8/8/2019 postmedj00302-0043

1/4

P o s t g r a d u a t e M e d i c a l J o u r n a l ( F e b r u a r y 1 9 7 4 ) 5 0 , 1 0 3 - 1 0 6 .

C o m b i n a t i o n p r o d u c t sB . W. C R O M I EM . B . , F . R . C . P .

H o e c h s t P h a r m a c e u t i c a l s

S u m m a r yD r u g s t h a t d o n o t h a v e a c r i t i c a l d o s a g e a n d a r ec o m m o n l y u s e d t o g e t h e r , c a n j u s t i f i a b l y b e c o m b i n e d i na s i n g l e p r o d u c t . S u c h c o m b i n a t i o n s a r e m o r e c o n -v e n i e n t t o d o c t o r a n d p a t i e n t a n d h a v e r e d u c e d r i s k o ft r e a t m e n t e r r o r a n d d r u g i n t e r a c t i o n .C o m b i n a t i o n p r o d u c t s i n c l u d e m o r e t h a n o n e a c t i v ed r u g , e a c h o f w h i c h h a s i t s o w n c h e m i c a l a n d p h y s i c a lp r o p e r t i e s , s o t h a t t h e y a r e c o m p l e x f o r m u l a t i o n s .C o p i e s o f c o m b i n a t i o n p r o d u c t s a r e , t h e r e f o r e , e v e nl e s s l i k e l y t o h a v e c o m p a r a b l e p e r f o r m a n c e t h a nc o p i e s o f s i n g l e d r u g s .G e n e r i c c o p i e s a r e e n c o u r a g e d b y p h a r m a c o p o e i a lm o n o g r a p h s a n d t h e c u r r e n t i n c l u s i o n o f c o m p l e xf o r m u l a t i o n s a n d c o m b i n a t i o n s i n t h e BP m a y a l l o wa n e w e r a o f c l i n i c a l n o n - e q u i v a l e n c e f r o m p r o d u c t sc o n s i d e r e d t o b e g e n e r i c a l l y e q u i v a l e n t .

U s a g e o f c o m b i n a t i o n p r o d u c t sI h a v e b e e n a s k e d t o s p e a k o n t h e s u b j e c t o fc o m b i n a t i o n p r o d u c t s a n d i t i s c o r r e c t t h a t t h i s t o p i cb e i n c l u d e d i n a n y s y m p o s i u m r e l a t i n g t o p r e s c r i b i n g ,a s s o m e t h i n g l i k e 2 1 % o f a l l p r e s c r i p t i o n s i n t h eN a t i o n a l H e a l t h S e r v i c e a r e f o r c o m b i n a t i o np r o d u c t s .I n t h e p a s t , t h e r e h a v e b e e n c r i t i c i s m s o f c o m b i n a -t i o n s a n d s u g g e s t i o n s t h a t i t w o u l d b e p r e f e r a b l e t o

p r e s c r i b e s i n g l e d r u g e n t i t i e s ( M a c G r e g o r , 1 9 6 6 ;Wade a n d M c D e v i t t , 1 9 6 6 ) b u t t h e i r u s a g e h a ss h o w n n o d e c r e a s e o v e r t h e l a s t 7 o r 8 y e a r s ( C r o m i e ,1 9 6 9 ) a n d t h e o v e r a l l t r e n d i s t o w a r d s a s t e a d yi n c r e a s e .R a t i o n a l e f o r c o m b i n a t i o n p r o d u c t sT h e r e a s o n s f o r t h i s i n c r e a s i n g t r e n d a r e n o td i f f i c u l t t o f i n d .I n t h e f i r s t p l a c e , i t i s w e l l r e c o g n i z e d t h a t m a n yp a t i e n t s r e q u i r e m o r e t h a n o n e d r u g a t t h e s a m et i m e t o o b t a i n t h e d e s i r e d t h e r a p e u t i c e f f e c t . T h ep r i n c i p l e s b e h i n d m u l t i p l e m e d i c a t i o n a r e l e g i o n b u tt h e m a i n c a t e g o r i e s , w i t h t y p i c a l e x a m p l e s , a r e g i v e ni n T a b l e 1 .

I n t h e s e c o n d p l a c e , i t c a n b e s h o w n c l e a r l y t h a t ag r e a t m a n y c o m m o n l y u s e d d r u g s a r e a d m i n i s t e r e da t s t a n d a r d f i x e d d o s a g e t o b e t w e e n 5 0 % a n d 7 0 % Yo f a d u l t p a t i e n t s ( L e a - M e n d o t a R e s e a r c h G r o u p ,1 9 7 1 ; I n t e r c o n t i n e n t a l M a r k e t i n g S t a t i s t i c s , 1 9 7 1 ;D o l l e r y , 1 9 6 8 ) . T h e m a j o r i t y o f d r u g s g i v e n i n t h i sw a y d o n o t h a v e a c r i t i c a l d o s a g e o r a s t e e p d o s e -r e s p o n s e curve.A c c e p t i n g t h e s e t w o s i t u a t i o n s , t h e r e a r e c o n -s i d e r a b l e a n d i m p o r t a n t p r a c t i c a l a d v a n t a g e s i ng i v i n g t h e r e q u i r e d d r u g s i n a s i n g l e f o r m u l a t i o n a sa c o m b i n a t i o n p r o d u c t .

T A B L E 1R a t i o n a l e D r u g c o m b i n a t i o n D i s e a s eP o t e n t i a t i o n o f T r i m e t h o p r i m a n d U r i n a r y i n f e c t i o n ,e f f e c t s u l p h o n a m i d e b r o n c h i t i sD i u r e t i c a n d h y p o t e n s i v e H y p e r t e n s i o na g e n tR e d u c e d s i d e - e f f e c t s N y s t a t i n a n d t e t r a c y c l i n e s C a n d i d a - p r o n ep a t i e n t sP r e v e n t i o n o f d r u g P . A . S . + I . N . A . H . P r o l o n g e d a n t i - T . B .r e s i s t a n c e t h e r a p yE x t e n d e d c o v e r a g e A n t i b a c t e r i a l a n d a n t i f u n g a l M i x e d s k i na g e n t s i n f e c t i o n sM u l t i p l e e f f e c t s f o r O e s t r o g e n a n d p r o g e s t o g e n O r a l c o n t r a c e p t i o ns i n g l e e n t i t yC o - e x i s t i n g d i a g n o s e s F o l i c a c i d , i r o n M i x e d a n a e m i a s o f

p r e g n a n c y

8/8/2019 postmedj00302-0043

2/4

1 0 4 B . W . C r o m i eA d v a n t a g e s o f c o m b i n a t i o n p r o d u c t sI n t h e s h o r t t i m e a t m y d i s p o s a l t o d a y , I c a n n o tc o v e r a l l t h e a r g u m e n t s f o r a n d a g a i n s t c o m b i n a t i o n s ,w h i c h h a v e b e e n d e s c r i b e d b e f o r e ( C r o m i e , 1 9 6 9 ,1 9 7 2 ) , b u t w o u l d l i k e t o s u m m a r i z e t h r e e m a j o rf e a t u r e s .( 1 ) R e d u c e s r i s k o f e r r o r s i n t r e a t m e n tD o c t o r s u s e t h e i r s k i l l a n d e x p e r i e n c e t o d e c i d eo n t h e o p t i m u m t r e a t m e n t f o r a p a t i e n t . T h e s ee f f o r t s a r e c o m p l e t e l y w a s t e d i f t h e p a t i e n td o e s n o t t a k e t h e p r e s c r i b e d d r u g s a s r e c o m m e n d e da n d i t h a s b e e n s h o w n r e p e a t e d l y a n d c o n s i s t e n t l yt h a t t h i s f a i l u r e r a t e i n c r e a s e s w i t h t h e n u m b e r o fm e d i c a m e n t s t h a t h a v e t o b e t a k e n . Y o u t h ( E l w o o d ,W a t e r s a n d G r e e n e , 1 9 7 0 ) a n d a g e ( H a r m a n , 1 9 7 1 )m a y a l s o b e m i n o r f a c t o r s b u t t h e p e r c e n t a g e o fe r r o r s i n t a k i n g p r e s c r i b e d m e d i c i n e s i s d i r e c t l yp r o p o r t i o n a l t o t h e c o m p l e x i t y o f t h e r e g i m e n .T h e g r e a t e r t h e n u m b e r o f i t e m s , t h e g r e a t e r t h er i s k o f m e d i c i n e s n o t b e i n g t a k e n a s p r e s c r i b e d . T h i sh a s b e e n s h o w n i n h o s p i t a l ( V e r e , 1 9 6 5 ) , i n o u t -p a t i e n t s ( C l i n i t e a n d K a b a t , 1 9 6 9 ; L a t i o l a i s a n dB e r r y , 1 9 6 9 ) a n d i n g e n e r a l p r a c t i c e ( M a l a h y , 1 9 6 6 ;P o r t e r , 1 9 6 9 ) .A s G a t l e y s t a t e s o f g e n e r a l p r a c t i c e ( G a t l e y ,1 9 6 8 ) ' o f t h e i l l n e s s e s t r e a t e d a t h o m e , t h e n e e d i s f o ri n c r e a s e d s i m p l i c i t y o f a d m i n i s t r a t i o n r a t h e r t h a nf o r n e w e r a n d b e t t e r d r u g s ' .A s m a n y p a t i e n t s i n p r a c t i c e n e e d m a n y d r u g s a ts t a n d a r d d o s a g e s , o n l y c o m b i n a t i o n s c a n g i v e t h es i m p l i c i t y n e e d e d t o c u t down e r r o r s i n t r e a t m e n t .( 2 ) R e d u c e s r i s k o f d r u g i n t e r a c t i o nW h e n e v e r a p a t i e n t i s g i v e n more t h a n o n e d r u ga t t h e s a m e t i m e , t h e r e i s a p o s s i b l e r i s k o f d r u gi n t e r a c t i o n . T h e m e c h a n i s m s o f i n t e r a c t i o n a r em a n y a n d v a r i e d ( E i c h l e r , 1 9 7 0 ; A r i e n s , 1 9 6 9 ;G r o s s , 1 9 6 9 ; P r e s c o t t , 1 9 6 9 ; S o l o m o n , B a r a k a t a n dA s h l e y , 1 9 7 1 ) a n d i t h a s b e e n r i g h t l y p o i n t e d o u tt h a t i t i s n o l o n g e r p o s s i b l e f o r p r a c t i s i n g c l i n i c i a n st o b e a w a r e o f a l l p o s s i b l e r i s k s ( A r i e n s , 1 9 6 9 ;G r o s s , 1 9 6 9 ; M a c G r e g o r , 1 9 6 9 ) . T h e r e f o r e , a ss t a t e d b y D o l l e r y ( 1 9 6 8 ) ' e v e r y t i m e a p h y s i c i a n a d d st o t h e n u m b e r o f d r u g s a p a t i e n t i s t a k i n g , h e m a yd e v i s e a n o v e l c o m b i n a t i o n t h a t h a s a s p e c i a l r i s k ' .I f a d d i t i o n a l d r u g s a r e n e e d e d f o r t h e o p t i m u mm a n a g e m e n t o f t h e p a t i e n t , t h i s r i s k c a n b e a v o i d e db y u s i n g a c o m b i n a t i o n p r o d u c t , i f o n e i s a v a i l a b l e .W i t h s u c h a p r o d u c t , a l l t h e r i s k s o f i n t e r a c t i o n h a v eb e e n t a k e n i n e x p e r i m e n t a l l a b o r a t o r i e s a n d c o n -t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l s i n s t e a d o f t h e u n s u p e r v i s e dc o n d i t i o n s o f a p a t i e n t i n h i s h o m e .A f u r t h e r p o i n t , r e l e v a n t t o d r u g i n t e r a c t i o n , i s t h a ta c o m b i n a t i o n p r o d u c t i s t h r e e t i m e s a s l i k e l y t o b e

t h e o n l y m e d i c a t i o n t a k e n b y a p a t i e n t a s s i n g l e

p r o d u c t s ( C r o m i e , 1 9 6 9 ) , s o t h a t t h e r i s k o f i n t e r -a c t i o n w i t h o t h e r d r u g s i s c o r r e s p o n d i n g l y l e s s .( 3 ) C o n v e n i e n c e t o d o c t o r a n d p a t i e n tC o n v e n i e n c e , o f t e n d i s m i s s e d c a s u a l l y a s ' m e r ec o n v e n i e n c e ' , i s a n i m p o r t a n t a s p e c t o f a p r a c t i c a lb u s i n e s s , s u c h a s t h e p r e s c r i b i n g , d e s c r i b i n g ,r e m e m b e r i n g a n d t a k i n g o f m e d i c i n e s .D o c t o r s h a v e s t r i c t l y l i m i t e d t i m e w i t h e a c hp a t i e n t ( R e p o r t s f r o m G e n e r a l P r a c t i c e , 1 9 6 5 ) a n dt h e i r f a i l u r e i n g i v i n g c l e a r i n s t r u c t i o n s i s r e c o g n i z e da s a s i g n i f i c a n t f a c t o r i n c a u s i n g e r r o r s w i t h m o r ec o m p l i c a t e d m u l t i - t a b l e t r e g i m e n s ( D r u g a n d T h e r a -p e u t i c s B u l l e t i n , 1 9 6 5 ) . T h e g r e a t e r c o n v e n i e n c e a n dt h e e a s e o f d e s c r i b i n g t h e t a k i n g o f c o m b i n a t i o np r o d u c t s w i l l a s s i s t i n r e d u c i n g t h i s s o u r c e o f e r r o r .

F r om t h e p o i n t o f v i e w o f t h e p a t i e n t , t h e e a s i e rh i s m e d i c i n e s a r e t o r e m e m b e r a n d t a k e t h e b e t t e r .H e r e a g a i n , t h e c o m b i n a t i o n p r o d u c t a p p r o a c h e s t h ei d e a l ( D o l l e r y , 1 9 6 8 ) f o r t h e p a t i e n t who n e e d s m o r et h a n o n e m e d i c a m e n t .A f u r t h e r a d v a n t a g e w h i c h u s u a l l y a p p l i e s i se c o n o m y , a s c o m b i n a t i o n f o r m u l a t i o n s a r e a b o u t2 0 % c h e a p e r o n a v e r a g e t h a n s e p a r a t e i n g r e d i e n t s ;q u i t e a p a r t f r o m r e d u c e d d i s p e n s i n g , c o n t a i n e r a n ds i m i l a r p h a r m a c y c o s t s .

D i s a d v a n t a g e s o f c o m b i n a t i o n p r o d u c t sA p a r t f r o m t h e d o c t r i n a l o b j e c t i o n s , w h i c h a r en ow r e g r e s s i n g a n d h a v e b e e n c o v e r e d e l s e w h e r e( C r o m i e , 1 9 7 2 ) , t h e m a i n d i s a d v a n t a g e o f c o m b i n a -t i o n p r o d u c t s w o u l d a p p e a r t o b e t h a t s o m e d o c t o r su s e t h e m w i t h o u t k n o w i n g w h a t t h e y c o n t a i n o r t h er a t i o n a l e o f t h e i r c o m b i n e d u s e . T h i s h a s a l w a y s b e e nr e c o g n i z e d a s a p o s s i b l e h a z a r d ( C r o m i e , 1 9 6 9 ,1 9 7 2 ) a n d a r e c e n t s m a l l s u r v e y i n C a n a d a ( B y r o n ,1 9 7 3 ) c o n f i r m e d t h a t , a t l e a s t i n M o n t r e a l , m a n yd o c t o r s p r e s c r i b e c o m b i n a t i o n p r o d u c t s w i t h o u tk n o w i n g e n o u g h a b o u t t h e m .R e v i e w i n g t h i s s u r v e y , t h e L a n c e t ( 1 9 7 3 ) s u g g e s t st h a t b e t t e r a n d s u s t a i n e d e d u c a t i o n i s n e e d e d o nd r u g s , t h e i r f o r m u l a t i o n s a n d u s e s . T h i s i s c e r t a i n l ya r o l e a p p r e c i a t e d b y t h e p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r ya n d I t r u s t t h a t c o m m u n i c a t i o n s b e t w e e n t h e i n -d u s t r y a n d t h e p r o f e s s i o n a r e g o o d e n o u g h t o a l l o wa b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f c o m b i n a t i o n s i n t h eU n i t e d K i n g d o m t h a n a p p e a r s t o o b t a i n i n C a n a d a .N o t t h a t t h e r e i s a n y c a u s e f o r c o m p l a c e n c y a n db o t h t h e i n d u s t r y a n d o t h e r e d u c a t o r s o f t h ep r o f e s s i o n m u s t b e e v e r w a t c h f u l .A p a r t f r o m t h i s w o r r y i n g p r o b l e m o f p o s s i b l ep r o f e s s i o n a l i g n o r a n c e , t h e r e i s n o d o u b t t h a t , i f ad o c t o r w a n t s h i s p a t i e n t t o t a k e more t h a n o n em e d i c a m e n t a c t u a l l y a s p r e s c r i b e d , t h e n t h e b e s tc h a n c e i s w i t h a c o m b i n a t i o n p r o d u c t , w h i c h i s a l s os a f e r a n d m o r e c o n v e n i e n t .

T h e r e w i l l , o f c o u r s e , a l w a y s b e some p a t i e n t s who

8/8/2019 postmedj00302-0043

3/4

C o m b i n a t i o n p r o d u c t s 1 0 5r e q u i r e a d i f f e r e n t r a t i o o f t h e a c t i v e d r u g s b u t s i n g l ee n t i t i e s a r e a v a i l a b l e f o r t h e s e . T h e m a j o r i t y s h o u l dn o t b e d e n i e d a m a j o r p r a c t i c a l a d v a n t a g e b e c a u s eo f a m i n o r i t y who c a n n o t u s e t h e m .G e n e r i c e q u i v a l e n t o f d r u g c o m b i n a t i o nH a v i n g s u m m a r i z e d t h e a r g u m e n t s f o r a n d a g a i n s tc o m b i n a t i o n p r o d u c t s a n d h a v i n g s t r e s s e d t h a t , i nt h e i r c o r r e c t p l a c e , t h e y make a v a l u a b l e c o n t r i -b u t i o n t o p r a c t i c a l t h e r a p e u t i c s , we c o m e t o t h em a i n t h e m e o f t o d a y ' s s y m p o s i u m a n d c o n s i d e r t h eg e n e r i c v e r s u s b r a n d e d q u e s t i o n , a s i t r e l a t e s t oc o m b i n a t i o n s .

Much h a s a l r e a d y b e e n s a i d a n d I h a v e n o d o u b tt h a t e v e n m o r e w i l l b e s a i d a b o u t g e n e r i c n o n -e q u i v a l e n c e . I t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t t h i s c a nb e a m a j o r f a c t o r , c a u s i n g t h e r a p e u t i c c o n f u s i o n a n dp o t e n t i a l d a n g e r , e v e n w i t h r e l a t i v e l y s i m p l e t a b l e t s .I t i s e a s y t o s e e t h a t t h e p r o b l e m i s m a g n i f i e d m a n yt i m e s o v e r w i t h f o r m u l a t i o n s c o n t a i n i n g a n u m b e r o fa c t i v e i n g r e d i e n t s , a s i n a c o m b i n a t i o n p r o d u c t .E a c h a c t i v e i n g r e d i e n t h a s i t s own s o l u b i l i t y ,s t a b i l i t y , l i g h t s e n s i t i v i t y , p h y s i c a l a n d c h e m i c a li n c o m p a t i b i l i t i e s a n d s p e c i f i c n e e d s o f p a r t i c l e - s i z e ,c o m p r e s s i o n a n d r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s . I t i s o b v i o u st h a t t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o d u c t i o n o f c o m b i n a t i o np r o d u c t s , w h i c h h a s t o t a k e i n t o a c c o u n t s u c h c o n -s i d e r a t i o n s f o r a n u m b e r o f a c t i v e d r u g s , i s a ne x t r e m e l y c o m p l e x m a t t e r . L o o k i n g b a c k a t t h ef o r m u l a t i o n s i n w h i c h I h a v e b e e n i n v o l v e d o v e r t h ey e a r s , t h e p h a r m a c e u t i c a l d e v e l o p m e n t e f f o r t r e -q u i r e d t o p r o d u c e a s a t i s f a c t o r y a n d d e p e n d a b l ec o m b i n a t i o n p r o d u c t a v e r a g e d o u t a t a b o u t f o r t yt i m e s t h a t n e e d e d f o r s i n g l e d r u g p r o d u c t s .I f t h e r e a r e d o u b t s o n t h e c l i n i c a l e q u i v a l e n c e o fg e n e r i c f o r m s o f s i n g l e d r u g s , t h e r e m u s t b e g r a v ec o n c e r n w i t h c o p i e s o f b r a n d e d c o m b i n a t i o np r o d u c t s .F o r t u n a t e l y , t h e r e a r e n o g e n e r i c c o p i e s o f w i d e l yu s e d m o d e r n s p e c i a l i t y c o m b i n a t i o n s , s o t h a tc l i n i c a l n o n - e q u i v a l e n c e i s n o t y e t a p r o b l e m . T h er e a s o n f o r t h i s i s t h a t no m o d e r n c o m b i n a t i o n s w i t he x p i r e d p a t e n t s a r e i n c l u d e d i n t h e B r i t i s h P n a r m a -c o p o e i a . T h e r e i s no m o n o g r a p h , no g e n e r i c namea n d a l l c o p i e s c a r r y t h e i r o w n b r a n d i m a g e a n d c a nb e s e p a r a t e l y i d e n t i f i e d .H o w e v e r , t h e s i t u a t i o n c o u l d c h a n g e r a p i d l y . F o ry e a r s , we h a v e h a d APC t a b l e t s a n d M a g . H y d r o x i d eM i x t u r e i n t h e B P , a l l o w i n g g e n e r i c a n d b r a n d e df o r m s o f s o m e o l d e r c o m b i n a t i o n s , b u t t h e s e w e r ep r o d u c t s w h e r e c l i n i c a l n o n - e q u i v a l e n c e w a s n o tl i k e l y t o b e a m a j o r p r o b l e m .No w t h e BP h a s a l t e r e d a n d i n c l u d e s h i g h l yc o m p l e x f o r m u l a t i o n s . I t l i s t s S l o w L i t h i u m C a r b o n -a t e T a b l e t s a n d S l o w O r p h e n a d r i n e C i t r a t e T a b l e t s .T h e m a n y m e c h a n i s m s o f d e l a y e d r e l e a s e t h a t a r ea v a i l a b l e m a k e i t c l e a r t h a t q u i t e d i f f e r e n t a b s o r p t i o n

c h a r a c t e r i s t i c s c o u l d b e o b t a i n e d f r o m g e n e r i c ' s l o w -r e l e a s e ' t a b l e t s , a l l c o n f o r m i n g t o BP s p e c i f i c a t i o n .T h e BP a l s o i n c l u d e s t h e f i r s t m o d e r n c o m b i n a t i o np r o d u c t i n C o - t r i m o x a z o l e T a b l e t s ( b e t t e r k n o w na s B a c t r i m a n d S e p t r i n ) , a c o m p l e x f o r m u l a t i o n o ft w o a n t i b a c t e r i a l s u b s t a n c e s , s t i l l c o v e r e d b y p a t e n tp r o t e c t i o n b u t o p e n t o g e n e r i c c o p i e s a t a l a t e r d a t e .I t m u s t a l w a y s b e r e m e m b e r e d t h a t t h e g e n e r i cn a m e o f a p r o d u c t o n l y g i v e s i n f o r m a t i o n o n t h ec h e m i c a l n a t u r e o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s . I t s a y sa b s o l u t e l y n o t h i n g a b o u t t h e p h a r m a c e u t i c a l i n v o l v e -m e n t a n d d e v i c e s u s e d t o c o n t a i n t h o s e a c t i v ei n g r e d i e n t s a n d e n s u r e t h e i r c o n s i s t e n t r e l e a s e p a t t e r na n d s u b s e q u e n t b i o - a v a i l a b i l i t y .T h e n a m i n g a n d BP l i s t i n g o f s u c h c o m p l e xf o r m u l a t i o n s a n d c o m b i n a t i o n p r o d u c t s , o p e n s t h ed o o r t o a new a n d p o t e n t i a l l y m o r e d a n g e r o u s e r ao f c l i n i c a l n o n - e q u i v a l e n c e f r o m p r o d u c t s t h a t a r ec o n s i d e r e d t o b e g e n e r i c e q u i v a l e n t s .R e f e r e n c e sA R I E N S , E . J . ( 1 9 6 9 ) R e d u c t i o n o f d r u g a c t i o n b y d r u gc o m b i n a t i o n . J o u r n a l M o n d i a l d e P h a r m a c i e , 1 2 , 2 6 3 .B Y R O N , P . ( 1 9 7 3 ) A h o p e f u l l y b i a s e d p i l o t s u r v e y o f ap h y s i c i a n ' s k n o w l e d g e o f t h e c o n t e n t on d r u g c o m b i n a t i o n s .C a n a d i a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n J o u r n a l , 1 0 9 , 3 5 .C L I N I T E , J . C . & K A B A T , H . E . ( 1 9 6 9 ) P r e s c r i b e d d r u g s . . .e r r o r s d u r i n g s e l f - a d m i n i s t r a t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a nP h a r m a c e u t i c a l A s s o c i a t i o n , 9 , 4 5 0 .C R O M I E , B . W . ( 1 9 6 9 ) A r e d r u g c o m b i n a t i o n s n e c e s s a r y ?J o u r n a l M o n d i a l d e P h a r m a c i e , 1 2 , 2 8 7 .C R O M I E , B . W . ( 1 9 7 2 ) D r u g c o m b i n a t i o n s . C u r r e n t M e d i c a lR e s e a r c h a n d O p i n i o n , 1 , 7 8 .D O L L E R Y , C . T . ( 1 9 6 8 ) D r u g c o m b i n a t i o n s . P r e s c r i b e r sJ o u r n a l , 8 , 7 .DRUG AND T H E R A P E U T I C S B U L L E T I N ( 1 9 6 5 ) T a k i n g M e d i c i n e s ,3 , 3 0 .E I C H L E R , I . ( 1 9 7 0 ) I n c o m p a t i b i l i t i e s o f d r u g s . O s t e r r e i c h i s c h eA r z t e z e i t u n g , 2 5 , 9 3 0 ,E L W O O D , P . C . , W A T E R S , W . E . & G R E E N E , W . J . W . ( 1 9 7 0 )E v a l u a t i o n o f i r o n s u p p l e m e n t i n p r e v e n t i o n o f i r o n -d e f i c i e n c y a n a e m i a . L a n c e t , i i , 1 7 5 .G A T L E Y , M . S . ( 1 9 6 8 ) To b e t a k e n a s d i r e c t e d . J o u r n a l o f t h eR o y a l C o l l e g e o f P r a c t i t i o n e r s , 1 6 , 3 9 .G R O S S , F . ( 1 9 6 9 ) E n h a n c e m e n t o f d r u g a c t i o n b y d r u gc o m b i n a t i o n s . J o u r n a l M o n d i a l d e P h a r m a c i e , 1 2 , 2 2 9 .H A R M A N , J . B . , ( 1 9 7 1 ) P r e s c r i b i n g f o r t h e e l d e r l y .P r e s c r i b e r s J o u r n a l , 1 1 , 1 4 2 .I N T E R C O N T I N E N T A L MARKETING S T A T I S T I C S ( 1 9 7 1 ) P e r s o n a l

c o m m u n i c a t i o n .LANCET ( 1 9 7 3 ) D o c t o r s a n d d r u g c o m b i n a t i o n s , i i , 2 4 8 .L A T I O L A I S , C . J . & B E R R Y , C . C . ( 1 9 6 9 ) M i s u s e o f p r e s c r i p t i o nm e d i c a t i o n s b y o u t - p a t i e n t s . D r u g I n t e l l i g e n c e a n d C l i n i c a lP h a r m a c y , 3 , 2 7 0 .L E A - M E N D O T A R E S E A R C H GROUP ( 1 9 7 1 ) P h y s i c i a n s ' a t t i t u d et o w a r d s c o m b i n a t i o n s .P r e s e n t e d t o S u b c o m m i t t e e o n P u b l i c H e a l t h a n d E n v i r o n -m e n t o f t h e H o u s e C o m m i t t e e on I n t e r s t a t e a n d F o r e i g nC o m m e r c e , W a s h i n g t o n , U . S . A .M A C G R E G O R , A . G . ( 1 9 6 6 ) D r u g s : t h e p r o b l e m o f p r o t e c t i o n .F o c u s ( S e p t . ) , 9 .M A C G R E G O R , A . G . ( 1 9 6 9 ) A r e d r u g c o m b i n a t i o n s n e c e s s a r y ?J o u r n a l M o n d i a l d e P h a r m a c i e , 1 2 , 2 8 1 .M A L A H Y , B . ( 1 9 6 6 ) T h e e f f e c t o f i n s t r u c t i o n a n d l a b e l l i n g o nt h e n u m b e r o f m e d i c a t i o n e r r o r s m a d e b y p a t i e n t s a th o m e . A m e r i c a n J o u r n a l o f H o s p i t a l P h a r m a c y , 2 3 , 2 8 3 .

8/8/2019 postmedj00302-0043

4/4

1 0 6 B . W . C r o m i eP O R T E R , A.M.W. ( 1 9 6 9 ) D r u g d e f a u l t i n g i n a G e n e r a lP r a c t i c e . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 1 , 2 1 8 .P R E S C O T T , L . F . ( 1 9 6 9 ) P h a r m a c o k i n e t i c d r u g i n t e r a c t i o n s .L a n c e t , i i , 1 2 3 9 .R E P O R T S F R O M G E N E R A L P R A C T I C E ( 1 9 6 5 ) R e p o r t o n p r e s e n ts t a t e a n d f u t u r e n e e d s o f g e n e r a l p r a c t i c e . J o u r n a l o f t h eR o y a l C o l l e g e o f G e n e r a l P r a c t i t i o n e r s , 1 0 , S u p p l e m e n t t oN o . 1 . , 2 6 .

S O L O M O N , H . M . , B A R A K A T , M . J . & A S H L E Y , C . J . ( 1 9 7 1 )M e c h a n i s m s o f d r u g i n t e r a c t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a nM e d i c a l A s s o c i a t i o n , 2 1 6 , 1 9 9 7 .V E R E , D.W. ( 1 9 6 5 ) E r r o r s o f c o m p l e x p r e s c r i b i n g . L a n c e t , i ,3 7 0 .W A D E , O . L . & M C D E V I T T , G . D . ( 1 9 6 6 ) P r e s c r i b i n g a n d t h eB r i t i s h N a t i o n a l F o r m u l a r y . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 2 ,6 3 5 .D i s c u s s i o n

P r o f e s s o r A . W i l s o n o f L i v e r p o o l U n i v e r s i t y a s k e dw h a t g u a r a n t e e c o u l d b e g i v e n t o t h e o r d i n a r yp r e s c r i b e r a b o u t t h e c o n s i s t e n c y o f t a b l e t s . DrC r o m i e a r g u e d t h a t f r e q u e n t c h e c k i n g o f b a t c h e sw a s c a r r i e d o u t b y r e p u t a b l e m a n u f a c t u r e r s b u t

P r o f e s s o r W i l s o n w a s n o t c o n v i n c e d t h a t t h e r e w a sa n y w a y f o r t h e p r e s c r i b e r t o d e c i d e w h i c h m a n u -f a c t u r e r s a r e r e p u t a b l e a n d w h i c h a r e n o t . DrC r o m i e h o p e d t h a t o v e r t h e c o u r s e o f m a n y y e a r s ,t h e e x p e r i e n c e d p r e s c r i b e r w o u l d g e t t o k n o w .