným karcinomem prsu.
• Tento přínos režimu obsahujícího taxan je doložen ve všech podskupinách bez ohledu na věk, počet positivních uzlin nebo stav hormonálních receptorůči HER2
• Léčebný benefit je provázen odlišným profilemtoxicity
BCIRG 001 - závěry
Martin M et al., NEJM. 2005; 352(22): 2302-13. Vivianne Tjan
BIG 02-98 - Diskuse
Bez ohledu na charakter podání (konkomitantně nebo sekvenčně), existují rozdíly v:
• Kumulativní dávce• Dávce na cyklus (pozor i na DOXO vs. EPI !!!)• Počet cyklů
Pozn.: AC - T nebyl zkoumán v Holandsku: • INTENS neoadjuvantní studie: TAC vs AC T
Vivianne Tjan
Taxany NEBO režimy na bázi Anthracyklinů
Použití režimů obsahujících taxan bez současného podání anthracyklinu místo
režimu s obsahem anthracyklinu
Kdy je tato volba optimální?
Vivianne Tjan
US Oncology studie - závěry
• Režim obsahující taxan (TC) je spojen s výrazným přínosem ve srovnání s režimem obsahujícím anthracyklin (AC):
– lepší DFS (HR=0.74, P = 0.033)
– lepší OS (HR=0.69, p = 0.032)
• Benefit byl pozorován ve všech podskupinách, bez ohledu na věk, stav uzlin nebo receptorů
• U pacientek v rameni TC nebyla zjištěna závažnějšíkardiotoxicity (důležité z hlediska věku nemocných léčených v adjuvanci !!!)
Vivianne TjanJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].
US Oncology studie - diskuse
Ale…..• 4x AC zřejmě není standardním postupem …
• Jaký počet TC cyklů by měl být doporučen:
– 4 nebo 6?
• Je 6x TC (75/600) ekvivalentní se 6x TAC (75/50/500) ?
• Je TC režimem 3. nebo 2. generace?
• Má být užit TC pouze v případě kontraindikace anthracyklinů ?
• Je volba non-anthracyklinového režimu závislá na stavuHER2?
Jones SE et al., JCO, 24; 5381, 2006. Vivianne Tjan
BCIRG 006 - závěry
• Přidání trastuzumabu (H) k adjuvantníchemoterapii zvyšuje klinický benefit vs H neobsahujícímu režimu (AC - T):– lepší DFS– lepší OS
• TOPO II může pomoci určit volbu nejoptimálnějšího režimu
• Je nutné opatrně volit vhodný režim u žen skardiálními rizikovými faktory, věkem nad 70 leta/nebo tumory malými (<1cm) a N -
Vivianne TjanSlamon D., SABCS 2006
Celkové závěry
• Taxany jsou v adjuvantní léčbě přínosné bez ohledu na v současnosti dostupné prognostickéfaktory
• Faktory prediktivní pro jejich užití neexistují
• Existují některé údaje, že sekvenční užití taxanůmůže být výhodnější než jejich podání současně s anthracykliny, pravděpodobně v závislosti na jejich dávce v cyklu a počtu podaných cyklů
Vivianne Tjan